Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1 -(2-Aminophenyl)- 1,2,3,4-tetra- hydroisochinolinen der Formel I
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sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen Formel bedeuten R einen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Acylrest, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest oder zusammen mit R1 und dem be nachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen
Ring, und R5 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Die Verbindungen der Formel I werden durch Acylierung einer Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, erhalten.
Die Einführung der Acylreste kann beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden oder Säureanhydriden erfolgen.
Die erhaltenen N-acylierten Verbindungen der Formel I können zur Herstellung der entsprechenden Alkyloder Aralkylverbindungen verwendet werden, indem man sie reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid vorgenommen werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls nach bekannten Methoden mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ihre Salze überführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten neuen I-(2-Aminophenyl) 1-(2-Aminophenyl)-3,4-di- hydroisochinoline können beispielsweise nach der österreichischen Patentschrift Nr. 266 134 durch Cyclisierung von o-Amino-benzonitril mit dem entsprechenden Carbinol in Gegenwart einer starken Säure, beispielsweise Schwefelsäure, erhalten werden, wobei der Rest R gegebenenfalls nachträglich, wie beschrieben, eingeführt wird.
Die Ausführungsbeispiele A bis H beschreiben die Herstellung einiger neuer, in der Literatur noch nicht beschriebener Ausgangsstoffe.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere wirken sie antiphlogistisch und antipyretisch. Sie können aber auch als Zwischenprodukte für weitere Synthesen dienen.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Herstellung der Ausgangsstoffe:
Beispiel A 1 -(2-A mino-phenyl)-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-isochinolin
52 g Anthranilsäurenitril löst man in 100 ml Xylol und tropft unter Rühren und Kühlen 200 ml konz. Schwefelsäure so zu, dass die Temperatur 200C nicht überschreitet.
Zu dieser Lösung gibt man 75 g 1-Phenyl-2-methyl -2-propanol auf einmal zu, wobei die Temperatur auf 85-90 C ansteigt. Man rührt noch zwei Stunden weiter, gibt dann das Reaktionsprodukt auf Eis, schüttelt die saure Lösung mit Äther aus und verwirft den Ätherextrakt. Den sauren, wässrigen Anteil macht man ammoniakalisch und nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf.
Der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält ein gelbes öl vom Kp 0,01 137-1380C, welches nach einiger Zeit erstarrt und aus Methanol umkristallisiert bei 69 70 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 80 g.
Das Dihydrochlorid schmilzt nach der Umkristallisation aus abs. Äthanol bei 285-2900C unter Zersetzung.
Beispiel B 1-(2-Aminophenyl)-3-äthyl-3-methyl-3,4-dihydro- -isochinolin
5,2 g Anthranilsäurenitril löst man in 10 ml o-Dichlorbenzol und tropft unter Rühren und Kühlen 20 ml konz. Schwefelsäure so zu, dass die Temperatur 200C nicht überschreitet. Zu dieser Lösung gibt man 8,2 g 2-Benzyl-2-butanol auf einmal zu, wobei die Temperatur auf 600C ansteigt. Man erwärmt noch eine Stunde auf 650C und arbeitet wie in Beispiel A beschrieben auf.
Man erhält die Verbindung in einer Ausbeute von 9 g als gelbliches öl vom Kp 0,05: 148-1490C.
Das Dihydrochlorid schmilzt unter Rotfärbung bei 240-243 C.
Beispiel C 1-(2-Aminophenyl)-3,3-diäthyl-3,4-dEhydroisochinolin
Bei der Umsetzung von 5,2 g Anthranilsäurenitril in 15 ml o-Dichlorbenzol und 8,6 g 3-Benzyl-3-pentanol mittels 20 ml konz. Schwefelsäure, erhält man 9 g Dihydroisochinolin-Verbindung als gelbes öl vom Kp 0,05: 155-1560C.
