Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-propargylw oxy-phenoxy)-propans der Formel
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oder seiner Salze.
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren. So hemmt sie z. B. an der mit Dial narkotisierten Katze oder am wachen Hund durch Isoproterenol hervorgerufene Blut drucksenkungen in Dosen von 0,1 bis 1 mg/kg i. v. oder 2 bis 3 mg/kg p. o. Sie ist in der Lage, digitalisinduzierte Extrasystolen zu unterdrücken, wie z. B. aus Experimenten mit einer Dosis von 0,3 bis 1 mg/kg i. v. am narkotisierten Hund hervorgeht. Die Verbindung kann dementsprechend bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikament angewendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(-pro - pargyloxy-phenoxy)-propan oder einem Salz davon, das an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse abspait- baren Rest aufweist, diesen Rest durch Hydrolyse ab spaltet Solche Reste sind z. B. Acylreste von Carbonsäuren, wie niedere Alkanoylreste, z. R. der Acetylrest.
Die Hydrolyse wird in üblicher Weise vorgenommen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen kann man n den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze erhalten. Die Salze des Endstoffs können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwe felsäuren, Phosph4rsäuren, Saltpeterskäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernsbein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfone, Athylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfor- säure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat lässt sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.
Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel
12,0 g 1 -(Isopropylamino)-2-acetoxy-3-(o-propargyl- oxy-phenoxy)-propan werden in 100 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 30 ml 2n Natronlauge während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Petroläther um. Man erhält so das 1-(Isopropylamino) 2-hydroxy-3 -(o-prop argyloxy-phenoxy)-propan der Formel
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das bei 48 bis 520 und dessen Hydrochltid bei 96 bis 970 schmilzt.
Process for the preparation of a new amine
The invention relates to a process for the preparation of l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-propargylw oxy-phenoxy) propane of the formula
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or its salts.
The new compound has valuable pharmacological properties. In particular, it inhibits adrenergic ß-receptors. So it inhibits z. B. in the cat anesthetized with Dial or in the conscious dog caused by isoproterenol lowering blood pressure in doses of 0.1 to 1 mg / kg i. v. or 2 to 3 mg / kg p. o. It is able to suppress digitalis-induced extrasystoles, such as B. from experiments with a dose of 0.3 to 1 mg / kg i. v. on the anesthetized dog. The compound can accordingly be used as a medicament for heart and circulatory diseases.
The inventive method for preparing the new compound is characterized in that in a 1 -isopropylamino-2-hydroxy-3 - (- pro - pargyloxy-phenoxy) -propane or a salt thereof, which is attached to the 2-hydroxyl group by hydrolysis Abspait- has remainder, this remainder splits off by hydrolysis. B. acyl radicals of carboxylic acids, such as lower alkanoyl radicals, e.g. R. the acetyl radical.
The hydrolysis is carried out in the usual way.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
Depending on the process conditions and starting materials, the end product can be obtained in free form or in the form of its salts, which is also included in the invention. The salts of the end product can in a conventional manner, for. B. be converted into the free base with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphorous acids, saltpitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic and apple acids -, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid;
Phenylacetic, benzoic, p aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compound, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free base obtained by converting the free base into salts, separating them and in turn frees the base from the salts. As a result of the close relationships between the new compound in free form and in the form of its salts, in the preceding and in the following the free base is meaningfully and expediently to be understood as meaning the corresponding salts, if appropriate.
The new compound can be present as a racemate or in the form of the antipodes. The racemate can be broken down into the antipodes in the usual way.
The new connection can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which they contain in free form or optionally in the form of their salts in a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius. example
12.0 g of 1 - (isopropylamino) -2-acetoxy-3- (o-propargyl-oxy-phenoxy) -propane are dissolved in 100 ml of ethanol and, after the addition of 30 ml of 2N sodium hydroxide solution, refluxed for 1 hour. It is then evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from petroleum ether. This gives 1- (isopropylamino) 2-hydroxy-3 - (o-prop argyloxyphenoxy) propane of the formula
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that melts at 48 to 520 and its hydrochloride at 96 to 970.