DE872045C

DE872045C - Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen des 4-Oxypiperidins

Info

Publication number: DE872045C
Application number: DESCH3278D
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr Fox; Karl Dr Junkmann; Rudolf Dr Tschesche
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1941-01-15
Filing date: 1941-01-15
Publication date: 1953-03-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des 4-Oxypiperidins Gegenstand der Patentschrift 679 281 ist u, a. ein Verfahren für die Herstellung von Piperidinabkömmlingen, die unter der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Alkylrest, R' einen Kohlenwasserstoffrest und R" einen Arylrest bedeuten, zusammengefaßt werden können und zu 1leilzwecken- dienen sollen.
Es wurde nun gefunden, daß Piperidinabkömmlinge der Formel in der R Wasserstoff oder-Alkylreste, R' Wasserstoff, einen- Acylrest oder einen substituierten oder nichtsubstituierten Kohlenwasserstoffrest,- R" einen substituierten oder nichtsubstituierten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Arylrest, und X eine Hydroxylgruppe oder eine- -in diese -überführ-bare. Gruppe, z. B. eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, darstellen, überraschenderweise von ausgezeichneter spasmolytischer Wirksamkeit sind.
Zur rierstellüng dieser Piperidinabkömmlinge bedient man sich der folgenden Methode: Gegebenenfalls in den a-Stellungen alkylierte y-Piperidone werden durch Einwirkung von metallorganischen Verbindungen, z. B. von Phenyllithium od. dgl., insbesondere durch Gxignardierung, in die entsprechenden tertiären Alkohole übergeführt, worauf, wenn gewünscht, die Hydroxylgruppe nach an sich üblichem Methoden verestert oder veräthert wird. Das am Stickstoff befindliche Wasserstoffatom, kann -ebenfalls -durch einen Acyl-, Aryl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest. ersetzt werden. Als Ausgangsstoffe -können auch y-Piperidone verwendet werden, die am Stickstoff bereits durch einen dieser Reste substituiert sind.
Zur Herstellung der entsprechenden y-Oxyderivate (Ester, Äther) bedient man sich, wie gesagt, der üblichen Methoden. Dabei ist dafür zu sorgen, daß die Veresterungen oder Verätherungen unter Bedingungen durchgeführt werden, bei denen nach Möglichkeit keine Wasserabspaltung und Bildung ungesättigter Verbindungen stattfindet. Am besten geht man so vor, daß man nicht die freien Oxyverbindungen mit den Veresterungs- bzw. Verätherungsmitteln umsetzt, sondern ihre Alkaliverbindungen. Die Ester und Äther können durch Hydrolyse wieder in die freien Oxyverbindungen umgewandelt werden.
Beispiel i i2,5 g Magnesiumspäne, 85-g Brombenzol und 5oo.ccm absoluter Äther werden etwa z Stunden erwärmt; zu dieser Lösung von Phenylmagnesiumbromid gibt man tropfenweise 77,5 g N-Methyl-2, 2, 6-trimethylpiperidon- (4) - (N -. Methylvinyl - N - diacetonamin) in 250 ccm absolutem Äther und läßt-=1/2 Stunden sieden. Nach Steherlassen über Nacht - wird 'in Eiswasser gegossen und kongosauer gemacht. Die Lösung wird ausgeäthert, die wäßrige Phase alkalisch gemacht und wiederum ausgeäthert. Beim Eindunsten--desvon der alkalischen Lösung erhaltenen Äthers bleibt als Rückstand 4 - Phenyl - 4 - oxy - ä, 2, 6 - trimethyl -N-methylpiperidin. Nadeln vom F. 133 bis 135'.-10 g 4-Phenyl-4-oxy-2, 2, 6-trimethyl-N-methyl piperidin werden in absolutem Toluol mit 2 g Kalium 44 Stunden lang gekocht, zweckmäßig in Wasserstoffatmosphäre. Es entsteht die Kaliumverbindung des 4-Phenyl-4-oxy-2, 2, 6-trimethyl-N-methylpiperidins.
Die Lösung des Kaliumsalzes wird mit io g Benzoesäureanhydrid oder Benzoylchlörid versetzt und auf dem Dampfbad i Stunde lang erwärmt. Die Reaktionslösung wird- in Eiswasser verteilt, kongosauer gemacht und mit Äther ausgezogen. Die wäßrige Phase wird dann alkalisch gemacht und mit Äther wiederholt ausgezogen, die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und durch Filtration über Aluminiumoxyd von dem nicht umgesetzten Alkohol befreit. Beim Einengen der filtrierten .ätherischen Lösung erhält man Kristalle vom F. io2°, die den $enzoesäureester des 4-Phenyl-4-oxy-2, 2, 6-trimethyl-N-methylpiperidins darstellen.
