TWI359658B - Bicyclic-substituted amines as histamine-3 recepto - Google Patents

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Liu Huaqing
A Lukin Kirill
L Nersesian Diana
Pu Yu-Ming
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L Bennani Youssef
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Description

1359658 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關經雙環取代之胺化合物.，包含此等化合物 之組合物，製備該等化合物之方法及使用此等化合物與組 合物治療病症與病變之方法。 【先前技術】 組織胺係一種習知之神經元活性調節劑。文獻上已提出 至少四種組織胺受體，典型地稱為組織胺· 1、組織胺-2、組 織胺-3與，組織胺-4。咸信已知為組織胺-3受體之組織胺受體 在中樞神經系統之神經傳遞上扮演重要角色。 組織胺-3 (Η;)受體首先在組織胺激導性神經末端中鍵定 出其藥理學（Nature, 302:832-837 (1983))，其係在中樞神經 系統及周邊器官（特定言之肺部 '心血管系統與胃腸道）中調 節神經遞質之釋出。咸信Η;受體位於組織胺激導性神經末 端及處理其他活性（如：腎上腺素激導性、膽鹼激導性、血 /月素激導性與多巴胺激導性活性）之神經元之突觸前。h3受 體之存在可由選擇性Ha受體促效劑與擷抗劑來證實 ((Nature, 327:117-123 (1987) ; Leurs與 Timmerman編輯，"H3 受體之歷史：新藥物之目標（The mst〇ry 〇f H3 Receptor: a
Target for New Drugs)” Elsevier (1998))。 對Ha受體之洽性可藉由投與h3受體配位體來修飾或調節 。配位體可證實擷柷劑、促效劑或部份促效劑活性。例如— :H;受體在其他全身活性中特別涉及與記憶及認知過程、 神經病變過程、心血管功能、及調節血糖等有關之病症與 89248.doc 1359658 病 仍 醫 節活性，但 用於醫療之 變。雖然已有多種化合物證實具有h3受體調 需提供其他在Hi受體上具有活性且可加至適 藥组合物中之化合物。 【發明.内容】 胺 本發明係有關經取代之胺類，更特定言之經雙環取代 類。因此本發明一方面係有關式⑴化合物：
R3b (I) 或其醫藥上可接受之鹽類、酯類、醯胺類或前藥，其中： Y與Y’分別獨立選自下列組成之群中：CH、CF與N ; X、X’、Z與Z’分別獨立為C或N ;
Ri與R'2中之一係選自下列組成之群中：鹵素、氰基、與 乙2尺6 :
Ri與R·2中另一個係選自下列組成之群中：氫、烷基、境 氧基、芳基、環烷基、画素 '氰基與硫烷氧基，但其限制 條件為當Z'為N時，則尺2不存在； 當X'為N時，則&不存在或心係選自下列組成之群中： 氫、烷基、烷氧基、由素、氰基與硫烷氧基； -- 當Z為N時，則尺“不存在或R：Ja係選自下列組成之群中： 氫、曱基、烷氧基'_素與氰基； 89248.doc 當X為NS辛，肖i| R _ . 卜 〃 不存在或R3b係選自下列組成之群中： 氫”完基、烷氧基 '由素、羥基、氰基與硫烷氧基； ^與r5分別獨立選自下列组成之群中：烷基、齒烷基、幾 认基 '烷氧烷基 '環烷基、環烷基烷基及(NRaRb)烷基，或 R4R5與其所附接之氮原子共同形成如下式之非芳香環： r12Rh R8r7
R6係選自下列組成之群中：芳基、雜芳基、雜環與環烷 基； R7、Rs、尺9與Rio每次出現時分另,】獨立選自下列組成之群 中.氫、羥烷基、氟烷基與烷基；或一對1與尺8或一對R9 與R10共同形成C3-Cyf：，其中·〇、1或2個選自0、N或S之雜 原子置換環中碳原子;
Rii、Rn、Rn與R!4分別獨立選自下列組成之群中：氫、 幾基、羥烷基、烷基與氟； Q係選自下列組成之群中：一鍵結、〇、S與NR15 ; 乙為-[C(R16)(Rl7)]n-或-[c(R16)(R17)]p〇-; L2為一鍵結或L2係選自下列組成之群中：-0-、-(：(=0；^ 、-S- ' -[C(R18)(Ri9)]q-、_〇_[c(Rl8)(Rl9)]q-、-NH-與-叫夫完 基; 89248.doc 9- R1 5係選自下歹丨J扣士： 存"_j_ •.成 < 群中··氡、虎基、酿基、酿胺基、 與曱醯基； 與Rn每次出現時分別獨立選自下列組成之群中·氫、 故基、坑氧基與氟； ,18與尺19每次出現時分別獨立選自下列组成之群中：氫、 每基、说基、虎氡基與氤； )與〜每次出現時分別獨立選自下列組成之群中：氫、 經基、垸基、燒氧基、.户 心胺基、二烷胺基與氟，或1或1^ 中之一與，相鄰碳原子上R戋 i〜Λ K_y共间代表一共價鍵，因此使 相鄰碳原子之間形成雙鍵； m為1至5之整數； η為1至6之整數； Ρ马2主6之整數；及 q為1至4之整數； 其中 X、X’、Y、V"，、7命7，丄 Z與Z中0、1或2者可為氮；但其 制條件為當，則&不存在；當Z為㈣，則^不 在太當Z，為N時’則R2不存在；及當X為N時，則R3b不存在 發明另-万法係有關包含本發明化合物之醫藥组入 。此等組合物可依據本發明方法投藥，典型地作為治： 預防與有關之病症與錢之純之—部份。 本發明另-方面係有關選擇性調節％受體活性之方法 :万法適用於治療與/或預防哺乳動物與％受體調節作 =之病症與病變。更特定言之，該方法適科與記情 μ知過程、神經病變過程、 血s功把、及體重等有關 89248.doc 10- 1359658 病症與病變β 亦包括製備本發明化合物之方法。 泫化σ為、包含該化合物之组合物、製備該化合物之方 法與藉由投與該化合物來治療或預防病症與病變之 = —步說明於本文中。 '進 【實施方式】 術語之定i 本說明書中所使用某些術語之定義詳細說明如下。 本又％使用之術語"酿基”指如本文中定義之 中疋我《羰基附接在母分子部份基團上。醯基之代 性實例醯基包括（但不限於）：乙醯基、1-氧代丙基、2,2_二 曱基-1-氧代丙基、卜氧代丁基與^氧代戊基。 ，文所使用之術語〃酿氧基"指如本文中定義之醯基利用 一氧原子附接在母分子部份基團上。醯氧基之代表性實例 包括（但不限於）：乙醯氧基、丙醯氧基與異丁醯氧基。 本文所使用之術語"埽基"指含有2至10個碳原子及含有 至少一個由兩個氫脫除後所形成之碳_碳雙鍵之直鏈或分 支鏈烴β烯基之代表性實例包括（但不限於）：乙烯基、h 丙烯基' 2-〒基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5_己烯基 、2-庚烯基、2-甲基小庚烯基、及3_癸烯基。 ，文所使用之術語，•燒氧基"指如本文中定義之院基利用 -氧原子附接在母分子部份基團上。㈣基之代表性實例-包括（但不限於）··甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁 氧基、第三丁氧基、戊氧基、與己氧基。 89248.doc 1359658 本文所使用之術語"烷氧烷氧基"指如本文中定義之烷氧 基利用另一個如本文中定義之烷氧基附接在母分子部份基 團上。坑氧燒氧基之代表性實例包括（但不限於）：第二丁氧 甲氧基、2-乙氧乙氧基、2-f氧乙氧基、及甲氧甲氧基。 本文所使用之術語"烷氧烷基”指如本文中定義之燒氧基 利用如本文中定義之垸基附接在母分子部份基團上。燒氧 烷基之代表性實例包括（但不限於）：第三丁氧〒基、2_乙氧 乙基、2-甲氧乙基、及甲氧甲基。 本文所，使用之術語"烷氧羰基"指如本文中定義之烷氧基 利用如本文中定義之羰基附接在母分子部份基團上。烷氧 羰基之代表性實例包括（但不限於）：甲氧羰基、乙氧羰基與 第三丁氧羰基。 本文所使用之術，，烷氧亞胺基，，指如本文中定義之烷氧 基利用如本文中定義之亞胺基附接在母分子部份基團上。 貌氧亞胺基之代表性貫例包括（但不限於）：乙氧（亞胺基） 甲基與曱氧（亞胺基）甲基。 本文所使用之術語"燒氧磺醯基•，指如本文中定義之烷氧 基利用如本文中定義之磺醯基附接在母分子部份基團上。 烷氧磺醯基之代表性實例包括（但不限於）：甲氧磺醯基、乙 氧磺醯基、與丙氧磺醯基β 本文所使用之術語"坑基"指含有1至1 〇個碳原子之直键 或分支鏈經。烷基之代表性實例包括（但不限於）：Τ基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三 丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3_甲基己基、 89248.doc 1359658 2,2' —甲基戊基 基與正癸基。 2,3-二T基戊基、正庚基、正辛基、正壬 ^又所使用之術語"燒胺基"指如本文中定義之垸基利用 NHU團附接在母分子部份基團上。垸胺基之代表性實例包 (不限於）.甲胺基、乙胺基、異丙胺基與丁胺基。 々本又所使用之術語"垸談基，，指如本文中定義之垸基利用 如本又2定義之羰基附接在母分子部份基團上。烷羰基之 s例包括（但不限於广〒羰基、乙羰基與異丙基羰基 '正丙表羰基，等等。 本又所使用之術語"垸基磺醯基"指如本文中定義之烷基 士本文中足義之磺醯基附接在母分子部份基團上。烷 基％酿基之代表性實例包括（但不㈣）：甲純基與乙績醯 基。 本文所使用之術語"炔基"指含有2至1〇個碳原子及含有 ^ ^ 個竣-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴。块基之代表性實例 包括（但不限於）：乙炔基、；!_丙炔基、2_丙炔基、3_丁炔基 、I戊块基、與I· 丁块：1基。. 本文所使用之術語"醯胺基"指胺基、境胺基或二燒胺基 利用如本文中定義之羰基附接在母分子部份基團上^醯胺 基之代表性實例包括（但不限於）：胺羰基、甲胺羰基、二甲 胺羧基與乙基Τ胺羰基。 本文所使用之術語"胺基"指-ΝΗ2基團。 - 本文所使用之術語"芳基"指單環芳香環系。芳基之代表 性1例包括（但不限於）：苯基。 89248.doc -13 - 1359658 本發明之芳基經〇、1、2、3、4或5個分別獨立選自下列 之取代基取代：醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧烷氧 基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷氧磺醯基、烷 基、炫*窥基、烧續醒基、块基、胺基、竣基、氛基、環 燒談基、曱醯基、画虎氧基、卣垸基、齒素、經基、經燒 基、氫硫基、硝基、硫垸氧基、NRARB與（NRARB)績酿基。 本文所使用之術語"芳基烷氧基"指如本文中定義之芳 基利用如本文中定義之烷氧基附接在母分子部份基團上。 芳基烷‘基之代表性實例包括（但不限於）：2-苯基乙氧基、 3-莕-2-基丙氧基與5-苯基戊氧基。 本文所使用之術語"芳基烷氧羰基”指如上述定義之芳 基烷氧基利用如本文中定義之羰基附接在母分子部份基團 上。芳基烷氧羰基之代表性實例包括（但不限於）：苯甲氣羰 基。 本文所使用之術語"芳基烷基"指如本文中定義之芳基利 用如本文中定義之烷基附接在母分子部份基團上。芳基烷 基之代表性實例包括.(但不限於）：苯曱基、2-苯乙基與3-苯 丙基。 本文所使用之術語”羰基"指-C( = 0)-基團。 本文所使用之術語"羧基”指-C〇2H基團，其可呈酯基團 -C02-烷基被保護。 本文所使用之術語”氰基”指-CN基團。 — 本文所使用之術語”環烯基”指含有3至8個碳原子及含有 至少一個由兩個氫脫除後所形成之碳-碳雙鍵之環狀烴。環 89248.doc -14- 1359658 烯基之代表性實例包括（但不限於）：2_環己烯_丨_基' 3環己 烯-1-基、2,4-環己二烯_u基與3_環戊烯基。 本文所使用之術語”環烷基"指含有3至8個碳原子之飽和 環狀烴。