DE860067C - Verfahren zur Herstellung von Ketoacylaminoalkoholen - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Oberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 18. DEZEMBER 1952

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 q GRUPPE 32 21

P 5178 IV c 112 q

Loren Marlin Long, Grosse Pointe Woods, Mich. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von Ketoacylaminoalkoholen Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 25. Oktober 19'4S¹ an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 17. April 1952

Patenterteilung bekanntgemacht am 30. Oktober 1952

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 24. August 1948 ist in Anspruch genommen

Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Ketoacylaminoalkoholen der Formel

O NH-Acyl

C-CH-CH₂OH,

NO₂

in der R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein

ίο können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste bedeuten. Der Begriff Acyl, wie er hier verwendet wird, umfaßt niedere aliphatische Acyl-, halogensubstituierte niedere aliphatische Acyl-, Benzoyl-, substituierte Benzoyl-, araliphatische Acyl- und ähnliche Reste.

Nach der Erfindung werden Ketoacylaminoalkohole der obigen Formel durch Kondensation von ω-Acyl-

amidoacetophenonderivaten mit einer Nitrogruppe im Phenylring mit Formaldehyd in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators hergestellt., ao Diese Umwandlung kann schematisch, wie folgt, erläutert werden:

He:

,ο

NO,

alkalischer
Kondensationskatalysator

0 NH-Acyl

Il I

C-CH-CH₂OH,

■worin R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben ist. Bei der Durchführung der obigen Kondensation kann der Formaldehyd dem Reaktionsgemisch in verschiedener Weise zugeführt werden Zum Beispiel¹ können Formaldehydgas, wässerige oder alkoholische Formaldehydlösungen, Paraformaldehyd oder andere formaldehydabspaltende Polymerisate verwendet werden.

Die relativen Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer können innerhalb ziemlich weiter Grenzen schwanken, doch ist es vorzuziehen, einen Formaldehydüberschuß anzuwenden, um eine Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen. Im allgemeinen werden die besten Ergebnisse bei Verwendung von etwa 3 bis 5 Mol Formaldehyd je Mol nitrosubstituiertem ω-Acylamidoacetophenon erhalten.

Eine Vielzahl von Lösungsmitteln, alkalischen Kondensationskatalysatoren und Reaktionsbedingungen kann für die Kondensation verwendet werden. Als Lösungsmittel sind Wasser oder wässerige oder wasserfreie niedere aliphatische Alkohole besonders vorteilhaft, aber auch feuchte Dialkyläther und Dioxan-Wasser-Gemische können verwendet werden. Die verwendeten alkalischen Kondensationskatalysatoren können organische Basen, anorganische Basen oder anorganische Salze organischer Säuren oder Pseudosäuren sein. Einige Beispiele dieser Kataly-■ satoren sind Hydroxyde, Oxyde, Carbonate, Bicarbonate und Amide der Alkali- oder Erdalkalimetalle, Alkalialkoxyde, Erdalkalialkoxyde, Alkaliphenolate, Alkalisalze niederer aliphatischer Carbonsäuren, tertiäre Amine und quaternäre Ammoniumhydroxyde. Im allgemeinen werden schwach alkalische Katalysatoren, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxyd, Pyridin, Triäthylamin, N-Äthylmorpholin oder N, N-Dimethylanilin, verwendet, da sie eine leichte Steuerung der Reaktion ermöglichen. Wenn stark alkalische Katalysatoren, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriummethylat oder Natriumäthylat, verwendet werden, muß man dafür sorgen, den Katalysator, sobald die Reaktion beendet ist, zu entfernen oder unwirksam zu machen, um die Umwandlung des gewünschten Produktes in die entsprechenden Methylen-bis-Verbindungen durch Wasserabspaltung und Kupplung zu verhindern. Obgleich die Katalysatormenge nicht kritisch ist und von wenigen hundertstel oder tausendstel Mol bis zu ι Mol oder mehr schwanken kann, ist es vom "Standpunkt der Ausbeute vorteilhaft, nur soviel zu verwenden, um eine verhältnismäßig schnelle Reaktion zu erzielen. In den meisten Fällen sind 0,05 Mol oder weniger ausreichend.