Beispiel 2 - Zu einer Lösung von 14,3 g 4-Keto-2, 2, 6-trimethyl-N-methylpiperidin in Zoo ccm Äther läßt man unter Stickstoff 33 g Phenyllithium zutropfen. Nachdem alles Phenyllithium eingetragen ist, läßt man die Lösung einige Stunden stehen, gießt sie dann in Eiswasser und macht sie kongosauer. Die Weiterverarbeitung auf 4-Phenyl-4-oxy-2, 2, 6-trimethyl-N-methylpiperidin geschieht wie im Beispiel i.
Beispiel 3 12 g Magnesiumspäne-werden mit 85 g Brombenzol in 5oo ccm absolutem Äther i1/2 Stunden lang gekocht, dann gibt man 28,2 g 2, 2, 6-Trimethyl-y-piperidon hinzu und erwärmt noch i Stunde auf dem Wasserbad. Man läßt über Nacht stehen und gießt dann in Eiswasser, macht kongosauer, äthert aus, macht die wäßrige Phase alkalisch und äthert aus. Aus dem Äther erhält man das 4-Phenyl-4-oxy-2, 2, 6-trimethylpiperidin in Kristallen vom F. 94 bis 96°.
5 g 4-Phenyl-4-oxy-2, 2, 6 trimethylpiperidin werden in 5o ccm Äther gelöst und unter Kühlung mit trocknem Chlorwasserstoff versetzt, wobei das Chlorhydrat auskristallisiert. Nadeln vom F.248° (aus Alkohol).
Die Verätherung bzw. Veresterung der y-Hydroxylgruppe erfolgt, wie im Beispiel i beschrieben.
Durch Methylierung läßt sich der Benzoesäureester des 4=Phenyl-4-oxy-2, 2, 6-trimethylpiperidins in die N-methylierte Verbindung überführen.
In gleicher Weise wie der Benzoesäureester werden auch der p-Methoxybenzoesäureester (F. i25°) und der Mandelsäureester (F. io2 bis i05°) des 4-Phenyl-4-oxy-2, 2, 6-trimethyl-N-methylpiperidins hergestellt. Beispiel 4 i2- g Magnesiumspäne werden mit 7o g Benzylchlörid-in 5öo ccm absolutem Äther i1/2 Stunden gekocht. Dann gibt man 28,2 g 4-Keto-2, 2, 6-trimethyl---piperidin in Zoo ccm absolutem Äther langsam zu und erwärmt das Reaktionsgemisch noch i Stunde auf dem Wasserbad. Nach dem Steherlassen über Nacht gießt man in Eiswasser, gibt Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion zu und äthert aus. Die wäßrige Lauge wird mit Nag C 03 bis zur alkalischen Reaktion versetzt und das 4-Benzyl-4-oxy-2, 2, 6-trimethylpiperidin mit Äther ausgezogen. Kristalle, F. 94 bis 96°. Ausbeute 16,9 g.
Durch Methylienuig von 4-Benzyl-4-oxy-2, 2, 6-trimethylpiperidin oder durch Grignardierung von 4-Keto-2, 2, 6-trimethyl-N-methylpiperidin mit Benzylmagnesiumchlorid wird -das 4-Benzyl-4-oxy-2, 2, 6 - trimethyl - N - methylpiperidin in farblosen Nadeln; F. 72 bis 75°, erhalten.
Beispiel 5 3,5 g Magnesiumspane werden mit 23 g Brombenzol in Zoo ccm wasserfreiem Äther i1/2 Stunden gekocht, dann 14,5 g N-Methyl-y-piperidon (Journ. of the Americ. Chem. Soc., Bd.51 [19a9], S.924) hinzugegeben und noch 1 Stunde erwärmt. Nach etwa 12stündigem Stehen wird die Grignardlösung aufgearbeitet, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben. Aus dem Äther der alkalischen Ausschüttlung werden 74g eines Öles erhalten, welches nach der Destillation bei 158° (i2 mm Druck) zu Kristallen erstarrt. 4-Phenyl-4-oxy-N-methylpiperidin, F. 114° (aus Äther).

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des 4-Oxy-piperidins der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder Alkylreste, R' Wasserstoff, einen Acylrest oder einen substituierten oder nichtsubstituierten Kohlenwasserstoffrest, R" einen substituierten oder nichtsubstituierten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Arylrest, und X eine Hydroxylgruppe oder eine in diese überführbare Gruppe, z. B. eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man y-Piperidone, insbesondere in den a-Stellungen alkylierte Piperidone der allgemeinen Formel durch Einwirkung von metallorganischen Verbindungen in die entsprechenden tertiären y-Alkohole überführt, worauf erforderlichenfalls die Hydroxylgruppe nach an sich üblichen Methoden durch eine in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe, z. B. eine Ester- oder Äthergruppe, und nötigenfalls das am Stickstoff befindliche Wasserstoffatom durch einen Acyl- oder Kohlenwasserstoffrest ersetzt wird.