JP2006514926A - ヒスタミン−3受容体リガンドとしての2環式置換アミン - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Y及びY’は、CH、CF及びNからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され;
X、X’、Z及びZ’は、それぞれ独立してC又はNであり;
R1及びR2のうち1個は、ハロゲン、シアノ及びL2R6からなる群から選択され;
R1及びR2のうちもう一方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され、Z’がNである場合、R2は存在せず;
X’がNである場合R3が存在しないか、又はR3は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され;
ZがNである場合、R3aが存在しないか、又はR3aは、水素、メチル、アルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から選択され;
XがNである場合R3bが存在しないか、又はR3bは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され;
R4及びR5は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び(NRARB)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、R4及びR5は、それぞれが結合している窒素原子と共に、式:
R6は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R7、R8、R9及びR10は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか;又は、R7及びR8のペア、又は、R9及びR10のペアのうち1つのペアが一緒になってC3−C6環を形成し(式中、O、N又はSから選択される0、1又は2個のヘテロ原子がその環の炭素原子と置換されている。);
R11、R12、R13及びR14は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され;
Qは、結合、O、S及びNR15からなる群から選択され;
Lは、−[C(R16)(R17)]n−又は−[C(R16)(R17)]pO−であり;
L2は、結合であるか、又は、L2は、−O−、−C(=O)−、−S−、−[C(R18)(R19)]q−、−O−[C(R18)(R19)]q−、−NH−及び−N(アルキル)−からなる群から選択され;
R15は、水素、アルキル、アシル、アミド及びホルミルからなる群から選択され;
R16及びR17は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され;
R18及びR19は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され;
Rx及びRyは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Rx又はRyのうち1個が、隣り合う炭素原子との間で二重結合を示すように、隣接する炭素原子においてRx又はRyと一緒になっている場合、共有結合を示しており;
mは、1〜5の整数であり;
nは、1〜6の整数であり;
pは、2〜6の整数であり;
qは、1〜4の整数であり;
式中、X、X’、Y、Y’、Z及びZ’は窒素であり得;X’がNである場合、R3は存在せず;ZがNである場合、R3aは存在せず;Z’がNである場合、R2は存在せず;XがNである場合、R3bは存在しない。)
本発明の別の局面は、本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の方法に従って、典型的には、H3受容体活性に関連する状態及び障害の処置又は予防のための治療計画の一部として、このような化合物を投与することができる。
用語の定義
本明細書で使用される場合、ある特定の用語は、下記で詳述するように、次の定義を指すものとする。
本発明化合物は、上述のような、一般式(I)を有しうる。
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
(2R)−1−[2−(6−ブロモ−2−ナフチル)エチル]−2−メチルピロリジン;
1−[3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)フェニル]エタノン;
2−[3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)フェニル]−2−プロパノール;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフトニトリル;
4−(6−{[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]メチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ピリジン;
3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ピリジン;
(3−フルオロフェニル)(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)メタノール;
3,5−ジメチル−4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)イソキサゾール;
4−(6−{2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(2−イソブチル−1−ピロリジニル)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(2−イソプロピル−1−ピロリジニル)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−l−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[tert−ブチル(メチル)アミノ]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(2S)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピペリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロル−1−イル)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[メチル(プロピル)アミノ]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−l−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ピリミジン;
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)モルホリン;
2−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)−1,3−チアゾール;
4−(6−{2−[(2S)−2−(フルオロメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
(3−フルオロフェニル)(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)メタノン;
2−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−ナフタレン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン;
2−メトキシ−5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル}ピリジン;
4−(6−{2−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(l−ピロリジニル)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)チオモルホリン;
1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)オキシ]エチル}ピロリジン;
3−{6−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
3−{6−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]−2−ナフチル}ピリジン;
3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エトキシ}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エトキシ}−2−ナフチル)ピリジン;
4−(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノリニル)ベンゾニトリル;
6−(4−フルオロフェニル)−2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
3−(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノリニル)ベンゾニトリル;
1−[3−(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノリニル)フェニル]エタノン;
6−(4−メトキシフェニル)−2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]キノリン;
2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]キノリン;
6−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
(3−フルオロフェニル)(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノリニル)メタノン;
2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−(3−ピリジニル)キノリン;
4−(3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−7−イソキノリニル)ベンゾニトリル;
3−(3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−7−イソキノリニル)ベンゾニトリル;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(3−ピリジニル)キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(4−ピリジニル)キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(2−ピリジニル)キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(1,3−チアゾール−2−イル)キノリン;
2−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(2−ピラジニル)キノリン;
1−[6−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)−2−ピリジニル]エタノン;
4−(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノキサリニル)ベンゾニトリル;
4−(3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノキサリニル)ベンゾニトリル;
7−(2,6−ジフルオロ−3−ピリジニル)−3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}イソキノリン;
3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−7−(3−ピリジニル)イソキノリン;
3−(ベンジルオキシ)−2−メチル−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
2−シクロプロピル−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)ベンゾニトリル;
2,6−ジメチル−5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)ニコチノニトリル;
2−(3−メチル−2−ピラジニル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
エチル5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)−3−イソキサゾールカルボキシレ−ト;
5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)−2−チオフェンカルボニトリル;
エチル5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)−2−チオフェンカルボキシイミドエ−ト;
2−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
エチル3−メチル−5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)−4−イソキサゾールカルボキシレ−ト;
4−(7−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−3−イソキノリニル)ベンゾニトリル;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(4−メトキシフェニル)キノキサリン;
7−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(4−メトキシフェニル)キノキサリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−フェニルキノキサリン;
7−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−フェニルキノキサリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(3−ピリジニル)キナゾリン;
6−メチル−2−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
5−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリミジン−2−カルボニトリル;
1−{6−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−1H−ピリジン−2−オン;
5−{6−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ニコチノニトリル;
4−メチル−1−{6−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−1H−ピリジン−2−オン;
2−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピラジン;
2−{6−[2−((2R)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピロル−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
4−(6−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−ナフタレン−2−イル)−ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ベンゾニトリル;
2−(2,5−ジメチル−フラン−3−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−キノリン;
2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−チオフェン−3−イル−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ピリミジン−5−イル−キノリン;
2−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
1−[2,6−ジメチル−5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−エタノン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−キノリン;
2−(3−ブロモ−イソキサゾール−5−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
2−(3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−チオフェン−2−イル−キノリン;
2−フラン−3−イル−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
2−(4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
1−[4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン−2−イル)−フェニル]−エタノン;
3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−オール;
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノリン;
2,6−ジメチル−5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン−2−イル)−ニコチンアミド;
2−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−4−イル−キノリン;
6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2(R)−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピラジン−2−イル−キノリン;
2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリミジン−5−イル−キノリン;
6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
ジメチル−(4−{2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−6−イル)−フェニル}−アミン;
1−(4−{2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
6−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
4−{2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−6−イル}−安息香酸メチルエステル;
2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−(4−メチルスルファニル−フェニル)−キノリン;
6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
5−{2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2,4−ジメトキシ−5−{6−[2−((2R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリミジン;
2,6−ジフルオロ−3−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリジン;
シクロプロピル−(4−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−フェニル)−メタノン;
3−メトキシ−6−{6−[2−((2R)2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリダジン;
4−{6−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ベンゾニトリル;
4−{6−[2−((2R)−2−エチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ベンゾニトリル;
2−{6−[2−((2S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−[6−((2R)−2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−(tert−ブチル−メチル−アミノ)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−[6−(2−ジエチルアミノ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン;
2−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−(エチル−メチル−アミノ)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((2S)−2−フルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((R)−2−エチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−[6−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((2S)−2−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((2S)−2−ヒドロキシメチル−アゼチジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((2R,5R)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((R)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2,6−ジメチル−3−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリジン;
5−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル]−チアゾール;
2−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル)−ピリミジン;
3−クロロ−6−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリダジン;
5−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミン;
2−メチル−5−{6−[2−((2R)2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリジン;
3−ブロモ−7−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−ブロモ−7−[2−(2R−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−[1,5]ナフチリジン;
3−ブロモ−7−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−7−[2−(2R−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−7−[2−(2R−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−7−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−7−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−7−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−7−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−7−ピリジン−4−イル−イソキノリン;
7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−イソキノリン;
3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−7−ピリミジン−5−イル−イソキノリン;
7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−イソキノリン;
5−{3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−イソキノリン−7−イル}−ニコチノニトリル;
7−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−イソキノリン;
7−ブロモ−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−4−オール;
4−{3−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
7−ブロモ−4−クロロ−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
4−{4−ヒドロキシ−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−{4−イソプロポキシ−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−[3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−シンノリン−7−イル]−ベンゾニトリル;
4−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−シンノリン−7−イル]−ベンゾニトリル;
4−{3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[2−((2R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−シンノリン−7−イル]−ベンゾニトリル;
4−{3−[2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[2−(エチル−メチル−アミノ)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
7−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
7−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
3−{3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
5−{3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ニコチノニトリル;
7−(4−フルオロ−フェニル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
2−{3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ピロル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(3−{3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−フェニル)−メタノール;
7−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−7−チオフェン−3−イル−シンノリン;
7−(4−クロロ−フェニル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
7−(4−エトキシ−フェニル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−7−(1H−ピロル−2−イル)−シンノリン;及び
2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;又は医薬的に許容可能なその塩が含まれる。
本発明化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキーム及び方法と結び付けて、本発明化合物をより良好に理解することができる。
(a)化合物(II):
本発明は、医薬的に許容可能な担体と組み合わせて式(I)の化合物を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物には、1種類以上の医薬的に許容可能な非毒性担体と共に処方される本発明化合物が含有される。これらの医薬組成物は、固体又は液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用又は直腸投与用に処方することができる。
本発明の化合物及び組成物は、ヒスタミン−3受容体の効果の調節に有用である。特に、本発明化合物及び組成物は、ヒスタミン−3受容体により制御を受ける障害の治療及び予防に使用することができる。一般的には、好ましくは、治療計画の一環として、本発明化合物又は組成物を、単独で又は他の活性成分と組み合わせて投与して、哺乳類において、ヒスタミン−3−受容体を選択的に調節することにより、このような障害を改善することができる。
