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Verfahren zur Darstellung basischer Ester substituierter Chinolin-4-carbonsäuren
Es wurde gefunden, daß man zu basischen Estern substituierter Chinolin-4-carbonsäuren
gelangt, wenn man 2-Oxy- bzw. 2-Oxodihydrochinolin-4-carbonsäuren oder ihre am Stickstoff,
Sauerstoff oder am Kernkohlenstoff substituierten Derivate oder in 2-Stellung halogenierte
Chinolin-4-carbonsäuren bzw. ihre Derivate -und Substitutionsprodukte mit Am'a;noalkoholen
oder deren Estern und Alkaliverbindungen umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen
Produkte .einer hydrolytischen Spaltung oder einer Behandlung reit einem Alkoholat
unterwirft.
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So erhält man z. B. aus 2-oxy- bzw. 2-oxodihydrochinolin-4-carbonsaurem
Natrium und Chloräthyldiäthylamin den 2-Oxy- bzw. 2-Oxodihydrochinolin- 4-carbonsäurediäthylamknoäthanolester
(Formel i), ferner durch Behandlung von 2-Äthoxychinolin-4-carbonsäureäthylester
bzw. 2-Chlorchinolin-4-carbonsäurechlorid mit Diäthylaminoäthanol den 2-Äthoxy-
bzw. den z - Chlorchinolin - 4 - carbonsäurediäthylaminoäthanolester (Formel II
und III).
Bei zweckmäßig geführter Hydrolyse gehen die Basen II und III in, die Base I übler,
Läßt man aber auf die Base III Alkoholabe einwirken, so findet .eine Umsetzung unter
Abspaltung von Halogenmetall statt. Mit Diäthylanvnoäthanolnatrium erhält man z.
B. daraus den 2 - Diäthylaminoäthoxychinolin-4-carbonsäurediäthylaminoäthanolester
(Formel IV). In andern Fällen kann auch eine Umlagerung eintreten; so gibt z. B.
die Base III mit Natriumäthylat vorwiegend den 2 -.Diäthylaminoäthoxychinolin- 4-'carbonsäureäthylester
(Formel V). Letzterer kann. seiner. seits auch aus 2-Chlorchinolin-4-carbonsäureäthylester
und
Diäthylaminoäthanolnatrium erhalten werden.-
Verbindungen, die in der Äther- bzw. Estergruppe durch niedere Alkylreste substituiert
' sind, zeichnen sich vorzugsweise durch starke spasmolytische Wirkung aus, während
den durch höhere Alkyl- oder cyclische Reste substituierten Verbindungen eine erhebliche
Wirkung auf Protozoen zukommt.
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Die neuen Verbindungen sollen selbst therapeutische Verwendung finden
oder als Zwischenprodukte zur Darstellung therapeutisch wertvoller Verbindungen
dienen.
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Beispiel i 2,1 Teile 2-oxychinolin-4-carbonsaures Natrium werden mit
44 Teilen Chloräthyldiäthylamin in Toluol am Rückflußkühler gekocht. Nach beendigter
Umsetzung wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, die Base mit
Säure ausgezogen, mit Natriumcarbonat gefällt und in Benzol aufgenommen. Nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt sie in hellgelben blättrigen Kristallen.
Der 2-Oxychinolin-4-carbonsäurediäthylaminoäthanolester wird aus wenig Aceton umkristallisiert;
er schmilzt bei 125 bis 126°, ist in Wasser, Äther und Petroläther wenig löslich,
in verdünnten Säuren, in Alkohol, Benzol sowie in warmem Aceton leicht löslich.
Das Hydrochlorid der Base bildet gelbliche Kristalle und schmilzt bei 225 bis 226°
unter Zersetzung.
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Beispiel 2 1,2 Teile Diäthylaminoäthanol werden unter Kühlung in eine
Lösung von 2,3 Teilen 2-Chlorchinolin-4-carbonsäurechlorid in Toluol eingetragen.
