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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5. 11-Dihydro-6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4]- benzodiazepin-6-on-derivate der allgemeinen Formel
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sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. einen geradkettigen oder verzweigten. ein-oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlen- stoffatomen. eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinnamylgruppe.
R2 ein Wasserstoff, oder die Methyl- oder Äthylgruppe und
A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
R, kann insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-. Isobutyl-, sek. Bu-
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nylbutylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
Die neuen Verbindungen werden wie folgt hergestellt :
Durch Umsetzung eines 5. l1-Dihydro-11- [ (l-piperazinyl) acyl]-6H-pyrido [Z. 3-b] [1. 4] benzodiaze- pin-6-ons der allgemeinen Formel
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in der R2 und A wie oben definiert sind. mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R.-Hal. (III) in der
R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt.
Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol wie Äthanol. n-Propanol oder Isopropanol. in einem Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in einem Keton wie Aceton. bei erhöhten Temperaturen. vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Es ist zu empfehlen. den freiwerdenden Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoffbindende Mittel. z. B. durch Alkalicarbonate. Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin. Pyridin oder Dimethylanilin. abzubinden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung mit anorga-
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Oxalsäure als geeignet erwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können wie folgt hergestellt werden : durch Umsetzung eines 5. 11-Dihydro-6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4] benzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel
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in der
R2 wie oben definiert ist. mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel
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in der
A wie oben definiert ist und Hal und Hall. die gleich oder verschieden sein können. Halo- genatome. wie Chlor. Brom oder Jod bedeuten, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
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B. Benzol.dung der allgemeinen Formel
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in der
R2 wie oben definiert ist. besteht.
Diese Verbindung wird anschliessend in einem Alkohol. z. B. Methanol. Äthanol, gelöst und mittels Palladiumkohle bei 20 bis 80 C. vorzugsweise bei 500C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 atm. vorzugsweise 50 atm hydriert. Aus dem Reaktionsgemisch wird anschliessend die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) isoliert.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. insbesondere wirken sie ulkushemmend und sekretionshemmend.
Es wurden die Substanzen
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im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin. unter Berücksichtigung der akuten Toxizität. untersucht.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Okabe. Jap. Journ. Pharmac. 18. S. 9 bis 18 (1968). untersucht. Gefütterte weibliche Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschliessend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 230C konstant gehalten wurde. 16 h lang so eingestellt, dass nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 min vorher den
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lösung. Nach 18 h wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt.
Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp.. 4. S. 284 bis 292 (1961). beschriebenen Verfahren von Marazzi-Uberti und Tqrba und nach dem von Takagi und Okabe in der oben zitierten Literaturstelle angegebenen Verfahren.
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus. Pflügers Archiv. 102. S. 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin. als Vergleicpssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde 1 min vor der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die Einwirkzeit des Spasmolytikums betrug 1 min. Es konnte auch an Ratten beobachtet werden, dass die atropinartigen Nebenwirkungen, wie Hemmung der Speichelsekretion. bei den Substanzen A bis B gänzlich fehlen oder deutlich herabgesetzt sind.
Die akute Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchterne, weisse Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Ulkushemmung <SEP> in <SEP> % <SEP> Spasmolyse <SEP> DL <SEP> so <SEP>
<tb> (Ratte) <SEP> nach <SEP> peroraler <SEP> (Acetylcholin) <SEP> peroral <SEP>
<tb> Applikation <SEP> von <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> Atropin <SEP> = <SEP> 1 <SEP> mg/kg
<tb> 50 <SEP> 25 <SEP> j <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> Maus
<tb> mg/kg
<tb> A <SEP> 90 <SEP> 68 <SEP> 58 <SEP> 1/43 <SEP> > 3000+)
<tb> B <SEP> 87 <SEP> 56 <SEP> 34 <SEP> 1/700 <SEP> 1500++)
<tb>
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;bei 1500 mg/kg sind 3 von 6 Tieren gestorben.
Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A und B ist im Vergleich zu der des Atropinsulfats bedeutend schwächer, damit auch die atropinartigen Nebenwirkungen.
Die Substanzen A und B sind praktisch nicht toxisch.
Die nachstehenden Beispiele dienen zu näheren Erläuterung der Erfindung :
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: 5. 11-Dihydro-ll- [3- (4-prenyl-1-piperazinyl) propionyl] -6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4 ]benzodi-1. 1 g Triäthylamin und 2 g Prenylbromid wurden in 50 ml n-Propanol 3 h unter Rückfluss erhitzt. Man dampfte im Vakuum zur Trockne ein. rührte mit Wasser aus und kristallisierte das Ungelöste aus'Isopropanol um.
Schmelzpunkt : 199 bis 201 C.
Ausbeute : 38% der Theorie.