(参考実施例1)
(2R)−2−メチルピロリジン及び(2S)−2−メチルピロリジンの調製
(2R)2メチルピロリジン酒石酸塩を、William Gaffieldら、Tetrahederon,37:1861−1869(1981)に記載されている方法により、D−酒石酸を用いて2−メチルピロリジンを分解して調製するか、又は、その代わりに、Karrer及びEhrhardt、Helv.Chim.Acta,34:2202,2208(1951)に記載されている方法により、L−プロリノールから調製した。(2R)−2−メチルピロリジン臭化水素もまた、(2R)−2−メチルピロリジンの適切なソースであり、Nijhuis,Walter H.N.ら、J.Org.Chem.,54(1):209−216,214(1989)に記載の方法を用いて調製した。(2R)−2−メチルピロリジン及びその塩の合成について述べている他の手段を、Andres,Jose M.ら、Eur.J.Org.Chem.,9:1719−1726(2000);及びElworthy,Todd R.;Meyers,A.I.,Tetrahedron,50(20):6089−6096(1994)で見出すことができる。
ボロン酸及びエステル試薬の調製
市販されている、又は合成有機化学の科学文献に記載されているようにして調製することができる多くのアリール、ヘテロアリール及び複素環ボロン酸及びボロン酸エステルがある。式(I)の化合物の合成に対するボロン酸及びボロン酸エステル試薬の非網羅的な例は、下記の表1及び下記の説明で提供する。
スタンナンタイプ試薬の調製
スキーム1におけるStille条件下の反応に対して、Me3SnR6、Bu3SnR6及びR6ZnCl等の多くの試薬が適切であり、市販されている。
実施例
(実施例1A)
(6−ブロモ−2−ナフチル)メタノール
反応系の温度を−5℃以下に維持しながら、水素化リチウムアルミニウム(108ml、108mmol)の1.0M THF撹拌溶液に、THF(180ml)中のメチル−6−ブロモ−2−ナフトエート(18.9g、71.3mmol)を20分間にわたり滴下添加した。添加終了後、反応混合物を−10℃で1時間撹拌し、蒸留水(4ml)、2N Na2CO3水溶液(4ml)及び蒸留水(12ml)を続けて滴下添加して反応を停止させた。室温にて15分間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(3x100ml)で洗い、合わせた濾過液を乾燥(MgSO4)させ濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。40℃にて一晩、真空下で乾燥させ、生成物(16.84g、99%回収率)を得た。M.p.149.9−151.6℃。
2−ブロモ−6−(クロロメチル)ナフタレン
乾燥窒素雰囲気下において、ジオキサン(320ml)中の実施例1A由来の生成物(30.5g、129mmol)の撹拌溶液を−10℃に冷却した。固体の無水ZnCl2(514mg、3.77mmol、0.03等量)を一度に添加し、続いて、塩化チオニル(19.3ml、264mmol、2.0等量)を滴下添加した。その反応混合物を室温まで温め、さらに2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンとNaHCO3飽和水溶液(500ml)との間で分配した。有機層を食塩水(2x100ml)で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。40℃にて一晩、真空下で乾燥させ、生成物(32.6g、99%回収率)を得た。M.p.133.1−134.1℃。
(6−ブロモ−2−ナフチル)アセトニトリル
乾燥窒素雰囲気下において、アセトニトリル(314ml)及び蒸留水(32ml)中の実施例1B由来の生成物(32.2g、126mmol)及びNaCN(7.44g、152mmol、1.2等量)の混合物を還流温度にて21時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を蒸留水(314ml)と45分間撹拌した。得られた白色の固体を濾過により単離し、蒸留水(1500ml)で洗った。40℃にて一晩、真空下で乾燥させ、生成物(32.2g、97%回収率)を得た。
(6−ブロモ−2−ナフチル)酢酸
乾燥窒素雰囲気下において、氷酢酸(300ml)及び蒸留水(150ml)中の実施例1C由来の生成物(29.62g、120mmol)の撹拌混合液を−15℃に冷却した。反応温度を10℃以下に維持しながら、濃硫酸(120ml、4.32mol、36.0等量)を20分間にわたり滴下添加した。反応混合物を還流温度にて2時間撹拌した。35℃に冷却した後、氷(500g)を混合物に添加し、45分間撹拌し続けた。得られた白色の固体を濾過して単離し、蒸留水(1500ml)で洗った。40℃にて一晩真空下で乾燥させ、生成物(29.57g、93%回収率)を得た。
2−(6−ブロモ−2−ナフチル)エタノール
反応温度を0℃以下に維持しながら、無水THF(143ml)中の実施例1D由来の生成物(28.6g、108mmol)の−15℃の撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下にて、15分間にわたり、BH3−THFの1.0M溶液(409ml、409mmol、3.8等量)を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を−15℃にて15分間撹拌し、その後室温まで温め、さらに2時間撹拌した。次に、反応混合物を−10℃に冷却し、蒸留水(104ml)により反応停止させた。室温にて15分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(350ml)と蒸留水(200ml)との間で分配し、水層をジクロロメタン(2x100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸留水(3x100ml)で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。40℃にて一晩、真空下で乾燥させ、生成物(26.1g、96%回収率)を得た。M.p.102.3−103.1℃。
4−[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−ナフチル]ベンゾニトリル
イソプロパノール(40ml)及び蒸留水(15ml)中の実施例1E由来の生成物(0.60g、2.39mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.42g、2.87mmol、1.2等量)、PdCl2(PPh3)2(34mg、0.048mmol、0.020等量)及びK3PO4・H2O(1.38g、7.17mmol、3.0等量)の混合物を、65℃、乾燥窒素雰囲気下にて1.5時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物をNH4Cl飽和水溶液で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た(0.59g、90%回収率)。
2−[6−(4−シアノフェニル)−2−ナフチル]エチル4−メチルベンゼンスルホネート
乾燥窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン(20ml)中の実施例1F由来の生成物(0.48g、1.76mmol)、p−トルエンスルホニルクロリド(0.37g、1.93mmol、1.1等量)及びピリジン(3.0ml、37.1mmol、21.1等量)の混合物を、室温にて3日間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと10%クエン酸水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(6:4 ジクロロメタン/ヘキサン)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として生成物を得た(0.30g、40%回収率)。
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル
乾燥窒素雰囲気下で、無水アセトニトリル(5ml)中の実施例1G由来の生成物(0.30g、1.08mmol)、(2R)−2−メチルピロリジン(0.30g、3.52mmol、5.0等量)及び炭酸セシウム(0.70g、2.1mmol、3.0等量)を、50℃にて2日間、密封試験管中で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(95:5:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た(0.130g、54.4%回収率)。この固体をメタノールに溶解し、L−酒石酸1等量とともに撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、白色の固体として生成物の酒石酸塩を得た。M.p.157.4−158.1℃。
(実施例2A)
2−(6−ブロモ−2−ナフチル)エチルトリフルオロメタンスルホネート
無水ジクロロメタン(40ml)中の実施例1E由来の生成物(1.08g、4.3mmol)及びピリジン(0.46ml、5.6mmol、1.3等量)の0℃の撹拌溶液に、トリフルオロメタンンスルホン酸無水物(0.87ml、5.16mmol、1.2等量)を滴下添加した。その反応混合物を0℃にて1時間撹拌し、次に氷水(20ml)で処理した。有機相を単離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、油状物質を得て、95:5のヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルのプラグを介して溶出し、精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た(1.34g、81%回収率)。
(2R)−1−[2−(6−ブロモ−2−ナフチル)エチル]−2−メチルピロリジン
アセトニトリル(15ml)中の実施例2A由来の生成物(1.34g、3.5mmol)、(2R)−2−メチルピロリジン(0.90g、10.57mmol、3.0等量)及び炭酸セシウム(3.42g、10.49mmol、3.0等量)の混合物を50℃にて18時間、密封試験管中で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと蒸留水との間で分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体を得て、それをEt2Oに溶解した。得られた溶液を濾過して不溶性物質を全て除き、HCl(g)で処理して、白色の沈殿物を生成させ、濾過により回収した。この塩酸塩を最小限の水に溶解し、水酸化ナトリウムを添加してPHを14に調整した。この塩基性の水性混合物をEt2Oで抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体として遊離塩基産物を得た(0.90g、80.8%回収率)。M.p.(HCl塩)247.3−250.7℃。
(実施例3A)
1−{3−[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−ナフチル]フェニル}エタノン
乾燥窒素雰囲気下で、イソプロパノール(40ml)及び蒸留水(15ml)中の実施例1E由来の生成物(0.78g、3.11mmol)、3−アセチルフェニルボロン酸(0.61g、3.72mmol、1.2等量)、PdCl2(PPh2)2(0.044g、0.062mmol、0.02等量)及びK3PO4・H2O(1.80g、9.35mmol、3等量)の混合物を、65℃にて、1.5時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物をNH4Cl飽和水溶液で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た(0.57g、63%回収率)。
2−[6−(3−アセチルフェニル)−2−ナフチル]エチルメタンスルホネート
実施例3A由来の生成物(0.44g、1.49mmol)及びEt3N(0.30g、2.98mmol、2.0等量)の0℃の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.24g、2.09mmol、1.4等量)を、シリンジを用いて滴下添加した。15分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を食塩水とCH2Cl2との間で分配した。水層をCH2Cl2で洗った。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た(0.547g、99.6%回収率)。
1−[3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)フェニル]エタノン
無水アセトニトリル(30ml)中の実施例3B由来の生成物(0.55g、1.48mmol)、(2R)−2−メチルピロリジン(0.26g、3.05mmol、3等量)及びCs2CO3(1.16g、3.56mmol、2等量)の混合物を、45℃にて、密封試験管中で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと2N NaOH水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗った。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(95:5:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た(0.115g、22%回収率)。その固体をエーテルに溶解し、HCl(g)で処理して、HCl塩を得た。
無水THF(10ml)中の実施例3C由来の生成物(0.68g、1.91mmol)の混合物に、CH3MgCl(0.91g、7.64mmol、4等量)をシリンジを用いて滴下添加した。反応混合物を室温にて18時間撹拌した。K2HPO4(25ml)の水溶液を添加して反応を停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を2N NaOH水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(90:10:0.1 ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た(0.118g、17%回収率)。その固体をエーテルに溶解し、HCl(g)で処理して、HCl塩を得た。
乾燥窒素雰囲気下で、DMF(5ml)及び蒸留水(0.05ml)中の実施例2B由来の生成物(100mg、0.341mmol)、シアン化亜鉛(22mg、0.188mmol、0.6等量)、Pd2(dba)3(14mg、0.016mmol、0.05等量)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(21mg、0.038mmol、0.12等量)の混合物を、120℃にて24時間撹拌した。反応混合物を80℃まで冷まし、4:1:4のNH4Cl飽和水溶液/NH4OH/水で処理し、室温まで冷却しながら、一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を最初に4:1:5のNH4Cl飽和水溶液/NH4OH/水で洗い、次に食塩水で洗った。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(97:3:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をEt2Oに溶解した。その溶液をHCl(g)で処理し、その混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体として生成物の塩酸塩を得た(51mg、43% 回収率)。M.p.187.4−188.6℃。
(実施例6A)
4−[6−(ヒドロキシメチル)−2−ナフチル]ベンゾニトリル
乾燥窒素雰囲気下で、イソプロパノール(10ml)及び蒸留水(4ml)中の実施例1A由来の生成物(0.119g、0.50mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.088g、0.60mmol、1.2等量)、PdCl2(PPh3)2(7mg、0.001mmol、0.020等量)及びK3PO4・H2O(288mg、1.5mmol、3.0等量)の混合物を、50℃にて1.5時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとHN4Cl飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(65:35 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として生成物を得た(95mg、73%回収率)。M.p.174.1−175.5℃。
4−[6−(クロロメチル)−2−ナフチル]ベンゾニトリル
乾燥窒素雰囲気下で、ジオキサン(40ml)中の、実施例6A由来の生成物(90mg、0.347mmol)、THF中の0.5M ZnCl2(0.21ml、0.104mmol、0.3等量)及び塩化チオニル(0.51ml、6.94mmol、20.0等量)の混合物を、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(95:5 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として生成物を得た(91mg、91.4%回収率)。M.p.147.5−149.2℃。
4−(6−{[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]メチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル
密封試験管に入ったアセトニトリル(10ml)中の実施例6B由来の生成物(90mg、0.324mmol)、(2R)−2−メチルピロリジン(138mg、1.62mmol、5.0等量)及び炭酸セシウム(317mg、0.972mmol、3.0等量)の混合物を、45℃にて3時間、その後室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと蒸留水との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(97:3:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、Et2Oに溶解した。その溶液をHCl(g)で処理し、濾過によりその沈殿物を回収し、白色の固体として生成物の塩酸塩を得た(51mg、43% 回収率)。M.p.212.6−213.6℃。
(実施例7A)
3−[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−ナフチル]ベンゾニトリル
3−アセチルフェニルボロン酸の代わりに3−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例3Aの方法により、表題化合物を調製した(0.21g、96%回収率)。
2−[6−(3−シアノフェニル)−2−ナフチル]エチルトリフルオロメタンスルホネート
無水ジクロロメタン(15ml)中の実施例7A由来の生成物(0.21g、0.768mmol)及びピリジン(0.08ml、1.0mmol、1.3等量)の0℃の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.16ml、0.922mmol、1.2等量)を滴下添加した。その反応混合物を0℃にて30分間撹拌し、次に氷水(20ml)で処理した。有機相を単離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、油状物質を得て、それを残渣をカラムクロマトグラフィー(95:5から70:30 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、生成物を得た(60mg、19%回収率)。
3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル
実施例3B由来の生成物の代わりに実施例7B由来の生成物を用いて、実施例3Cの方法により、表題化合物を調製した(21mg、38%回収率)。M.p.228.5−231.6℃。
イソプロパノール(5ml)及び蒸留水(2ml)中の実施例2B由来の生成物(50mg、0.157mmol)、4−ピリジニルボロン酸(48mg、0.393mmol、2.5等量)、PdCl2(PPh3)2(6mg、0.0085mmol、0.054等量)及びK3PO4・H2O(181ml、0.943mmol、6.0等量)の混合物を、60℃にて、乾燥窒素雰囲気下で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(95:5:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得て、それをEt2Oに溶解し、HCl(g)で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、灰白色の吸湿性の固体として生成物の二塩酸塩を得た(21mg、34%回収率)。
4−ピリジニルボロン酸の代わりに3−ピリジニルボロン酸を用いて、実施例8の方法により表題化合物を調製した(16mg、26% 回収率)。
ペンタン中の1.7M t−ブチルリチウム溶液(0.41ml、0.691mmol、2.2等量)を、無水THF(3ml)中の実施例2B由来の生成物(100mg、0.314mmol)の−78℃の撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を−78℃にて20分間撹拌し、次に3−フルオロベンズアルデヒド(0.04ml、0.377mmol、1.2等量)をその反応混合物に滴下添加した。−78℃にて10分間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC(95:5:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有するバンドを単離し、95:5:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OHで溶出した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、白色の固体として生成物の遊離塩基を得た(3.2mg、2.5%回収率)。
実施例3Aの3−アセチルフェニルボロン酸の代わりに3,5−ジメチル−4−イソキサゾリルボロン酸を用いて、実施例3A−3Cの方法により表題化合物を調製した(38mg、12% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2S)−2−ピロリジニルメタノールを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(3R)−3−ピロリジノールを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに2−イソブチルピロリジンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに2−イソプロピルピロリジンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(3R)−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにジエチルアミンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにt−ブチルメチルアミンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2S)−2−メチルピロリジンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2R)−2−メチルピペリジンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに2,5−ジヒドロ−1H−ピロルを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにプロピルメチルアミンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに2−(メチルアミノ)エタノールを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(実施例26A)
[2−(6−ブロモ−2−ナフチル)エトキシ](tert−ブチル)ジメチルシラン
無水ジクロロメタン(65ml)中の実施例1E由来の生成物(2.51g、10mmol)、イミダゾール(0.715g、10.5mmol、1.05等量)及びDMAP(8mg、0.066mmol、0.0066等量)の撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下で0℃に冷却した。無水ジクロロメタン(15ml)中のt−ブチルジメチルシリルクロリドの溶液をゆっくりとその反応混合物に添加した。添加終了後、その反応混合物を室温まで温め、18時間撹拌した。クエン酸(10%)の水層を、その反応混合物に添加した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として生成物を得た(3.25mg、89%回収率)。
tert−ブチル(ジメチル){2−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)2−ナフチル]エトキシ}シラン
ジオキサン(15ml)中の実施例26A由来の生成物(920mg、2.518mmol)、Pd(OAc)2(28mg、0.126mmol、0.05等量)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(176mg、0.504mmol、0.2等量)及びEt3N(1.4ml、10.07mmol、4等量)の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。ピナコールボラン(1.1ml、7.553mmol、3等量)をその反応混合物に滴下添加した。添加終了後、反応物を80℃にて1時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をHN4Cl飽和水溶液とEt2Oとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(98:2 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、黄色の固体として生成物を得た(660mg、64%回収率)。
5−[6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−ナフチル]ピリミジン
トルエン(10ml)及び蒸留水(1.5ml)中の実施例26B由来の生成物(206mg、0.5mmol)、5−ブロモピリミジン(79.5mg、0.5mmol)、Pd(PPh3)4(28.9mg、0.025mmol、0.05等量)及びNa2CO3(106mg、1mmol、2等量)の溶液を乾燥窒素雰囲気下、還流温度にて3時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(8:2 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、灰白色の固体として生成物を得た(57mg、31%)。
2−[6−(5−ピリミジニル)−2−ナフチル]エタノール
THF(3ml)中の実施例26C由来の生成物(56mg、0.154mmol)及びTBAF・H2O(48mg、0.184mmol、1.2等量)の溶液を乾燥窒素雰囲気下、室温にて30分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、灰白色の固体として表題化合物を得て(32mg、83% 回収率)、それをさらに生成せずに次のステップで使用した。
2−[6−(5−ピリミジニル)−2−ナフチル]エチルメタンスルホネート
実施例3A由来の生成物の代わりに実施例26D由来の生成物を用いて、実施例3Bの方法により表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ピリミジン
実施例3B由来の生成物の代わりに実施例26E由来の生成物を用いて、実施例3Cの方法により表題化合物を調製した(17mg、36% 回収率)。
トルエン(2ml)中の実施例2B由来の生成物(318mg、1.0mmol)、モルホリン(0.87ml、1.0mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg、0.02mmol、0.02等量)、(t−Bu)3P(3.6mg、0.016mmol、0.016等量)及びナトリウムt−ブトキシド(144.2mg、1.5mmol、1.5等量)の混合物を乾燥窒素雰囲気下で、室温にて66時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(97:3:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、生成物を得て、それをEt2Oに溶解し、HCl(g)で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、灰白色の吸湿性の固体として生成物の二塩酸塩を得た(100mg、31% 回収率)。
(実施例28A)
2−[6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−ナフチル]−1,3−チアゾール
実施例26Cの方法により、5−ブロモピリミジンの代わりに2−ブロモチアゾールを用いて、表題化合物を調製した(40mg、22% 回収率)。
実施例26Dの方法により、実施例26C由来の生成物の代わりに実施例28A由来の生成物を用いて、表題化合物を調製した。
2−[6−(1,3−チアゾール−2−イル)−2−ナフチル]エチルメタンスルホネート
