CH489466A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    eines neuen Amins    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung des     l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyl-          oxy-phenoxy)-propans    der Formel  
EMI0001.0005     
    und seiner Salze.  



  Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmako  logische     Eigenschaften.    Insbesondere bewirkt sie eine  Hemmung     adrenergischer        /3-Rezeptoren.    So hemmt sie  z. B.     an@der    mit     Dial    narkotisierten Katze oder am  wachen Hund durch     Isoproterenol    hervorgerufene Blut  drucksenkun2en in Dosen von 0,01-1     mg/kg    i. v. oder  2-3 mg, kg p. o. Sie ist in der Lage.     Digitalis-induzierte          Extrasystolen    zu unterdrücken, wie z. B. aus Experi  menten mit einer Dosis von 0,3-1     mg//kg    i. v. am  narkotisierten Hund hervorgeht.

   Die Verbindung kann  dementsprechend bei Herz- und Kreislauferkrankungen  als Medikament angewendet werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass  man in einem     1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyl-          oxy-phenoxy)-propan    oder einem Salz davon, das an  der     2-Hydroxylgruppe    einen durch Hydrolyse     abspalt-          baren    Rest aufweist, diesen abspaltet.  



  Durch Hydrolyse     abspaltbare    Reste sind z. B.     Acyl-          reste    von     Carbonsäuren,    wie niedere     Alkanoylreste,     z. B. der     Acetylrest    oder     Oxycarbonylreste,    wie der       Benzyloxycarbonylrest    oder der     tert.-Butoxycarbonyl-          rest.     



  Die Hydrolyse kann in üblicher Weise vorgenom  men werden.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach  an sich bekannten Methoden gewonnen werden.    Die Salze des Endstoffes können in an sich     b.    kann  ter Weise, z. B. mit Alkalien oder     Ionenaustauschern,     in die freie Base übergeführt werden. Von der     letzteren          lassen    sich durch Umsetzung mit organischen oder an  organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bil  dung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet  sind, Salze gewinnen.

   Als solche Säuren     seiet:    beispiels  weise genannt:     Halogenwasserstoffsäuren,    Schwefel  säuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure,     Perchlorsäure,          aliphatische,        alicyclische,    aromatische oder     hetero-          cyclische        Carbon-    oder     Sulfonsäuren,    wie Ameisen-,  Essig-,     Propion-,    Bernstein-,     Glykol-,    Milch-, Äpfel-,  Wein-, Zitronen-,     Ascorbin-,    Malgin-,

       Hydroxymalein-          oder        Brenztraubensäure:        Phenylessig-,        Benzoe-,        p-          Aminobenzoe-,        Anthranil-.        p-Hydroxy-benzoe-,        Salicyl-          oder        p-Aminosalicylsäure,        Embonsiiure.        Niethansulfon-,          Äthansulfon-,        Hydroxyäthansulfon-.        Aihylsulfonsäure:

            Halogenbenzolsulfon-,        Toluolsulfon-,        Naphthalinsulfon-          säure    oder     Sulfanilsäure;        Methionin,        Tryptophan,        Lysin     oder     Arginin.     



  Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie  z. B. die Pik-rate, können auch zur     Reinigung    der er  haltenen freien Base dienen, indem man die freie Base  in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen  wiederum die Base freimacht. Infolge der engen B:  ziehungen zwischen der neuen     Verbindung    in freier  Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegan  genen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und  zweckmässig, gegebenenfalls auch die     entsprechenden     Salze zu verstehen.  



  Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs  formen des Verfahrens, bei denen man die<U>Ausgangs-</U>  stoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.  



  Die neue Verbindung kann als     @Racemat    oder in  Form der Antipoden vorliegen. Das     Racemat        1µsst    sich  in üblicher  'eise in die Antipoden     zerlegen.     



  Die neue Verbindung kann z. B. in Form     pharma-          zeutischer    Präparate Verwendung finden, welche sie in  freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in      Mischung mit einem für die     enterale    oder     parenterale     Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen  oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermate  rial enthalten.  