Die bei dieser Kondensation angewandte Temperatur sowie die zur Durchführung der Kondensation erforderliche Zeit schwankt mit dem verwendeten Katalysator. Im allgemeinen kann die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 75° und in wenigen Minuten bis mehreren Stunden durchgeführt werden. Wenn stark alkalische Katalysatoren verwendet werden, verläuft die Reaktion sehr schnell und ist gewöhnlich bei Raumtemperatur oder tiefer in wenigen Minuten beendet. Wenn jedoch schwach alkalische Katalysatoren verwendet werden, verläuft die Reaktion langsamer und. erfordert gewöhnlich 15 Minuten bis mehrere Stunden bei Raumtemperatur 6g oder etwas höher, d. h. bei etwa 25 bis 50°.

Die Verfahrensprodukte sind besonders wertvoll für die Synthese organischer Verbindungen mit antibiotischer Wirksamkeit. Zum Beispiel kann das nach Beispiel 1 hergestellte p-Nitro-a-acetamido-jS-oxypropiophenon in l-^-i-p-Nitrophenyl^-dichloracetamidopropan-i, 3-diol umgewandelt werden, welche Verbindung hervorragende und einzigartige antibiotische Eigenschaften besitzt. Hierzu reduziert man diese Verbindung mit Aluminiumisopropylat unter Gewinnung von dl-^-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol, verseift die Acetylgruppe, trennt das so erhaltene dl-y-i-p~Nitrophenyl-2-aminopropani, 3-diol in seine optischen Isomeren über das Salz mit einer optisch aktiven Säure, worauf das Ι-ψ-Aminodiol mit einem niederen Alkylester von Dichloressigsäure acetyliert wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

11,1 g p-Nitro-co-acetamidoacetophenon werden mit 55 ecm Methanol und 17 ecm 36- bis 38%iger wässeriger Formaldehydlösung vermischt. 0,4 g Natriumbicarbonat werden zugefügt und das Gemisch bei 35⁰ etwa I¹Z₂ Stunden gerührt, während welcher Zeit sich das feste Reaktionsprodukt abscheidet. Die Mischung wird abgekühlt, ¹I₂ Stunde gerührt und das feste Produkt gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 6o° getrocknet. Die so erhaltene Verbindung ist p-Nitro-a-acetamido-/5-oxypropiophenon, F. 166 bis 167° mit der Formel

NO,

NH-C —CH,

C-CH-CH₉OH

Beispiel 2

a) Ein Gemisch aus 7,1 g p-Nitro-<y-benzamidoacetophenon, 0,2 g Natriumbicarbonat und 1,5 g Paraformaldehyd werden in 50 ecm Methanol auf 40 bis 50^{0 1}Z₂ Stunde erwärmt. Man läßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde stehen und gießt es dann in 300 bis 400 ecm Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisierung aus Äthanol unter Gewinnung des reinen p-Nitro-a-benzamido-jS-oxypropiophenons der Formel

NO„—<

O NH-C C-CH-CH₂OH

gereinigt.

b) Ein Gemisch aus 7,1 g p-Nitro-co-benzamidoacetophenon, 0,1 g Natrium und 1,5 g Paraformalde-

.". hyd in 50 ecm Methanol werden 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Reaktionsgemisch unmittelbar in 300 ecm Eiswasser gegossen und das gewünschte p-Nitro-a-benzamido-Zi-oxypropiophenon isoliert und wie unter a) gereinigt wird.

c) Ein Gemisch aus 7,1 g p-Nitro-ftj-benzamjdoacetophenon, 0,2 g Kaliumcarbonat und 3 g Paraformaldehyd in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ecm Methanol und 10 ecm Wasser wird bei Raumtemperatür 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in etwa 300 ecm Eiswasser gegossen und das rohe p-Nitro-a-benzamida-ZJ-oxypropiophenon isoliert und, wie unter a) beschrieben, gereinigt.

d) Ein Gemisch aus 7,1 g p-Nitro-co-benzamidoacetophenon, 0,2 g Kaliumcarbonat und 3,75 g Paraformaldehyd in 35 ecm Methanol wird bei etwa 25⁰ 5 Minuten gerührt, in 400 ecm Eiswasser gegossen, das rohe p-Nitro-a-benzamido-/3-oxypropiophenon isoliert und durch Umkristallisation, wie unter a) beschrieben, gereinigt.