環炫基實例包括：帛丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基與環辛基。 本發明t秣烷基經0、1、2、3或4個分別獨立選自下列之 取代基取代：醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧烷氧基 、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷基、炔基、醯胺 基、基，、氰基、伸乙二氧基、甲醯基、函烷氧基、画烷基 、南素、羥基、羥烷基 '亞甲二氧基、硫烷氧基與_NRaRb。 本文所使用之術语"環纪基垸基”指如本文中定義之環燒 基利用如本文中足義之坑基附接在母分子部份基團上。環 烷基烷基之代表性實例包括（但不限於）：環丙基甲基、2_ 環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基與4_環庚基丁基。 本文所使用之術語"環烷基羰基，’指如上述定義之環烷基 利用如本文中定義之幾基附接在母分子部份基團上。環燒 基羰基之代表性實例包括（但不限於）：環丙基羰基、環戊基 羰基、環己基羰基與環庚基羰基。 本文所使用之術#吾” 一炊》基胺基"指兩個分別獨立之如本 文中定義之烷基利用氮原子附接在母分子部份基團上。二 烷基胺基之代表性實例包括（但不限於广·二T基胺基、二乙 基胺基、乙基基胺基、·丁基甲基胺基。 - 本文所使用之術語”伸乙二氧基，，指_0(CH2)2〇_基團，其中 伸乙二氧基之氧原子利用一碳原子附接在母分子部份基團 89248.doc •15· 1359658 上，形成5員環或伸乙二氧基之氧原子利用兩個相鄰碳原子 附接在母分子部份基團上，形成6員環。 本文所使用之術語"氟"指_F。 本又所使用之術語，，氟烷基"指至少一個如本文中定義之 氟基團利用如本文中定義之烷基附接在母分予部份基團上 。氟烷基之代表性實例包括（但不限於）：氟甲基、二氟甲基 、二氟曱基、五氟乙基與2,2,八三氟乙基。 本文所使用之術語，'甲醯基"指_c(〇)H基團。 本文所，使用之術語，，函|，或"函素”指·C1、_Br、]或_F。 本文所使用之術語”自烷氧基”指如本文中定義之至少一 個自素利用如本文中定義之烷氧基附接在母分子部份基團 上。自:ί元氧基（代表性實例包括（但不限於）：氯甲氧基、 氟乙氧基、三氟f氧基與五氟乙氧基。 本文所使用之術語"齒烷基"指如本文中定義之至少一個 画素利用如本文中定義之烷基附接在母分子部份基團上。 鹵烷基之代表性實例包括（但不限於）：氯甲基、2_氟乙基、 二氟甲基、五氟乙基與2_氯氟戊基。 本文所使.用之術語"雜芳基"指芳香系5或6員環，其中夏、 2、3或4個雜原子分別獨立為選自氮、氧或硫，或其互變異 構物。此等環之實例包括（但不限於）：其中一個碳被〇心 原子置換之環’· 1、2或3個!^原子依合適方式排列形成之芳 香環 '或環中兩個碳原子被一個〇或3原子與一個n原子皇-換之環。雜芳基利用一個碳或氮原予附接在母分子部份基 團上。雜芳基二代表性實例包括（但不限於）：呋喃基、咪唑 89248.doc -16- 1359658 基、異崎唑基、異噻唑基 '。号二唑基、噚唑基、吡畊基、 吡唑基 '嗒嗜基、嗒哜酮基、吡啶基、吡啶酮基' 嘧啶基 、吡咯基' 四唑基、嚜二唑基、4唑基、嘍吩基或硫苯基 、二p井基與二吐基。明確之雖芳基包括（但不限於）： 嗜-3-酮-2-基。 本發明之雜芳基經〇、1 ' 2、3或4個分別獨立選自下列之 取代基取代：醯基、醯氧基、烯基 '烷氧基、烷氧烷氧基 、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷氧磺醯基、烷基 、烷羰4、烷磺醯基、炔基、醯胺基、羧基、氰基、甲醯 基、鹵烷氧基、_烷基 '画素、羥基、羥烷基、氫硫基、 硝基、疏炊氧基、nrarb與（nrarb)續醯基。 本文所使用之術語"雜環"指含有1、2或3個分別獨立選自 下列組成之群中之雜原子：氮、氧與硫之3、4、5、6、7或 8員環。含有至少四員之環可為飽和或不飽和。例如：4_與 5員環具有0或1個雙鍵。6員環具有〇、1或2個雙鍵。7與8員 環具有0、1、2或3個雙鍵。本發明之雜環基可利用碳原子 或氮原子附接在母分子部份基團上。含氮雜環之代表性實 例包括（但不限於）：吖σ半基、吖Ρ旦基、吖π元基、吖吟院基、 嗎啉基、六氫吡啡基、六氫吡啶基、吡咯啶基、吡咯啶基' 二氫噻唑基與硫嗎啉基。非含氮雜環之代表性實例包括（但 不限於）：四氳呋喃基與四氫吡喃基。 本發明雜環經〇、1、2、3或4個分別獨立選自下列之取代-基取代：酿基、醯氧基、晞基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷 氧^基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、烷氧磺醯基、烷基、烷 89248.doc 17 1359658 磺醞基、炔基、醯胺基、芳烷基、芳烷氧羰基、羧基、氰 基、甲醞基、鹵烷氧基、画烷基、自素、羥基'羥烷基、 氫石疋基、硝基 '氧代基、硫烷氧基、NRAR3與（NRaRb)績醯 基。 本文所使用之術語”超基"指_〇H基團。 本文所使用之術語”經烷基"指至少一個如本文中定義之 羥基利用如本文中定義之烷基附接在母分子部份基團上。 起;^基·^代表性實例包括（但不限於）：經〒基、2_經乙基、 2-甲基-2f羥乙基、3_羥丙基、2,3_二羥戊基與2_乙基羥庚 基。 本文所使用之術語|，經基保護基"指可於合成過程中保護 羥基對抗不期望反應之取代基。羥基保護基實例包括（但不 限於）·甲氧曱基、苯甲氧甲基、2_甲氧乙氧曱基、2_(三曱 矽;k基）乙氧甲基、苯甲基、三苯甲基' 2,2,2-三氯乙基、 第二丁基、三曱矽烷基 '第三丁基二曱矽烷基、第三丁基 一苯矽烷基、亞甲基縮醛、亞異丙基、亞笨甲基縮醛、環 狀原酸酯、甲氧亞甲基 '環狀碳酸酯與環狀二羥硼酸酯。 輕基保1曼基係藉由含有經基之化合物與驗（如：三乙胺）與選 自下列之試劑反應而附接在羥基上：烷基卣化物、烷基三 氣甲化1¾酉a、二炫基石夕纪基画化物、三燒基石夕燒基三氟甲 %酸酯、芳基二烷基矽烷基三氟甲磺酸酯或烷基氣曱酸酯 、CHd2或一鹵二經硼酸g旨，例如：與甲基峨、苯甲基琪-、 二乙基矽烷基三氟甲磺酸酯、乙醯氣、苯甲基氣或二甲基 碳酸酯反應。保護基亦可藉由含有羥基之化合物與酸及烷 89248.doc -18· 1359658 基縮兹反應而附接在超基上β 本文所使用之術語”亞胺基"指_C( = NH)_基團。 本文所使用之術語"氫硫基"指_SH基團。 本文所使用之術語”亞曱二氧基基團，其中亞 〒二氧基之氧原子利用兩個相鄰碳原子附接在母分子部份 基團上。 本文所使用之銜語"_NRaRb"指兩個基團：r^Rb利用氮 原子附接在母分子部份基團上。Μ、分關立選自：氮 、、燒基、#基與甲酿基。视aRb之代表性實例包括（但不限 万、）.胺1 -甲基胺基、甲基胺基' 乙酿基胺基與乙驢基 甲基胺基。 本文所使用之術語”（NRaRb)烷基"指如本文中定義之 -NRAR4_用如本文中定義之㈣附接在母分子部份基 團上。（nrarb)燒基之代表性實例包括（但+限於）：2_(甲基 胺基)乙基、2-(二T基胺基)乙基' 2_(胺基)乙基、2_(乙基甲 基胺基）乙基，等等。 本文所使用之術語"（NRaRb)羰基”指如本文中定義之烷 基利用如本文中定義之窥基附接在母分子部份基團上。炫 基窥基之代表性實例包括（但不限於）：甲基羰基、乙基疑基 、異丙基羰基、正丙基窥基，等等。
本文所使用之術語"（NRaRb)磺醯基,，指如本文中定義之 -NRARB利用如本文中定義之磺醯基附接在母分子部份基團― 上。（nRarb)磺醯基之代表性實例包括（但不限於）·胺基磺 醯基、（甲基胺基）磺醯基、（二甲基胺基）磺醯基與（乙基T 89248.doc -19- 1359658 基胺基）橫g|：基。 本文所使用之術語"硝基"指_N03基團。 本文所使用之術語”氮保護基"指彼等計畫用於合成過程 中保護氮原子對抗不期望反應之基團。氮保護基包括胺甲 酸酯、驗胺類、N-苯甲基衍生物、與亞胺衍生物' 較佳氮 保#曼基為乙酿基、苯甲縫基、苯甲基、苯甲氧羰基（Cbz)、 甲醯基、笨磺醯基、特戊醯基、第三丁氧羰基（B〇c)、第三 丁基乙醯基、三氟乙醯基與三苯甲基。氮保護基係藉由含 胺基之化，合物與鹼（如：三乙胺）與選自下列之試劑反應而附 接在一級或二級胺基上：烷基鹵化物、烷基三氟甲磺酸醋 、二燒基酸酐（例如：由（烷基-0)2C = 0所代表）、二芳基酸酐 (例如·由（芳基-0)2〇=0所代表）、驢基鹵化物、燒基氣甲酸 酉曰、或坑項g盛基鹵化物、芳續酿基鹵化物或鹵_C〇N(燒基）2 ’例如：乙醯氯、苯甲醯氯、苯甲基溴、苯甲氧羰基氯、 甲酿氟、笨磺醯氣、特戊醯氣、（第三丁基_〇_c = 〇)2〇、三 說乙酸酐與三苯甲基氯。 本文所使用之術語"羥基保護基"或"〇_保護基”或"氧保護 基”指於合成過程中保護羥基對抗不期望反應之取代基。幾 基保護基實例包括（但不限於）：經取代之曱基醚例如：曱氧 甲基、笨甲氧甲基、2-甲氧乙氧曱基' 2-(三曱矽烷基）乙氧 甲基、笨甲基與三苯甲基；.四氫吡喃基醚；經取代之乙基 ϋ ’例如：2,2,2-三氯乙基與第三丁基；矽烷基醚，例如V 二甲碎貌基、第三丁基二曱矽烷基與第三丁基二苯矽烷基 •’環狀酸駿與縮酮，例如：亞曱基縮醛 '亞異丙基 '亞苯 89248.doc 1359658 甲氧亞曱基；環狀碳酸酯 甲基縮醛；環狀原酸酯，例如 ’與環狀二II硼酸酯。 本文所使用之術語"氧代基"指（=〇卜 本文所使用之術語”項醯基,,指_3(〇)2_基團。 本文所使用之術語”硫貌氧基"指如本文中定義之貌基利 用&原子附接在母分子部份基图上^魏氧基之代表性實 例包括（但不限於）：甲硫基、乙硫基、與丙硫基。 本文所使用之術語”揭抗劑”包括及說明僅可防止受體被 H3受體促，效劑（如：組織胺）活化之化合物，亦包括已知為,, 反促效劑”之化合物。反促效劑為一種不僅防止受體被 文體促效劑（如：组織胺）活化，而且會抑制内因性％受體活 性之化合物。 主發明化会物 本發明化合物如上述通式（I) 〇 如上述，Y與γ’分別為CH、CF或N，X、X’、Z與Z，分別 獨立選自C或N。
Ri可為鹵素、氰基、或L2R6.，其中L2係選自下列組成之群中 :—鍵結、-0-、-C(=〇)-、- S-、如本文中定義之-[c(Ri8)(Ri9)V 、如本文中定義之_〇_[c(Rl8)(Rl9)]q-、-NH-與-N(烷基）-，與 Κ·6係選自下列组成之群中：芳基、雜芳基 '雜環與環烷基。 典型地，Ri之取代基係選自：溴、氰基、或L2R·6。Rl之取 代基明確實例為鹵素或氰基，包括（但不限於）：溴與氰基。 較佳者，l2係選自：一鍵結、_〇-、-c(=〇)-、_s-或 -[C(Ru)(Rl9)]q-。乙2之明確實例包括（但不限於）：_CH(0H)- 89248.doc • 21 - 1359658 c( ο)-，其中l2為一鍵結。 L，-為鍵結瑕佳。R6之較佳基團為芳基、雜芳基、與環 火CT* 。 | ^ & _芳基、與雜環基可未取代或經取代，例如 .如上返'·術語之定義"中所說明。 R6<万基貫例包括（但不限於）：苯基。苯基可經至少0、i 或2個取代基取代。芳基之較佳取代基為氰基、鹵素、- 烷氧基、禮烷基、烷羰基、烷氧羰基、.環烷羰基、硫烷 氧基 k ^醒基與_纪基。更佳之取代基為氰基。明確實 例包括（偉不限於）·· 4-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、 3,5_二氣苯基、4_(二曱基胺基）苯基、心乙氧苯基、3_氟苯 基、4_氟苯基、3·羥甲基苯基、4-(.1-羥基-1-甲基乙基）苯基 、3-(甲基羰基）苯基、4_(甲基羰基）苯基、4_(甲基硫烷基） 苯基、4-(甲基磺醯基）苯基、4_甲氧苯基、4_(環丙基羰基） 苯基、4-(甲氧羰基）苯基與4_(三氟甲基）苯基。 