Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy- phenoxy) propans der Formel
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und seiner Salze.
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer-Rezeptoren. So hemmt sie zum Beispiel an der mit Dial narkotisierten Katze oder am wachen Hund durch Isoproterenol hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0, 01 bis 1 mg/kg i. v. oder 2 bis 3 mg/kp p. o. Sie ist in der Lage Digitalis-induzierte Extrasystolen zu unterdrücken, wie z. B. aus Experimenten mit einer Dosis von 0,3 bis I mg/kg i. v. am narkotisierten Hund hervorgeht. Die Verbindung kann dementsprechend bei Herz-und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy- -phenoxy)-propan oder einem Salz davon, das am Stickstoffatom einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen abspaltet.
Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind z. B. Acylreste von Carbonsäure, wie niedere Alkanoylreste, zum Beispiel der Acetylrest oder Oxycarbonylreste, wie der Benzyloxycarbonylrest oder der tert.-Butoxycarbonylrest.
Die Hydrolyse kann in üblicher Weise vorgenommen werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Salze des Endstoffes können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malin-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hy droxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzol- sulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sul fanilsäure ;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pirate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgeaaneenen und nachfolgend unter der freien Base sinn-und zweckmäs- sig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs- formen des Verfahrens bei denen man die Ausgangs- stoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerfegen.
Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Verbindungen, die am Stickstoffatom einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweisen, erhält man zum Beispiel durch Kondensation einer Verbindung der Formel
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oder einer Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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wobei bei der Kondensation von b) mit d) einer der Reste V, und Yl für eine reaktionsfähig veresterte Hy droxylgruppe steht, und der andere eine Aminogruppe bedeutet, die durch einen abspaltbaren Rest substituiert ist, und beide r Kondensation von Verbindungen c) und d) Y1 eine durch einen abspaltbaren Rest substituierte Aminogruppe bedeutet.
Ferner sind diese am Stickstoff substituierten Verbindungen auch dadurch erhältlich, dass man ein o-Allyl oxyphenol oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel durch Zugabe von 2-n Natronlauge alkalisch gestellt. Es kristallisiert das 1- (Isopropylamino)-2-hydroxy-3- (o-allyl- oxyphenoxy)-propan der Formel
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das nach Umkristallisation aus Hexan bei 78 bis 81 und dessen Hydrochlorid bei 107 bis 109 schmilzt.
Beaspzel 2 26 g racemisches I-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o- -allyloxy-phenoxy)-propan und 14, 8g L- (+)-G) utamin- säure werden in 50 ml Wasser bei 60 bis 70 gelöst.
Nachdem die Lösung filtriert und auf Zimmertempera tur abgekühlt worden ist, gibt man 200 ml absolutes Äthanol zu. Es scheidet sich ein kristalliner Nieder schlag aus, den man aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene Glutaminat des (+)-1-Isopropylamino-2-hy droxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propans wird in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 10-n Natronlauge alkalisch gestellt. Es scheidet sich das (+)-I-Iso- propylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propan aus, das nach Umkristallisation aus Petroläther bei 60 bis 62 schmilzt und eine spezifische Drehung von M"'n 2 ¯ 0,5 (Äthanol, c = 2%) zeigt.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 80 bis 82 und hat eine spe zifische Drehung von [α]20D = + 13 ¯ 0,5 (Wasser, c = 2%).
In analoger Weise kann aus racemischem 1-Isopropyl- -amino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propan mit D - (--Glutaminsäure der linksdrehende Antipode abgetrennt werden. Das f-l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o- -allyloxy-phenoxy)-propanhydrochlorid schmilzt bei 80 bis 82 und hat eine spezifische Drehung [α]20D =\ -13 0, 5 (Äthanol, c = 2%).
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umsetzt, worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydro xylgruppe und X, ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest ist.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beis piel I
10, 0 g N-Acetyl-l- (isopropylamino)-2-hydroxy-3- (o- -allyloxy-phenoxy)-propan werden in 100 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 25 ml 5-n Salzsäure kocht man 3 Stunden unter Rückfluss und dampft anschliessend im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und