  Verbindungen, die an der     2-Hydroxylgruppe    einen  durch Hydrolyse     abspaltbaren    Rest aufweisen, erhält  man z. B. durch Kondensation einer Verbindung der  Formel  
EMI0002.0005     
    mit einer     Vcrbindunul    der Formel  
EMI0002.0007     
    wobei X, für einen durch Hydrolyse     abspaltbarcii     Rest und einer der Reste X, und     '',    für eine reak  tionsfähig veresterte     Hydroxylgrupp;:    steht, und der an  dere eine     Aminogruppe    bedeutet.  



  Ferner sind diese an der     2-Hydroxylgruppe    sub  stituierten Verbindungen auch dadurch erhältlich,     da'i     man ein     o-Allyloxyphenol    oder ein Salz davon mit  einer     Verbindunu    der     Formel     
EMI0002.0017     
    umsetzt, worin X eine reaktionsfähig veresterte     Hy-          droxylgruppe    und X_<U>.,</U>' ein durch Hydrolyse     abspaltbarer     Rest ist.  



  In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen  in     CelsiusLraden        an\eaeben.     



       Beispiel   <I>I</I>  12,0     g        1-(IsopropyJamino)-2-acetoxy-3-(o-allyloxy-          phenoxy)-propan    werden in 100 ml Äthanol gelöst und  nach Zugabe von 30 ml 2n Natronlauge während 1  Stunde unter     Rückfluss    gekocht. Hierauf dampft man  im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus       Petroläther    um.

   Man erhält so das     1-(Isopropylamino)-          2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan    der Formel  
EMI0002.0031     
    das nach Umkristallisation aus     Hexan    bei     78-8U    und  dessen     Hydrochlorid    bei 107-109 ' schmilzt.    <I>Beispiel 2</I>  26 g     racemisches        1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-          allyloxy-phenoxy)-propan    und 14,8 g     L(+)-Glutamin-          säure    werden in 50     ml    Wasser bei 60-70' gelöst.

    Nachdem die Lösung filtriert und auf Zimmertempe  ratur abgekühlt worden ist, gibt man 200 ml absolutes  Äthanol zu. Es scheidet sich ein kristalliner Nieder  schlag aus, den man aus Methanol umkristallisiert. Das  so erhaltene     Glutaminat    des     (+)-1-Isopropylamino-2-          hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans    wird in Wasser  gelöst und die Lösung durch Zugabe von 10n Natron  lauge alkalisch gestellt.

   Es scheidet sich das     (+)-1-Iso-          propylamino    - 2     -hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propan     aus, das nach Umkristallisation aus     Petroläther    bei       60-62     schmilzt und eine spezifische Drehung von  _ + 6,2        0,5''    (Äthanol, c =     2,1(,')    zeigt.  Das Hydrochlorid schmilzt bei     80-82-'    und hat ein:  spezifische Drehung von     [a]        p    =     -=-    13 -     -1-    0,5  (Wasser. c =     2,',*).     



  In analoger Weise kann aus     racemischem        1-Isopro-          pylaniino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-phetioxy)-propan    mit       D-(-)-Glutaminsäure    der linksdrehende Antipode abge  trennt werden. Das     1-I-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-          allyloxv-phenoxy)-propan-hydrochlorid    schmilzt bei 80  bis 82, und hat eine spezifische Drehung von     [(:]        ö     _     -13@      0,5" (Äthanol, c =     2'J).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen I-Isopropyl- amitio - 2 - hydroxy-3-(o-allyloxy-phenoxy)-propans der Formel EMI0002.0070 und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-allyloxy-pheri- oxy)-propan oder in einem Salz davon, das an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist. diesen durch Hydrolyse , bspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, da G' man in einem 1-Isopropylamino-2- hydroxy - 3 - (o - allyloxy - pherioxy)-propan. das an der 2-Hydroxylgruppe einen Acylrest enthält, dies:n ab- hydrolysiert. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, da ss man erhaltene Racemate aufspaltet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhalten,- Salze in die freie Base umwandelt. 4, Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man die erhal tene freie Base in ihre Salze umwandelt.