Beispiel 3

15 g o- Methyl - ρ - nitro - ω - acetamidoacetöphenon werden mit 70 ecm Methanol, 10 ecm Wasser und 5,7 g Paraformaldehyd gemischt. 0,5 g Natriumbicarbonat werden zugefügt, und das Gemisch wird 1 ¹J₂ Stunden auf 40⁰ erwärmt. Das Gemisch wird in 600 ecm Eiswasser gegossen und das rohe o-Methyl-p-nitro-α-acetamido-ZJ-oxypropiophenon gesammelt und mit Wasser gewaschen. Diese Verbindung hat die Formel

NO,

0 NH-C-CH₃

C-CH-CH₉OH

und kann, falls gewünscht wird, durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt werden.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 15 g m-Methoxy-p-nitro-co-p'-toluylamidoacetophenon, 4,1 g Paraformaldehyd, 0,2 g Pyridin und 150 ecm Äthanol wird ¹J₂ Stunde auf 35° erwärmt und dann in 750 ecm Eiswasser gegossen. Das rohe m-Metnoxy-p-nitro-a-p'-toluylamido-zS-oxypropiophenon wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Die Formel dieser Verbindung ist

NO₅

Il

O NH-C

Il I

C-CH-CH₂OH

CH,

OCH₃

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 16,3 g 2-Nitro-4,5-dimethyl-cophenacetamidoacetophenon, 4,5 g Paraformaldehyd und 0,2 g Calciumhydroxyd in 150 ecm 95°/_oigem Äthanol wird ¹Z₂ Stunde auf 45⁰ erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in 750 ecm Eiswasser gegossen und das rohe 2-Nitro-4, 5-dimethyl-a-phenacetamidoß-oxypropiophenon gesammelt. Die rohe Verbindung, welche die Formel

CH,

ο NH-C —CH₉

C—CH —CH₉OH-

CH_a

besitzt, wird mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 18 g 3-Nitro-5<)hlor-£u-[a'-chlorpropionamido]-acetophenon, 6 g Paraformaldehyd und 0,2 g Natriumcarbonat in 200 ecm 7o°/₀igem wässerigem Methanol wird bei Raumtemperatur etwa ι Stunde gerührt und dann in 500 ecm Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Verbindung wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus Methanol oder Äthanol gereinigt. Diese Verbindung ist 3-Nitro-5-chlor-a-[a'-chlorpropionamido]-/3-oxypropiophenon der Formel

O NH—C—CHClCH₃.

J—_χ Il I

<^ V-C-CH-CH₂OH

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 29 g p-Nitro-co-dichloracetamidoacetophenon, 150 g Methanol, 50 ecm 38°/_oiger Formaldehydlösung und 0,5 g Natriumbicarbonat wird I¹Z₂ Stunden auf 35° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das feste Produkt gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene p-Nitro-a-dichloracetamido-/3-oxypropiophenon wird durch Umkristallisation aus Äthanol oder Methanol gereinigt. Die Formel dieser Verbindung ist

NO,

- O NH — C—CHCL .

C —CH-CH₈OH

Die bei der Durchführung der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten Nitro-co-acylamidoacetophenon-Derivate können durch Verseifung von Nitrocü-halogenacetophenon-Hexamethylentetramin-Komplexen zu den entsprechenden Nitro-co-aminoacetophenonenund Acylierung dieser Aminoketone mit einem Acylierungsmittel erhalten werden.

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung von Ketoacylaminoalkoholen der allgemeinen Formel

   NH-Acyl

   C-CH-CH₂OH,

   worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

   C —CH₂NH-Acyl

   mit Formaldehyd in Gegenwart eines alkalischen Kondensatianskatalysators umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Kondensation Formaldehyd im Überschuß angewendet wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines schwach alkalischen Kondensationskatalysators durchgeführt wird..
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol oder in Gemischen dieser Stoffe, durchgeführt wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 0 und 75⁰ durchgeführt wird.

   © 5578 12.52