CH488656A

CH488656A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine

Info

Publication number: CH488656A
Application number: CH1583269A
Authority: CH
Inventors: Ulrich Dr Daeniker Hans; Karl Dr Schenker; Paul Dr Schmidt; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-09-10
Filing date: 1965-07-09
Publication date: 1970-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Amine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-nieder- alkoxymethyl-phenoxy)-propane der Formel
EMI0001.0004
worin R einen niederen Alkylrest, wie einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, vor allem aber den Methylrest bedeutet, insbesondere also des 1-Isopropylamino-2- hydroxy-3-(o-methoxymethyl-phenoxy)-propans, und ihrer Salze.

Die neuen Verbindungen, besonders das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methoxymethyl- phenoxy)-propan oder das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-n-butoxymethyl- phenoxy)-propan, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ins- b;:sondere bewirken sie eine Hemmung adrenergischer j-Rezeptoren. So hemmen sie z. B. an der mit Dial narkotisierten Katze durch Isoproterenol hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0,01-1 mg/kg i. v. Die Verbindungen können daher bei Herz- und Kreis lauferkrankungen als Medikamente angewendet wer den.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 1-Isopropylamino-2- hydroxy-3-(o-niederalkoxymethyl-phenoxy)-propan, das am Stickstoffatom einen durch Hydrolyse oder Hydro- genolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen Rest durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet. Durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind z. B. a-Aralkylreste, wie Benzylreste, Oxy- carbonylreste, wie a-Aralkoxycarbonylreste, z.

B. Car- bobenzoxyreste, oder Carbalkoxyreste, wie tert. Butyl- oxycarbonylreste, oder Acylreste von Carbonsäuren, z. B. niedere Alkanoylreste, wie der Acetylrest.

Die Hydrolyse und Hydrogenolyse können in übli cher Weise, letztere besonders katalytisch, z. B. mit Palladium-Tierkohle, Platinoxyd oder Raney-Nickel vorgenommen werden. Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel a), worin X' für eine Alkylidengruppe steht, wird vorzugsweise in saurer Lösung vorgenommen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustau- schern, in die freien Basen übergeführt werden.

Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit orga nischen oder anorganischen Säuren, insbesondere sol chen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per chlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Amei sen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxy- malein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Sali- cyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Methan- sulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylen- sulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naph- thalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Trypto- phan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im voraus gegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entspre chenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Verbindungen, die am Stickstoffatom einen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest auf weisen, erhält man z. B. durch Kondensation einer Verbindung der Formel
EMI0002.0006
oder einer Verbindung der Formel
EMI0002.0007
mit einer Verbindung der Formel
EMI0002.0008
worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt, und bei der Kondensation von Verbindungen b) und d) einer der Reste X, und Y, für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht und der andere eine Amino- gruppe bedeutet, die durch einen abspaltbaren Rest substituiert ist, und bei der Kondensation von Verbin dungen c) und d) Y, eine durch einen abspaltbaren Rest substituierte Aminogruppe bedeutet.

Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind ins besondere solche, die mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogen wasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Brom- oder Jodwas- serstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Aryl- sulfonsäure, z, B. der p-Toluolsulfonsäure verestert sind.

Ferner sind diese am Stickstoff substituierten Ver bindungen auch dadurch erhältlich, dass man ein o-(Nie- deralkoxymethyl)-phenol oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
EMI0002.0017
oder
EMI0002.0018
umsetzt, worin X eine reaktionsfähig veresterte Hy droxylgruppe und X., ein durch Hydrolyse oder Hydro- genolyse abspaltbarer Rest ist.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel</I> 10,0g N-Acetyl-1-isopropylamino-2-hydroxy-3 - (o-methoxymethyl-phenoxy)-propan werden in 100 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 25 ml 5-n Salzsäure erhitzt man 3 Stunden unter Rückfloss und dampft anschliessend im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und durch Zugabe von 2-n Natronlauge alkalisch gemacht. Es kristallisiert das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methoxymethyl- phenoxy)-propan der Formel
EMI0002.0027
das nach Umkristallisation aus Petroläther und Subli mation bei 49-511 schmilzt.

Auf analoge Weise kann man das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-n-butoxymethyl- phenoxy)-propan herstellen, das bei 130-135 /0,02 mm destilliert und bei 40-45 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der 1-Isopropylamino-2- hydroxy-3-(o-niederalkoxymethyl-phenoxy)-propane der Formel EMI0002.0033 worin R ein niederer Alkylrest ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entspre chenden 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-niederalkoxy- methyl-phenoxy)-propan, das am Stickstoffatom einen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen Rest durch Hydrolyse oder Hydro- genolyse abspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-niederalkoxymethyl-phenoxy)-propan, das am Stick stoff einen a-Arylalkylrest enthält, hydrogenolysiert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man in einem 1-Isopropylamino-2-hydr- oxy-3-(o-niederalkoxymeth),l-phenoxy)-propan, das am Stickstoff einen Acylrest enthält, diesen abhydrolysiert. 3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in denen R der Methyl rest ist. 4.

Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in denen R der n-Butyl- rest ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in die Salze umwandelt.