Beispiel D 1 -(2-A nzinophenyl)-3.4-dihydro-3-methyl-3-prnpyl- -isochinolin
Man arbeitet wie in Beispiel A und erhält aus 10,4 g Anthranilsäurenitril in 20 ml o-Dichlorbenzol, 40 ml konz. Schwefelsäure und 17,8 g 2-Benzyl-2-pentanol 12 g der gewünschten Verbindung als gelbes öl vom Kp 0,01: 146-1480C, deren Hydrogenmaleinat nach der Umkristallisation aus Essigester/Isopropanol bei 161.162oC unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel E I-(2-Alniilo,henyl)-3,4-diilydro-3-ben -isochinolin
Zu 17,1 g Anthranilsäurenitril in 40 ml abs. Äther gibt man 36,8 g 2-Benzyl-3-phenyl-2-propanol und tropft unter Rühren und Kühlen 60 ml konz. Schwefelsäure ein, wobei darauf zu achten ist, dass die Temperatur gegen Ende der Zugabe nicht über 300C ansteigt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel A beschrieben. Man erhält das Dihydroisochinolinderivat vom Kp 0,2: 207-2100C in einer Ausbeute von 14 g. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 267-2690C.
Beispiel F 1-(2-A nzi'zophenyl)-3,4-dihydro-isochinolin-3-spirn- -cyclohexan
20,8 g Anthranilsäurenitril in 40 ml o-Dichlorbenzol versetzt man bei 0-50C tropfenweise mit 80 ml konz.
Schwefelsäure und gibt dann 38 g 1-Benzyl-l-cyclohexa- nol auf einmal zu, wobei die Reaktionstemperatur bis auf etwa 850C ansteigt.
Man rührt eine halbe Stunde bei Raumtemperatur, giesst dann auf Eiswasser, schüttelt mit Äther aus und verwirft die Ätherausschüttelungen. Die saure, wässrige Lösung versetzt man mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion, nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf, trocknet die Ätherlösung mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird destilliert (Kp 0,03: 1780C) und aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält so 21.5 g farblose Kristalle vom F. 1190C.
Beispiel G 1 -(2-A iiiinophenyl)-3,4-dihydro-isochüolin-3-spiro- -cyclopentan
Man arbeitet wie im vorstehenden Beispiel F beschrieben und setzt 20,8 g Anthranilsäurenitril in 40 ml o-Dichlorbenzol unter Zugabe von 80 ml konz. Schwefelsäure mit 35,2 g l-Benzyl- l-cyclopentanol um, wobei 9 g Substanz vom Kp 0.1: 1690C erhalten werden.
Beispiel H I -(2-Aminophenyl)-3,4dEhydro-3,3,4-trimethyl- -isochinolin
20,8 g Anthranilsäurenitril in 40 ml o-Dichlorbenzol und 80 ml konz. Schwefelsäure werden mit 32,8 g 2-Methyl-3-phenyl-3-butanol in derselben Weise wie in Beispiel A beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält dabei 26 g der Verbindung vom Kp 0,05: 143- 1450C.
Beispiel 1
1-(2-A cetylainüwphe'zyi)-3,3-dhnetkvl-1,2,3,4-tetrzhy- droisochinolin
Man versetzt 4,5 g l-(2-Aminophenyl)-3,3-dimethyl- - 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit 16 ml Essigsäureanhydrid. Nach 15 stündigem Stehen bei Raumtemperatur trägt man das Reaktionsprodukt in Wasser ein, neutralisiert mit Natriumkarbonat, saugt den gebildeten Niederschlag ab, nimmt ihn in Äther auf und trocknet die Äther lösung über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand aus Petroläther/Aceton umkristallisiert. Man erhält 3,5 g farblose Substanz vom F. 1520C, deren Hydrogenmaleinat bei 2200C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 2 I -(2-Äthylatninophenyl)-3 3-dimethyl-i 2,3,4-tetra- hydroisochinolin
13 g 1 -(2-Acetylaminophenyl)-3,3-dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 160 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Nach beendigter Zugabe erhitzt man unter Rühren 3 Stunden am Rückfluss, zersetzt dann das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester, trägt das Reaktionsprodukt in Eis ein, setzt 50%ige Schwefelsäure zu bis Lösung eingetreten ist, macht mit 40%iger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Das nach dem Abdampfen des Äthers zurückbleibende gelbe öl wird im Vakuum destilliert. Man erhält 9 g der oben genannten Verbindung vom Kp 0,1: 140ob, deren Dihydrochlorid bei 230-2320C schmilzt.