一項特定具體實施例為式⑴化合物，其中，L2 為一鍵結，R0為芳基，其中芳基為經〇、1或2個選自下列組 成之群中之取代基取代之苯基：氰基、画素、-NRARB、烷 氧基、羥烷基、烷羰基、烷氧羰基、環烷羰基、烷磺醯基 、鹵烷基、與硫烷氧基》 R6之明確雜芳基包括（但不限於）：呋喃基、咪唑基、異哼 唑基、異P塞唑基、哼二唑基、咩唑基、吡畊基、吡唑基、 冬σ井基、塔哨·酮基、p比淀酮基、0比咬基、喃咬基、p比洛i 、四啥基、0塞二嗓基、（塞吹基、》塞吩基、三畊基與三吐基 。本發明明確之雜芳基包括（但不限於）：呋喃-3-基、毗啩 89248.doc -22- 1359658 -2-基、吡唑-3_基、吡唑_4_基、吡啶-2-基 '吡啶-3·基、吡 咬-基、υ密淀_2_基、p密淀-5-基、ρ比ρ各-2-基、1，3-嘆吐-2-基、1，3-嘍唑·5-基、硫苯-3-基、與硫苯-2-基。本發明之雜 芳基亦包括2Η-嗒畊-3-酮，特定言之2Η-嗒畊-3-酮-2-基，與 1Η-Ρ比啶_2-酮，特定言之1Η•吡啶-2-酮-1-基。較佳雜芳基為 2Η-嗒喑_3_酮_2_基。 雜芳基可經至少〇、1、2或3個取代基取代。雜芳基之較 佳取代基為_NRarb、鹵素 '燒基、氰基、燒氧亞胺基、燒 氧羧基、JNRARB)羰基、烷羰基、鹵烷基 '與烷氧基。本發 明經取代之雜芳基之明確實例包括（但不限於）：2-胺基嘧啶 -5-基、3-溪異，号唾-5-基、3-氣'^比咬-4-基、6-氣p比攻-3-基、 5- 氰基吡啶-3-基、3-氰基-2,6-二曱基吡啶-3-基、2,6-二氣 p比呢-3-基、2,6-二甲基吡啶-3-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、 1，5-—甲基P比唑_4-基、3,5-二甲基p比吐-4-基、5-氰基p塞吩- 2-基、2-氰基嘧啶-5-基、2,5-二甲基呋喃-3-基、3,5-二曱基噻 吩-2-基、5-(乙氧亞胺甲基）嘍吩_2_基、6_氟吡啶_3_基、2,6_ 二氟峨淀-3-基、4-(〇氧羰基）_3_甲基異哼唑_5_基、3,5_二 甲基異哼唑-4-基、3-(乙氧羰基）異噚唑_5_基、3_甲基吡畊_2_ 基、6-氟吡啶-3-基、6_甲基吡啶_3_基' 2,6_二〒基_5_(胺基 羰基）吡啶-3-基、2,6-二甲基_5_(甲基羰基）吡啶_3_基、4_羥 基-2-(二氟甲基）吡啶_3_基、6_(甲基羰基）吡啶_2_基、2,4_ 二甲氧嘧啶-5-基、6_甲氧吡啶·3_基、5_甲氧吡啶_3_基、2,4_· 一甲基嘧唑-5-基、2,4-二甲基呤唑_5_基、6_氯嗒„井._3_基、 6- 甲氧哈畊-3-基' 6-甲基嗒呼酮基' 4_甲基吡啶酮基、與 89248.doc -23 - 1359658 1_ (第二丁氧羰基）p比p各-2 -基β 一項特定具體實施例為式⑴化合物，其中心為L2R6 , L2 為鍵結，R6係選自下列組成之群中：！7夫P南基 '異g啥基 、17号唑基、吡哜基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、嗒畊基 .、嗒畊酮基、嘧啶基、吡咯基、嘧唑基與噻吩基，其係經0 、1、2或3個選自下列組成之群中之取代基取代：_NRaRb 、鹵素、烷基、氰基、烷氧亞胺基、烷氧羰基、（NRaRb) 羰基、坑羰基、_燒基、與垸氧基。 心之紙環基包括（但不限於）：吖啐基、吖咀基 '吖呒基、 「咔k基、一氫σ塞唑基、嗎p林基、六氫吡啩基、六氫吡啶 土比各淀基、吨洛咬基、石瓦嗎11林基、四氫P比淀基及非含 氮雜環例如：四氫呋喃基與四氫呋喃基。雜環可經0'丨或2 個如術浯之定義"中所說明之取代基取代。本發明雜環之 明確實例包括（但不限於）：嗎啉_4_基、硫嗎啉_4_基 '與4,5_ 二氫嘍唑-2-基。較佳雜環為二氫嘍唑基、嗎啉基、六氫吡 哫基、吡咯哫基、硫嗎啉基與四氫吡喃基。 心之明確環烷基包括（但不限於）：環丙基、環丁基、環戊 基 '與環己基。 式（I)化合物t，當Z^N時，尺2不存在。當Z，為C時，仏 :可分別獨立選自下列組成之群中ϋ基、燒氧基、 方基、環烷基H、氰基、與硫烷氧基。r2之較佳基團 為氫、燒基、與環燒基。或者，〜可為画素、氨基、或 (如上述心之定義）。化合物中，R2為如式心基團時， 係選自下列組成之群中··氫、垸基、燒氧基、芳基、環烷 89248.d〇c -24 - 1359658 基鹵素、哥基、與破炫乳基。 式⑴化合物中，當χ，為N時，&不存在。此外，當χ，為c 時’ 分別獨立選自下列组成之群中：氯、燒基、烷氧基 、環烷基、南素、氰基、與硫烷氧基。心之較佳基團為氫 、燒基、與環燒基。 式⑴化合物中，當z為N時，R3a不存在。此外，當2為。 時，R]a分別獨立選自下列組成之群中：氫、曱基、烷氧基 、鹵素、與氰基。R3a之較佳基團為氫與甲基。 式⑴化,合物中，當X為N時，Rn不存在。此外，當x$c 時，心分別獨立選自下列組成之群中：氫、燒基、烷氧基 、鹵素、羥基、氰基、與硫烷氧基。“之較佳基團為氫與 幾基。 式（I)化合物中之R 4與R 5分別獨立選自下列組成之群中： ㈣ 基 '㈣基、燒氧&基、祕基、環燒基燒基 、與(nrarb)烷基，佳式⑴化合物中，尺4與Rs分別獨立選 自：甲基'乙基、與丙基，特定言之異丙基。 心與心亦可與其所附接之氮原子共同形成如下式之非芳 香環：
1 (b) 反13、Rl4、R?c ' Ry 與 m如 其中 R7、Rg、Rg、Rio、Ru、Rl2 89248；doc -25- i359658 本文中說明。 -項具體實施例中，RAR5與其所附接之氮原子共同形 风4-至8-員如式（a)代表之非芳香環。 W14R1Q可分別獨立選自下列組成之群中氨' ㈣基、說垸基、與垸基。或者，各成對之R7與m碑
Rl〇可共同形成（：]-(：< 瑷，勹k甘α . G括所附接之後原子。環 可已括G 1或2個選自Q、Nil s之雜原子來置換環中之碳原 子。C3-C6環之實例包括（但不限於）：環丙基、環丁某、環 戊基、環,己基、心旦基”比錢基、環氧乙燒基，等等。 R^Ry分別獨立選自：氫、經基、燒基 '烷氧基、燒基 胺基、二燒基胺基、與氟。此外，R4Ry中之-亦可代表 一鍵結，當與相都碳原子+ 邱人原予上又&或心共同形成時，代表相 鄰碳原子之間之雙鍵。 由m代表之數值係選自⑴（包括5)ι之較佳數值為2句。 式⑴化合物亦為彼等式中，1魅5與其所附接之氮原子 共同形成式（b)非芳香環之化合物， 初具中h R8、R^ri〇 如 上以式⑷中《定義；Rn、Ri2、^與心分 組成之群中：氮、《、賴基' 燒基與d:列 或Q係選自下列組成之群中：0、咖^，其中^料自 下列組成之群中：遗、餘其 X*甘 # 基、醯基、醯胺基與甲醯基。較 佳者’ R7、r8、R#Rl0分別獨立選自：氫甲基、乙基 乳甲基與獲甲基ϋ12、Rn與〜分別為氫較佳心 ，心與Rl2為氳較佳。Rl3與Ru分別獨立選自：氣或燒基， Κ·7、R8、119與R10如上述定義。 89248.doc -26- 1359658 式中R4與Rs與其所附接之氮原子共同形成式（a)4-至8-員 非芳香環之化合物包括（但不限於）：彼等其中4_至8_員非芳 香環係選自：σ丫 σ旦基、吖。丰基、吖呼基、吨p各咬基、「比嘻 啉基、六氫吡啶基、六氫吡畊基與四氫吡啶基。該環可經〇 、1或2個如上述"術語之定義"中所說明之雜環基之取代基 取代。較佳取代基係選自下列組成之群中：燒基、函素、 羥烷基、氟烷基與-NRARB_。 R·4與R·5基團亦可與其所附接之氮原子共同形成4-至8_員 式（a)或式（b)非芳香環，其中該環經至少—個選自下列之取 代基取代：羥基、烷基、画素、氟烷基或羥基烷基。 h與R5之更明確基團包括例如：彼等其中心與&與其所 附接i氮原子共同形成選自下列之4_至8_員非芳香環者：嗎 淋基與硫嗎淋基，及未取代或經取代之吨洛淀基，例如： 甲基比各疋基，乙基吡咯啶基、二〒基胺基吡咯啶基、異 丙基㈣咬基、異丁基咐,各咬基、經甲基吨哈淀基、與氣 甲基吡咯啶基。較佳為吡咯啶基，特定言之甲基吡咯啶基 ，例如：2-甲基吡咯啶基。 ,' 只他例中，心與&與其所附接之氮原子共同形 成^或式（b)非芳香環，其中R7、〜、Μ &。中至少一個 取代基係選自：與^ 1 ^ 二疋土、氟烷基或烷基。此具體實施例中 某R7:R9!R:。令至少-個係選自:甲基、乙基、氣甲 R :R :广寺。此等具體實施例中，特別佳為I、 、R9與R丨。所代表之— 8 他一個取:冲A 取代基為燒基’特定言之f7基，其 他二個取代基則為氳。 开 89248.doc ，27- 1359658 一項明確之具體實施例係有關式（I)化合物，其中114與r5 與其所附接之氮原子共同形成式（b)非芳香環，Q為NRl5。 此等具體實施例中，Ri5最好選自：氫、烷基、醯胺基、或 甲醯基。 L所代表之部份基團可為_[c(R|6)(Ri7)]n_4_[c(Ri6)(Ri7)]p〇_， 其中民“與！^7分別獨立選自下列組成之群中：氫、烷基、烷 氧基、與乳’η為選自1至6 (包括6)之整數，p為選自2至6 (包 括6)之整數。Rls與Rl7為氫較佳。ν之較佳數值為2或3。ρ 之較佳良值為2。 L2 可為一鍵結或係選自：_〇_、_c( = 〇)_、_s_、_[c(Ri8)(Ri9)]q_ 、-NH-、-N(垸基）-，其中Ri8與ri9分別獨立選自下列组成之 群中：氫、經基 '烷基、烷氧基與氟，與q選自1至4(包括 4)之整數。-N(燒基）_中之烷基最好包含1 至6個碳。本發明 化合物可如式（I)，其中乙2為]c(Ri8)(Ri9)]q_，與Ri9為氫 ’ q為1、2、3或4。q之較佳數值為^。 較佳式（I)化合物為彼等式中Ri為基團L2R6 ,其中乙2為— 鍵結，R6為雜芳基或雜環；R2、R3、R3a與lb為氫；L為 -[C(Ri6)(Ri7)]n- ’ η為2 ; Rl6與R17每次出現時，為氫；r4與 Rs共同形成式⑷曱基吡咯啶基環，其中&、&、以與心。中 之一為甲基，其餘三個取代基為氫；γ與Y，為CH; χ、χ, 、乙與ζ’為〇較佳雜芳基為塔σ井酮基，更特定言之2Η_嗒畊 -3-酮-2-基。 ·' 在環系方面，由X、X，、γ、γι、2與ζ，所代表之〇、丨或2 個原子可為亂。 89248.doc -28 - 1359658 本發明化合物可如式（i)，其中¥與γ，為CH ; χ、χι、z與 z1為 C ;且 R2 ' R3、R3a與 R3b為氫。 或者，本發明化合物可如式G)，其中丫與Y，為CH ; x、 X’與Z為C ;且R3、R3a與R3b為氫；z，為n ;且心不存在。 本發明化合物亦可如式，其中丫與γ，為CH ; X, ' z，與 Z’為C ; R2 ' R^R3a為氫；χΛΝ ;且^不存在。 本發明亦包括式（I)化合物，其中丫與γ，為CH ; χ、χ，與ζ, 為C，.R2、R3與R3b為氫；ZgN ;且尺^不存在。 另一項7具體實施例中，本發明化合物可如式（1)，其中丫為 CH ’ X、X、z與 Z1為 C ; R2、r3、R3a與〜為氫；υ，Λν。 另一項具體實施例中，本發明化合物可如式（Ι),其中γ 與Υ，為CH; X與Ζ，為C ; R2#R3b為氫；χ，為Ν ; ζ&Ν;且心 與汉33不存在。 另一項具體τ施例係有關本發明式⑴化合物，其中χ、χ, 、冗與乙’為C ’ R2、R3、R3a與R3b為氫；且γ*Ν ;且丫|為Ν。 另一項具體貫'施例中係有關本發明式⑴化合物，其中γ, 為CH，X、X1與Ζ為ς：;且&、^與^為氣；且γ*Ν ; ζ, 為Ν，·且R2不存在。 另一項具體Τ施例係有關本發明式⑴化合物，其中Υ，為 CH ’ X、Ζ與Ζ’為C ; r2 ' ^與‘為氫；γ々Ν ; χι為Ν ;且 R3不存在。 另-項具體實施例係有關本發明式⑴化合物，其中γ，爲 CH ’ X、X1與Ζ’為C ; R2、尺3與R讣為氫；丫為ν ;冗為Ν :且 R3a不存在。 89248.doc -29- 1359658 另一項具體實施例係有關本發明式⑴化合物，其中γ為 CH，X、X’與 ζ為 C ; R3、R3a與 R3b為氫；γι為 ν ; ζ1為 Ν ;且 I不存在。 另一項具體實施例係有關本發明式⑴化合物，其中γ與 Υ’為CH，Ζ’與Ζ為C ;反2與尺33為氫；χι為Ν ; X為Ν ;且尺3與 R3b不存在。 本發明亦可為式（I)化合物，其中γι為CH ; X、X，、Z與 Ζ'為 C ; R2、R3 ' R3a '與 R3b為氫；且 Υ為 Ν。 