Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-propafgyloxy- phe.noxy)-propans der Formel
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oder seiner Salze.
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Inisbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren. So hemmt sie z. B. an der mit Dial narkotiselerben Katze oder am wachen Hund durch Isoproterenol hervorgerufene Blut- drucksenkungen in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg i. v. oder 2 bis 3 mg/kg p. o. Sie ist inl der Lage, digitalisinduzierte Extrasystolen zu unterdrücken, wie z. B. aus Expert- mentez mit einer Dosis von 0, 3 bis 1 mg/kg i. v. am narkotisierten Hund hervorgeht.
Die Verbindung kann dementsprechend bei Herz-und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendle, t werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-pro- pargyloxy-phenoxy)-propan oder einem Salz davon, das am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxylgruppe je einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen Rest durch Hydrolyse abspaltet. Solche Reste sind z. B.
Acylreste von Carbonsäure, wie niedere Alianoylreste, z. B. der Acetylrest. Verbindiungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind z. B. auch die der Formel 11
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worin X fUr die Carbonylgruppe odeur fur eine Alkyliden grappe steht.
Die Hydrolyse kann in üblicher Weise vorgenommen werden. Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II, worin X fur eine Alkylidengruppe stehEt, kann in saurer Lösung durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekann, t oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden, z. B. dadurch, dal3 man o-Propargyloxy-phenol mit einer Verbindung der Formel
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umsetzt, wobei X die oben genannte Bedeutung hat und Z eine reaktionsfähig veresterbe HydXroxylgruppe, vor allem ein Halogenatom, wie Chlor-oder Bromatom, darstellt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in d4Dr Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze erhalten. Die Salze des Endstoffs können in an sioh bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden.
Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organ, ischen oder anorganischen Saurez, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendL baren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoff- säuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsaure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, BerDstein-, Glykol-, Milch, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxy maleinW oder Brenztraubensäure ;
Phenylessig-, Benzol-, p-Aminobenzoe-, Anthranil ;, p-Hydroxybenzoe-, Salicyloder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- saure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, d, iese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimachlt. Infolge der engin Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Forum und in Form ilhrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend untor der freien Base sinn- und zweck mässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.
Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in) Form ihrer Salve in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgradent angegeben.
Beispiel 1
10,0 g 3-Isopropyl-5-(o-propargyloxy-phenoxymethyl3- oxazolidinon-(2) werden während 15 Minuten mit 50 ml lOn Natron lauge unter Rühren auf 120 erhitzt. Hierauf wird mit 100 ml Wasser versetzt, mit 5n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Masse stellt man mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 1-Isopropylamina-2 hydroxy-3- (o-propargyloxy- phenoxy)-propan der Formel
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das bei 48 bis 52 sch-milzt.
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 96 bis 97 .
Beispiel 2
1 g 1-(N-Acetyl-isopropylamino)-2-acetoxy-(3-(opropargyloxy-phenoxy)-propan wird in 7 ml absolutem Alkohol und 3,5 ml 5n Natronlauge während 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt Den Hindampfrückstand versetzt man mit Wasser und schüttelt mit Ather aus. Nach Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhält man als Rückstand das l-Isopropylamino-2-hyd, roxy-3-(o-pro- pargyloxy-phenoxy)-propan der Formel
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dessen Hydzochlorid bei 96 bis 97 schmilzt.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 5, 0 g 3-Isopropyl-5-(o-propargyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin in 50 ml Athanol gibt man 25 ml 2n Salzsäure und erwärmt eine Stunde auf 70 . anschliessend wird der Alkohol abdestilliert und den Rückstand versetzt man mit 75 ml 2n Natronlauge. Es sche) idet sich ein Öl ab, das mit Ather extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Athers bleibt das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-propargyl oxy-phenoxy) *propan dler Formel
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dessen Hydrochlorid bei 96 bis 97 schmilzt, zurück.
Process for the preparation of a new amine
The invention relates to a process for the preparation of l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-propafgyloxyphe.noxy) propane of the formula
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or its salts.