Hierauf wird im Wasserbad erhitzt .und nach beendigter Umsetzung vom Hydrochlorid
der neuen Base abf ltriert. Aus Alkohol umkristallisiert fällt es- in farblosen
Kristallen vom F. i75° aus. Durch Fällen der wäßrigen Lösung des Hydrochlorids mit
Natriumcarbonat erhält man den freien 2 - Chlorchinolin - 4 - carbonsäurediäthylaminoäthanolester
als gelbes Öl vom Kp, ",.l i4o bis 145°.
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Man gewinnt auch diesen Ester beispielsweise ' durch Einwirkung von
2 Mol. Diäthylaminoäthanol auf i Mol. Säurechlorid oder von Chloräthyldiäthylamin
auf 2-chlorchinolin-4-carbonsaures Natrium nach Beispiel i.
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Beispiel 3 ' i Teil 2-Chlorchinolin-4-carbonsäurediäthylaminoäthanolester
(s. Beispiel 2) wird mit verdünnter Salzsäure kurze Zeit gekocht und der entstandene
2-Oxycbinolin-4-carbonsäurediäthylaminoäthanolester mit Natriumcarbonat ausgefällt.
Er besitzt die in Beispiel i angegebenen Eigenschaften.
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Beispiel 4 i Teil 2-Äthoxychinolin-4-carbonsäureäthylester wird mit
überschüssigem D.iäthylaminoäthanol im Ölbad gekocht, bis kein Alkohol mehr überdestilliert.
Nun wird nicht umgesetztes Diäthylaminoäthanol im Vakuum abgetrieben, der Rückstand
in Äther aufgenommen, die neue Base mit verdünnter Säure ausgezogen, mit Natriumcarbonat
gefällt und ausgeäthert. Der 2-Äthoxychinolin-4-ca.rbonsäurediäthylaminoäthänolester
bildet ein gelbliches Öl vom KP. "",2 134 bis 136°. In Säuren sowie in organischen
Lösungsmitteln ist @er leicht, in Wasser schwer löslich. Sein Hydrochlorid schmilzt
bei 1$6° unter Zersetzung, sein Hydrojodid bei i57°.
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Der Ester kann auch nach Beispiel i aus Chloräthyldiäthylamin und
dem Natriumsalz der 2-Äthoxychinolin-4-carbonsäure dargestellt werden. Bei teilweiser
Verseifung durch kurzes Kochen mit verdünnter Säure erhält man den 2 - OxYchinolin-4-carbonsäurediäthylaminoäthanolester
(s. Beispiel i), während die völliger Verseifung mit konzentrierter Säure zur 2-Oxychinolin-4-carbonsäure
führt.
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Beispiels 2,3 Teile i'-Imethyl-2-oxodihydrochinolin-4-carbonsauresNatrium
geben, mit 1,5 Teilen Chloräthyldiäthylamin in Benzol oder Toluol nach Beispiel
i behandelt, den i-Methyl-2-oxodihydrochinoln, - 4 - carbonsäurediä,thylanninaäthanolester,
gelbliches Öl,. das beim Stehen langsam erstarrt. Sein Hydrochlorid bildet farblose
Kristalle vom F. 2o5°.
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Der Ester wird auch aus i-Methyl-2-oxodihydrochinolin-4-carbonsäuremethylester
und Diäthylaminoäthanol nach Beispiel 4 erhalten. Durch Behandeln mit konzentrierter
Säure unter Druck wird er zur i-Methyl-2-oxodihydrochinolin-4-carbonsäure verseift.
Beispiel
6 1 Teil 2-Chlorchinolin-4-carbonsäurediäthylaminoäthanolester (s. Beispie12) wird
mit o,5 Teilen Diäthylaiminoäthanolnatrium in Toluol am Rückflußkühler gekocht.