另一項\具體實施例中，本發明可為式⑴化合物，其中γ 與Y’為CH ; X1與z’為c ; R2與R3為氫；X為Ν ; Z為N ;且R3a 與R3b不存在。 另一項具體實施例係有關本發明式（1)化合物，其中γ為 CH ’ X、Z'與 Z為 C ; R_2、R3a與 R3b為氫；γ'為 n ; X，為 n ;且 R3不存在。 ¥出現由R2、R3、R3a與R3b代表之取代基時，z'、X'、ζ 與X分別代表可經R2、R3、反“與反〜所代表之取代基取代之 碳原子。本發明化合物之明.確實例包括（但不限於）： 4-(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}_2_茶基）苯基氰； (211)-1-[2-(6->臭-2 -各基）乙基]-2-甲基P比p各咬； ^[3-(6-(2-1(211)-2-^基-1-吨卷咬基]乙基卜2-萬基）苯基] 乙酮； 2-[3-(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-峨咯啶基]乙基卜2_萘基）苯基-]--2-丙醇 ; 6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶基]乙基卜2_莕基氰； 89248.doc -30- 1359658 4-(6-{[(2R)-2-甲基-1-说咯啶基]甲基}-2-莕基）苯基氰； 3- (6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基卜2-莕基）苯基氰； 4- (6-{2-[(211)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}-2-茶基>比啶； 3- (6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基卜2-¾:基）吡啶； (3-氟苯基）（6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基卜2-莕基） 甲醇； 3,5-二甲基-4-(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基卜2-莕 基）異σ号吃； 4- (6-{?-[(2S)-2-(羥甲基）-1-吡咯啶基]乙基卜2-莕基）苯基 氰； 4-(6-{2-[(311)-3-羥基-1-吡咯啶基]乙基}_2-萘基）苯基氰； 4-{6-[2-(2-異丁基-1-吡咯啶基）乙基]_2-莕基}苯基氰； 4-{6-[2-(2-異丙基-1-吡咯啶基）乙基]_2_萘基丨苯基氰； 4-(6-{2-[(3R)-3-(二甲基胺基）—i_p比备咬基]乙基卜2_茶基） 苯基氰； 4-{6-[2-(二乙基胺基）乙基]_2-莕基}苯基氰； 4-{6-[2-(二甲基胺棊）乙基]_2_莕基}苯基氰； 4-(6-{2-[乙基（異丙基）胺基]乙基卜2_莕基）苯基氰； 4-(6-{2-[第二丁基（甲基）胺基]乙基}_2·莕基）苯基氰； 心（6-{2-[(23)-2-〒基-1-吡咯啶基]乙基}·2_苏基）苯基氰； 4-(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-六氫吡啶基]乙基卜2_萘基）苯基 氰； -- 4_{6-[2-(2,5-二氫-1H-祉咯-1-基）乙基]_2_茶基}苯基氰； 4-(6-{2-[甲基（丙基）胺基]乙基}-2_萘基）苯基氰； 89248.doc -31 · 1359658 4- (6-{2-[(2-羥乙基）（曱基）胺基]乙基}_2_莕基）苯基氰； 5- (6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基卜2-莕基）嘧啶； 4-(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-说咯啶基]乙基卜2-莕基）嗎啉； 2-(6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶基]乙基卜2-莕基）-ΐ，3-α塞 吐； 4-(6-{2-[(2S)-2-(氟f7基）-1-吡咯啶基]乙基卜2-莕基）苯基 氰： (3-氟苯基）(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-峨咯啶基]乙基卜2-莕基） 甲酮； 2-(6 - {2-[(2R)-2-甲基-1-(» 比备咬-1-基]•乙基}_2_ 茶-2 -基） -2Η-嗒畊-3-酮； 2- 甲氧-5-(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基卜2_茶基） 吡啶； 4-(6-{2-[(2R)-2-(羥甲基）-1-吡咯啶基]乙基}-2_莕基）苯基 氰； 4-{6-[2-(2-甲基-1-吡咯啶基）乙基]-2-莕基}苯基氰； 4-(6-[2-(1-吡咯啶棊）乙基]_2_莕基}苯基氰； 4-(6-{2-[(2R)-2-甲基- 各淀基]乙基}-2 -茶基）硫嗎it林； 1-{2-[(6-溴-2-莕基）氧]乙基}峨咯啶； 3- {6-[2-(1-吡咯啶基）乙氧基]-2-莕基}苯基氰； 3-{6-[2-(1-吡咯啶基）乙氧基]-2-莕基}吡啶； 3-(6-{2-[(2R)-2-曱基-1-说咯啶基]乙氧基}-2-莕基）苯墓— 氰； 3-(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙氧基}-2-莕基）咕啶； 89248.doc -32- 1359658
4-(2-{2-[(2R)-2-甲基-1-
比洛咬基]乙基} - 6 -。查啦基）苯 l-[3-(2-{2-[(2R)-2-甲基-l-内 基]乙酮； 6-(4-甲氧苯基）-2- {2-[(2R)-2-甲基·丨_吡咯啶基]乙基}喹 2-{2-[(2R)-2 -甲基- l-p比嘻淀基]乙基卜6_[4·(三氟曱基）苯 基]4:啉； 2-{2-[(2R)_2 -甲基-1-吡洛啶基]乙基卜6_[4_ (甲績醯基）苯 基 >奎啉； 6-(3,5-二氟笨基）-2-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶基]乙基} 口奎淋； (3-氟苯基）(2-{2-[(2R)-2-甲基-1-咕咯啶基]乙基}-6-喹啉 基）甲酮； 2- {2-[(2R)-2-甲基-Ι-p 比哈淀基]乙基}-6-(3-11 比峻基; 4-(3-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}-7-異喳啉基）苯 基氰； 3- (3-{2-[(2R)-2-甲基-1-吨咯啶基]乙基}-7-異喳啉基）苯 基氰； 6-{2-[(211)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}-2-(3-吡啶基）喳啉； 6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}-2-(4-吡啶基）喳啉； 89248.doc -33 - 1359658 6-{2-[(211)-2-甲基-1-吨咯啶基]乙基}-2-(2^比淀基）喹啉； 6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}-2-(l,3-噻唑_2-基） 口查口林； 2- (2,4-二曱基-1,3-喳唑-5-基）-6-{2-[(2R)-2-甲基-1·Ρ 比咯 啶基]乙基}喹啉； 6- {2-[(2R)-2-甲基-1·吡咯啶基]乙基}-2-(2-吡畊基）喳啉； 1- [6-(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}-2-喹啉基）_2_ 吡啶基]乙酮； 4-(2-{?-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}-6-喹嘮啉基）苯 基氰： 4-(3- {2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基} -6-喳p号啉基）笨 基氰； 7- (2,6-二氟-3-叶b啶基）-3-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶基]乙 基}異嗤啉； 3- {2-[(2R)-2-甲基-1-扯咯啶基]乙基}-7-(3-吡啶基）異喳 琳； 3- (苯甲氧基）-2-甲.基-6-{2-[(211)-2-甲基-1-毗咯啶基]乙 基} 1»查p林； 2- ¾丙基-6-{2-[(2 R) - 2-甲基- l-u比洛咬基]乙基卜奎啦， 4- (6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基卜2·-查啉基）苯基 氰； 2,6-二甲基-5-(6-{2-[(2尺)-2-甲基-1-(?比洛这基]乙基}-2-’奎 淋基）終基氛； 2-(3 -甲基- 2-p比畊基）-6-{2-[(2R)-2 -甲基-1-吡哈啶基]乙 89248.doc -34- 1359658 基} t!奎# ; 5-(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吨咯啶基]乙基卜2_喳啉基）_3-異 3号唑羧酸乙酯； 5-(6-{2-[(2R)-2- f基-1-吡咯啶基]乙基卜2_喳啉基）·2_。塞 吩月奢； 5- (6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基卜2_喳啉基）_2_4 吩羧基亞胺酸乙酯； 2-(2,4-二甲基-1，3-咩唑 _5-基）-6-{2-[(2R)-2 -甲基-1-吡咯 淀基]乙朞} p奎#; 3 -甲基- 5-(6-{2-[(2R)-2-甲基吡咯啶基]乙基卜2_喳啉 基）-4-異π号吐羧酸乙酯； 4_(7-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基卜3_異喳啉基）苯 基氰； 6- {2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}_2_(4_甲氧苯基）喳 °号σ林； 7- {2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}_2_(4_甲氧苯基）喳 4 B林； ； ； 6- {2-[(2R)-2-甲基-1-峨咯啶基]乙基卜2_苯基喳噚啉； 7- {2-[(2R)-2-甲基-1-咕咯啶基]乙基}_2•苯基喹„号啉； 6-{2-[(2R)-2-甲基-1-峨咯啶基]乙基卜2·(3_峨啶基）喳唑 口林； 6-甲基-2-{6-[2-((2R)-2-甲基·Ρ比落淀_ι·基）_乙基]-莕 基}-211-嗒畊-3-酮； 5-{6-[2-((2R)-2-甲基-P比咯咬-^基）-乙基]_莕_2_基卜嘧啶 89248.doc •35 - 1359658 -2-腈； 1- {6-[2-(2(R) -甲基比p各咬-1-基）-乙基]-茶-之-基}-；^-!7比 - 2 - § 同， 5- {6-[2-(2(R)-甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-莕_2-基卜菸基氰; 4-甲基-l-{6-[2-(2(R)-甲基比洛淀-1-基）_乙基]-茶_2-基} -1Η-ρ比咬-2-酮； 2- {6-[2-((2R)-2 -曱基-p比哈咬-1-基）-乙基]-茶-2 -基}-ρ比π井； 2-{6-[2-((211)-2-甲基-2,5-二氫-'1比11各-1-基）-乙基]-茶-2-基} -2Η-嗒 11 井,-3-酮； 4-(6-{2-[(2-二Τ基胺基-乙基）-甲基-胺基]-乙基茶_2_ 基）-苯基氰； 4-{6-[2-(4- f基-六氫吡啡-1-基）-乙基]-莕_2-基}-苯基氰； 2-(2,5-二甲基-呋喃-3-基）-6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基] 乙基} -ρ奎p林； 6- {2-[(21〇-2-〒基-1-吡咯啶基]乙基}-2-(4-甲硫烷基-苯 基）-B奎!7林； 2-(6-甲基-说啶-3-.