実施例3Bの方法により、実施例3A由来の生成物の代わりに実施例28B由来の生成物を用いて、表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
2−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)1,3−チアゾール
実施例3Cの方法により、実施例3B由来の生成物の代わりに実施例28C由来の生成物を用いて、表題化合物を調製した(塩酸塩、4mg、14% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2S)−2−(フルオロメチル)ピロリジンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
無水ジクロロメタン(1ml)中の実施例10由来の生成物(3.2mg、0.009mmol)及び二酸化マンガン(5.4mg、0.062mmol、7等量)の混合物を、室温にて3.5時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を介して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(95:5:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有するバンドを単離し、95:5:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OHで溶出した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、遊離塩基産物を得た(0.91mg、28.5% 回収率)。
(実施例31A)
(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)メタノール
反応系の温度を−5℃以下に維持しながら、水素化リチウムアルミニウム(108ml、108mmol)の1.0M 撹拌溶液に、THF(180ml)中のメチル6−ブロモ−2−ナフトエート(18.9g、71.3 mmol)を20分間にわたり滴下添加した。添加終了後、反応混合物を−10℃にて1時間撹拌し、蒸留水(4ml)、2N Na2CO3水溶液(4ml)及び蒸留水(12ml)を続けて滴下添加して反応を停止させた。室温にて15分間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(3x100ml)で洗い、合わせた濾過液を乾燥(MgSO4)させ濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。40℃にて、一晩真空下で乾燥させ、生成物を得た(16.84g、99% 回収率)。M.p.149.9−151.6℃。
2−ブロモ−6−(クロロメチル)−ナフタレン
乾燥窒素雰囲気下において、ジオキサン(320ml)中の実施例31A由来の生成物(30.5g、129mmol)を−10℃に冷却した。固体の無水ZnCl2(514mg、3.77mmol、0.03等量)を一度に添加し、続いて塩化チオニル(19.3ml、264mmol、2.0等量)を滴下添加した。その反応混合物を室温まで温め、さらに2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンとNaHCO3飽和水溶液(500ml)との間で分配した。有機層を食塩水(2x100ml)で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。40℃にて、一晩真空下で乾燥させ、生成物を得た(32.6g、99%回収率)。M.p.133.1−134.1℃。
(6−ブロモ−2−ナフタレン−2−イル)−アセトニトリル
乾燥窒素雰囲気下において、アセトニトリル(314ml)及び蒸留水(32ml)中の実施例31B由来の生成物(32.2g、126mmol)及びNaCN(7.44g、152mmol、1.2等量)の混合物を還流温度にて21時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を蒸留水(314ml)とともに45分間撹拌した。得られた白色の固体を濾過により単離し、蒸留水(1500ml)で洗った。40℃にて、一晩真空下で乾燥させ、生成物を得た(32.2g、97% 回収率)。M.p.119.6−120.6℃。
(6−ブロモ−2−ナフタレン−2−イル)−酢酸
乾燥窒素雰囲気下において、氷酢酸(300ml)及び蒸留水(150ml)中の実施例31C由来の生成物(29.62g、120mmol)の撹拌混合液を−15℃に冷却した。反応温度を10℃以下に維持しながら、濃硫酸(120ml、4.32mol、36.0等量)を20分間にわたり滴下添加した。反応混合物を還流温度にて2時間撹拌した。35℃に冷却した後、氷(500g)を混合物に添加し、45分間撹拌し続けた。得られた白色の固体を濾過により単離し、蒸留水(1500ml)で洗った。40℃にて、一晩真空下で乾燥させ、生成物を得た(29.57g、93%回収率)。
2−(6−ブロモ−2−ナフタレン−2−イル)−エタノール
無水THF(143ml)中の実施例31D由来の生成物(28.6g、108mmol)の−15℃の撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下にて、15分間にわたり、反応温度を0℃以下に維持しながら、BH3−THFの1.0M溶液(409ml、409mmol、3.8等量)を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を−15℃にて15分間撹拌し、その後室温まで温め、さらに2時間撹拌した。次に、反応混合物を−10℃に冷却し、蒸留水(104ml)により反応停止させた。室温にて15分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(350ml)と蒸留水(200ml)との間で分配し、水層をジクロロメタン(2x100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸留水(3x100ml)で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。この濾過液を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。40℃にて、一晩真空下で乾燥させ、生成物を得た(26.1g、96% 回収率)。M.p.102.3−103.1℃。
2−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
ピリジン(75ml)中の実施例31E由来の生成物(500mg、1.87mmol)、2H−ピリダジン−3−オン(180mg、1.87mmol)、銅粉末(120mg、1.87mmol)及びK2CO3(775mg、5.61mmol、3等量)の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で、還流温度にて20時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。トルエンを用いて蒸発を繰り返し、残留ピリジンを除去した。残渣を酢酸エチル(350ml)とNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機層をNH4OH水溶液で2回洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(75:25 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た(270mg、54% 回収率)。
メタンスルホン酸2−[6−(6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル)−ナフタレン−2−イル]エチルエステル
メタンスルホニルクロリド(0.10ml、1.33mmol、1.3等量)を、実施例31F由来の生成物(0.27g、1.01mmol)及びEt3N(0.28ml、2.02mmol、2.0等量)の0℃の撹拌溶液にシリンジを用いて滴下添加した。1時間後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、次にシリカゲルのパッドを介して、EtOAcを用いて濾過し、続いて溶媒をもう一度除去して、灰白色の固体として表題中間体を得た(300mg、87% 回収率)。
2−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−ナフタレン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
無水アセトニトリル(3.5ml)中の実施例31G由来の生成物(0.30g、0.87mmol)及び(2R)−2−メチルピロリジン(0.37g、4.36mmol、5.0等量)の混合物を、密封試験管中で、室温にて66時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(97:3:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、遊離塩基産物を得た(220mg、75.7% 回収率)。その遊離塩基をEt2Oに溶解し、pHが2になるまでHClガスを泡立てて通気した。得られた沈殿物をMeOH/Et2Oから結晶化させ、塩酸塩を得た。M.p.198.9−201.5℃。
4−ピリジニルボロン酸の代わりに6−メトキシ−3−ピリジニルボロン酸を用いて、実施例8の方法により表題化合物を調製した(37mg、24% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2R)−2−ピロリジニルメタノールを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにrac−2−メチルピロリジンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにピロリジンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した。
モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて、実施例27の方法により表題化合物を調製した。
(実施例37A)
2−ブロモ−6−(2−ブロモエトキシ)ナフタレン
6−ブロモ−2−ナフトール1.0g(4.5mmol)、1,2−ジブロモエタン(135mmol、12ml)、水酸化カリウム(40%溶液を5ml)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(1.35mmol、0.43g)が入った丸底フラスコを100℃にて3時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2150mlで希釈し、水及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、淡褐色の固体として、100%で所望する化合物を得た。
1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)オキシ]エチル}ピロリジン
実施例37A由来の生成物0.5g(1.5mmol)が入ったフラスコに、ピロリジン10mlを添加した。80℃にて3時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2、150mlで希釈し、水、重炭酸ナトリウム及び食塩水で続けて洗い、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2、95:5)により、98%の回収率で所望する物質を得た。
実施例37B由来の生成物(3.5mg、0.11mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(22mg、0.15mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.2mg、6μmol)及びイソプロパノール(0.5ml)の混合物を、2M 炭酸ナトリウム水溶液(80μl)で処理し、85℃にて一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、2M NaOH水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を珪藻土を介して濾過し、濃縮してシリカを介して0%/50%/50%から10%/40%/50%のメタノール/酢酸エチル/ジクロロメタン、その後に8% メタノール/ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
実施例37B由来の生成物及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを、第二回目のカラムクロマトグラフィーを行うこと以外は実施例38で述べたように処理して、表題化合物10mgを得た。
(実施例40A)
(2R)−1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)オキシ]エチル}−2−メチルピロリジン
((2R)−2−メチルピロリジン(L)−酒石酸塩(541mg、2.3mmol)を、2M NaOH(2.5ml)水溶液とトルエン(0.6ml)との間で分配した。水相を分離し、食塩水(0.3ml)で希釈し、トルエン(2x0.3ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)させ、トルエン(0.3ml)でリンスして次のステップに供した。
3−(6−{2−[(2R)-2−メチル-1−ピロリジニル]エトキシ}−2−ナフチル}ベンゾニトリル
実施例40A由来の生成物(147mg、約0.38mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(96mg、0.65mmol)、PdCl2(PPh3)2(28mg、0.04mol)及びイソプロパノール(2.5ml)の混合物を、2M 炭酸ナトリウム水溶液(700μl)で処理し、55℃にて一晩加熱し、次に85℃にて2日間加熱した。混合物を室温に戻し、2M NaOH水溶液(2ml)とジクロロメタン(10ml)との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、珪藻土を介して濾過し、濃縮し、シリカを介して、0%/50%/50%から10%/40%/50%のメタノール/酢酸エチル/ジクロロメタンで1回、2回目に0%/0%/100%から0%/50%/50%、5%/45%/50%のメタノール/酢酸エチル/ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行い、橙色のゴム状物質28mgを得た。
実施例40A由来の生成物及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを、0%/50%/50%から10%/40%/50%のメタノール/酢酸エチル/ジクロロメタン、続いて8% メタノール/ジクロロメタンを用いて1回、クロマトグラフィーを行うこと以外は実施例40Bで述べたようにして処理し、表題化合物を得た。
(実施例42A)
エチル(6−ブロモ−2−キノリニル)アセテート
ジエチルエーテル(200ml)中のジイソプロピルアミン(19.2g、0.19 モル)の溶液に、−78℃にて、ヘキサン(74ml、0.185モル)中の2.5M n−ブチルリチウムを添加した。透明な溶液を30分間混合し、続いてエーテル(200ml)中の6−ブロモ−2−メチル−キノリン(13.32g、0.060モル)を−78℃にてゆっくりと添加した。その褐色の溶液を0.5時間撹拌し、エーテル(50ml)中のクロロギ酸エチル(7.45g、0.069モル)を、シリンジを用いて、内部温度が−70℃を超えないようにゆっくりと混合物に添加した。50mlの水を添加して黄色の反応混合物の反応を停止させ、室温まで温め、酢酸エチル(300ml)で希釈した。その溶液を5%重炭酸ナトリウム水溶液(700mlx3)、25%食塩水(700ml)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過した。体積が〜50mlになるように有機物を濃縮し、スラリーをヘプタン(50ml)で希釈した。そのスラリーを0℃にて2時間撹拌し、固形物を濾過により回収して、氷冷ヘプタン:酢酸エチル(10ml、2:1)でリンスし、50℃にて真空下で乾燥させ、黄色の固体(12.0g)を得た。母液を濃縮して、第2回目の生成物回収を行った(3.6g)。総回収率:88%;mp:100−101℃(補正なし)。MS(ESI):294,296(M+H)+;
2−(6−ブロモ−2−キノリニル)エタノール
1Lの丸底フラスコに、実施例42A由来の生成物(12.0g、0.0408モル)、水素化ホウ素リチウム(1.78g、0.00816モル)及びTHF(450ml)を窒素雰囲気下で入れた。エタノール(18.8g、0.408モル)を<25℃でゆっくりと添加し、黄色の混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノール(40ml)を慎重に添加し、混合物を体積が〜50mlになるよう濃縮した。その混合物を酢酸エチル(250ml)で希釈し、5% NaHCO3水溶液及び水(300ml)で洗った。有機層を濃縮し、酢酸エチル(250mlx2)で共沸させて体積が〜50mlになるようにした。得られた沈殿物をヘプタン(50ml)で希釈し、室温にて一晩撹拌し、その後5℃にて2時間撹拌した。固形物を濾過し、ヘプタン(20ml)でリンスし、50℃にて乾燥させ、生成物7.70g(75% 回収率)を得た。mp:103−104℃(補正なし);MS(ESI):251,253(M+H)+;
2−(6−ブロモ−2−キノリニル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート
500mlの丸底フラスコに、実施例42B由来の生成物(7.65g、0.030モル)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.36g、0.003モル)、ジクロロメタン(100ml)及びトリエチルアミン(9.3g、0.092モル)を入れた。p−トルエンスルホニルクロリド(11.5g、0.060モル)を分割して添加し、その溶液を室温にて6時間撹拌した。乾燥するまで溶液を除去し、未精製生成物を酢酸エチル(150ml)及び5% NaHCO3水溶液(150ml)に取り入れた。上部の有機物を水(150ml)で洗い、濃縮し、酢酸エチル(250mlx2)と共沸させ体積が〜50mlになるようにした。スラリーをヘプタン(50ml)で希釈し、室温にて一晩撹拌し、その後5℃にて8時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、ヘプタン(20ml)でリンスし、50℃にて真空下で一晩乾燥させて、灰白色の固体として生成物10.80gを得た。mp 107−109℃;MS(ESI):406,408(M+H)+;
6−ブロモ−2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン
(2R)−2−メチルピロリジンL−酒石酸塩(7.00g、0.0298モル、粉砕)、炭酸カリウム(9.04g、0.0655モル、粉砕)及びアセトニトリル(190ml)を合わせ、60℃にて、撹拌しながら48時間加熱した。その混合物を30℃に冷却し、実施例42Cの生成物(8.00g、0.0197モル)で処理した。反応混合物を〜60℃にて36時間加熱し、次に体積が〜1/4体積になるまで蒸留し、イソプロピルアセテート(200ml)を添加した。その混合物を5%NaHCO3水溶液(200mlx2)及び25%食塩水(200ml)で洗った。上部の有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾過液を乾燥するまで濃縮した。未精製生成物を短路シリカゲルカラムを用いて、ヘプタン:酢酸エチル:TEA(60:40:1)で溶出して精製し、油状物質として生成物5.8g(92% 回収率)を得て、静置して固体化させた。49−50℃(補正なし);MS(ESI):319,311(M+H)+;
4−(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノリニル)ベンゾニトリル
実施例42D(160mg、0.5mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.75mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(35.1mg、0.05mmol)を、イソプロピルアルコール(5.0ml)及び0.2M K3PO4水溶液(5.0ml、1.0mmol)中で合わせ、60℃にて24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20ml)で希釈した。有機相を分離し、5% NaHCO3(25mlx3)、25%食塩水(25ml)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾過液を乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:アセトン:CH2Cl2:TEA(60:40:5:1))で精製して、表題化合物を得た。表題化合物を、IPA:エタノール中のL−酒石酸1等量で処理し、酒石酸塩を得た。mp 164℃;MS(ESI):342(M+H)+;
4−シアノフェニルボロン酸の代わりに4−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例42Eの方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA:酢酸エチル中のHClで処理して、二塩酸塩を得た。mp 145℃;MS(ESI):335(M+H)+;
4−シアノフェニルボロン酸の代わりに3−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例42Eで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA:エタノール中のL−酒石酸1等量で処理し、酒石酸塩を得た。mp 172℃;MS(ESI):342(M+H)+;
4−シアノフェニルボロン酸の代わりに3−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例42Eで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA:酢酸エチル中のHClで処理して、二塩酸塩を得た。mp 174−175℃;MS(ESI):359(M+H)+;
4−シアノフェニルボロン酸の代わりに4−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例42Eで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA:酢酸エチル中のHClで処理して、二塩酸塩を得た。mp 165℃;MS(ESI):347(M+H)+。;
4−シアノフェニルボロン酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて、実施例42Eで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA:酢酸エチル中のHClで処理して、二塩酸塩を得た。mp 143−145℃(dec);MS(ESI):385(M+H)+;
4−シアノフェニルボロン酸の代わりに4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を用いて、実施例42Eで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA:酢酸エチル中のHClで処理して、二塩酸塩を得た。MS(ESI):395(M+H)+;
4−シアノフェニルボロン酸の代わりに3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例42Eで述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA:酢酸エチル中のHClで処理して、二塩酸塩を得た。mp 164−165℃;MS(ESI):353(M+H)+:
−78℃にて、THF(10ml)中の実施例42D由来の生成物(320mg、1.0mmol)を、2.5M n−ブチルリチウム(0.5ml、1.25mmol)で処理した。その溶液を15分間混合し、−78℃にて、THF(5.0ml)中の3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(2.0mmol)で処理した。その混合物を室温まで一晩温め、1mlのエタノールにより反応を停止させ、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。混合物を5% NaHCO3(25mlx3)、25%食塩水(25ml)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾過液を乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:アセトン:CH2Cl2:TEA(60:40:5:1))で精製して、表題化合物を得た。表題化合物を、IPA:酢酸エチル中のHClで処理して、二塩酸塩を得た。mp 162−164℃(dec);MS(ESI):363(M+H)+;
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28.8mg、0.025mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(35.0mg、0.10mmol)、3−ピリジニルボロン酸(0.375mmol)及び炭酸ナトリウム(40.0mg、0.0375mmol)を1,2−ジメトキシエタン(4ml)及び水(1.5ml)中で合わせた。その混合物を、実施例42D(80mg、0.25mmol)由来の生成物で処理し、80℃にて24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20ml)で希釈した。有機層を分離し、5% NaHCO3(25mlx3)、25%食塩水(25ml)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾過液を乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:アセトン:CH2Cl2:TEA(60:40:5:1))で精製して、表題化合物を得た。表題化合物を、IPA:酢酸エチル中のHClで処理して、三塩酸塩を得た。mp 205−207℃;MS(ESI):318(M+H)+;
(実施例52A)
エチル(6−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセテート
n−ブチルリチウム(14ml、ペンタン中2M)を、−70℃に冷却したテトラヒドロフラン(60ml)中のジイソプロピルアミン(2.86g、28mmol)の溶液に滴下添加した。−70℃にて30分間撹拌した後、J.Org.Chem.,49:4226−423(1984)に記載されている方法に従い調製した6−ブロモ−1−インダノン(4.8g、22.7mmol)で、5分間にわたり2回に分けてその混合物を処理した。10分後、その混合物を−50℃まで温め、エチルブロモアセテート(4.8g、28mmol)で処理した。その混合物を−10℃まで温め、−10℃から−15℃にて1時間撹拌した。水(60ml)、続いてイソプロピルアセテート(60ml)を慎重に添加して反応を停止させた。有機層を分離し、HCl水溶液(50ml、concHClで水のpHを2に調整して調製)で洗い、続いて炭酸カリウム(50ml、5%)で洗った。有機層を真空下で濃縮し、表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。
(6−ブロモ−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)酢酸
THF中の実施例52A由来の生成物を、tert−ブチルアミノボラン(1.18g、13.5mmol)で処理し、40〜45℃にて2.5時間加熱した。その混合物を水酸化ナトリウム溶液(水中1.8g、40ml)で処理し、30分間加熱し続けた。その混合物を室温まで冷却し、水層を分離した。有機層をイソプロピルアセテート(40ml)及び水(40ml)で希釈し、水層と合わせた。その溶液を0℃まで冷却し、濃塩酸を添加してpHを2に調整した。その混合物を濾過し、濾過ケーキを室温で乾燥させた。固形物をジクロロメタン(6ml)でスラリー化し、再び濾過、乾燥させて表題化合物を得た。
メチル(5―ブロモ−1H−インデン−2−イル)アセテート
メタノール(12ml)中の実施例52B由来の生成物(1.35g、5mmol)を、濃硫酸(2ml)で処理し、穏やかに還流するまで加熱した。2時間後、さらに硫酸を添加(1ml)し、さらに2時間加熱を続けた。その混合物を真空下で濃縮し、残渣を水(15ml)で希釈した。混合物を10℃に冷却し、濾過ケーキを水(5ml)で洗い、乾燥させて、表題化合物を得た。
2−(5−ブロモ−1H−インデン−2−イル)エタノール
ジエチルエーテル(5ml)中の実施例52C由来の生成物(1.1g、4.1mmol)を、内部温度を10℃以下に保ちながら、ジエチルエーテル(10ml)中の水素化リチウムアルミニウム(0.125g、3.3mmol)の懸濁液に滴下添加した。30分間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル(10ml)で希釈し、0℃まで冷却して、硫酸ナトリウム飽和水溶液を滴下して処理した。このエーテル性溶液を容器を傾けて除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。
2−(7−ブロモ−3−イソキノリニル)エタノール
−70℃のメタノール(15ml)中の実施例52D由来の生成物(0.85g、3.5mmol)を、青みがかった色になるまで(〜10分間)オゾン化した。その混合物をジメチルスルフィド(0.7ml、過剰量)及び重炭酸ナトリウム(0.2g)で処理し、室温まで温めた。3時間撹拌した後、その混合物を水酸化アンモニウム水溶液(7.4ml、28%)で処理した。さらに4時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン(20ml)で希釈した。有機層を分離し、蒸発させ、表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。
