Verfahren zur HersteJlung neuer ungesättigter Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3-[o-(R- alk-O)-phenoxyj-propanen der Formel
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worin alk einen Alkylenrest und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, wobei alk und R zusammen mindestens 4 C-Atome besitzen, oder ihren Salzen.
Der Alkylenrest ist insbesondere ein Niederalkylenrest mit 1-3 C-Atomen.
Der Rest R ist vor allem ein in beliebiger Stellung verbundener Propenyl- oder gerader oder verzweigter Butenyl-, Pentenyl- oder Hexenylrest oder ein entsprechender Rest mit Dreifachbindung.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren. Sie können dementsprechend bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden.
Besonders wertvoll ist das 1-Isopropylamino-2 hydroxy-3-(o-methallyloxy-phenoxy)-propan der Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem gegebenenfalls in Salzform vorliegenden 1-Isopropylamino-2-oxy-3-[o-(R-alk-O)-phenoxy]-propan, worin alk und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, das am Stickstoffatom und an der 2-Oxygruppe je einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen, durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist, diese Reste abspaltet. Einwertige derartige Reste sind z. B. Acylreste von Carbonsäuren, wie niedere Alkanoylreste, z. B. der Acetylrest, oder der einwertige Kohlensäurerest, der auch in Form seines Halbesters, z. B. als Benzyloxycarbonylrest oder tert.-Butoxycarbonylrest, vorliegen kann.
Zweiwertige derartige Reste sind insbesondere der zweiwertige Kohlensäurerest, wie dies z. B. im 5-[o-(R-alk-O)-Phenoxy]-3-isopropyl-oxa- zolidon-2 der Fall ist. Die Hydrolyse wird in üblicher Weise ausgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salz überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Die Racemate können in üblicher Weise in die Antipoden zerlegt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
10,0 g 3-Isopropyl-5-(o-methallyloxy-phenoxy-me- thyl)-oxazolidon-(2) werden mit 50 ml 10-n Natronlauge während 15 Minuten unter gutem Rühren auf 1200 erhitzt. Hierauf gibt man 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Äther. Die Äther-Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Es verbleibt das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methal- lyloxy-phenoxy)-propan der Formel
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dessen Hydrochlorid bei 88 bis 90" schmilzt.
Beispiel 2
1 g 1-(N-Acetyl-isopropylamino)-2-acetoxy-3-(o-methallyloxy-phenoxy)-propan wird in 7 ml absolutem Alkohol und 3,5 ml 5-n. Natronlauge während 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt. Den Eindampfrückstand versetzt man mit Wasser und schüttelt mit Äther aus. Nach Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhält man als Rückstand das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-me- thallyloxyphenoxy)-propan der Formel
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dessen Hydrochlorid bei 88 bis 900 schmilzt.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 5,0 g 3-Isopropyl-5-(o-methal lyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin in 50 ml Äthanol gibt man 25 ml 2-n Salzsäure und erwärmt eine Stunde auf 70". Anschliessend wird der Alkohol abdestilliert und den Rückstand versetzt man mit 75 ml 2-n Natronlauge.
Es scheidet sich ein öl ab, das mit Äther extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers bleibt das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxy-phenoxy)-propan der Formel
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dessen Hydrochlorid bei 89 bis 91" schmilzt, zurück.
Process for the preparation of new unsaturated amines
The invention relates to a process for the preparation of 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- [o- (R-alk-O) -phenoxyj-propanes of the formula
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wherein alk is an alkylene radical and R is an unsaturated aliphatic hydrocarbon radical, where alk and R together have at least 4 carbon atoms, or their salts.
The alkylene radical is in particular a lower alkylene radical with 1-3 carbon atoms.
The radical R is above all a propenyl radical or straight or branched butenyl, pentenyl or hexenyl radical or a corresponding radical with a triple bond.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they cause an inhibition of adrenergic ß-receptors. Accordingly, they can be used as medication for heart and circulatory diseases.
1-Isopropylamino-2 hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane of the formula is particularly valuable
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The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that 1-isopropylamino-2-oxy-3- [o- (R-alk-O) -phenoxy] -propane, where alk and R have the meanings given above, that on the nitrogen atom and on the 2-oxy group each have a monovalent or together a bivalent radical which can be split off by hydrolysis, these radicals split off. Such monovalent residues are e.g. B. acyl radicals of carboxylic acids, such as lower alkanoyl radicals, e.g. B. the acetyl radical, or the monovalent carbonic acid radical, which is also in the form of its half ester, e.g. B. as benzyloxycarbonyl radical or tert-butoxycarbonyl radical.
Bivalent residues of this type are in particular the divalent carbonic acid residue, as is the case with e.g. B. in 5- [o- (R-alk-O) -Phenoxy] -3-isopropyl-oxazolidon-2 is the case. The hydrolysis is carried out in the usual way.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free bases. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple- , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salt, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The starting materials can also be formed under the reaction conditions.
The new compounds can exist as racemates or in the form of the antipodes. The racemates can be broken down into the antipodes in the usual way.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which they contain in free form or optionally in the form of their salts in a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
10.0 g of 3-isopropyl-5- (o-methallyloxy-phenoxy-methyl) -oxazolidone- (2) are heated to 1200 with 50 ml of 10N sodium hydroxide solution for 15 minutes with thorough stirring. 200 ml of water are then added and the mixture is extracted with ether. The ether layer is separated off, dried and evaporated in a water jet vacuum. What remains is the 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxy-phenoxy) propane of the formula
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its hydrochloride melts at 88 to 90 ".
Example 2
1 g of 1- (N-acetyl-isopropylamino) -2-acetoxy-3- (o-methallyloxy-phenoxy) -propane is dissolved in 7 ml of absolute alcohol and 3.5 ml of 5-n. Sodium hydroxide solution boiled under reflux for 7 hours. The reaction solution is concentrated in vacuo. The evaporation residue is mixed with water and extracted with ether. After evaporating the dried ether solution, the residue obtained is 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane of the formula
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its hydrochloride melts at 88 to 900.
Example 3
25 ml of 2N hydrochloric acid are added to a solution of 5.0 g of 3-isopropyl-5- (o-methal lyloxy-phenoxymethyl) -oxazolidine in 50 ml of ethanol and the mixture is heated to 70 "for one hour. The alcohol is then distilled off and 75 ml of 2N sodium hydroxide solution are added to the residue.
An oil separates, which is extracted with ether. After drying and evaporation of the ether, the 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxy-phenoxy) -propane of the formula remains
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its hydrochloride melts at 89 to 91 ".