基）-6-{2-[(2R)-2-甲基-1-外匕咯啶基]乙 基} - tr奎淋； 2-(1,3-二曱基-1H-吡唑-4-基）-6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯 咬基]乙基} -11奎淋； 6-{2-[(211)-2-曱基-1-[>比咯啶基]乙基}_2-硫苯-3胃基-喳啉； 6-{2-[(2R)-2 -曱基-Ι-p比洛咬基]乙基}_2-ρ密咬-5 -基-峻®林； 2-(2,6-二曱基-吡啶-3-基）-6-{2-[(2R)-2-甲基-Ι-p比咯啶基] 乙基} -p奎11林； 89248.doc -36 - 1359658 1- [2,6-二甲基-5-(6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶基]乙基卜 17奎啦-2-基）-p比淀-3 -基]-乙酉同； 6-{2-[(2R)-2-曱基-1-〇比咯啶基]乙基}-2-(2H-说唑-3-基）_ B查淋； 2- (3-溴-異哼唑-5-基）-6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙 基}· - p奎淋； 2-(6-氯-吡啶-3-基）-6-{2-[(211)-2-甲基-1-峨咯啶基]乙基} -σ奎淋.； 2-(3,5-,二甲基-硫苯基-2-基）-6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶 基]乙基卜喳11 林； 6-{2-[(2R)-2-甲基-Ι-p比哈淀基]乙基}-2 -硫笨-2-基-.π奎淋； 2-咬喃-3-基-6-{2-[(211)-2-甲基-1-!1比51各咬基]乙基}_(1奎1}林； 2- (4,5-二氫-嘍唑-2-基）-6-{2-[(2R)-2-甲基-i_吡咯啶基] 乙基}-喹啉； 1_[4-(6-{2-[(2尺)-2-甲基-1-|7比(1各淀基]乙基}_!7奎1>林_2_基）_ 苯基]-乙酮； 3- (6-{2-[(2R)-2 -甲基-l-p比洛咬基]乙基j-ί奎琳_2_基）·2_三 氟甲基-吡啶-4-醇；. 2-(3,5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）-6-{2-[(2R)-2 -甲基- id比咯 啶基]乙基} -11奎啉； 6-{2-[(2R)-2-甲基-1-?比哈咬基]乙基}_2-(lH-吨咬-4-基）_ 〇奎。林； ' 2,6-二甲基-5_(6-{2-[(211)-2-甲基-1-11比1；|_咬基]乙基卜(1奎 啉-2-基）-菸醯胺； 89248.doc -37- 1359658 2-[2-(2R-甲基比咯啶-1-基）-乙基]-6- 啶-4-基-峻 ； 6-(6-曱氧-峨啶-3-基）-2-[2(R)-(2-甲基-哎咯啶-1-基）-乙基]-峻啦； 6-(2,6-二氟-说啶-3-基）-2-[2-(2(R)-曱基-峨咯啶-1-基）-乙 基]-口查17林； 6-(6-氯-吡啶-3-基）-2-[2-(2(R)-甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-p奎17林； 6-(2,6-二氯-说啶-3-基）-2-[2-(2(R)-甲基-吡咯啶-1-基）-乙 基]<7林，； 2-[2-(2(R)-甲基-说咯啶-1-基）-乙基]-6-吡畊-2-基-喹啉； 2-[2-(2(R)-甲基-说咯啶-1-基）-乙基]-6-嘧啶-5-基-喳啉； 6-(2,4-二甲氧-嘧啶-5-基）-2-[2-(2(R)-甲基-说咯啶-1-基）-乙基]-4啉； 二甲基-(4-{2-[2-(2(R)-甲基比咯啶-1-基）-乙基]-喳啉-6-基卜苯基胺； l-(4-{2-[2-(2(R)-甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-喳啉-6-基}-苯基）-乙酮； 6-(4-氯-苯基）-2-[2-(2(R)-甲基-吨咯啶-1-基）-乙基]-喳啉； 6-(2,6-二甲基-说淀.-3-基）-2-[2-(2(R)-曱基-峨咯啶-1-基）-乙基]-喹啉； 6-(5-甲氧-吡啶-3-基）-2-[2-(2(R)-甲基-吡咯啶-1-基）-乙 基]-P奎淋； 6-(3,5-二甲基-異哼唑-4-基）-2-[2-(2(11)-甲基-说咯啶-1-基）-乙基]-喳啉； 89248.doc -38 - 1359658 4- {2-[2-(2(R)-甲基-说咯啶-1-基）-乙基]-喹啉-6-基}-苯甲 酸甲酯； 2- [2-(2(R)-f基-吡咯啶-1-基）-乙基]-6-(4-甲硫烷基-苯基) -3查淋； 6-(6-氟-吡啶-3-基）-2-[2-(2(R)-甲基-吡咯啶-卜基）-乙基]-卩奎3林； 5- {2-[2-(2(11)-甲基-说咯啶-1-基）-乙基]-喹啉-6-基}-菸基 氰； 2,4-二,甲氧-5-{6-[2-((2R)-甲基-祉咯啶-1-基）-乙基]-莕 -2-基} -口密咬 ； 2,6-二氟-3-{6-[2-((2R)-2-曱基-吡咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基} -ρ 比 ， 環丙基-(4-{6-[2-((211)2-甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-葚-2-基}-苯基）Τ酮； 3- 甲氧-6-{6-[2-((2R)2-甲基-ρ比咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基} -卷σ井； 4- {6-[2-(2 -甲基- 比淀.-.1-基）-乙基]奈-2-基}•-苯基景； 4-{6-[2-((2R)-2-乙基-吡咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基}-苯基 氰； 2-{6-[2-((2S)-2-甲基-峨咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基}-2H-嗒畊-3-酮； 2-[6-((2R)-2-六氫吡啶-1-基-乙基）-莕-2-基]-2H-嗒畊-3- 酉同； 2-{6-[2-(第三丁基-甲基-胺基）-乙基]-萘-2-基}-21嗒_ 89248.doc -39- 1359658 -3 -酋同； 2-[6-(2-二乙基胺基-乙基）-^-2-基]-2H-嗒啩-3-酮； 2-[6-(2-嗎啉-4-基-乙基）-莕-2-基]-2H-嗒B井-3-酮； 2-{6-[2-(乙基-甲基-胺基）-乙基]-莕-2-基丨-211-嗒畊-3-酮； 2-{6-[2-((2S)-2-氟甲基-晚咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基} -2H-嗒畊-3-酮； 2-{6-[2-(2-羥基甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基}-2；«-嗒畊-3-酮； 2-{6-[K(R)-2-乙基-吡咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基}-2H-嗒 畊-3 -酮； 2-[6-(2-吖口旦-1-基-乙基）-萘-2-基]-2H-嗒畊-3-酮； 2-{6-[2-((2S)-2-氟甲基-吖呕-1-基）-乙基]-莕-2-基}-2H-嗒畊-3-酮； 2-{6-[2-((2S)-2-羥甲基-吖。旦-1-基）-乙基]-萘-2-基}-2H-嗒畊-3-酮； 2-{6-[2-((211，511)-2,5-二甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基}-2H-嗒畊-3-酮； 2-{6-[2-((211，68)-2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-茬-2-基}-2H-嗒啩-3-酮； 2-{6-[2-((R)-3 -起基-7T 氮 ρ比咬-1-基）-乙基]-各-2-基}'-2Η-嗒畊-3 -酮； 2-{6-[2-((R)-2 -甲基-7Τ 氣？比淀-1-基）-乙基]-备>-2 -基}·_2ίί-嗒畊-3-酮； 2,6-二甲基-3-{6-[2-((2R)-2-甲基-ρ比咯啶-1-基）-乙基]-萘 89248.doc -40 - 1359658 -2 -基}-々b咬； 5-{6-[2-((11)-2-甲基-说咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基}-4唑； 2- {6-[2-((R)-2-甲基-p比咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基卜嘧啶； 3- 氯-6-{6-[2-((R)-2-曱基-吡咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基}- 口答p井； 5-{6-[2-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基}-嘧啶 -2-基胺； 2- 甲基-5-{6-[2-((2R)2-甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-莕-2-基} -p比淀；： 3- 溴-7-(2-吡咯啶-1-基-乙基）-[1,5]莕啶； 3-溴-7-[2-(2R-2-甲基比咯啶-1-基）-乙基]-[1,5]莕啶； 3-溴-7-(2-六氫吡啶-1-基-乙基）-[1，5]莕啶； 3-(2,6-二甲基-吡啶-3-基）-7-[2-(2R-2-甲基-吡咯啶-1-基） -乙基]-[1，5]萘啶； 3-(2,4-二甲氧-嘧啶-5-基）-7-[2-(2R-2-甲基-咕咯啶-1-基） -乙基]-[1，5]萘啶； 3-(2,6-二甲基-吡啶-3-基）-7-(2-吡咯啶-1-基-乙基）-[1，5] 茶咬； 3-(2,4-二甲氧-嘧啶-5-基）-7-(2-说咯啶-1-基-乙基）-[1，5] 茶淀； 3-(2,6-二甲基-吡啶-3-基）-7-(2-六氫吡啶-1-基-乙基） -[1，5]莕啶； — 3-(2,4-—甲氧-σ密淀-5 -基）-7-(2-7T鼠p比咬-1 -基-乙基） -[1,5]莕啶； 89248.doc -41 - 1359658 3-[2-(2(R)-甲基比咯啶-1-基）-乙基]-7-嘧啶-4-基-異4啉； 7-(6-曱氧-此啶-3-基）-3-[2-(2(R)-曱基-p比咯啶-1-基）-乙 基]-異3查林； 3- [2-(2(R)-f基-吡咯啶-1-基）-乙基]-7-嘧啶-5-基-異喹啉； 7-(6-氟-说啶-3-基）-3-[2-(2(R)-甲基-说咯啶-1-基）-乙基]- 異p奎淋； 5-{3-[2-(2(R)-甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-異喳啉-7-基卜菸 基氰；- 7-(3-氣-吡啶_4_基）-3-[2-(2(R)-甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-異淋； 7-溴-3-[2-((2R)-2-甲基-p比咯啶-1-基）-乙基]-噌啉-4-醇； 4- {3-[2-(2-〒基-吡咯啶-1-基）-乙基]-噌啉-7-基卜苯基氰； 7-溴-4-氯-3-[2-((2R)-2-甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-噌啉； 4-{4-羥基-3-[2-((2R)-2-曱基-p比咯啶-1-基）-乙基]-噌啉 -7-基卜苯基氰； 4-{4-異丙氧-3-[2-((211)-2-甲基-说咯啶-1-基）-乙基]-噌啉 -7-基卜苯基氰； 4-{3-[2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-乙基]-噌啉-7-基}-苯基 氰； 4 - [ 3 - (2 -六氫P比淀-1 -基-乙基）-17曾- 7 -基]-苯基氰； 4-[3-(2-吡咯啶-1-基-乙基）-噌啉-7-基]-苯基氰； 4-{3-[2-((2R)-2-甲基-吡咯啶-1-基）-乙基]-噌啉-7-基}-宋 基氰； 4-{3-[2-((2R)-2-羥甲基-说咯啶-1-基）-乙基]-噌啉-7-基}- 89248.doc -42 - 1359658 苯基泉， 4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基）-噌啉-7-基]-苯基氰； 4-{3-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-噌啉-7-基}-苯基 氰； 4- {3-[2-(乙基-甲基-胺基）-乙基]-噌啉-7-基}-苯基氰； 7-(2,6-二曱基-p比啶-3-基）-3-[2-((2R)-2-曱基-说咯啶-1- 基乙基]-噌啉； 7-(2,4-二甲氧-嘧啶-5-基）-3-[2-((2R)-2-甲基-吡咯啶-1-基乙基丨-噌啉； 7-(6-甲氧-吡啶-3-基）-3-[2-((2R)-2-甲基-扯咯啶-卜基乙 基]-噌啉； 3-{3-[2-((2R)-2-甲基-吨咯啶-1-基）-乙基]-噌啉-7-基}-苯 基氰； 5- {3-[2-((2R)-2-曱基-说咯啶-1-基）-乙基]-噌啉-7-基}-菸 基氰； 7-(4-氟-苯基）-3-[2-((2R)-2-甲基比咯啶-1-基）-乙基]-噌 口林； 2 - {3-[2-((2R)- 2-甲基-p比p各咬-1-基）-乙基]曾p林-7-基} -p比 咯-1-羧酸第三丁酯； (3-{3-[2-((2R)-2-甲基-说咯啶-1-基）-乙基]-噌啉-7-基}-苯基甲醇； 7-(3,5-二氟-苯基）-3-[2-((2R)-2-甲基-吡咯啶-1-基）-乙基— -p曾ρ林； 3-[2-((2 R) - 2-甲基-ρ比哈咬-!-基）-乙基]-7 -硫苯-3-基-嗜11林； 89248.doc -43 - 1359658 7-(4-氣-苯基）-3-[2-((211)-2-¥基-吡咯啶-1_基广乙某][^ 琳； 7-(4-乙氧基-苯基）-3-[2-((2R)-2-甲基-吡咯啶某乙其] -噌17林； 3-[2-((2R)-2-甲基_吡咯啶_卜基）_乙基]_7·(1Η吡咯基） -噌淋；與 2-(1，5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）-6_{2-[(2R)-2-甲基小吡嘻 啶基].乙基} -p奎啉；或其醫藥上可接受之鹽類。
較佳化^合物為2-(6-{2-[(2R)-2_甲基_ι_吡咯啶_κ基]-乙其} -2-莕-2-基）-2Η-嗒啩_3_酮，亦稱為2_(6_{2_[(2R)，2_曱基·土卜 吡咯咬基]乙基}_2-莕基）_3(2h)_嗒畊酮。 本發明化合物含有不對稱或對掌性中心時，可化 月&出現三 體異構物。此等立體異構物依對掌性碳原子周邊取代基之 組態而定，而呈"R”或” S"。本文所使用之術語"r"血" IUPAC 1974 ReC〇mmendatl〇ns f〇r Section E, Fundamental
Stere〇Chemistry，Pure Appl Chem，1976, 45: 13 3〇所定義之 组態。本發明包括各種残立體異構物與其混合物，此等 化合物明確包括在本發明範圍内。立體異構物包括對映異 =㈣非對映異構物，及對映異構物或非對映異構物之混 。，本發明化合物之個別立體異構物可由含有不對稱或 …中^疋市售起始物商品合成或由消旋混合物製備後 ，採用習此相關技藝之人士習知之方.去1I備後. ·人士 0知（万法解析製成。此等解 為⑴使對映異構物之混合物附接在對掌性辅劑上 仔非對吹異構物之混合物採用再結晶法或層析法分離 89248.doc -44 - 1359658 ’可視需要依Furniss，Hannaford，Smith,與Tatchell之"Vogel's
Textbook of Practical Organic Chemistry"第 5 版（i 989)，
Longman Scientific & Technical，Essex CM20 2JE，England所 述，自輔劑釋出純光學產物，或（2)於對掌性層析管柱上直 接分離光學對映異構物之混合物，或（3)分段再結晶法。 本發明化合物之製法 本發明化合物可依據下列說明製備化合物之合成圖與方 法進一步了解。 反應圖7與實例說明中使用之縮寫如下：Ac指乙醯基；atm 指大氣壓；BINAP指2,2，-雙（二苯基膦基-聯萘；b〇c指 丁氧基羰基；Bu指丁基；DCM指二氯甲烷；DMAP指4-(N,N- 二甲基胺基）吡啶；DMF指N，N-二曱基曱醯胺；DMS〇指二
〒亞颯；Et指乙基；Et0H指乙醇；Et〇Ac指乙酸乙酯；HpLC 指高壓液相層析法；IPA指異丙醇；IpAC*IpAc指乙酸異丙 酯；LDA指二異丙基胺化鋰；NBS指^溴琥珀醯亞胺；ms 指N，碘琥珀醯亞胺；基；Me〇H指甲醇；Ms指曱磺 醯基；MTBE指第三丁:基甲基瞇；pd指鈀；tBu指第三丁基 ，TEA指三乙胺；TFA指三氟乙酸；THF指四氫呋喃；與Ts 指 p-MePhS(0)2-。 本發明化合物可依多種合成法製備。代表性製法示於（但 不限於）：反應圖1-24。 89248.doc -45 - 1359658 反應圖1 (4)
hnr4r5 (5) K2C03/CH3CN 60°C r5rx
Br (〇H)2BR6 (7) 、X 、R2 Pd,鹼 (6) 40-80°C l-48.j、時 r5r〆 (8)
— i'rv，" .«, · * » j σ式⑻與(10)中 ’ x、m、z、z’、R2、R3、尺4與 ;:疋我*，R6為芳基或雜芳基之化合物可依反應圖1 ^ ' 式€ 1 )溴化物係購得或採用習此相關技藝之人 已知之方法刨彳甚 # ^ p. . ^ ，”可經二異丙基胺化鋰及氣甲酸酯如（ π但is 一，產生式_。式一 可經驗如（但不限）風侧化經處理，產生式（3)醇。式（3) 酿基氯或對甲笨：二乙胺及續酸鹽如(但不限於):〒 只t虱或二軋曱磺酸酐處理，產生式（4) 89248.doc -46 - 1359658 酸酯。式（4)磺酸酯可經可視需要選用之鹼如（.j：不限於）： 碳酸鉀或碳酸鈉及式（5)胺，加熱或不加熱下處涅，產生式 ⑹胺。 可採用鈐木（Suzuki)反應來製造式⑴中I為芳基 '雜芳基 、雜環或環烷基環之化合物。此等铃木反應中.由式（I)中 Ri為二氟1甲續酸根或鹵素之化合物與式（7)二择写酸、金屬 觸媒如（但不限於）：二乙酸鈀或pd(pph3)4，可複雲要添加Pd 配位體如：（二環己基氧膦基）聯苯或三呋喃基寒及鹼如（但 不限於）；0.2 Μ K3P〇4水溶液，反應產生式（I)產物，其中 Ri為芳基、雜芳基、雜環或環烷基環。可改用式（7a)二羥棚 酸醋替代二羥硼酸。二羥硼酸可經醇如：或二元醇如 •四甲基乙一醇自旨化產生相應之二經溯酸g旨。同樣地，式 (6)胺可進行鈴木反應，產生式（8)胺。 許多種芳基、雜芳基、與雜環二羥硼酸與二幾硼酸酯可 自商品取得或可依合成有機化學之科學文獻中說明之方法 製備。適合加至合成法中供製備式⑴化合物之二羥硼酸與 一海硼酸酯試劑之製法更明確說明於本文之參考實例2中。 或者’式（8)化合物可採用史迪爾偶合法（StiUe c〇upnng) 製備1其係由式（6)化合物經芳基、雜芳基、與雜環錫烷 (Me；sSnR6 ’ Bu3SnR6)、鈀來源如：參（二亞苯甲基丙酮）二鈀 (CAS # 524〇9-22-〇)或二乙酸鈀，及配位體如：參（2_呋喃基） 膦（CAS # 5518-52-5)或三苯基胖，於溶劑例如：DMF中； 於25-1 50t下處理。雖然史迪爾偶合法之許多有機錫試劑 可自商品取得或可依文獻中之方法製備，但新穎之有機锡 89248.doc -47- 1359658 試劑可由芳基齒化物、芳基三氣3績酸酯、雜芳基齒化物 、雜芳基三氟甲磺酸酯與二錫烷如：（lMe3Sn)2(六甲基二錫 烷），於免來源如：Pd(Ph3P)4之存在下反應。此等方法說明 例如.Krische，et. al., Helvetica Chimica Acta 81(11): 1909-1920 (1998)與 Benaglia’ et al” Tetrahedron Letters 38: 4737-4740 (1997)。此等試劑可依鈐木反應條件或例如：依 Littke，Schwartz，與 Fu 說明於 journai 〇f the American
Chemical Society 124: 6343-6348 (2002)中之條件，與（6)反 應，產生τ(8)。 式（8)中’ &基團為利用氮連接雙環核心之含氮雜芳基或 雜環之化合物之製法為由式（6)化合物與h_r6 (R6=雜芳基 或雜環基）與鹼如（但不限於第三丁醇鈉或碳酸铯，於金 屬觸媒如（但不限於）銅金屬或Cui、二乙酸鈀之存在下，及 亦可視需要選用配位體如（但不限於）：BINAP、三-第三丁 基膦。三-第三丁基膦，於溶劑如：二呤烷、甲苯與吡啶中 加熱。說明此等方法之參考文獻可見於下列文獻：j Hartwig et al., Angew. Chem, Int. Ed.37: 2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Acc. Chem. Res., 13:805-818 (1998); M. Sugahara et al., Chem. Pharm. Bull.,. 45:719-721 (1997); J. P.
Wolfe et al·，J. 〇rg. Chem·，65:1 158-1 174，（2000); F_Y_ Kwong et al.，〇rg. Lett·，4:581-584T (2002); A. Klapars et al·， J. Amer. Chem. Soc., 123:7727-7729 (2001); B. H.Yang et al., J. Organomet. Chem.，576:125-146 ( 1999);與 A. Kiyomori et al·’ Tet. Lett·，40:2657-2640 (1999)。其他文獻亦可參見 89248.doc -48 - 1359658
HartWlg，J. 〇rgXhem.，64( 15):5575-5580 (1999),其中結構 式⑹化C7功可轉形成結構式（8)或⑴）化合物，其係與胺類 、苯胺、醞胺，及參-第三丁基膦與鈀來源如· pd(〇Ac)2反 應、構式（6)化合物可轉形成結構式⑻中R6部份基團為例 如：N-嗒喑酮之雜環或雜芳基化合物，其係與3(2H)-嗒哜 0同（或雜％中含有酸性NH基如：吡啶_2_酮之可視需要官能 化之雜環）及銅粉與鹼，依w〇 〇〇24719，p 127 ’實例心中 之說明加熱。 式（6)叫合物亦可經有機鋰試劑如（但不限於）：正丁基鋰 、曱基裡或第三丁基裡及式⑼酿胺處理，產生式（1〇)化合 物0 式（11)中L2為-NH-或-N(烷基）-且心為如式⑴化合物之定 義之化合物製法為由式(6)化合物與如式H2N_R6或HN(烷基） -Re化合物使用鹼如（但不限於）第三丁醇鈉或碳酸铯，於金 屬觸媒如（但不限於）：銅金屬或CuI、二乙酸鈀之存在下， 及亦可視耑要選用配位體如（但不限於）：BinAP、三-第三 丁基膦；於溶劑如：二呤烷苯、甲苯與吡啶中加熱。說明 此等方法之參考文獻可見於下列文獻：j. Hartwig，et al，
Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Acc. Chem. Res., 13:805-8 1 8 (1998); J. p. Wolfe et al., J. 〇rg. Chem., 65:1 158-1 174 (2000)； F. Y. Kwong et al., Org.