2−(7−ブロモ−3−イソギノリニル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート
実施例52E由来の生成物(0.51g、2.0mmol)、トシルクロリド(0.68g、3.6mmol)、トリエチルアミン(0.55g、5.4mmol)及びDMAP(25mg、0.2mmol)をジクロロメタン(20ml)中で合わせ、室温にて6時間撹拌した。その混合物を水(0.5ml)で処理し、2時間撹拌し、さらに水(15ml)で処理した。有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液(10ml、10%)で洗い、真空中で蒸発させ、残渣をヘプタン(15ml)と共沸させ、表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。
7−ブロモ−3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}イソキノリン
実施例52F由来の生成物を、アセトニトリル(20ml)中(2R)−2−メチルピロリジン(0.26g、3.0mmol)で溶解した。その溶液を炭酸カリウム(0.5g、3.6mmol)で処理し、50〜55℃にて20分間、密封フラスコ中で加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をMTBE(20ml)及び水(20ml)で希釈し、濃HClでpHを3〜3.5に調整した。水層を分離し、MTBE(10ml)で抽出し、炭酸カリウムでpHを8−8.5に調整し、イソプロピルアセテート(20ml)で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン(20ml)で溶解し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮して表題化合物を得た。
4−(3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−7−イソキノリニル)ベンゾニトリル
実施例52G由来の生成物(0.2g、0.6mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.22g、1.5mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(55mg、0.08mmol)及びリン酸カリウム(7ml、水中0.2M)を、イソプロパノール(7ml)中で合わせ、60〜65℃にて7時間、密封フラスコ中で加熱した。混合物を珪藻土を介して濾過し、濾過液を真空中で濃縮し、MTBE(10ml)と水(10ml)との間で分配した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液(5%、10ml)で洗い、次に2M HCl溶液(15ml)で抽出した。炭酸カリウムを用いて酸性の水層のpHを塩基で調整し、イソプロピルアセテート(15ml)で抽出した。有機層を真空中で蒸発させ、残渣をヘプタン(10ml)で洗浄し、表題化合物を得た。
4−シアノフェニルボロン酸の代わりに3−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例52Hの方法により表題化合物を調製した。
(実施例54A)
(2R)−2−メチル−1−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピロリジン
(2R)−2−メチルピロリジンL−酒石酸塩(4.0g、17.0mmol)、1−(2−ブロモエチル)−4−ニトロベンゼン(9.8g、43mmol)及び炭酸カリウム(12g、85mmol)を、50℃にて密封試験管に入ったDMF(20ml)中で合わせ、16時間激しく撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(100ml)で希釈し、水(2回、100ml及び、次に50ml)で洗い、1M HCl(2回、50ml及び25ml)で抽出した。水性の酸性抽出液を合わせ、ジエチルエーテル(50ml)で洗い、0℃に冷却し、50% NaOH溶液でpH14に調整し、ジクロロメタン(3回、50ml)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}アニリン
実施例54A由来の生成物(3.85g、16.4mmol)に対して、メタノール(20ml)中の10% Pd/C(0.39g)を用いて、1atm H2で16時間、水素添加した。H2とN2が置き換えられた後、混合物をメタノール(150ml)で希釈し、15分間撹拌し、濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
2,2−ジメチル−N−4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}フェニル)プロパンアミド
実施例54B由来の生成物(2.77g、14mmol)を、窒素下において、無水ジクロロメタン(70ml)で溶解し、トリエチルアミン(2.3ml、16mmol)で処理し、0℃に冷却し、トリメチルアセチルクロリド(1.9ml、15mmol)で処理し、室温にて60時間撹拌し、1M NaOH(40ml)で処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2回、40ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を濃縮して、表題化合物4.0gを得た。
N−(2−ホルミル−4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
窒素下、無水ジエチルエーテル(140ml)中の実施例54C由来の生成物(4.0g、13.9mmol)を、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(6.5ml、43mmol)で処理し、−5℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M 溶液を16.7ml)で10分間にわたり処理し、室温にて4時間撹拌し、−5℃に冷却して、無水N,N−ジメチルホルムアミド(6.5ml、83mmol)で全てを一度に処理し、室温にて16時間撹拌し、ジエチルエーテル(100ml)で希釈し、水(75ml)で洗い、食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン中の2%、3.5%、5%及び7.5%(9:1 MeOH:conc NH4OH)の勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た。
2−アミノ−5−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}ベンズアルデヒド
3M HCl(40ml)中の実施例54D由来の生成物(2.46g、7.8mmol)を、80℃にて4時間加熱して室温まで冷却し、1M NaOH(250ml)及びジクロロメタン(75ml)の混合物に慎重に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン(2回、75ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の2%、3.5%及び5%(9:1 MeOH:conc NH4OH)の勾配で溶出して残渣を精製し、表題化合物を得た。
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(3−ピリジニル)キノリン
実施例54E由来の生成物(32.5g、0.14mmol)及び3−アセチルピリジン(17mg、0.14mmol)をエタノール(2ml)中で合わせ、エタノール中の水酸化カリウム飽和溶液1滴で処理し、80℃にて16時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、10:1:1から6:1:1、4:1:1の酢酸エチル:ギ酸:水の勾配で溶出して残渣を精製した。生成物を含有する分画を回収し、濃縮して、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の2%、3.5%及び5%(9:1 MeOH:conc NH4OH)の勾配で溶出して残渣を精製し、表題化合物を得た。
3−アセチルピリジンの代わりに4−アセチルピリジン酸を用いて、実施例54Fで述べた方法により表題化合物を調製した。
3−アセチルピリジンの代わりに2−アセチルピリジン酸を用いて、実施例54Fで述べた方法により表題化合物を調製した。
実施例54E由来の生成物(46mg、0.20mmol)及び1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノン(52mg、0.41mmol)をエタノール(0.4ml)中で合わせ、エタノール中の水酸化カリウム飽和溶液1滴で処理し、80℃にて16時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の2%及び3.5%(9:1 MeOH:conc NH4OH)の勾配で溶出して残渣を精製し、表題化合物を得た。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)エタノンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(2−ピラジニル)エタノンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに2,6−ジアセチルピリジンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
(実施例61A)
4−ブロモ−1,2−ベンゼンジアミン
THF(120ml)中の4−ブロモ−2−ニトロアニリン(10g、46mmol)を、1% Pt/C(1.0g)で処理し、室温にて、H2圧が40psiである状態下で水素添加を行った。2時間後、反応物を濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。MS188(M+H)+。
7−ブロモ−2−メチルキノキサリン及び6−ブロモ−2−メチルキノキサリン
アセトニトリル(100ml)中の実施例61A由来の生成物(9.4g、50mmol)に対して、40%ピルビン酸アルデヒド水溶液(11.0ml、50mmol)を滴下して処理した。室温にて2時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をIPAc(100ml)に懸濁し、濾過した。濾過液を20%食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾過液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ヘプタン:EtOH:MeOH(8:2:1))で溶出して残渣を精製し、表題化合物を得た。MS 224(M+H)+。
4−(2−メチル−6−キノキサリニル)ベンゾニトリル及び4−(3−メチル−6−キノキサリニル)ベンゾニトリル
4−シアノフェニルボロン酸(588mg、4.0mmol)、炭酸セシウム(2.2g、7.0mmol)及びフッ化セシウム(608mg、4.0mmol)をH2O(15ml)中で合わせ、トルエン(10ml)中の実施例61B由来の生成物(446mg、2.0mmol)で処理し、80℃にて3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを介して濾過した。濾過液をIPAc(60ml)とH2O(50ml)との間で分配した。有機層を分離し、20%食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾過液を真空下で濃縮し、表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。MS 246(M+H)+;
4−(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノキサリニル)ベンゾニトリル及び4−(3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノキサリニル)ベンゾニトリル
(2R)−2−メチルピロリジン塩酸塩5(973mg、8.0mmol)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(0.57ml、7.0mmol)を、EtOH(20ml)中で合わせ、密封試験管中で85℃にて1時間過熱した。混合物を室温まで冷却し、実施例61C由来の生成物(500mg、2.0mmol)で処理し、85℃にて一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣をIPAc(50ml)と20%食塩水(40ml)との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ(ヘプタン:アセトン:CH2Cl2:Et3N(60:40:3:1))で溶出して精製し、表題化合物を得た。MS 343(M+H)+;
(実施例62A)
メチル5−ブロモ−2−ヨードベンゾエート
酢酸(10ml)中のメチル2−ヨードベンゾエート(5.0g、0.019mol)及びN−ブロモスクシニミド(3.74g、0.021mol)の撹拌スラリーに、温度を20〜40℃に保ちながら、濃H2SO4(10ml)を滴下添加した。混合物を室温にて88時間撹拌し、次に50℃にて4時間加熱した。混合物を10℃に冷却し、氷水40gで処理し、CH2Cl2、50mlで抽出した。有機相を2x50mlの5%NaHCO3、50mlの10%Na2S2O3、50mlの水で順番に洗い、無色の油状物質になるまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:90 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物を得た。
(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メタノール
5℃のEtOH(200ml)中のNaBH4(11.18g、0.296mol)の撹拌混合物に、THF(100ml)中の実施例62A由来の生成物(50.4g、0.148mol)を添加した。混合物を室温まで温め、18時間撹拌した。混合物を、さらなるNaBH4(8.4g、0.222mol)で処理し、22時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、15%クエン酸水溶液でゆっくりと処理し、CH2Cl2、600mlで抽出した。有機相を15%NaCl、200mlで洗い、濃縮して表題化合物を得た。
5−ブロモ−2−ヨードベンズアルデヒド
CH2Cl2(15ml)中の塩化オキサリル(1.53g、0.012mol)を−70℃に冷却し、−65〜−70℃にて、CH2Cl2(15ml)中のDMSO(1.41g、0.018mol)を添加した。混合物を窒素下で−70℃にて10分間撹拌し、60mlのCH2Cl2中の実施例62B由来の生成物(2.35g、7.5mmol)で処理した。そのスラリーを−65℃にて15分間撹拌し、トリエチルアミン(3.8g、0.037mol)で処理した。その混合物を、1時間にわたり−10℃まで温めた。混合物を水20mlで処理し、室温まで温めた。有機層を分離し、濃縮して、表題化合物を得た。
N−[(1E)−(5−ブロモ−1−ヨードフェニル)メチレン]−N−(tert−ブチル)アミン
THF(10ml)中の実施例62C由来の生成物(2.28g、7.3mmol)を、t−ブチルアミン(1.61g、22.0mmol)で処理し、窒素下、室温にて40時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン30mlに溶解した。塩化メチレンを10mlの水で洗い、濃縮して、表題化合物を得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。
2−(7−ブロモ−3−イソキノリニル)エタノール
実施例62D由来の生成物(1.3g、3.6mmol)、3−ブチル−1−オール(0.3g、4.3mmol)、CuI(0.04g、0.2mmol)及びPDCl2(PPh3)2(0.08g、0.1mmol)をトルエン(15ml)中で合わせた。その混合物をジイソプロピルアミン(0.54g、5.3mmol)で処理し、室温にて4時間撹拌した。次に混合物をさらなるCuI(0.07g、0.4mmol)で処理し、100℃にて4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、30mlのCH2Cl2で希釈し、濾過した。その濾過液を2x10mlの15%NaClで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:90 MeOH/CHCl3)で精製して、表題化合物を得た。
7−ブロモ−3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}イソキノリン
実施例62E由来の生成物(0.5g、2.0mmol)及びトリエチルアミン(0.5g、4.9mmol)を、−15℃にてTHF(15ml)中で合わせた。混合物をメタンスルホニルクロリド(0.24g、2.1mmol)で処理して、0〜10℃にて2時間撹拌した。その混合物をさらなるメタンスルホニルクロリド(0.2mmol)で処理し、室温にて16時間撹拌した。その混合物を、アセトニトリル(25ml)中の(2R)−2−メチルピロリジン塩酸塩(0.72g、6.0mmol)及びK2CO3(0.27g、2.0mmol)で処理し、次にその混合物を60℃にて20時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を20mlのCH2Cl2に溶解し、水5mlで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:90 MeOH/CHCl3)で精製して、表題化合物を得た。
7−(2,6−ジフルオロ−3−ピリジニル)−3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}イソキノリン
実施例62F由来の生成物(0.30g、0.9mmol)、2,6−ジフルオロ−3−ピリジンボロン酸(0.3g、1.9mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(66mg、0.2mmol)及びPdCl2(PPh3)2(66mg、0.1mmol)をイソプロパノール(15ml)中で合わせた。混合物をNa2CO3(0.15g、1.4mmol、5mlの水中)で処理し、65℃にて16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をCH2Cl2、20mlで希釈し、濾過した。濾過液を15% NaCl、10mlで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:90:1 MeOH:CHCl3:Et3N)で精製して、表題化合物を得た。
(実施例63A)
2−[7−(3−ピリジニル)−3−イソキノリニル]エタノール
実施例62E由来の生成物(0.3g、1.2mmol)、3−ピリジンボロン酸(0.22g、1.8mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(80mg、0.2mmol)及びPdCl2(PPh3)2(80mg、0.1mmol)をイソプロパノール(15ml)中で合わせ、水(5ml)中のNa2CO3(0.19g、1.8mmol)溶液で処理し、65℃にて16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をCH2Cl2、20mlで希釈し、濾過した。濾過液を15%NaCl、10mlで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:90 MeOH:CHCl3)で精製して、表題化合物を得た。
3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−7−(3−ピリジニル)イソキノリン
−5℃の塩化メチレン(10ml)中の実施例63A由来の生成物(0.25g、1.0mmol)及びトリエチルアミン(0.15g、1.5mmol)を、メタンスルホニルクロリド(0.12g、1.2mmol)で処理し、0℃にて2時間撹拌し、その後室温にて15時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、アセトニトリル(15ml)中のK2CO3(0.21g、1.5mmol)及び(2R)−2−メチルピロリジン(0.13g、1.5mmol)で処理し、60℃にて5時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を30mlの塩化メチレンに溶解し、10mlの15%NaClで洗い、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:90:1 MeOH:CHCl3:Et3N)で精製して、表題化合物を得た。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(ベンジルオキシ)アセトンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−シクロプロピルエタノンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに4−アセチルベンゾニトリルを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに5−アセチル−2,6−ジメチルニコチノニトリルを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(3−メチル−2−ピラジニル)エタノンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに5−アセチル−3−イソキサゾールカルボキシレートを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに5−アセチル−2−チオフェンカルボニトリルを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに5−アセチル−2−チオフェンカルボニトリルを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)エタノンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに5−アセチル−3−メチル−4−イソキサゾールカルボキシレートを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
(実施例74A)
4−(7−ブロモ−3−イソキノリニル)ベンゾニトリル
実施例62D由来の生成物(3.6mmol)、4−シアノフェニルアセチレン(4.3mmol)、CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)及びジイソプロピルアミン(5.3mmol)を、トルエン(15ml)中で合わせ、実施例62Eで述べたようにして処理し、表題化合物を得ることができる。
4−[7−(2−ヒドロキシエチル)−3−イソキノリニル]ベンゾニトリル
実施例74A由来の生成物(4mmol)を、20mlのTHFに溶解し、窒素下で−60℃に冷却する。n−BuLi(4.4mmol)を滴下添加し、混合物を−60℃にてさらに30分間撹拌する。10mlのTHF中のエチレンオキシド(20ml)の溶液を添加し、混合物を10℃まで温め、反応を完全に進ませるように撹拌する。混合物を0℃に再び冷却し、2N HClでpH=3になるようにして反応をゆっくりと停止させる。溶媒を真空下で除去し、残渣を20mlの塩化メチレンに溶解して、水で洗い、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(5:95 MeOH:CHCl3)に供し、表題化合物を得る。
4−(7−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−3−イソキノリニル)ベンゾニトリル
実施例74B由来の生成物、メタンスルホニルクロリド及び(2R)−2−メチルピロリジン塩酸塩を、実施例62Fで述べたようにして処理し、表題化合物を得る。
(実施例75A)
N−(4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}フェニル)アセトアミド
0℃の、アセトニトリル:水(1:1)中の実施例54B由来の生成物(0.47g、2.3mmol)を、無水酢酸(0.44ml、4.6mmol)で処理し、100℃にて45分間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣を1M NaOHとジクロロメタンとの間で分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出(3回)した。ジクロロメタン層を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
N−(4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ニトロフェニル)アセトアミド
無水酢酸(2.2ml)及び濃硫酸(0.16ml)中の実施例75A由来の生成物(0.58g、2.4mmol)を、0℃まで冷却し、90%硝酸(0.115ml、2.4mmol)を滴下して処理した。室温にて16時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、0℃に冷却し、1M NaOHを用いてpHを調整し、ジクロロメタンで抽出(3回)した。合わせたジクロロメタン層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を濃縮して、表題化合物を得た。
4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ニトロアニリン
3M HCl(12ml)中の実施例75B由来の生成物(0.60g、2.1mmol)を、80℃にて2時間加熱し、0℃に冷却し、1M NaOHをゆっくりと添加してpHを調整し、ジクロロメタンで抽出(4回)した。合わせたジクロロメタン層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−1,2−ベンゼンジアミン
実施例54Aの生成物の代わりに実施例75C由来の生成物を用いて、実施例54Bの述べた方法により表題化合物を調製した。
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノキサリン
実施例75D由来の生成物(14.6mg、0.067mmol)をエタノール中のグリオキサールの1M溶液(水中の40重量%溶液0.4gをエタノールで希釈し、総体積が6.9mlになるようにして調製)0.075mlで処理し、80℃にて16時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の2%及び3.5%(9:1 MeOH:conc NH4OH)の勾配で溶出し、表題化合物を得た。
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(4−メトキシフェニル)キノキサリン及び7−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(4−メトキシフェニル)キノキサリン
実施例75D由来の生成物及びオキソ(4−メトキシフェニル)アセトアルデヒド(Chemical abstracts number 16208−17−6)を、実施例75Eで述べたようにして処理し、表題化合物を得る。
実施例75D由来の生成物及びオキソ(フェニル)アセトアルデヒドを、実施例75Eで述べたようにして処理し、表題化合物を得る。
(実施例77A)
N−(2−ホルミル−4−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}フェニル)ニコチンアミド
実施例54E由来の生成物(35mg、0.15mmol)及びトリエチルアミン(0.51ml、0.36mmol)をジクロロメタン(0.5ml)中で合わせ、塩化ニコチノイル塩酸塩(30mg、0.17mmol)で処理した。室温にて16時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の2%及び3.5%(9:1 MeOH:conc NH4OH)の勾配で溶出し、表題化合物を得た。
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}2−(3−ピリジニル)キナゾリン
塩化アンモニウム飽和水溶液(3ml)中の実施例77A由来の生成物(25mg、0.074mmol)を80℃にて16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、1M NaOHでpH14に調整し、ジクロロメタンで抽出(3回)した。合わせたジクロロメタン層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の2%及び3.5%(9:1 MeOH:conc NH4OH)の勾配で溶出し、表題化合物を得た。
2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−エタノール(実施例31E)の代わりに1−[2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−エチル]−(2R)−2−メチル−ピロリジン(実施例2B、60mg、0.19mmol)を用いて、さらに、2H−ピリダジン−3−オンの代わりに6−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(41.5mg、0.38mmol、2等量)を用いて、実施例31Fの方法により表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(95:5:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)により遊離塩基産物を得て、それをEt2Oに溶解した。この溶液にHClガスを泡立てて通気し、表題化合物のモノ塩酸塩(25mg、34% 回収率)を得た。