Beispiel 2 : 11-[3- (4-Benzyl-l-piperazinyl) propionyl]-5. 11-dihydro-6H-pyrido[2. 3-b] [1. 4]benzodi- azepin-6-on
3, 51 g 5. 11-Dihydro-11- [3- (1-piperazinyl) propionyl]-6H-pyrido [2, 3-b] [1. 4] benzodiazepin-6-on und 1. 6 g Natriumcarbonat wurden in 100 ml absolutem Äthanol mit 2. 14 g Benzylbromid versetzt und 6 h unter Rückfluss gekocht. Man saugte heiss ab. dampfte das Filtrat zur Trockne ein und reinigte über eine Kieselgelsäule. Der Eluat-Rückstand wurde aus Xylol umkristallisiert.
Schmelzpunkt : 205 bis 207 C.
Ausbeute : 42% der Theorie.
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Entsprechend den Beispielen 1 und 2 wurden noch die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen der Beispiele 3 bis 9 hergestellt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen. z. B. in Lösungen. Suppositorien. Tabletten oder
Teezubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen bei peroraler Applikation
5 bis 50 mg. die bevorzugte Einzeldosis 10 bis 30 mg, die Tagesdosis 20 bis 100 mg. die bevorzugte s Tagesdosis 30 bis 100 mg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5. 11-Dihydro-6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4] benzodiazepin-6-on- - derivaten der allgemeinen Formel
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in der
R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten. ein-oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlen- stoffatomen. eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinnamylgruppe.
R2 ein Wasserstoffatom, die Methyl-oder Äthylgruppe und
A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. und von deren Säureadditonssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet. dass ein 5. 11-Dihydro-ll- [ (1-piperazinyl) acyl]-6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4 ]benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel
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in der R2 und A wie oben definiert sind. mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R.-Hai. (III) in der
R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt. in einem indifferenten Lösungsmittel umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der allgemeipen Formel (I) in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
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The invention relates to a process for the preparation of new 5. 11-dihydro-6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4] - benzodiazepin-6-one derivatives of the general formula
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as well as their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
In the above general formula (I), R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. a straight chain or branched. mono- or polyunsaturated aliphatic hydrocarbon radical with 3 to 20 carbon atoms. a phenylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkylene radical or the cinnamyl group.
R2 is a hydrogen, or the methyl or ethyl group and
A is a straight-chain or branched alkylene radical having 2 to 5 carbon atoms.
R, in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl. Isobutyl, sec. Bu-
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nylbutyl group or a hydrogen atom.
The new connections are made as follows:
By reacting a 5th l1-dihydro-11- [(l-piperazinyl) acyl] -6H-pyrido [Z. 3-b] [1. 4] benzodiaze-pin-6-ones of the general formula
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in which R2 and A are as defined above. with a halide of the general formula R.-Hal. (III) in the
R has the meanings given above and Hal represents a halogen atom.
The reaction takes place in an inert solvent, preferably in an alcohol such as ethanol. n-propanol or isopropanol. in an ether such as dioxane or tetrahydrofuran or in a ketone such as acetone. at elevated temperatures. preferably at the boiling point of the reaction mixture. It's recommended. the hydrogen halide released by means of hydrogen halide binding agents. e.g. B. by alkali carbonates. Alkali hydrogen carbonates or tertiary organic amines, such as triethylamine. Pyridine or dimethylaniline. tie off.
The compounds of general formula (I) obtained can be reacted with inorganic
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Oxalic acid proved to be suitable.
The starting compounds of the general formula (II) can be prepared as follows: by reaction of a 5,11-dihydro-6H-pyrido [2nd 3-b] [1. 4] benzodiazepin-6-ones of the general formula
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in the
R2 is as defined above. with a haloacyl halide of the general formula
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in the
A is as defined above and Hal and Hall. which can be the same or different. Halogen atoms. like chlorine. Bromine or iodine is a compound of the general formula
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B. Benzol.dung of the general formula
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in the
R2 is as defined above. consists.
This compound is then in an alcohol. e.g. B. methanol. Ethanol, dissolved and using palladium-carbon at 20 to 80 C., preferably at 500 C and a hydrogen pressure of 1 to 100 atm. preferably hydrogenated 50 atm. The corresponding compound of the general formula (II) is then isolated from the reaction mixture.
The new compounds and their salts have valuable therapeutic properties. in particular, they have an ulcer-inhibiting and secretion-inhibiting effect.
There were the substances
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with regard to their inhibitory effect on the formation of stress ulcers in rats and their spasmolytic effect, based on atropine. taking into account acute toxicity. examined.
