Verfahren zur Herstellung neuer Amine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-nieder- alkoxymethyl-phenoxy)-propane der Formel
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worin R einen niederen Alkylrest, wie einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, vor allem aber den Methylrest bedeutet, insbesondere also des 1-Isopropylamino-2- hydroxy-3-(o-methoxymethyl-phenoxy)-propans, und ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen, besonders das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methoxymethyl- phenoxy)-propan oder das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-n-butoxymethyl- phenoxy)-propan, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ins- b;:sondere bewirken sie eine Hemmung adrenergischer j-Rezeptoren. So hemmen sie z. B. an der mit Dial narkotisierten Katze durch Isoproterenol hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0,01-1 mg/kg i. v. Die Verbindungen können daher bei Herz- und Kreis lauferkrankungen als Medikamente angewendet wer den.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 1-Isopropylamino-2- hydroxy-3-(o-niederalkoxymethyl-phenoxy)-propan, das am Stickstoffatom einen durch Hydrolyse oder Hydro- genolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen Rest durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet. Durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind z. B. a-Aralkylreste, wie Benzylreste, Oxy- carbonylreste, wie a-Aralkoxycarbonylreste, z.
B. Car- bobenzoxyreste, oder Carbalkoxyreste, wie tert. Butyl- oxycarbonylreste, oder Acylreste von Carbonsäuren, z. B. niedere Alkanoylreste, wie der Acetylrest.
Die Hydrolyse und Hydrogenolyse können in übli cher Weise, letztere besonders katalytisch, z. B. mit Palladium-Tierkohle, Platinoxyd oder Raney-Nickel vorgenommen werden. Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel a), worin X' für eine Alkylidengruppe steht, wird vorzugsweise in saurer Lösung vorgenommen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustau- schern, in die freien Basen übergeführt werden.
Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit orga nischen oder anorganischen Säuren, insbesondere sol chen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per chlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Amei sen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxy- malein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Sali- cyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Methan- sulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylen- sulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naph- thalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Trypto- phan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im voraus gegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entspre chenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Verbindungen, die am Stickstoffatom einen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest auf weisen, erhält man z. B. durch Kondensation einer Verbindung der Formel
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oder einer Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt, und bei der Kondensation von Verbindungen b) und d) einer der Reste X, und Y, für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht und der andere eine Amino- gruppe bedeutet, die durch einen abspaltbaren Rest substituiert ist, und bei der Kondensation von Verbin dungen c) und d) Y, eine durch einen abspaltbaren Rest substituierte Aminogruppe bedeutet.
Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind ins besondere solche, die mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogen wasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Brom- oder Jodwas- serstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Aryl- sulfonsäure, z, B. der p-Toluolsulfonsäure verestert sind.
Ferner sind diese am Stickstoff substituierten Ver bindungen auch dadurch erhältlich, dass man ein o-(Nie- deralkoxymethyl)-phenol oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
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oder
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umsetzt, worin X eine reaktionsfähig veresterte Hy droxylgruppe und X., ein durch Hydrolyse oder Hydro- genolyse abspaltbarer Rest ist.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel</I> 10,0g N-Acetyl-1-isopropylamino-2-hydroxy-3 - (o-methoxymethyl-phenoxy)-propan werden in 100 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 25 ml 5-n Salzsäure erhitzt man 3 Stunden unter Rückfloss und dampft anschliessend im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und durch Zugabe von 2-n Natronlauge alkalisch gemacht. Es kristallisiert das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methoxymethyl- phenoxy)-propan der Formel
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das nach Umkristallisation aus Petroläther und Subli mation bei 49-511 schmilzt.
Auf analoge Weise kann man das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-n-butoxymethyl- phenoxy)-propan herstellen, das bei 130-135 /0,02 mm destilliert und bei 40-45 schmilzt.
Process for the preparation of new amines The invention relates to a process for the preparation of the 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-lower-alkoxymethyl-phenoxy) propanes of the formula
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where R is a lower alkyl radical, such as an ethyl, propyl or butyl radical, but above all the methyl radical, in particular of 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methoxymethylphenoxy) propane and their salts.
The new compounds, especially 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methoxymethylphenoxy) propane or 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (on-butoxymethylphenoxy) propane, have valuable pharmacological properties Characteristics. In particular, they cause an inhibition of adrenergic j receptors. So they inhibit z. B. in the cat anesthetized with Dial caused by isoproterenol decreases in blood pressure in doses of 0.01-1 mg / kg i. v. The compounds can therefore be used as drugs for heart and circulatory diseases.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a corresponding 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-lower alkoxymethyl-phenoxy) propane which has a residue on the nitrogen atom which can be split off by hydrolysis or hydrogenolysis , splits off this residue by hydrolysis or hydrogenolysis. Residues which can be split off by hydrolysis or hydrogenolysis are z. B. a-aralkyl, such as benzyl, oxy carbonyl, such as a-aralkoxycarbonyl, z.
B. carbobenzoxy radicals, or carbalkoxy radicals, such as tert. Butyl oxycarbonyl radicals, or acyl radicals of carboxylic acids, eg. B. lower alkanoyl radicals, such as the acetyl radical.
The hydrolysis and hydrogenolysis can in übli cher way, the latter particularly catalytically, for. B. be made with palladium charcoal, platinum oxide or Raney nickel. The hydrolysis of a compound of the formula a) in which X 'is an alkylidene group is preferably carried out in acidic solution.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free bases.
Of the latter, salts can be obtained by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, Malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxy-maleic or pyruvic acid;
Phenylacetic, benzoic, p-amino-benzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-amino-salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid ; Halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic acid or sulphanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free bases in the preceding and in the following are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The new compounds can exist as racemates or in the form of the antipodes. The racemate can be broken down into the antipodes in the usual way.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which they contain in free form or optionally in the form of their salts in a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
Compounds that have a residue on the nitrogen atom that can be split off by hydrolysis or hydrogenolysis are obtained, for. B. by condensation of a compound of the formula
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or a compound of the formula
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with a compound of the formula
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in which R has the meaning given above, and in the condensation of compounds b) and d) one of the radicals X and Y stands for a reactive esterified hydroxyl group and the other is an amino group which is substituted by a removable radical, and in the condensation of compounds c) and d) Y is an amino group substituted by a residue which can be split off.
Reactively esterified hydroxyl groups are in particular those that react with a strong organic or inorganic acid, such as a halogenated hydrochloric acid, eg. B. the chlorine, bromine or hydroiodic acid, or a sulfonic acid, such as an aryl sulfonic acid, for example p-toluenesulfonic acid are esterified.
In addition, these compounds substituted on the nitrogen can also be obtained by mixing an o- (lower alkoxymethyl) phenol or a salt thereof with a compound of the formula
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or
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converts, in which X is a reactive esterified hydroxyl group and X. is a radical which can be split off by hydrolysis or hydrogenolysis.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example </I> 10.0 g of N-acetyl-1-isopropylamino-2-hydroxy-3 - (o-methoxymethyl-phenoxy) -propane are dissolved in 100 ml of ethanol. After adding 25 ml of 5N hydrochloric acid, the mixture is heated under reflux for 3 hours and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in water and made alkaline by adding 2N sodium hydroxide solution. The 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methoxymethylphenoxy) propane of the formula crystallizes
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which melts after recrystallization from petroleum ether and sublimation at 49-511.
1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-n-butoxymethylphenoxy) propane, which distills at 130-135 / 0.02 mm and melts at 40-45, can be prepared in an analogous manner.