(実施例79A)
5−ブロモ−ピリミジン−2−カルボニトリル
ピリジン(13ml)中の5−ブロモ−ヨードピリミジン(1.85g、6.49mmol)及びCuCN(0.64g、7.14mmol、1.1等量)の混合物を80℃にて3時間撹拌し、次に室温にてさらに15時間撹拌した。室温にて15時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣をジクロロメタンと食塩水との間で分配した。有機相を単離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(95:5: ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、灰白色の固体として表題中間体を得た(0.63g、53% 回収率)。M.p.119.6−121.5℃,
5−トリメチルスタンナンイル−ピリミジン−2−カルボニトリル
トルエン(5ml)中の5−ブロモ−ピリミジン−2−カルボニトリル(実施例79A、276mg、1.50mmol)、ヘキサメチルジスズ(639mg、1.95mmol、1.3等量)及びPd(PPh3)4(55mg、0.15mmol、0.1等量)の混合物を還流温度で3時間撹拌し、室温にて、乾燥窒素雰囲気下でさらに15分間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣をジクロロメタンとKF水溶液(100ml中に10g)との間で分配した。有機相を単離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(100% ジクロロメタン)で精製して、白色の固体として表題化合物を得た(219mg、54% 回収率)。
5−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル
p−ジオキサン(10ml)中の5−トリメチルスタンナンイル−ピリミジン−2−カルボニトリル(実施例79B、200mg、0.75mmol、1.1等量)、2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−エタノール(実施例31E、171mg、0.679mmol)、フッ化セシウム(227mg、1.49mmol、2.2等量)及びPd[P(t−Bu)3]2(10.4mg、0.02mmol、0.03等量)を、85℃にて72時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルとKF水溶液(100ml中に10g)との間で分配した。有機相を単離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(70:30: ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、白色の固体として表題中間体を得た(35.5mg、19% 回収率)。
5−{6−[2−((2R)−2−メチル−1−ピロリジン−1−イル)エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリミジン−2−カルボニトリル
実施例3B及び3Cの方法により、メシレート形成のために1−{3−[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−ナフチル]フェニル}エタノン(実施例3A)の代わりに5−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル(実施例79C、35.5mg、0.13mmol)を用い、従って、2−[6−(3−アセチルフェニル)−2−ナフチル]エチルメタンスルホネート(実施例3B)の代わりに未精製メシレートを用い、表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー(97:3:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)により、遊離塩基産物を得て、それをEt2Oに溶解した。この溶液にHClガスを泡立てて通気し、表題化合物のモノ塩酸塩(2ステップ全体で、3.8mg、9% 回収率)を得た。
(実施例80A)
1−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−1H−ピリジン−2−オン
ピリミジン(2ml)中の2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−エタノール(実施例31E、100mg、0.40mmol)、2−ヒドロキシ−ピリジン(57mg、0.60mmol、1.5等量)、銅粉末(25mg、0.40mmol)及びK2CO3(165mg、1.20mmol、3等量)を、還流温度にて、乾燥窒素雰囲気下で18時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。トルエンを用いて蒸発を繰り返し、残留ピリジンを除去した。残渣を酢酸エチルとNH4OH水溶液(2x50ml)で分配し、食塩水で洗った。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100% 酢酸エチル)で精製し、白色の固体として表題中間体を得た(30mg、28% 回収率)。
1−{6−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)エチル]−ナフタレン−2−イル}−1H−ピリジン−2−オン
メタンスルホニルクロリド(0.01ml、0.136mmol、1.2等量)を、シリンジを用いて、1−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−1H−ピリジン−2−オン(実施例80A、30mg、0.113mmol)及びEt3N(0.024ml、0.17mmol、1.5等量)の−30℃の撹拌溶液に添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機抽出物を単離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をEt2O/ヘキサンから結晶化させた(20mg、52% 回収率)。無水アセトニトリル(3.5ml)中のこのメシレート(20mg、0.058mmol)、(2R)−2−メチルピロリジン(14.9mg、0.058mmol、3.0等量)及び炭酸セシウム(19mg、0.058mmol)を、60℃にて18時間、密封試験管中で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(97:3:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をEt2Oに溶解し、HClガスを泡立てて通気し、表題化合物の塩酸塩を沈殿させた。
(実施例81A)
5−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−ニコチノニトリル
イソプロパノール(20ml)及び水(8ml)中の5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリル(220mg、0.956mmol、1.2等量)、2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−エタノール(実施例31E、200mg、0.8mmol)、Na2CO3(253mg、2.39mmol、3等量)、ビフェニル−2−イル−ジシクロエキシル−ホスファン(7mg、0.02mmol、0.025等量)及びPdCl2(PPh3)2(27.9mg、0.04mmol、0.05等量)の混合物を、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、未精製の固形物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題中間体を得た(166mg、76% 回収率)。
メタンスルホン酸2−[6−(5−シアノ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]エチルエステル
乾燥窒素雰囲気下で、メタンスルホニルクロリド(0.056ml、0.0726mmol、1.2等量)を、5−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−ニコチノニトリル(実施例81A、190mg、0.539mmol)の−30℃の撹拌溶液に添加した。その氷冷溶液に、トリエチルアミン(0.13ml、0.908mmol、1.5等量)を滴下添加し、反応混合物を室温にて18時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、表題中間体を得た(192mg、90% 回収率)。
5−{6−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ニコチノニトリル
無水アセトニトリル(6ml)中のメタンスルホン酸2−[6−(5−シアノ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステル(実施例81B、190mg、0.54mmol)、(2R)−2−メチルピロリジン(138mg、1.62mmol、3.0等量)及び炭酸セシウム(176mg、0.54mmol)を、密封試験管中で、50℃にて18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(98:2:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として表題化合物の遊離塩基を得た(105.9mg、57%回収率)。この遊離塩基をメタノールに溶解し、過剰量のジオキサン−HClで処理した。エーテルを添加して、表題化合物の二塩酸塩の結晶化を誘導した。
(実施例82A)
1−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−4−メチル−1H−ピリジン−2−オン
ピリジン(5ml)中の2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−エタノール(実施例31E、200mg、0.796mmol)、2−ヒドロキシ−4−メチル−ピリジン(130mg、1.195mmol、1.5等量)、銅粉末(50.6mg、0.796mmol)及びK2CO3(330.2mg、2.389mmol、3等量)を、乾燥窒素雰囲気下、還流温度にて62時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。トルエンを用いて蒸発を繰り返し、残留ピリジンを除去した。残渣を酢酸エチルとNH4OH水溶液との間で分配し、食塩水で洗った(3x50ml)。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100% 酢酸エチル)で精製し、白色の固体として表題中間体を得た(70mg、31% 回収率)。
4−メチル−1−{6−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)エチル]−ナフタレン−2−イル}−1H−ピリジン−2−オン
乾燥窒素雰囲気下で、メタンスルホニルクロリド(0.03ml、0.301mmol、1.2等量)を、無水THF(10ml)中の1−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−4−メチル−1H−ピリジン−2−オン(実施例82A、70mg、0.251mmol)の0℃の撹拌溶液に、シリンジを用いて滴下添加した。次に、トリエチルアミン(1.0ml、7.175mmol、28.6等量)を添加した。0℃にて2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮した。無水アセトニトリル(5ml)中のこの未精製メシレート(〜89mg、0.249mmol)、(2R)−2−メチルピロリジン(64mg、0.747mmol、3.0等量)及び炭酸セシウム(81mg、0.249mmol)を、50℃にて18時間、密封試験管中で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(97:3:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をEt2Oに溶解し、その溶液をHCl−ジオキサンで処理して、表題化合物の塩酸塩を沈殿させた(15mg、16% 回収率)。
(実施例83A)
2−(6−ピラジン−2−イル−ナフタレン−2−イル)−エタノール
p−ジオキサン(10ml)中の2−トリブチルスタンナンイル−ピラジン(323mg、0.876mmol、1.1等量)、2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−エタノール(実施例31E、200mg、0.796mmol)、フッ化セシウム(266mg、1.75mmol、2.2等量)及びPd[P(t−Bu)3]2(12.2mg、0.024mmol、0.03等量)を、85℃にて2.5時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルとKF水溶液(100ml中に10g)との間で分配した。有機層を、Na2CO3飽和水溶液、食塩水で続けて洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(1:1: ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ベージュ色の固体として表題中間体を得た(42.5mg、21% 回収率)。
2−{6−[2−((2(R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピラジン
乾燥窒素雰囲気下で、メタンスルホニルクロリド(0.005ml、0.067mmol、1.2等量)を、シリンジを用いて、無水THF(10ml)中の2−(6−ピラジン−2−イル−ナフタレン−2−イル)−エタノール(実施例83A、14mg、0.056mmol)の0℃の撹拌溶液に滴下添加した。次に、トリエチルアミン(0.023ml、0.167mmol、3等量)を添加した。−20℃にて18時間置いた後、反応混合物を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮した。無水アセトニトリル(5ml)中のこの未精製メシレート(〜18mg、0.056mmol)、(2R)−2−メチルピロリジン(190mg、2.237mmol、40等量)及び炭酸セシウム(182mg、0.559mmol、10等量)を、40℃にて62時間、密封試験管中で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(97:3:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、遊離塩基を得た。この遊離塩基をメタノールに溶解し、その溶液をHClガスで処理した。溶媒を蒸発させ表題化合物の塩酸塩を得た(4.5mg、23% 回収率)。
(実施例84A)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−2,5−ジヒドロ−ピロル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
対応するカルボン酸またはメチルエステルから、還元的に表題中間体を調製することができる。
(2R)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピロル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥窒素雰囲気下で、メタンスルホニルクロリド(0.24ml、3.13mmol、1.2等量)を、無水THF(50ml)中の(2S)−2−ヒドロキシメチル−2,5−ジヒドロ−ピロル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例84A、520mg、2.61mmol)及びトリエチルアミン(1.1ml、7.83mmol、3等量)の0℃の撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を0℃にて15分間撹拌し、次に室温にて18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、Na2CO3飽和水溶液で洗い、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、未精製メシレート(〜660mg、91% 回収率)をすぐに還元した。
(2R)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロル
トリフルオロ酢酸(1.8ml、22.92mmol、15等量)を、ジクロロメタン(5ml)中の(2R)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピロル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例84B、280mg、1.528mmol)の室温の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温にて、乾燥窒素雰囲気下で、18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そのトリフルオロ酢酸塩として未精製の表題中間体を得た(〜300mg、100% 回収率)。
2−{6−[2−((2(R)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピロル−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン
無水アセトニトリル(10ml)中のメタンスルホン酸2−[6−(6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル)−ナフタレン−2−イル]エチルエステル(実施例31G、205mg、0.595mmol)、(2R)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロル、トリフルオロ酢酸塩(実施例84C、〜300mg、1.52mmol、2.55等量)及び炭酸セシウム(1.49g、4.56mmol、3等量)を、密封試験管中で、室温にて90時間撹拌し、その後、45℃にてさらに18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(98:2:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、遊離塩基産物を得た(69mg、35% 回収率)。
(実施例85A)
メタンスルホン酸2−[6−(4−シアノ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステル
乾燥窒素雰囲気下で、無水THF(10ml)中の4−[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−ナフチル]ベンゾニトリル(実施例1F、460mg、1.683mmol)及びトリエチルアミン(0.94ml、6.732mmol、4等量)を、メタンスルホニルクロリド(0.17ml、2.188mmol、1.3等量)で処理した。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、次にその反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2CO3飽和水溶液で洗い、続いて食塩水で洗った。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、表題中間体を得た(305mg、52% 回収率)。
4−(6−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−ナフタレン−2−イル)−ベンゾニトリル
無水アセトニトリル(1ml)中のメタンスルホン酸2−[6−(4−シアノ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステル(実施例85A、150mg、0.427mmol)及びN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(0.17ml、1.280mmol、3等量)を、室温にて、密封試験管中で66時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配:98:2 から97:3:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製し、遊離塩基産物を得た(28.7mg、19% 回収率)。その遊離塩基をメタノールに溶解し、L−酒石酸1等量を含有するメタノール溶液で処理した。表題化合物の酒石酸塩をメタノール溶液から結晶化させた。
無水アセトニトリル(1ml)中のメタンスルホン酸2−[6−(4−シアノ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステル(150mg、0.427mmol)及び1−メチルピペラジン(0.14ml、1.280mmol、3等量)の混合物を、室温にて、密封試験管中で66時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(97:3:トレース ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)で精製し、遊離塩基産物を得た。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(2,5−ジメチル−フラン−3−イル)エタノンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(4−メチルスルファニル−フェニル)エタノンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エタノン(参考文献:S.P.Tanisら、J.Med.Chem.39,1996,5053−5063)を用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノン(参考文献:P.Schenoneら、J.Heterocycl.Chem.19,1982,1355−1361)を用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−チオフェン−3−イル−エタノン(参考文献:E.Campaigneら、J.Amer.Chem.Soc.70,1948,1555)を用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−ピリミジン−5−イル−エタノン(参考文献:I.I.Naumenkoら、Chem.Heterocycl.Compd.(英語翻訳版)17,1981,710−714)を用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−エタノン(参考文献:K.Franke Angew.Chem.67,1955,395)を用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに3,5−ジアセチル−2,6−ジメチルピリジンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。この生成物を水に溶解し、L−酒石酸2等量で処理した。凍結乾燥により溶媒を除去し、白色の泡状物質としてこの生成物のジ酒石酸塩を得た。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(1H−ピラゾール−5−イル)エタン−1−オン塩酸塩を用い、及びエタノール中の水酸化カリウム飽和溶液5滴を用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(3−ブロモ−イソキサゾール−5−イル)−エタノン(参考文献:M.D.Amiciら、J.Org.Chem.1989,54(11),2646−2650)を用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(6−クロロ−3−ピリジニル)−1−エタノンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(3,5−ジメチル−2−チエニル)エタン−1−オンを用いて、実施例57の方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに2−アセチルチオフェンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−フラン−3−イル−エタノン(参考文献:J.M.McNamaraら、Tetrahedron 1984,40(22),4685−4692)を用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに2−アセチル−2−チアゾリンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1,4−ジアセチルベンゼンを用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(4−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エタノン(参考文献:L.S.Vasil’evら、Russ.Chem.Bl.1996,45(11),2574−2577)を用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
3−アセチルピリジンの代わりに1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノン(参考文献:E.E.Emelinaら、Russ.J.Org.Chem.1994,30(10),1637−1639)を用いて、実施例54Fで述べた方法により表題化合物を調製した。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(1H−ピラゾール−4−イル)−エタノン(参考文献:G.Heinischら、Monatsh.Chem.1988,119,253−262)を用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
(実施例106A)
5−アセチル−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル
エタノール(100ml)中の3−アミノクロトニトリル(2.0g、24mmol)、2,4−ペンタンジオン(4.9g、49mmol)、パラフォルムアルデヒド(1.5g、49mmol)及びピペリジン(12滴)の混合物を、還流温度にて4時間加熱し、冷却して、乾燥するまで濃縮した。残渣をジエチルエーテル(150ml)で処理した。固形物を回収し、エーテルで洗った。その固形物をジクロロメタン(2x100ml)で磨砕した。合わせたジクロロメタン磨砕物を濃縮し、表題化合物2.5gを得た。
5−アセチル−2,6−ジメチルニコチノニトリル
実施例106A由来の生成物(1.0g、5.7mmol)を、トルエン(15ml)で処理し、マンガン酸バリウム(3.0g、12mmol)で処理し、室温にて一晩撹拌し、濾過した。濾過液を濃縮し、クロマトグラフィー(20:1及び次に3:2のヘキサン:酢酸エチルを使用)に供し、表題化合物0.9gを得た。
2,6−ジメチル−5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリニル−2−イル)−ニコチンアミド
実施例57で述べた方法により、1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに5−アセチル−2,6−ジメチルニコチノニトリルを用いて反応を行い、最初に実施例67由来の生成物が溶出され、次に表題化合物が溶出された。
3−ピリジニルボロン酸の代わりに4−ピリジニルボロン酸を用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のHClで処理し、対応する三塩酸塩を得た。mp 145−147℃(補正なし)。MS(ESI)318(M+H)+。
3−ピリジニルボロン酸の代わりに6−メトキシ−ピリジン−3−イルボロン酸を用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA中のL−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。mp 132−134℃(補正なし)。MS(ESI)348(M+H)+。
3−ピリジニルボロン酸の代わりに2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イルボロン酸を用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA中のL−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。mp 142−143℃(補正なし)。MS(ESI)354(M+H)+;
3−ピリジニルボロン酸の代わりに2−クロロ−5−トリメチルスタンナンイル−ピリジンを用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA中のL−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。mp 167−168℃(補正なし);MS(ESI)352(M+H)+。
3−ピリジニルボロン酸の代わりに2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イルボロン酸を用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のHClで処理し、対応する二塩酸塩を得た。mp 105−107℃(補正なし)。MS(ESI)386(M+H)+;