Man zieht die neue Base mit Säure aus, fällt sie mit Natriumcarbonat und trennt
sie in gewohnter Weise ab. Der 2-Diäthylaminoäthoxychinolin-4-carbonsäurediäthylaminoäthanolester
bildet ein hellgelbes Öl vom Kp. .,0l 17o°. Er ist in verdünnten Säuren sowie in
organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Sein farbloses Hydrochlorid vom F. 217°
ist in Wasser leicht, in Aceton schwer löslich.
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Der zweibasische Ester kann auch unmittelbar aus 1 Mal. 2-Chlorchinolin-4-carbonsäurechlorid
und 2 Mol. Diäthylaminoäthanolnatrium gewonnen werden.
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Beispiel 7 3o Teile 2-Chlorchinolin-4-carbonsäurediäthylam_noäthanolester
(s. Beispie12) werden mit 7 Teilen Natriumäthylat in Toluol auf dem Wasserbad unter
Rühren erwärmt. Nach beendigter Umsetzung wäscht man die Toluollösung mit Wasser
und zieht mit Säure aus. Zur Abtrennung von nebenher gebildeter Di-Base (Beispiel
6) fällt man z. B. die neutrale wäßrige Lösung mit Kaliumjodid. Das Hydrojodid des
---Diäthylaminoäthoxychinolin-4-ca.rbonsäureäthylesters wird durch Umkristallisieren
aus Wasser gereinigt und schmilzt bei 143°. Die freie Base bildet hellgelbe Kristalle
vom F.36°; sie siedet bei 135 bis 140' unter o,o15 mm Druck. Sie ist in verdünnten
Säuren sowie in allen organischen Lösungsmitteln leicht, in Wasser aber schwer löslich:
Ihr farbloses Hydrochlorid schmilzt bei 162°.
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Die Base besteht auch aus 2-Chlorchinolin-4-carbonsäureäthylester
und Diäthylaminoäthanolnatrium nach Beispiel 6. Ihre teilweise Verseifung
durch kurzes Kochen mit verdünnter Säure ergibt den 2-Oxychinolin-4-carbonsäureäthylester,
während die völlige Vers,eifung mit konzentrierter Säure wie bei Beispie14 zur 2-Oxychinolin-4-carbonsäure
führt.
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In gleicher Weise können ferner hergestellt werden: erstens nach Beispie14
der 2-Methoxychinolin-4-carbonsäurediäthylarninoäthanolester, öl, Kp. 0,02
138 bis 14o°, F. des Hydrojodids 142° und des Hydrochlorids 186°, zweitens
nach Beispie16 und 7 aus 2-Chlorchinolin - 4 - carbonsäurediäthylaminoäthanolester:
| Angewandtes Eigenschaften |
| Alkoholat |
| der Basen der Salze |
| Methylalkoholat ... fast farblose Kristalle vom F. 23°
.. . . . . . . . . . . . . Hydrojodid F.133° |
| n-Propylalkoholat . . Öl, Kp. oo25 154° . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hydrochlorid F.138° |
| Allylalkoholat ..... Öl. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hydrojodid F.135° |
| Isoamylalkoholat. . .. Öl, Kp. o,05 165 bis 170°. . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . Hydrojodid F.124° |
| n-HeptyIalkoholat . . Öl, Kp. o,ol 172 bis 175°. . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . HydrochloridF.io6° |
| n-Octylalkoholat . . . fast farblose Kristalle vom F. 35°,
Kp. 0,03 18o bis 182° Hydrochlorid F.117° |
| Cyclohexylalkoholat fast farblose Kristalle vom F. 41° . .
. . . . . . . . . . . . Hydrojodid F.146° |
| Benzylalkoholat ... Öl, Kp. .,,o, 21o bis 215° . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hydrojodid F. 1o5° |
Die Veresterung oder Verätherung kann auch nach andern üblichen Verfahren vorgenommen
werden.