Beispiel 3
1-(2-Benzamidophenyl)-3,3-dinielll-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin
5,2 g 1 (2-AminophenyD-3,3-dimethyl- 1 ,2,3,4-tetrahy- droisochinolin und 2,8 g Benzoylchlorid werden mit 3 g Triäthylamin in 50 ml Benzol 6 Stunden auf 50OC erwärmt, und nach Zugabe von 50 ml Benzol mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die Belzollösung wird bis zur Trockne eingeengt, wobei ein Rückstand verbleibt, der nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 1490C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 6 g. Das farblose Hydrochlorid der oben genannten Verbindung schmilzt bei 21 60C unter Zersetzung.
Beispiel 4 1-(2-Benzylaminophenyl)-3,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin
Zu 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 5,35 g 1-(2-Benzamidophenyl)-3,3-dimethyl-1,2,3,4-tetra- hydroisochinolin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und erwärmt anschliessend 8 Stunden zum Rückfluss.
Nach dieser Zeit wird nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid durch Zutropfen von Essigester zersetzt, dann giesst man auf verdünnte Salzsäure. Die saure Lösung wird mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und das abgeschiedene Amin durch mehrmaliges Ausschütteln mit Benzol abgetrennt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 3,5 g Substanz, welche nach einiger Zeit kristallisiert. Die farblosen Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Petrol äther bei 76ob.
Beispiel 5 3,3-Dimethyl-1-(2- phenylacetamido- phenyl)-1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin
Man arbeitet wie im Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3,1 g Phenylessigsäurechlorid anstelle von Benzoylchlorid. Dabei werden 4 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145-1460C erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 265-2660C.
Beispiel 6
3,3-DimethyI-I-(2-phenätlylamino-phenyl 1,2,3,4-tetla- hydroisochinolin
5,56 g 3,3- Dimethyl-l - (2-phenylacetamido-phenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach achtstündigem Erwärmen unter Rückfluss wird in derselben Weise wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet, wobei 3,5 g des Tetrahydroisochinolinderi vates als zähes öl erhalten werden, dessen farbloses Dihydrochlorid bei 2350C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 7
3,3-Dimethyl-1-(2-propiona'nido-phenyl)-1 2,3,4-tetra- hydroisochinolin
4,5 g 1 -(2-Amino-phenyl)-3,3-dimethyl- 1,2,3,4-tetra- hydroisochinolin werden mit 16 ml Propionsäureanhy drid versetzt und 12 Stunden stehen gelassen. Nach die ser Zeit wird auf Wasser gegossen, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Verdampfen des Äthers kristallisiert man den verbleibenden Rückstand aus Ligroin um. Es werden 4,8 g farblose Kristalle vom F 1280C erhalten.
Beispiel 8 3,3-Dimethyl-1-(2- propylamino- phenyl)-1,2,3,4-tetra- hydroisochinolin
5,5 g 3,3-Dimethyl- 1 -(2-propionamido-phenyl)- 1,2,3,4- -tetrahydroisochinolin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer Lösung von 2,28 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach achtstündigem Erwärmen unter Rückfluss wird in derselben Weise wie im Beispiel 4 angegeben aufgearbeitet. Die so erhaltenen Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 68ob. Die Ausbeute beträgt 3,5 g.
Beispiel 9 1 -(A minophenyl)-3,3-dimethyl ,2,3 d-tetrahydroiso- chinolin
10 g 3,3 -Dimethyl- 1 -(2-nitrophenyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 g Platinoxid bei einem Wasserstoffdruck von 3-4 Atmosphären hydriert, bei Raumtemperatur.
Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand ist ein rotbraunes, zähes öl, welches mit Petroläther aufgekocht wird. Aus der filtrierten Petrolätherlösung kristallisiert beim Abkühlen ein gelblicher Niederschlag aus, welcher abgesaugt und aus Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält 4 g Kristalle vom F. 112-1140C.
Die Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate wie z.B. Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Injektionslösungen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 25 bis 300 mg, für Kinder die Hälfte dieser Dosis.