3−ピリジニルボロン酸の代わりに2−トリ−tert−ブチルスタンナンイル−ピラジンを用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。MS(ESI)319(M+H)+;
3−ピリジニルボロン酸の代わりに5−トリ−tert−ブチルスタンナンイル−ピリミジンを用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のHClで処理し、対応する三塩酸塩を得た。mp 160−162℃(補正なし)。MS(ESI)319(M+H)+。
3−ピリジニルボロン酸の代わりに2,6−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。MS(ESI)379(M+H)+。
3−ピリジニルボロン酸の代わりに4−ジメチルアミノフェニルボロン酸を用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA中のL−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。mp 155−156℃(補正なし)。MS(ESI)360(M+H)+;
3−ピリジニルボロン酸の代わりに4−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA中のL−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。mp 152−154℃(補正なし)。MS(ESI)359(M+H)+;
3−ピリジニルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のHClで処理し、対応する二塩酸塩を得た。mp 154−155℃(補正なし)。MS(ESI)351(M+H)+。
3−ピリジニルボロン酸の代わりに2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のHClで処理し、対応する三塩酸塩を得た。mp 176−177℃(補正なし)。MS(ESI)346(M+H)+;
3−ピリジニルボロン酸の代わりに3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。
3−ピリジニルボロン酸の代わりに3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イルボロン酸を用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のHClで処理し、対応する三塩酸塩を得た。mp 174−175℃(補正なし)。MS(ESI)336(M+H)+;
3−ピリジニルボロン酸の代わりに4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のHClで処理し、対応する二塩酸塩を得た。mp 172−174℃(補正なし)。MS(ESI)375(M+H)+。
3−ピリジニルボロン酸の代わりに4−メチルスルファニルフェニルボロン酸を用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のHClで処理し、対応する二塩酸塩を得た。mp 158−159℃(補正なし)。MS(ESI)363(M+H)+;
3−ピリジニルボロン酸の代わりに2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、酢酸エチル中のHClで処理し、対応する三塩酸塩を得た。mp 162−163℃(補正なし)。MS(ESI)336(M+H)+;
3−ピリジニルボロン酸の代わりに5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリルを用いて、実施例51で述べた方法により表題化合物を調製した。表題化合物を、IPA中のL−酒石酸で処理し、対応する酒石酸塩を得た。mp 100−102℃(補正なし)。MS(ESI)343(M+H)+。
(実施例125A)
2−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−ナフタレン−2−イル]−エタノール
イソプロピルアルコール(5ml)及びH2O(2ml)中の実施例1E由来の生成物(0.1020g、0.41mmol)、2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸(0.0920g、0.50mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(0.0096g、0.014mmol)及びK3PO4・H2Oの混合物を、65℃にて2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで洗い、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。生成物を含有する分画を合わせ、得た(0.0376g、30% 回収率)。
メタンスルホン酸2−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステル
1−{3−[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−ナフチル]フェニル}エタノン(39mg、84% 回収率)の代わりに2−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−ナフタレン−2−イル]−エタノールを用いて、実施例3Bの方法により表題化合物を調製した(39mg、84% 回収率)。
2,4−ジメトキシ−5−{6−[2−((2R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリミジン
2−[6−(3−アセチルフェニル)−2−ナフチル]エチルメタンスルホネートの代わりにメタンスルホン酸2−[6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステルを用いて、実施例3Cの方法により表題化合物を調製した(0.0063g、14% 回収率)。
(実施例126A)
2−[6−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エタノール
2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル−ボロン酸の代わりに2,6−ジフルオロピリド−3−イル−ボロン酸を用いて、実施例125Aの方法により表題化合物を調製した(23mg、20% 回収率)。
メタンスルホン酸2−[6−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステル
1−{3−[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−ナフチル]フェニル}エタノンの代わりに2−[6−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エタノールを用いて、実施例3Bの方法により表題化合物を調製した(24mg、82% 回収率)。
2,6−ジフルオロ−3−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリジン
2−[6−(3−アセチルフェニル)−2−ナフチル]エチルメタンスルホネートの代わりにメタンスルホン酸2−[6−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステルを用いて、実施例3Cの方法により表題化合物を調製した。
(実施例127A)
(3−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル−メタノン
トルエン(10ml)中の1−(3−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−1−オキソ−ブタン(1.0g、3.82mmol)及びナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(4.21ml、4.21mmol、1.1等量)を、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(98:2 ヘキサン/酢酸エチル)で精製した(0.53g、62% 回収率)。
(3−{6−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−フェニル)−シクロプロピル−メタノン
5−ブロモピリミジンの代わり(3−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル−メタノンを置換して、実施例26Cの方法により表題化合物を調製した(71mg、61%)。
シクロプロピル−{3−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−フェニル}−メタノン
5−[6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−ナフチル]ピリミジンの代わりに(3−{6−[tert−ブチル−(ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−フェニル)−シクロプロピル−メタノンを用いて、実施例26Dの方法により化合物を調製した(71mg、61%)。
メタンスルホン酸2−[6−(3−シクロプロパンカルボニル−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステル
1−{3−[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−ナフチル]フェニル}エタノンの代わりにシクロプロピル−{3−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−フェニル}−メタノンを用いて、実施例3Bの方法により表題化合物を調製した(68mg、76% 回収率)。
シクロプロピル−(3−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−フェニル)−メタノン
2−[6−(3−アセチルフェニル)−2−ナフチル]エチルメタンスルホネートの代わりにメタンスルホン酸2−[6−(3−シクロプロパンカルボニル−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステルを用いて、実施例3Cの方法により表題化合物を調製した(3.9mg、6% 回収率)。
(実施例128A)
3−{6−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−6−メトキシ−ピリダジン
5−ブロモピリミジンの代わりに3−クロロ−6−メトキシ−ピリダジンを用いて、実施例26Cの方法により表題化合物を調製した(64mg、76% 回収率)。
2−[6−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エタノール
5−[6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−ナフチル]ピリミジンの代わりに3−[6−[2(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−6−メトキシ−ピリダジンを用いて、26Dの方法により化合物を調製した。(6.7mg、37% 回収率)。
メタンスルホン酸2−[6−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステル
1−{3−[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−ナフチル]フェニル}エタノンの代わりに2−[6−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル}−エタノールを用いて、実施例3Bの方法により表題化合物を調製した(14mg、64% 回収率)。
3−メトキシ−6−{6−[2−((2R)2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリダジン
2−[6−(4−シアノフェニル)−2−ナフチル]エチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりにメタンスルホン酸2−[6−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステルを用いて、1Hの方法により表題化合物を調製した(3mg、22% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに2−メチルピペリジンを用いて、実施例1Hの方法により表題化合物を調製した(9mg、8.4% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2R)−2−エチルピロリジンを用いて、1Hの方法により表題化合物を調製した(13mg、7.5% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2S)−2−メチルピロリジンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(42mg、30% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにピペリジンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(42mg、50% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにメチル(t−ブチル)アミンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(26mg、31% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにジエチルアミンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(11mg、14% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにモルホリンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(27mg、34% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにエチルメチルアミンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(30mg、37% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(S)−2−フルオロメチルピロリジンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(21mg、24% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(S)−ピロリノールを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(67mg、32% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2R)−2−エチルピロリジンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(3.1mg、5.7% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりにアゼチジンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(1.3mg、2.5% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2S)−2−フルオロメチルアゼチジンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(1.7mg、3.4% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2S)−2−ヒドロキシメチルアゼチジンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(2mg,3.7% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2R,5R)−2,5−ジメチルピロリジンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(2mg、3.7% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(1.2mg、2.4% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(3R)−3−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(1.3mg、2.8% 回収率)。
(2R)−2−メチルピロリジンの代わりに(R)−2−メチルピペリジンを用いて、実施例31Hの方法により表題化合物を調製した(9.2mg、1.8% 回収率)。
(実施例147A)
2−[6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エタノール
パラ−シアノフェニルボロン酸の代わりに2,6−ジメチルピリジル−3−ボロン酸を用いて、実施例1Fの方法により表題化合物を調製した(78mg、35% 回収率)。
メタンスルホン酸2−[6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステル
4−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−ベンゾニトリルの代わりに2−[6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エタノールを用いて、実施例3Bの方法により表題化合物を調製した(0.9763g、97% 回収率)。
2,6−ジメチル−3−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリジン
メタンスルホン酸2−[6−(4−シアノ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステルの代わりにメタンスルホン酸2−[6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステルを用いて、実施例3Cの方法により表題化合物を調製した。
(実施例148A)
2−(6−チアゾール−5−イル−ナフタレン−2−イル)−エタノール
実施例1E由来の生成物(206mg、0.82mmol)、2−トリメチルシリル−5−トリブチリチン−チアゾール(369mg、0.82mmol)、ジクロロビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(30mg、0.43mmol)及び塩化リチウム(123mg、2.9mmol)の混合物を、25mlのトルエン中で一晩、100℃にて撹拌した。反応物を室温に冷却し、KF水溶液5mlで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、固形物を濾過により除去した。得られた褐色の油状物質をカラムクロマトグラフィー、1:1 ヘキサン/酢酸エチルにより精製した(0.081g、39% 回収率)。
メタンスルホン酸2−(6−チアゾール−5−イル−ナフタレン−2−イル)−エチルエステル
4−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−ベンゾニトリルの代わりに2−(6−チアゾール−5−イル−ナフタレン−2−イル]−エタノールを用いて、実施例3Bの方法により表題化合物を調製した(91mg、86% 回収率)。
5−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−チアゾール
メタンスルホン酸2−[6−(4−シアノ−フェニル)−ナフタレン−2−イル]−エチルエステルの代わりにメタンスルホン酸2−(6−チアゾール−5−イル−ナフタレン−2−イル)−エチルエステルを用いて、実施例3Cの方法により表題化合物を調製した(53mg,50%)。
(実施例149A)
2−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル)−ナフタレン−2−イル]−ピリミジン
5−ブロモピリミジンの代わりに2−ブロモピリミジンを用いて、実施例26Cの方法により表題化合物を調製した(157mg、60% 回収率)。
(6−ピリミジン−2−イル−ナフタレン−2−イル)−エタノール
5−[6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−ナフチル]ピリミジンの代わりに2[6−[(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ]エチル)−ナフタレン−2−イル]−ピリミジンを用いて、実施例26Dの方法により化合物を調製した(56mg、72% 回収率)。
メタンスルホン酸2−(6−ピリミジン−2−イル−ナフタレン−2−イル)−エチルエステル
実施例3A由来の生成物の代わりに実施例149B由来の生成物を用いて、実施例3Bの方法により表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
2−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリミジン
実施例3B由来の生成物の代わりに実施例149C由来の生成物を用いて、実施例3Cの方法により表題化合物を調製した(56mg、41% 回収率)。
(実施例150A)
3−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル)−ナフタレン−2−イル]−6−クロロ−ピリダジン
5−ブロモピリミジンの代わりに3,6−ジクロロピリダジンを用いて、実施例26Cの方法により表題化合物を調製した(63mg、32% 回収率)。
[6−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−メタノール
5−[6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−ナフチル]ピリミジンの代わりに2−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル)−ナフタレン−2−イル]−6−クロロ−ピリダジンを用いて、実施例26Dの方法により化合物を調製した(29mg、68% 回収率)。
メタンスルホン酸6−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−ナフタレン−2−イルエチルエステル
実施例3A由来の生成物の代わりに実施例150B由来の生成物を用いて、実施例3Bの方法により表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
3−クロロ−6−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリダジン
実施例3B由来の生成物の代わりに実施例150C由来の生成物を用いて、実施例3Cの方法により表題化合物を調製した(3.2mg、16% 回収率)。
(実施例151A)
5−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル)−ナフタレン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミン
5−ブロモピリミジンの代わりに2−アミノ−5−ヨードピリミジンを用いて、実施例26Cの方法により表題化合物を調製した(85mg、46% 回収率)。
[6−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−ナフタレン−2−イル]−エタノール
5−[6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−ナフチル]ピリミジンの代わりに5−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル)−ナフタレン−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノを用いて、実施例26Dの方法により化合物を調製した(29mg、68% 回収率)。
メタンスルホン酸6−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−ナフタレン−2−イルエチルエステル
実施例3A由来の生成物の代わりに実施例151B由来の生成物を用いて、実施例3Bの方法により表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
5−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミン
実施例3B由来の生成物の代わりに実施例151C由来の生成物を用いて、実施例3Cの方法により表題化合物を調製した(5.4mg、23% 回収率)。
(実施例152A)
5−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル)−ナフタレン−2−イル]−2−メチル−ピリジン
5−ブロモピリミジンの代わりに5−ブロモ−2−メチルピリジンを用いて、実施例26Cの方法により表題化合物を調製した(61mg、26% 回収率)。
[6−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イル]−エタノール
5−[6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−2−ナフチル]ピリミジンの代わりに5−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシエチル)−ナフタレン−2−イル]−2−メチル−ピリジンを用いて、実施例26Dの方法により化合物を調製した(29mg、68% 回収率)。
メタンスルホン酸6−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−ナフタレン−2−イルエチルエステル
実施例3A由来の生成物の代わりに実施例152B由来の生成物を用いて、実施例3Bの方法により表題化合物を調製し、灰白色の固体を得た。
2−メチル−5−{6−[2−((2R)2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリジン
実施例3B由来の生成物の代わりに実施例152C由来の生成物を用いて、実施例3Cの方法により表題化合物を調製した(4.8mg、17% 回収率)。
(実施例153A)
3,7−ジブロモ−1,5−ナフチリジン
CCl4、60ml中の1,5−ナフチリジン1.3g(10mmol)の撹拌溶液に、CCl4、6ml中のブロミン4.30g(23mmol)を添加し、その混合物を、1時間還流させた。CCl4、10ml中のピリジン(0.79g、10mmol)を、0.5時間にわたり還流混合物に添加し、その混合物をさらに12時間加熱して、冷却し、濾過した。濃緑色の固体を、NaOHの10%溶液100mlで1時間処理し、得られた溶液をクロロホルムで抽出した。クロロホルム及びCCl4反応溶液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。CCl4中の5% 酢酸エチルを用いて、残渣をクロマトグラフィーに供した(25% 回収率)。M.p.238〜239℃。
トリブチル−(2−エトキシ−ビニル)−スタンナン
表題化合物を、Wollenbergら、J.Am.Chem.Soc.1977,99,7365により記載されているようにして調製した。
3−ブロモ−7−(2−エトキシ−ビニル)−[1,5]ナフチリジン
トルエン50ml中の3,7−ジブロモ−1,5−ナフチリジン(0.5g、1.74mmol)、トリブチル−2−エトキシ−ビニルスタンナン(1.91mmol、0.69g)、LiCl(8.7mmol、0.37g)及びPdCl2(PPh3)2、0.085gの溶液を、95℃にて16時間加熱した。冷却後、KFの2M溶液20mlをその混合物に添加し、0.5時間、撹拌を続けた。混合物をCH2Cl2、100mlで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水及び水で続けて洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、CH2Cl2中の5% MeOHを用いてクロマトグラフィーに供し、回収率55%で所望する物質を得た。
(7−ブロモ−[1,5]ナフチリジン−3−イル)−アセトアルデヒド
THF15ml中の実施例153C由来の生成物(0.25g、0.89mmol)の混合物に、HCl(6N)1.5mlを添加した。混合物を還流温度にて5時間加熱し、冷却して、NaOHでpHを8.0に調整した。混合物をCH2Cl2、75mlで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水及び水で続けて洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、95%の回収率で所望する生成物を得た。
3−ブロモ−7−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン
乾燥THF(5ml)中の実施例153D由来の生成物(0.1g、0.4mmol)、酢酸(0.4mmol、0.025g)及びピロリジン(0.44mmol、0.031g)の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3を添加した(0.6mmol、0.127g)。室温にて12時間経過後、混合物をCH2Cl2、50mlで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水及び水で続けて洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。CH2Cl2中の10% MeOHを用いて、残渣をシリカで精製した。所望する化合物を、回収率40%で得た。