Lett·，4:581-584,（2002);與丑.11.丫叫以.&1.，】.（^§_11^: Chem·，576:125-146 (1999) o 式（11)中L2為氧且R6如式（I)化合物之定義之化合物之製 89248.doc -49- 1359658 法為由式（6)化合物與式h〇R6K合物使用鹼如（但不限於）： 氫化鈉，於溶劑如：甲苯或N，N-二甲基甲醯胺，於含金屬 之觸媒如：Cul或二乙酸鈀之存在下加熱。說明此等方法之 參考文獻可參見下列參考文獻：j. Hartwig et al.，Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); J.F. Marcoux et al.,J. Am. Chem. Soc., 1 19:10539-10540 (1997); A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc.; 121:43 69-43 78 (1999); M. Palucki et al.，J. Amer. Chem. Soc.，1 19:3395-3396 (1997);及 T. Yamamot? et al.，Can. J. Chem” 61:86-91 (1983)。適用於合 成式（ll)fL2為氧，R6如式（1)中之定義之化合物之其他製 法可參見下列文獻：A. Aranyos et al.，J. Amer. Chem. Soc.， 121:4369-4378 (1999);與 E. Baston et al.，Synth. Commun.， 28:2725-2730 (1998) 0 式（11)中Lz為硫，R6如式（I)化合物之定義之化合物製法為 由式（6)化合物與HSR6化合物使用鹼，使用或不使用金屬觸 媒如：Cul或二乙酸纪，於驗之存在下，於溶劑如：二甲基 甲醯胺或甲苯中加熱。說明.此等方法之.文獻可參見下列文
獻：G. Y. Li et al·，J. Org. Chem·，66:8677-8681 (2001); G. Y
Li et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:1513-1516 (2001)； U
Schopfer et al‘，Tetrahedron, 57;3069-3074 (2001);與 c
Palomo et al‘，Tet·Lett.，41:1283-1286 (2000)。其他適用於合 成式（11)中L2為氧’ R0如式（I)化合物定義之化合物之方法可· 參見下列文獻：A. Toshimitsu et al·，Het. Chem.，12:392-397 (2001)。 89248.doc -50- 1359658 式（11)中乙2為-[C(Rl8)(Rl9)]q ’且r6，Rl8與Ri9如式⑴化合 物之定義且q= 1之化合物可由式（1 〇)化合物製備。上（1 〇)化 合物可採用習此有機化學技藝之人士已知之方式處炉女 :格林納（Grignard)反應 '催化性氫化反應、全凰 至鴒虱化物反 應、醇之烷化反應、使用（二乙胺基）硫三氟化物進行之氣化 反應、使用[雙（2-甲氧乙基）胺基]硫三氟化物進行之氣化反 應，產生式（11)化合物，其中L2為-[C(R18)(R19)]q，且R、
Ris與R!9如上述式⑴化合物之定義，且q=l。 式（11)步 L2為-[C(R18)(R19)]q，R6、r18、r19與 q如上述式⑴ 化合物之定義之化合物製法為採用習此相關技藝之人已知 之交又偶合反應。此等反應之實例為庫目達（Kumada)、鈐 木（Suzuki)、海克（Heck)、史迪爾（Stille)、铃木.米亞魯 (Suzuki-Miyaaura)、嗒馬-卡目達（Tamao_Kaniuda)與索卡希 拉（Sonogashira)反應。由適當試劑例如：烷基格林納試劑、 二羥硼酸或酯類、錫中間物' 烯與炔，與式（6)化合物，於 金屬觸媒如：鈀、鎳、銀或銦之存在下偶合，製備式（u) 中L2為經取代或未經取代之烷基、烯基或炔基鏈化合物。 式（11)中L2為埽基或炔基鏈之化合物可採用習此相關技藝 足人士已知之方法如：催化性氫化反應，還原成式（11)中L2 為燒基之化合物。說明此等方法之參考文獻可參見下列： G. A. Molander et al., Tetrahedron, 58:1465-1470 (2002); W. Dohle et. al., Org. Lett, 3:2871-2873 (2001); G. Zou et al, Tet. Lett., 42 · 7213-7216 (2001); A. J. Suzuki, Organomet. Chem., 576:147-168 (1999); A. F. Littke, J. Amer. Chem. Soc., 89248.doc -51 - 1359658 122:4020-4028 (2000); N. Miyaura et al., Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995); H. Horie et al., J. Mater. Chem., 11:1063-1071 (2001); C. Dai et al.，J_ Amer. Chem. Soc” 123:2719-2 724 (2001);F. Diederich et al., Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH; Weinheim, 1998; A. Mohanakrishnan et al., Syn. Lett, 7:1097-1099 (1999); B. H.Lipshutz et al., Org. Lett, 3:1869-1872 (2001); B. H. Lipshutz et al·，Tet. Lett，40:197-200 (1999);與 J. Tsuji， Palladiuiq Reagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons: New York, 1995。 反應圖2
(15) 1. NaC以 2. Ή3〇
89248.doc -52- I359658 或者，式（8)中 X ' Χ· ' Υ、Υ·、Z、Z1、R2、R3、1與 R5 如式（I)之定義，且r0為芳基或雜芳基之化合物可依反應圖2 製備。式（13)之酯可經還原劑如（但不限於）：氫化鋰鋁處理 ’產生式（14)醇。式（14)醇可經亞硫醯氯處理，產生式（i 5) 氯化物。式（15)氯化物可經氰化鈉或氰化鉀處理，.產生之 可經酸水落液處理，產生式（16)酸。式（16)酸可經還原劑如 (但不限於）··乙硼烷或甲硼烷THF複合物處理，產生式（π) 醇。式（17)醇可經羥基保護試劑如（但不限於）：第三丁基二 甲碎烧基氯處理。受保護之式（丨8)化合物可依反應圖1進行 ’產生式（19)化合物。式（19)化合物可採用習此相關技藝之 人士已知之方法脫除保護基，然後以磺醯氯如（但不限於） :甲績酿氣或對甲苯磺醯氯處理，產生式（2〇)磺酸酯。式（2〇) 磺酸酯可經式（5)胺處理，產生式（8)化合物。 反應圖3
式（26)中 X、X,、γ、Y1 ' Z、Z，、R2、R3、R4與 R5如式（I) l定義’且R0為芳基或雜芳基之化合物可依反應圖3製備·。-式（23)1超基化合物（係購自商品或採用習此相關技藝之人 士已知之方式製備）可經丨，2_二溴乙燒處理，產生式（24)溴化 89248.doc 1359658 物。式（24)溴化物可經式（5)胺處理，產生式（2 5)化合物。式 (25)化合物可依反應圖1處理’產生式（26)化合物。 反應圖4 P9) (31)
HO
1. t-8uNH2BH3 2. NaOH
酸 & nh4〇h
Br R2
LAH
r2 與 反應圖2 (33)-^ R5R4N
Υλ Z、R2 (34) 式（34)中γ、Y'、z’ ' R2、114與尺5如式⑴之定義.，且&6為 芳基或雜芳基之化合物可依反應圖4製備。式（28)之茚滿酮 可經驗如（但不限於）：二異丙基胺化錢與溴乙酸乙酯處理， 產生式（29)酯。式（29)酯可經第三丁基胺曱硼燒處理，然後 以鹼性水落液如（但不限於）：氫氧化鋰之水溶液處理，產生 式（3 0)羥基酸。式（3〇)羥基酸可經強酸如（但不限於）：濃硫 酸，於溶劑如：T醇中加熱處理，產生式（31)酯。式（31)醋-可經還原劑如（但不限於）：氫化鋰鋁處理’產生式（32)醇。 式（32)醇可經純歧後，以二甲硫及氫氧化銨處理，產生 89248.doc -54- 1359658 式（33)異4啉式（33)異4啉可依反應圖1與2處理，產生式 (34)化合物。 反應圖5
Br
hnr4r5 (5) K2C03l dmf
1. H2, Pd/C 2. t-BuCOCI (37)--0 (38)
(39) NH 脫除保護基 NH,
(40)
R5R4N
Re (41) (40) R5R4N KOEt
式（42)中R2、R3、R4、汉5與汉6如式⑴之定義，且^為 -[CdsKRWL-或一鍵結之化合物可依反應圖$製備。由 1-(2-溴乙基）-4-硝基苯經式（5)胺處理，產生式（3乃胺。式 (37)胺可經鈀/碳於氫蒙氣下處理，產生苯胺，其可再經氮 保護試劑如（但不限於）：三甲基乙醯氣處理，產生式（38)受 保濩之苯胺。式（38)梵保護之苯胺可經有機鋰試劑如（但不 89248.doc -55 - 1359658 限於）：正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰及n，n_二甲基 曱醯胺處理，產生式（39)醛.式（39)醛之苯胺可採用習此相 關技藝之人士已知之方法脫除保護基，如（但不限於厂於鹽 酸水溶液中加熱，產生式（4〇)醛。式（4〇)醛可經式（41)酮與 鹼如（但不限於）：乙醇鉀處理，產生式（42)化合物。 式（44)中R!、R_3、R4、I與如式⑴之定義且Lz為 或一鍵結之化合物可依反應圖5之說明製備 。式（40)駿可經式（43)酮與驗如（但不限於）乙醇_處理，產 生式（44)牝合物。 式（41)與（43)化合物可自商品購得或採用習此相關技藝 之人士已知之方法合成。 反應圖6
(50) 89248.doc . 56 - 1359658 式（5〇)中仏魅5為如式⑴之定義，且r6為芳基或雜芳基之 化合物可依反應圖6_。7_甲氧_2_甲基如奎㈣酸乙酉旨 可採用 SynthetlcCQ_.，17(14):1647 i653 (i987)說明之方 法製備。7-甲乳-2-甲基_3_。奎啉羧酸乙酯可經還原劑如(但不 限於）氫化㈣或氫蝴化納處理，產生（7·甲氧_2-甲基_3_峻 淋基）甲醇。（7- T氧-2-甲基-3-4 11株基）曱醇可經氣化劑如（但 不限於）.亞硫醯氯處理，產生3_(氣甲基）_7_甲氧_2_甲基喳 啉。3-(氣曱基）-7-甲氧-2-曱基喳啉經氰化鈉或氰化鉀處理 ，產生（V甲氧>-2 -甲基-3 -峻》林基）乙腈。（7_曱氧_2_曱基-3_ 4啉基）乙腈可經酸如（但不限於）：冰醋酸與濃硫酸，於水 與1，4-二噚烷中加熱處理，產生（7_甲氧_2_曱基_3_喹啉基） 乙酸。（7-曱氧-2-甲基-3-嘴啉基）乙酸可經還原劑如（但不限 於）·· ΒΖΗ6 '甲硼烷-THF複合物或甲硼烷-吡啶複合物處理 ’產生2-(7-曱氧-2-曱基-3-4啉基）乙醇。2-(7-曱氧-2-甲基 -3-喹啉基）乙醇可經甲磺醯氯與鹼如（但不限於）：三乙胺或 二異丙基胺處理，產生甲磺酸2-(7-甲氧-2-甲基-3-喹啉基） 乙酯。曱續酸2-(7-甲氧-2-甲基-3-峻11林基）乙酯可經式（5)胺 處理，產生式（47)胺。式（47)胺可經BBr3處理’產生式（48) 羥基化合物。式（48)羥基化合物可經三氟甲磺酸酐或三氟甲 磺醯氣處理，產生式（49)三氟〒績酸酯。式（49)三氟甲續酸 酯可依反應圖1所述，經式(7)二羥硼酸處理，產生式（5〇)化 • . · .··· · 合物。 89248.doc -57- 1359658 反應圖7
式（53)中h與Rs如式⑴定義且Re為芳基或雜芳基之 茶啶可依反應圖7所述製備。3,7_二溴_π，5]茶啶係依w. w. Paudler’ J· 0rg Chem.，33:1384 (1968)所述製備，其可經 乙氧乙埽基）二丁基錫燒、自化物來源如（但不限於）：四乙 基銨化氯、與鈀來源如（但不限於）：二氯雙（三苯基膦）鈀（ιι) ，於溶劑如（但不限於）：N，N_二甲基f醯胺中加熱（約5〇。〇 至約150 C )處理，產生3_溴_7_[2_乙氧乙烯基]-丨，吡啶。弘 >臭-7-[2-乙氧乙烯基]:1，5_苯淀可經酸如（但不限於广甲酸， 於約0 C至約60°C下，於溶劑如（但不限於）：1>2_二氣乙烷 中處理’產生（7-溴_1，5_莕啶_3_基）乙醛。或者’ 3-溴-7-[2_ 乙氧乙埽基]-1，5-笨啶於溶劑如（但不限於）：四氫呋喃中， 可經酸水溶液如（但不限於广鹽酸，於約至約6〇它下處 理，產生（7-溴-1，5-萘啶_3_基）乙醛。（7_溴一，^荅啶·3_基-) 乙磁可經式（5)胺’於還原性胺化條件下如（但不限於）：三 乙酿氧基氫爛化朝’與酸如（但不限於）：乙酸’於溶劑如（但 89248.doc -58- 1359658 不限於）：1，2-二氣乙烷中，於约〇°C至約50C：下處垤，產生 式（52)胺。式（52)胺可經式（7)二羥硼酸 '鈀來源如（但不限 於）：參（二亞苯甲基丙酮）二鈀（〇)、配位體如（但不限於）： 三（第三丁基）膦與鹼如（但不限於）：氟化鉀，於溶劑如（但 不限於）：四氫吱喃中，於約20°C至約80°C下處理，產生式 (53)1,5-莕啶。 反應圖8 6) (5