The inhibitory effect on the formation of stress ulcers in rats was determined by the method of K. Takagi and S. Okabe. Yep Journ. Pharmac. 18. pp. 9 to 18 (1968). examined. Feeded female rats with a body weight between 220 and 260 g were placed individually in small wire cages and then vertically in a water bath, which was kept constant at a temperature of 230C. Adjusted for 16 hours so that only the head and sternum protruded above the water surface. The active substances were about 5 to 10 minutes before
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solution. After 18 hours, the rats were killed with an overdose of chloroethyl, the stomach was removed, cut open along the large curvature and stretched out on a cork disk.
The evaluation was carried out according to the in Med. Exp. 4. pp. 284 to 292 (1961). described by Marazzi-Uberti and Tqrba and by the method given by Takagi and Okabe in the literature cited above.
The spasmolytic effect was determined in vitro on the guinea pig colon in the experimental setup according to R. Magnus. Pflüger's archive. 102. p. 123 (1904). Acetylcholine was used to produce the cramp. as comparative substance atropine sulfate. The spastic was added 1 min before the addition of the spasmolytic, the exposure time of the spasmolytic was 1 min. It could also be observed in rats that the atropine-like side effects, such as inhibition of saliva secretion. substances A to B are completely absent or significantly reduced.
The acute toxicity was determined after oral administration of the active substances to fasting, white mice of 18 to 20 g body weight. The observation period was 14 days.
The following table contains the values found:
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<tb>
<tb> Substance <SEP> ulcer inhibition <SEP> in <SEP>% <SEP> spasmolysis <SEP> DL <SEP> so <SEP>
<tb> (rat) <SEP> after <SEP> oral <SEP> (acetylcholine) <SEP> oral <SEP>
<tb> Application <SEP> from <SEP> related <SEP> to <SEP> atropine <SEP> = <SEP> 1 <SEP> mg / kg
<tb> 50 <SEP> 25 <SEP> j <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> mouse
<tb> mg / kg
<tb> A <SEP> 90 <SEP> 68 <SEP> 58 <SEP> 1/43 <SEP>> 3000+)
<tb> B <SEP> 87 <SEP> 56 <SEP> 34 <SEP> 1/700 <SEP> 1500 ++)
<tb>
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; 3 of 6 animals died at 1500 mg / kg.
The spasmolytic effect of substances A and B is significantly weaker than that of atropine sulfate, and so are the atropine-like side effects.
Substances A and B are practically non-toxic.
The following examples serve to explain the invention in more detail:
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: 5. 11-Dihydro-ll- [3- (4-prenyl-1-piperazinyl) propionyl] -6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4] benzodi-1. 1 g of triethylamine and 2 g of prenyl bromide were refluxed in 50 ml of n-propanol for 3 hours. It was evaporated to dryness in vacuo. stirred with water and recrystallized the undissolved from isopropanol.
Melting point: 199 to 201 C.
Yield: 38% of theory.
Example 2: 11- [3- (4-Benzyl-l-piperazinyl) propionyl] -5. 11-dihydro-6H-pyrido [2nd 3-b] [1. 4] benzodiazepine-6-one
3.51 g of 5. 11-Dihydro-11- [3- (1-piperazinyl) propionyl] -6H-pyrido [2, 3-b] [1. 4] benzodiazepin-6-one and 1. 6 g of sodium carbonate in 100 ml of absolute ethanol were mixed with 2. 14 g of benzyl bromide and boiled under reflux for 6 h. You sucked off hot. evaporated the filtrate to dryness and cleaned over a silica gel column. The eluate residue was recrystallized from xylene.
Melting point: 205 to 207 C.
Yield: 42% of theory.
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According to Examples 1 and 2, the compounds of Examples 3 to 9 listed in the table were also prepared.
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The compounds of the general formula (I) can be converted into the conventional pharmaceutical preparation forms in a manner known per se. e.g. B. in solutions. Suppositories. Tablets or
Incorporate tea preparations. The single dose in adults when administered orally is
5 to 50 mg. the preferred single dose 10 to 30 mg, the daily dose 20 to 100 mg. the preferred daily dose is 30 to 100 mg.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new 5. 11-dihydro-6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4] benzodiazepin-6-one - derivatives of the general formula
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in the
R, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched. mono- or polyunsaturated aliphatic hydrocarbon radical with 3 to 20 carbon atoms. a phenylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkylene radical or the cinnamyl group.
R2 is a hydrogen atom, the methyl or ethyl group and
A is a straight-chain or branched alkylene radical having 2 to 5 carbon atoms. and of their acid addition salts with inorganic or organic acids, characterized. that a 5. 11-dihydro-ll- [(1-piperazinyl) acyl] -6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4] benzodiazepin-6-one of the general formula
EMI6.2
in which R2 and A are as defined above. with a halide of the general formula R.-Hai. (III) in the
R has the meanings given above and Hal represents a halogen atom. is reacted in an inert solvent and, if desired, a compound of the general formula (I) obtained in this way is then converted into its acid addition salts with inorganic or organic acids.