ピロリジンの代わりに(2R)−2−メチルピロリジンを用いて、実施例153Eで述べた方法により表題化合物を調製した。
ピロリジンの代わりにピペリジンを用いて、実施例153Eで述べた方法により表題化合物を調製した。
イソプロパノール(5ml)中の実施例154由来の生成物(50mg、0.16mmol)、2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(0.21mmol、0.048g)、Pd(PPh3)2Cl2(0.007g、0.008mmol)及び1M Na2CO3(0.42ml、0.42mmol)を、乾燥窒素雰囲気下で、90℃にて24時間加熱した。冷却後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物質を、ジクロロメタン/メタノール/NH4OH(90:10:1)の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得た(53% 回収率)。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸を用いて、実施例156の方法により表題化合物を調製した。
実施例154由来の生成物の代わりに実施例153E由来の生成物を用いて、実施例156で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン及び実施例154由来の生成物の代わりに2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸及び実施例153E由来の生成物を用いて、実施例156で述べた方法により表題化合物を調製した。
実施例154由来の生成物の代わりに実施例155由来の生成物を用いて、実施例156で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン及び実施例154由来の生成物の代わりに、2,4−ジメトキシピリミジン−5−イルボロン酸及び実施例155由来の生成物を用いて、実施例156で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジフルオロ−3−ピリジンボロン酸の代わりに4−ピリジンボロン酸を用いて、実施例62Gで述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジフルオロ−3−ピリジンボロン酸の代わりに2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸を用いて、実施例62Gの方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジフルオロ−3−ピリジンボロン酸の代わりに5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジンを用いて、実施例62Gの方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジフルオロ−3−ピリジンボロン酸の代わりに2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを用いて、実施例62Gで述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジフルオロ−3−ピリジンボロン酸の代わりに5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリルを用いて、実施例62Gで述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジフルオロ−3−ピリジンボロン酸の代わりに3−クロロ−4−ピリジンボロン酸を用いて、実施例62Gで述べた方法により表題化合物を調製した。
(実施例168A)
4−ブロモ−1−ヨード−2−ニトロ−ベンゼン
NaNO2(0.83g、12.00mmol)を、conc.H2SO4(9ml)に徐々に添加した。得られた混合物を撹拌し、70℃にて15分間加熱し、その後室温(r.t.)に冷却した。次に、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(2.4g、11.00mmol)を氷酢酸(22ml)に溶解し、反応温度が40℃以下になるように保ちながらHSO3NO溶液に滴下添加した。添加後、得られた混合物をr.t.にて30分間撹拌し、水20mlに溶解させたKI(2.0g、12.00mmol)の70℃の溶液に注いだ。20分間の撹拌中、温度を維持し、その後、150mlの水で希釈し、濾過した。沈殿物を50mlの水で洗い、真空下で乾燥させ、橙色の固体として86%の回収率で生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
5−ブロモ−2−ヨード−フェニルアミン
10mlのconc.HClに溶解したSnCl2(5.20g、27.44mmol)の15〜18℃の撹拌溶液に、エタノール(14ml)中の実施例168A(1.8g、5.49mmol)の溶液を速やかに添加した。得られた混合物を55℃にて15分間加熱し、氷浴で冷却し、KOH飽和溶液を添加して塩基性にし、250mlのCHCl3で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100% ヘキサンから、50/50 ヘキサン/ジクロロメタン)により精製して、白色の固体として、回収率74%で生成物を得た。
5−ブロモ−2−[4−((2R)−メチル−ピロリジン−1−イル)-ブト−1−イニル]−フェニルアラニン
実施例168B(0.2g、0.67 mmol)、1−ブト−3−イニル−(2R)−2−メチル−ピロリジン(アセトニトリル中の0.1M溶液として7.4ml、0.74mmol)及びトリエチルアミン(10ml、72.0mmol)の溶液を、r.t.にて撹拌しながら、窒素で10分間脱気した。次に、Pd(PPh3)2Cl2(0.010g、0.013mmol)及びCuI(0.003g、0.013mmol)を添加し、得られた混合物をさらに10分間脱気し、密封してr.t.にて18時間撹拌した。内容物を減圧下で濃縮し、残渣を100mlのジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO350ml、水50ml、食塩水50mlで、各2回ずつ洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製物質を、カラムクロマトグラフィー(100% ジクロロメタンから、95:5 ジクロロメタン/メタノール)により精製し、回収率30%で、淡黄色の油状物質として生成物を得た。
7−ブロモ−3−[2−((2R)−メチル−ピロリジン−1−イル)エチル]−シンノリン−4−オール
水2ml中の実施例168C(0.10g、0.325mmol)の混合物に、1.5mlの6M HClを添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、1mlの水に溶解させたNaNO2(0.034g、0.488mmol)を滴下添加した。得られた混合物を0℃にて30分間撹拌し、続いて90℃まで1時間加熱した。冷却後、内容物を濾過し、沈殿物を10mlの水で洗い、減圧下で乾燥させ、回収率47%で、HCl塩の形態の褐色の固体として生成物を得た。
(実施例169A)
4−(2−アミノ−4−ブロモ−フェニル)−ブト−3−イン−1−オール
1−ブト−3−イニル−(2R)−2−メチル−ピロリジンの代わりに3−ブチン−1−オールを用いて、実施例168Cで述べた方法により表題化合物を調製した。
7−ブロモ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−シンノリン−4−オール
実施例168C由来の生成物の代わりに実施例169A由来の生成物を用いて、実施例168Dで述べた方法により表題化合物を調製した。
7−ブロモ−4−クロロ−3−(2−クロロ−エチル)−シンノリン
クロロベンゼン(5ml)中の実施例169B由来の生成物(0.20g、0.744mmol)の撹拌混合物に、POCl3(0.10ml、1.11mmol)及び無水ピリジン(0.018ml、0.223mmol)を添加した。得られた混合物を100℃にて1時間加熱し、r.t.に冷却し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をK2CO3飽和溶液10mlで中和し、25mlのジクロロメタンで2回抽出し、濃縮した。未精製物質をカラムクロマトグラフィー(50:50 ヘキサン/ジクロロメタンから100% ジクロロメタン)で精製して、回収率42%で、褐色の固体として生成物を得た。
4−[3−(2−クロロ−エチル)−シンノリン−7−イル]−ベンゾニトリル
脱気したイソプロパノール/トルエン(5ml、1:1)中の、実施例169C由来の生成物(0.095g、0.312mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.046g、0.343mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.011g、0.016mmol)及び1M Na2CO3(0.778ml、0.778mmol)の混合物を、乾燥窒素雰囲気下、90℃にて24時間加熱した。冷却後、反応混合物を20mlの水で希釈し、25mlのジクロロメタンで2回抽出し、減圧下で濃縮した。未精製物質を、カラムクロマトグラフィー(100% ジクロロメタンから、99:1 ジクロロメタン/メタノール)により精製し、回収率50%で、褐色から橙色の固体として生成物を得た。
4−{3−[2−((rac)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル
ラセミ体の2−メチルピロリジン(0.5ml、neat)を、実施例169D由来の生成物(0.01g、0.034mmol)に添加し、密封試験管中で、65℃にて18時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(100% ジクロロメタンから、95:5 ジクロロメタン/メタノール)により精製し、回収率43%で、褐色から黄色の半固体として生成物を得た。
実施例169B由来の生成物の代わりに実施例168D由来の生成物を用いて、実施例169Cで述べた方法により表題化合物を調製した。
イソプロパノール(15ml)中の、実施例168D由来の生成物(0.30g、0.805mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.15g、1.05mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.03g、0.04mmol)及び1M Na2CO3(2.01ml、2.01mmol)の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で、90℃にて2日間加熱した。冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物質を、カラムクロマトグラフィー(100% ジクロロメタンから、90:10 ジクロロメタン/メタノール)により精製し、回収率33%で、淡褐色の固体として生成物を得た。
実施例168D由来の生成物の代わりに実施例170由来の生成物を用いて、実施例171で述べた方法により表題化合物を調製した。
2−メチルピロリジンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例169Eで述べた方法により表題化合物を調製した。
2−メチルピロリジンの代わりにピペリジンを用いて、実施例169Eの方法により表題化合物を調製した。
2−メチルピロリジンの代わりにピロリジンを用いて、実施例169Eで述べた方法により表題化合物を調製した。
(2R)−2−メチルピロリジン(L)−酒石酸(0.100g、0.425mmol)を、トルエン(0.5ml)と5M NaOH/食塩水(1:1、総量1ml)との間で分配した。有機相を、実施例169D由来の生成物(0.01g、0.034mmol)に添加し、密封試験管中で、85℃にて48時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(100% ジクロロメタンから、95:5 ジクロロメタン/メタノール)により精製し、回収率27%で、黄色の固体として生成物を得た。
2−メチルピロリジンの代わりにピロリジン−(2R)−2−イル−メタノールを用いて、実施例169Eで述べた方法により表題化合物を調製した。
2−メチルピロリジンの代わりにモルホリンを用いて、実施例169Eで述べた方法により表題化合物を調製した。
2−メチルピロリジンの代わりに4−メチルピペリジンを用いて、実施例169Eで述べた方法により表題化合物を調製した。
2−メチルピロリジンの代わりにエチル−メチル−アミンを用いて、実施例169Eで述べた方法により表題化合物を調製した。
実施例169C由来の生成物(0.100g、0.328mmol)、2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(0.077g、0.328mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.012g、0.017mmol)及び脱気したイソプロパノール/トルエン(5ml、1:1)中の1M Na2CO3(0.820ml、0.820mmol)の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で、90℃にて24時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、20mlの水で希釈し、25mlのジクロロメタンで2回抽出し、減圧下で濃縮した。次に、(2R)−2−メチルピロリジン(L)−酒石酸(0.100g、0.425mmol)を、トルエン(0.5ml)と5M NaOH/食塩水(1:1、総量1ml)との間で分配した。続いて、トルエン相(0.5ml)を、アセトニトリル(3ml)中の上記の未精製物質の溶液に添加し、得られた混合物を密封試験管中で、85℃にて48時間加熱した。冷却後すぐに、混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(100% ジクロロメタンから、95:5 ジクロロメタン/メタノール)により精製し、表題化合物を得た。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに2,4−ジメトキシピリミジン−5−ボロン酸を用いて、実施例181で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸を用いて、実施例181で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに3−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例181で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリルを用いて、実施例181で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに4−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例181で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに1−(t−ブトキシカルボニル)ピロル−2−ボロン酸を用いて、実施例181で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を用いて、実施例181で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに3,5−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例181で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに3−チオフェンボロン酸を用いて、実施例181で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに4−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例181で述べた方法により表題化合物を調製した。
2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンの代わりに4−エトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例181で述べた方法により表題化合物を調製した。
テトラヒドロフラン(2ml)中の実施例187由来の生成物(0.007g、0.017mmol)の溶液に、NaOMe(0.03ml、メタノール中25%)を添加し、r.t.にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(2ml)に再溶解し、酢酸エチル(2ml)で抽出してNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、回収率76%でを黄色っぽい固体として生成物を得た。
1−(1,3−チアゾール−2−イル)エタノンの代わりに1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノン(参考文献:P.Schenoneら、J.Heterocycl.Chem.19,1982,1355−1361)を用いて、実施例57で述べた方法により表題化合物を調製した。
ヒスタミン−3受容体リガンド(H3受容体リガンド)としての本発明の代表的化合物の有効性を調べるために、既に記載されている方法(European Journal of Pharmacology、188:219−227(1990);Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、275:598−604(1995);Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、276:1009−1015(1996);及びBiochemical Pharmacology、22:3099−3108(1973年))に従って次の試験を行った。
Claims (50)
- 式(I)の化合物、
(式中、
Y及びY’は、CH、CF及びNからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され;
X、X’、Z及びZ’は、それぞれ独立してC又はNであり;
R1及びR2のうち一方は、ハロゲン、シアノ及びL2R6からなる群から選択され;
R1及びR2のうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され、Z’がNである場合、R2は存在せず;
X’がNである場合にはR3は存在せず、又はR3は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され;
ZがNである場合にはR3aは存在せず、又はR3aは、水素、メチル、アルコキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から選択され;
XがNである場合にはR3bは存在しないか、又はR3bは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びチオアルコキシからなる群から選択され;
R4及びR5は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及び(NRARB)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はR4及びR5は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式、
R6は、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R7、R8、R9及びR10は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか;又は、R7及びR8のペア、又は、R9及びR10のペアのうち1つのペアが一緒になってC3−C6環を形成し(式中、O、N又はSから選択される0、1又は2個のヘテロ原子がその環の炭素原子と置換されている。);
R11、R12、R13及びR14は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され;
Qは、結合、O、S及びNR15からなる群から選択され;
Lは、−[C(R16)(R17)]n−又は−[C(R16)(R17)]pO−であり;
L2は、結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−[C(R18)(R19)]q−、−O−[C(R18)(R19)]q−、−NH−及び−N(アルキル)−からなる群から選択され;
R15は、水素、アルキル、アシル、アミド及びホルミルからなる群から選択され;
R16及びR17は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群から独立して選択され;
R18及びR19は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びフルオロからなる群からそれぞれ独立して選択され;
Rx及びRyは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びフルオロからなる群から独立して選択されるか、又は、隣接する炭素原子との間で二重結合を示すように、隣接する炭素原子上のRx又はRyと一緒になっている場合、Rx又はRyのうち1つが共有結合を示し;
mは、1ないし5の整数であり;
nは、1ないし6の整数であり;
pは、2ないし6の整数であり;及び
qは、1ないし4の整数であり;
式中、X、X’、Y、Y’、Z及びZ’のうち0、1又は2個は、窒素であり得;X’がNである場合、R3は存在せず;ZがNである場合、R3aは存在せず;Z’がNである場合、R2は存在せず;XがNである場合、R3bは存在しない。) - R1がブロモ、シアノ又はL2R6である、請求項1に記載の化合物。
- R1がL2R6であり、L2が、−CH(OH)−、−C(O=)−又は結合であり、R6が、アリール、ヘテロアリール、複素環又はシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がL2R6であり、L2が結合であり、R6がアリールであり、該アリールが、シアノ、ハロゲン、−NRARB、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル及びチオアルコキシからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がL2R6であり、L2が結合であり、R6が、−NRARB、ハロゲン、アルキル、シアノ、アルコキシイミノ、アルコキシカルボニル、(NRARB)カルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキル及びアルコキシからなる群から選択される、0、1、2又は3個の置換基で置換されている、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1がL2R6であり、L2が結合であり、R6が、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロチアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4及びR5が、メチル、エチル及びプロピルからそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4及びR5が、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式(a)で示される4ないし8員の非芳香環を形成している、請求項1に記載の化合物。
- 前記4ないし8員の非芳香環が、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル及び−NRARBからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されている、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R7、R8、R9及びR10で表される置換基のうち少なくとも1個が、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、又は、Rx若しくはRyで表される少なくとも1個の置換基が、水素、ヒドロキシ及びフルオロからなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- 前記4ないし8員の非芳香環が、メチルピロリジニル、エチルピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、イソブチルピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル及びフルオロメチルピロリジニルからなる群から選択される、請求項8の化合物。
- R4及びR5が、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成する、請求項1に記載の化合物。
- R7、R8、R9及びR10で表される少なくとも1個の置換基が、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル又はアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R7、R8、R9及びR10で表される少なくとも1個の置換基が、メチル、エチル、フルオロメチル又はヒドロキシメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R7、R8、R9及びR10で表される少なくとも1個の置換基がアルキルであり、残りの3個の置換基が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R11、R12、R13及びR14がそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物。
- R11及びR12がそれぞれ水素であり、R13及びR14が、水素及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R15が水素、アルキル、アミド及びホルミルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R16及びR17が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R18及びR19が水素である、請求項1に記載の化合物。
- mが2又は3である、請求項1に記載の化合物。
- nが2又は3である、請求項1に記載の化合物。
- pが2である、請求項1に記載の化合物。
- qが1である、請求項1に記載の化合物。
- Y及びY’がCHであり;
X、X’、Z及びZ’がCであり;
R2、R3、R3a及びR3bが水素である、
請求項1に記載の化合物。 - Y及びY’がCHであり;
X、X’及びZがCであり;
R3、R3a及びR3bが水素であり;
Z’がNであり;
R2が存在しない、
請求項1に記載の化合物。 - Y及びY’がCHであり;
X’、Z’及びZがCであり;
R2、R3及びR3aが水素であり;
XがNであり;
R3bが存在しない、
請求項1に記載の化合物。 - Y及びY’がCHであり;
X、X’及びZ’がCであり;
R2、R3及びR3bが水素であり;
ZがNであり;
R3aが存在しない、
請求項1に記載の化合物。 - YがCHであり;
X、X’、Z及びZ’がCであり;
R2、R3、R3a及びR3bが水素であり;
Y’がNである、
請求項1に記載の化合物。 - Y及びY’がCHであり;
X及びZ’がCであり;
R2及びR3bが水素であり;
X’がNであり;
ZがNであり;
R3及びR3aが存在しない、
請求項1に記載の化合物。 - X、X’、Z及びZ’がCであり;
R2、R3、R3a及びR3bが水素であり;
YがNであり;
Y’がNである、
請求項1に記載の化合物。 - Y’がCHであり;
X、X’及びZがCであり;
R3、R3a及びR3bが水素であり;
YがNであり;
Z’がNであり;
R2が存在しない、
請求項1に記載の化合物。 - Y’がCHであり;
X、Z及びZ’がCであり;
R2、R3a及びR3bが水素であり;
YがNであり;
X’がNであり;
R3が存在しない、
請求項1に記載の化合物。 - Y’がCHであり;
X、X’及びZ’がCであり;
R2、R3及びR3bが水素であり;
YがNであり;
ZがNであり;
R3aが存在しない、
請求項1に記載の化合物。 - YがCHであり;
X、X’及びZがCであり;
R3、R3a及びR3bが水素であり;
Y’がNであり;
Z’がNであり;
R2が存在しない、
請求項1に記載の化合物。 - Y及びY’がCHであり;
Z’及びZがCであり;
R2及びR3aが水素であり;
X’がNであり;
XがNであり;
R3及びR3bが存在しない、
請求項1に記載の化合物。 - Y’がCHであり;
X、X’、Z及びZ’がCであり;
R2、R3、R3a及びR3bが水素であり;
YがNである、
請求項1に記載の化合物。 - Y及びY’がCHであり;
X’及びZ’がCであり;
R2及びR3が水素であり;
XがNであり;
ZがNであり;
R3a及びR3bが存在しない、
請求項1に記載の化合物。 - YがCHであり;
X、Z’及びZがCであり;
R2、R3a及びR3bが水素であり;
Y’がNであり;
X’がNであり;
R3が存在しない、
請求項1に記載の化合物。 - R1がL2R6(式中、L2は、結合であり、R6は、ヘテロアリール又は複素環である。)であり;
R2、R3、R3a及びR3bが、水素であり;
Lが、−[C(R16)(R17)]n−であり;
nが、2であり;
R16及びR17が、それぞれの場合において、水素であり;
R4及びR5が、一緒になって、式(a)のメチルピロリジニル環を形成しており、その式中、R7、R8、R9及びR10のうち1個はメチルであり、その他の3個の置換基は水素であり;