The new compound has valuable pharmacological properties. In particular, it inhibits adrenergic ss receptors. So it inhibits z. B. isoproterenol-induced blood pressure reductions in doses of 0.01 to 1 mg / kg i in cats that are anesthetized with dial or in the awake dog. v. or 2 to 3 mg / kg p. o. It is able to suppress digitalis-induced extrasystoles, such as B. from Expert mentez with a dose of 0.3 to 1 mg / kg i. v. on the anesthetized dog.
The compound can accordingly be used as a medicament in cardiovascular diseases.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that in a l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-propargyloxy-phenoxy) propane or a salt thereof, which is on the nitrogen atom and / or on the 2-hydroxyl group each has a monovalent or together a bivalent radical which can be split off by hydrolysis, this radical splits off by hydrolysis. Such residues are e.g. B.
Acyl radicals of carboxylic acid, such as lower alianoyl radicals, e.g. B. the acetyl radical. Compounds with residues that can be split off by hydrolysis are z. B. also those of Formula 11
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where X stands for the carbonyl group or for an alkylidene group.
The hydrolysis can be carried out in the usual way. The hydrolysis of a compound of the formula II in which X is an alkylidene group can be carried out in acidic solution.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se, e.g. B. by dal3 one o-propargyloxy-phenol with a compound of the formula
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reacted, where X has the meaning given above and Z is a reactive esterifying hydroxyl group, especially a halogen atom, such as chlorine or bromine atom.
Depending on the process conditions and starting materials, the end product can be obtained in free form or in the form of its salts, which is also included in d4Dr invention. The salts of the end product can be used in a manner known per se, e.g. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free base.
Salts can be obtained from the latter by reaction with organic, inorganic or inorganic acid ore, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulphonic acids, such as formic, acetic, propionic, berdstein, glycol, milk, apple -, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxy maleinW or pyruvic acid;
Phenyl acetic, benzene, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic acid or sulphanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compound, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free base obtained by converting the free base into salts, d, separating these and in turn frees the base from the salts. As a result of the close relationship between the new compound in the free forum and in the form of its salts, it is sensible and expedient to understand the corresponding salts in the preceding and following with the free base.
The new compound can be present as a racemate or in the form of the antipodes. The racemate can be broken down into the antipodes in the usual way.
The new connection can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they contain in free form or optionally in the form of their salve mixed with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
10.0 g of 3-isopropyl-5- (o-propargyloxy-phenoxymethyl-3-oxazolidinone- (2) are heated for 15 minutes with 50 ml of 10N sodium hydroxide solution while stirring to 120. 100 ml of water are then added and the mixture is acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with ether. The aqueous mass is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ether. After drying and evaporation of the solvent, the 1-isopropylamine-2-hydroxy-3- (o-propargyloxyphenoxy) propane of the formula remains
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that melts at 48 to 52.
The compound's hydrochloride melts at 96 to 97.
Example 2
1 g of 1- (N-acetyl-isopropylamino) -2-acetoxy- (3- (opropargyloxy-phenoxy) -propane is refluxed in 7 ml of absolute alcohol and 3.5 ml of 5N sodium hydroxide solution for 7 hours The vapor residue is mixed with water and extracted with ether. After evaporation of the dried ether solution, the residue obtained is 1-isopropylamino-2-hyd, roxy-3- (o-propargyloxy-phenoxy) -propane of the formula
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its hydrochloride melts at 96 to 97.
Example 3
25 ml of 2N hydrochloric acid are added to a solution of 5.0 g of 3-isopropyl-5- (o-propargyloxy-phenoxymethyl) -oxazolidine in 50 ml of ethanol and the mixture is warmed to 70 for one hour. the alcohol is then distilled off and the residue is treated with 75 ml of 2N sodium hydroxide solution. An oil separates out and is extracted with ether. After drying and evaporation of the ether, the 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-propargyl oxy-phenoxy) * propane remains of the formula
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whose hydrochloride melts at 96 to 97, back.