Y及びY’がCHであり;
X、X’Z及びZ’がCである、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、2H−ピリダジン−3−オン−2−イルから選択されるヘテロアリール基である、請求項40に記載の化合物。
- 4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
(2R)−1−[2−(6−ブロモ−2−ナフチル)エチル]−2−メチルピロリジン;
1−[3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)フェニル]エタノン;
2−[3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)フェニル]−2−プロパノール;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフトニトリル;
4−(6−{[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]メチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ピリジン;
3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ピリジン;
(3−フルオロフェニル)(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)メタノール;
3,5−ジメチル−4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)イソキサゾール;
4−(6−{2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(2−イソブチル−1−ピロリジニル)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(2−イソプロピル−1−ピロリジニル)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−l−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[tert−ブチル(メチル)アミノ]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(2S)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピペリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロル−1−イル)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[メチル(プロピル)アミノ]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−l−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ピリミジン;
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)モルホリン;
2−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)−1,3−チアゾール;
4−(6−{2−[(2S)−2−(フルオロメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
(3−フルオロフェニル)(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)メタノン;
2−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−ナフタレン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン;
2−メトキシ−5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル}ピリジン;
4−(6−{2−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(l−ピロリジニル)エチル]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)チオモルホリン;
1−{2−[(6−ブロモ−2−ナフチル)オキシ]エチル}ピロリジン;
3−{6−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]−2−ナフチル}ベンゾニトリル;
3−{6−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]−2−ナフチル}ピリジン;
3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エトキシ}−2−ナフチル)ベンゾニトリル;
3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エトキシ}−2−ナフチル)ピリジン;
4−(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノリニル)ベンゾニトリル;
6−(4−フルオロフェニル)−2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
3−(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノリニル)ベンゾニトリル;
1−[3−(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノリニル)フェニル]エタノン;
6−(4−メトキシフェニル)−2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]キノリン;
2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]キノリン;
6−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
(3−フルオロフェニル)(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノリニル)メタノン;
2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−(3−ピリジニル)キノリン;
4−(3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−7−イソキノリニル)ベンゾニトリル;
3−(3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−7−イソキノリニル)ベンゾニトリル;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(3−ピリジニル)キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(4−ピリジニル)キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(2−ピリジニル)キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(1,3−チアゾール−2−イル)キノリン;
2−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(2−ピラジニル)キノリン;
1−[6−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)−2−ピリジニル]エタノン;
4−(2−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノキサリニル)ベンゾニトリル;
4−(3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−6−キノキサリニル)ベンゾニトリル;
7−(2,6−ジフルオロ−3−ピリジニル)−3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}イソキノリン;
3−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−7−(3−ピリジニル)イソキノリン;
3−(ベンジルオキシ)−2−メチル−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
2−シクロプロピル−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)ベンゾニトリル;
2,6−ジメチル−5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)ニコチノニトリル;
2−(3−メチル−2−ピラジニル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
エチル5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)−3−イソキサゾールカルボキシレ−ト;
5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)−2−チオフェンカルボニトリル;
エチル5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)−2−チオフェンカルボキシイミドエート;
2−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}キノリン;
エチル3−メチル−5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−キノリニル)−4−イソキサゾールカルボキシレ−ト;
4−(7−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−3−イソキノリニル)ベンゾニトリル;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(4−メトキシフェニル)キノキサリン;
7−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(4−メトキシフェニル)キノキサリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−フェニルキノキサリン;
7−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−フェニルキノキサリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(3−ピリジニル)キナゾリン;
6−メチル−2−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
5−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリミジン−2−カルボニトリル;
1−{6−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−1H−ピリジン−2−オン;
5−{6−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ニコチノニトリル;
4−メチル−1−{6−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−1H−ピリジン−2−オン;
2−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピラジン;
2−{6−[2−((2R)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピロル−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
4−(6−{2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−ナフタレン−2−イル)−ベンゾニトリル;
4−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ベンゾニトリル;
2−(2,5−ジメチル−フラン−3−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−キノリン;
2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−チオフェン−3−イル−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ピリミジン−5−イル−キノリン;
2−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
1−[2,6−ジメチル−5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−エタノン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(2H−ピラゾール−3−イル)−キノリン;
2−(3−ブロモ−イソキサゾール−5−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
2−(3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−チオフェン−2−イル−キノリン;
2−フラン−3−イル−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
2−(4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
1−[4−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン−2−イル)−フェニル]−エタノン;
3−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−オール;
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン;
6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−キノリン;
2,6−ジメチル−5−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリン−2−イル)−ニコチンアミド;
2−[2−(2R−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−4−イル−キノリン;
6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2(R)−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(2,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピラジン−2−イル−キノリン;
2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−ピリミジン−5−イル−キノリン;
6−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
ジメチル−(4−{2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−6−イル)−フェニル}−アミン;
1−(4−{2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−6−イル}−フェニル)−エタノン;
6−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
6−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
4−{2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−6−イル}−安息香酸メチルエステル;
2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−6−(4−メチルスルファニル−フェニル)−キノリン;
6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン;
5−{2−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−キノリン−6−イル}−ニコチノニトリル;
2,4−ジメトキシ−5−{6−[2−((2R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリミジン;
2,6−ジフルオロ−3−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリジン;
シクロプロピル−(4−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−フェニル)−メタノン;
3−メトキシ−6−{6−[2−((2R)2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリダジン;
4−{6−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ベンゾニトリル;
4−{6−[2−((2R)−2−エチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ベンゾニトリル;
2−{6−[2−((2S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−[6−((2R)−2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−(tert−ブチル−メチル−アミノ)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−[6−(2−ジエチルアミノ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン;
2−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−(エチル−メチル−アミノ)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((2S)−2−フルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((R)−2−エチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−[6−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((2S)−2−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((2S)−2−ヒドロキシメチル−アゼチジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((2R,5R)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2−{6−[2−((R)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−2H−ピリダジン−3−オン;
2,6−ジメチル−3−{6−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリジン;
5−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル]−チアゾール;
2−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル)−ピリミジン;
3−クロロ−6−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリダジン;
5−{6−[2−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリミジン−2−イルアミン;
2−メチル−5−{6−[2−((2R)2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ナフタレン−2−イル}−ピリジン;
3−ブロモ−7−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−ブロモ−7−[2−(2R−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−[1,5]ナフチリジン;
3−ブロモ−7−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−7−[2−(2R−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−7−[2−(2R−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−7−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−7−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−7−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−7−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−[1,5]ナフチリジン;
3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−7−ピリジン−4−イル−イソキノリン;
7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−イソキノリン;
3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−7−ピリミジン−5−イル−イソキノリン;
7−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−イソキノリン;
5−{3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−イソキノリン−7−イル}−ニコチノニトリル;
7−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−[2−(2(R)−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−イソキノリン;
7−ブロモ−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−4−オール;
4−{3−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
7−ブロモ−4−クロロ−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
4−{4−ヒドロキシ−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−{4−イソプロポキシ−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−[3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−シンノリン−7−イル]−ベンゾニトリル;
4−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−シンノリン−7−イル]−ベンゾニトリル;
4−{3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[2−((2R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−シンノリン−7−イル]−ベンゾニトリル;
4−{3−[2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
4−{3−[2−(エチル−メチル−アミノ)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
7−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
7−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
3−{3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ベンゾニトリル;
5−{3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ニコチノニトリル;
7−(4−フルオロ−フェニル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
2−{3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−ピロル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(3−{3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン−7−イル}−フェニル)−メタノール;
7−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−7−チオフェン−3−イル−シンノリン;
7−(4−クロロ−フェニル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
7−(4−エトキシ−フェニル)−3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−シンノリン;
3−[2−((2R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−7−(1H−ピロル−2−イル)−シンノリン;及び
2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−キノリンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 2−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−ナフタレン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン又は2−(6−{2−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]エチル}−2−ナフチル)−3(2H)−ピリダジノンである、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体とともに、請求項1に記載の化合物の治療上有効な量を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物中のヒスタミン−3受容体の効果を選択的に調節する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物中のヒスタミン−3受容体により調節される状態又は障害を治療する方法。
- 前記状態又は障害が、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動症、双極性障害、認知機能障害、精神医学的障害における認知障害、記憶障害、学習障害、痴呆、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、2型糖尿病、うつ、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、悪性黒色腫、メニエール病、代謝性症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、気分及び注意変調、動揺病、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、痛み、パーキンソン病、多のう胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症における認知障害、発作、敗血症性ショック、シンドロームX、トゥーレット症候群、めまい及び睡眠障害からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記状態又は障害が記憶又は認知に影響を及ぼす、請求項46に記載の方法。
- 前記状態又は障害がアルツハイマー病、注意欠陥多動症、統合失調症又は統合失調症の認知障害である、請求項46に記載の方法。
- 式(I):
R1は、L2R6であり、ここでL2は結合であり、R6は、3(2H)−ピリダジノン−2−イルであり;
R2、R3、R3a及びR3bは、水素であり;
Lは、−[C(R16)(R17)]n−であり;
nは、2であり;
R16及びR17は、それぞれの場合において水素であり;
R4及びR5は、一緒になって、式(a)のメチルピロリジニル環を形成し(この式中、R7、R8、R9及びR10のうち1個は、メチルであり、残りの3個の置換基は、水素である。);
Y及びY’は、CHであり;
X、X’、Z及びZ’は、Cである。)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド又はプロドラッグを調製する方法であって、
(a)化合物(II):
(b)化合物(II)をBH3−THFで還元して化合物(III):
(c)式(III)の化合物を3(2H)−ピリダジノン、銅粉末及び塩基で処理して、化合物(IV):
(d)化合物(IV)のヒドロキシ基を活性化して、得られた化合物をメチルピロリジンと反応させて式(I)の化合物を得る工程と、
を備える方法。
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