8 (5
水液 酸溶 02 N a N
式（60)中R4與R5為如式（I)定義且&為芳基或雜芳基之增 啉可依反應圖8製備。式（5)胺可與曱磺酸3_丁炔基酯，於室 溫下攪拌約1小時，然後於約50°C下加熱約24小時。使混合 物冷卻至室溫，過濾。濾液經乙腈稀釋，產生〇. 1 Μ式（55) 块之溶液，即用於下一個步驟^ 5_溴碘苯基胺係依
Sakamoto 述於 Chem· Pharm. Bull·，35:1823 (1987)之方法製 備，其可經式（55)炔、鈀（II)來源如（但不限於）：pd(ph3p)2Cl2 89248.doc -59- Ϊ359658
、Cul與鹼如（但不限於）：三乙胺，於有機溶劑如（但不限於） :DMF中，於约50°c至約80。〇下處理，產生式（56)块。式（56) 炔可經酸水溶液如（但不限於）：HC1水溶液，於亞硝酸鈉之 存在下，於約0 C至約1 〇〇°c下處理，產生式（57)羥基噌啉。 式（57)羥基噌啉可依反應圖丨所述，經式（7)二羥硼酸處理， 產生式（58)羥基噌啉。式（58)羥基噌啉可經N_苯基雙（三氟 甲磺睦亞胺）與驗如（但不限於）：二異丙基乙基胺，於有機 溶劑如（但不限於）：1，2-二氯乙烷中，於约25°C至約40°C下 處理’產，生式（59)三氟甲續酸酯。式（59)三氟甲績酸酯可經 催化性鈀來源如（但不限於）：乙酸鈀（Π)與氫供體如（但不限 於）：甲酸’於约25°C至約50°C下處理，產生式（6〇)噌啉。 反應圖9 N^NVVCI (CF3S02)20 H〇 / TfO 乂
式（60)中R4與I如式⑴定義且Re為芳基或雜芳基之增味 亦可依反應圖9製備。7-氯-3-噌啉醇係依η. E. Baumgarten, J_ Het. Chem·，6:333 (1969)所述製備，其可經三氟甲碍酿氣 或三氟f磺酸酐與鹼如（但不限於）：三乙胺或吡啶，於溶劑 如（但不限於）：二氣甲烷中，於约Ot：或室溫下處理，產生 8^48.d〇c -60- 1359658 7-氣-3-嘴啉基三氣甲磺酸酯。7-氯_3_噌啉基三氟甲磺酸酯 可..二（2 -乙氧乙烯基）三丁基錫燒、鹵化物來源如（但不限於） .四乙基銨化氣，與鈀來源如（但不限於）：二氣雙（三苯基 騰）免（Π)，於溶劑如（但不限於）：N，N_;甲基甲醢胺中，於 約50C至約150。(：下處理，產生7_氯_3_(2_乙氧乙烯基）噌啉 ° 7-氯-3-(2-乙氧乙晞基）噌啉可依反應圖7所述處理，產生 式（62)胺。式（62)胺可經式（7)二羥硼酸 '銥來源如（但不限 於）‘二氯（二··第三丁基亞膦酸）鈀（H)二聚體）或參（二亞苯甲 基丙銅）寻鈀（〇)、三（第三丁基）膦與鹼如（但不限於）：氟化铯 ’於落劑如（但不限於）：1,4-二巧统中，於約3 〇°C至約12〇°C 下處理，產生式（6〇)噌啉。 反應圖10
式（67)中R4與為如式（I)定義且R6為芳基或雜芳基之嗜 啉可依反應圖10製備。由依反應圖9製備之7-氣_3_嗜淋基三· 氟甲磺酸酯經式（7)二羥硼酸、鈀來源如（但不限於）：參（二 亞苯甲基丙酮）二鈀（〇)、三環己基膦（或三苯基膦或三（第三 89248.doc -61 - 1359658 丁基）膦）與鹼如（但不限於）：氟化鉀，於溶劑如（但不限於） :四氫呋喃中’於約20°C至約80°C下處理，產生式（64)氣化 物。式（64)氯化物可經2-(2 -乙氧基_乙烯基）_4,4,5,5_四甲基 -[1，3,2]二氧硼戊環（依 C. M. V0gels 述於 Chem c〇mmun (2000) 1，5 1之方法製備）、免來源如（但不限於）：肆（二亞笨 甲基丙酮）二鈀（0)、三（第三丁基）膦，或此二者改用二氣（二 -第二丁基亞膦酸）免（H)二聚體與驗如：氟化铯替代，於溶 刎如（.但不限於）.1，4-二呤烷中，於約3〇。〇至約12〇。〇下處 _ 埋，產生^式（65)醚。式（65)醚可依反應圖7所述處理，產生 式（67)噌啉。 反應圖11 HNR4R5 (5) (71)
BrCH2C8r2CHO 式（7 3 )中 R4 與 R5 如式. ()疋·疋我且R0為方基或雜芳基之P奎 ?林可依反應圖11所述製備
1、灰恂。2-(3-硝基苯基）乙醇，CAS 100-2.7-6，可經甲績酿素^式田——+ > 鼠（4甲丰％艇氯）與鹼如（但不限於） :三乙胺，於溶劑如(但不限於)：二氯”完中處理，產生甲』 績酸2-(3-硝基苯基）乙黯。甲續酸2·(3_确基苯基）乙醋可經 式⑺胺與驗如（但不限於）：後酸钾，於溶劑如（但不限於） 89248.doc -62- 1359658 :乙腈中處理，產生式（70)胺。式（70)胺可經氫，使用鈀來源 如：（但不限於）：免/碳，於溶劑如（但不限於）：子醇、乙醇 或乙乙酉旨中處理’產生式（71)卒·胺。式（71)苯胺可經2，2,3_ 三漠丙酸依 S. W. Tinsley, J. Amer. Chem. Soc. 77: 4175-4176 (1955)所述處理，產生式（72)喳啉。式（72)喳啉可經式（7)二 羥硼酸處理，並依反應圖1所述處理，產生式（73)σ奎啉。 反應圖12
R6 1. UDA, THF,-87 °C OK-2. DMF
式（80)中心與R5如式⑴定義且心為芳基或雜芳基之萘啶 可依反應圖12所述製備。3-溴-1 -(苯氧羧基）ρ比咬鑌化氣可 經式（75)格林納試劑，依d· comins et al.，J. Het. Chem. 123 9-1243 (1983)所述處理，產生式（76)化合物。式（76)化合 物可經鹼如（但不限於）：二異丙基胺化鋰與N，N_二甲基甲醯 胺’依Numata et al，Synthesis，1999，306-311 所述之方法處 理，產生式（77)化合物。式（77)化合物可經3_丁块丨-醇、cuI 、鹼如（但不限於）：三乙胺，與鈀來源如（但不限於-Pd(PPh3)2CU ’於溶劑如：（但不限於）：N，N_二曱基曱醯胺 中處理，產生式（78)块。式（78)炔可經氨，於約8〇〇c下，於 89248.doc 切9658 式（79) 冷劑如（但不限於）：乙醇中處理，產生式（79)苒啶 奈哫可依反應圖丨所述處理，產生式（8〇)笨啶。 反應圖13 OHC\/N、^Br Ύ T NIS· H2S04, HOAc (82) *
NV"Br Pd(Ph3P)2CI2 Cul, Et3N, DMF tBuNH,
Ur (83)
R4R5N 式(86)中汉4與式⑴定義且〜為芳基或雜芳基之“ 一反應圖骑述製備。㈣·琪琥辑酿互 广 '瓜酸與乙酸中處理’纟生6-溴-3-碘-2-吡啶甲醛與6 、/、2吡啶甲醛。6-溴-3-碘-2-吡啶甲醛可經第三丁基用 ’於溶劑如（但不限於）：THF中處理，產生亞胺（84)。^ (84)可經3_ 丁炔 '
醇、CuI、驗如（但不限於）：三乙胺或二 異丙基胺、與绝炎.庙』， 巴不，原:如（但不限於）：Pd(PPh3)2Cl2，於溶濟 如（但不限於）：N M _ ^ ，N_—甲基甲醯胺中處理，產生式（85)醇 ;醇可依反應圖1處理，產生式(86)莕啶。 反應圖14 89248.doc
Rs反應圖1 nBuLi
N (9〇) r4r5n
r6 -64- (91) 1359658 八(91)中尺4與尺5如式⑴定義且〜為芳基或雜芳基之莕啶 可依反應圖14所返製備。依反應圖13製備之式(8句亞胺可經 式（88)炔、CuI、鹼如（但不限於）：三乙胺或二異丙基胺，輿 免來源.如（但不限於）：Pd(Pph3)2CI2，於溶劑如（但不限於） :Ν,Ν-二曱基甲酿胺中處⑧，產生式㈣_。式㈣茶咬 可經燒基㈣劑如（但不限於）m'正丁絲、第二丁 基經或第一丁基I里’與環氧乙燒’於溶劑如（但不限於）： 或乙_中處理’產生式（9。）I式⑽）酵可依反應圖1 所述處，產生式（91)萘咬。 反應圖15
(88)
八.n-BuLi
(94)
R4R5N
^6 反應圖1 式（95)tR4#R5如式⑴定義叫為芳基或雜芳某之^奎 味可依反應圖15所述m衫甲酸㈣可跡溪破轴 醯亞胺，於乙酸與硫酸中處理，甚Ac 產生5-漠-2-碘苯曱酸甲酯 ° 5->臭-2-破苯甲酸甲酯可經還原部 ? Μ如（但不限於）：氫硼化 89248.doc -65 . 1359658 鈉或氫化麵銘，於溶劑如（但不限於）·· THF、乙醇或其混合 吻中處理，產生（5-溴-2-琪苯基）甲醇。（5_溴_2_碘苯基）曱醇 可經氧化劑如（但不限於）：吡啶鑕氯鉻酸鹽、吡啶鏘二鉻酸 鹽、Mn〇2、過酸如：間氯過苯曱酸或依史溫（swem)條件 (DMSO/C1(C02)C1/TEA)處理，產生5_溴_2_碘苯甲醛。5_溴 2元、苯甲越可經第二丁基胺，於落劑如（但不限於）：丁Η? 中處理，產生N-[(5-溴-2-碘苯基）亞甲基]_N_(第三丁基）胺。 N-K5-溴-2-碘笨基）亞甲基]_Ν_(第三丁基）胺可經式（88)炔 、CU、举如（但不限於）：三乙胺或二異丙基胺，㈣來源 如（但不限於）：Pd(PPh3)2C12,於溶劑如（但不限於）：νν_ 土甲（胺中處^ ’產生式（Μ)異唆淋式（Μ)異+淋可經 垸基鐘試劑如（但不限於）：甲基麵、正丁基魏、第二丁基鐘 或第三丁基經，與環氧乙燒’於溶劑如（但不限於）：τ戰 乙酿中處理，產生式（94)醇。式（94)_可依反應圖丨所述處 理’產生式（95)異峻啦。
反應圖16
89248.doc •66- 比9658 式（34a)異喹啉為化合物（34)之次族群，其中χ、p與z,均 為碳原子，例如：CH，1與115如式⑴之定義且心為芳基或 雖芳基，（34a)次族群化合物可依反應圖16所述製備。2_碘 本甲酸甲酯可經N-溴琥珀醯亞胺，於乙酸與硫酸中處理， 屋生5-溴-2-碘苯甲酸"旨。5备2_碘苯甲酸〒酯可經還原 劑如（但不限於）：氫硼化鈉或氫化鋰鋁’於溶劑如（但不限 於）：THF、乙醇或其混合物中處理，產生（5冬2_琪苯基） 甲醇。（5-漠-2-琪苯基）甲醇可、經氧化劑如（但不限於比^ 鑷氯鉻氐鹽、吡啶鏆二鉻酸鹽、Mn〇2、過酸如：間氯過苯 甲酸或依史溫（Swem)條件（DMS0/C1(C〇2)C1/TEA)處理，產 生5-溴-2-碘苯甲醛。5_溴_2_碘苯甲醛可經第三丁基胺，於溶 劑如（但不限於）：THF中處理，產生叫(5_漠_2_琪苯基）亞 甲基]-Ν-(第三丁基）胺。仏[(5_漠_2_碘苯基）亞甲基]·ν_(第 三丁基）胺可經块：丁-、炔-丨-醇、CuI、鹼如（但不限於）： 乙胺或—異丙基胺，與鈀來源如（但不限於）：pd(pph3)2Cl2 於岭J如（但不限於）.N，N_二甲基甲醯胺中處理，產生異 奎林2~羚乙基異喳°林反應.圖1所述處理.，產生式（34a)異喳 0林。 89248.doc -67 - 1359658 r5r4n
(37) 反應圖17 1. Η2· Pd/C 2. Ac2〇
(100)
(ιοί) (101) 1. Βο〇2〇, omap 2.2-二乙胺i二乙胺 3. H2, Pd/C r5R4n
式（105)中I與如式（i)定義，且為芳基 '雜芳.基、雜 環或環烷基之喳啉應圖17製備。依反應圖5所述製備之式 (37)胺可經鈀/碳，於氫蒙氣下處理，產生之苯胺再經乙酸 酐，於落劑如：硫酸與水之混合物中處理，產生式（丨〇〇)乙 酿胺。式（100)乙醯胺可採用習此相關技藝之人士已知之條 件進行破化反應如（但不限於）：使用硝酸，於硫酸中，於乙 酸奸之存在下進行，產生式（101)乙醯胺。式（101)乙醯胺可 採用 Grehen, L，et. al，Acta Chem. Scand. Ser. B. 41，1，18-23 說明又方法’轉化成B〇c保護之硝基苯胺，其係由乙醯胺奐 —碳酸二-第三丁酯，於4_二甲胺基吡啶之存在下反應，然 後經2'二乙胺基二乙胺處理，產生Boc保護之硝基苯胺，其 89248.doc -68· 1359658 再經飽/碳，於氫蒙氣下處理，產生式（102)苯胺。式（102) 苯胺可與式（1〇3)乙醯漠反應，產生式（1〇4)胺。式（1〇4)胺可 經酸如：三氟乙酸加熱處理，產生式（1 05)喹噚啉。處理式 (104)胺可產生式（106)二氫喹呤啉。式（106)二氫喹哼啉可經 氧化劑如：硝酸銀氧化，產生式（1 05)4呤啉。 反應圖18
另一種產生式（105)中iU與R5如式（I)定義，且汉6為芳基或 雜芳基之喹吟啉於反應圖18。依反應圖17製備之式（102)苯 胺可與溴乙酸鹽反應，產生式（110)苯胺。式（110)苯胺可經 酸如（但不限於）：三氟乙酸加熱處理，產生式（11丨）二氫，奎 17号啉。式（111)二氫4吟啉可使用氧化劑如（但不限於）：石肖 酸銀氧化，產生式（112)峻σ号琳。式（112)峻p号味可經三氟! 確酸纤，於驗如·· 2，6-二甲基p比淀之存在下1於溶劑如：二 氯甲烷中處理，產生式（113)三氟曱磺酸酯。式（113)三氟甲 磺酸酯可經式（7)二羥硼酸，依反應圖1所述處理，產生式 89248.doc •69· 1359658 反應圖19 〇
式（123)中I與Rs如式⑴定義且r6為芳基、雜芳基、雜環 或環烷基之喳唑啉可依反應圖19製備。依反應圖5製備之式 (40)苯胺可經式（121) gf基氣，於驗如：说淀之存在下，於 洛劑如、二氯甲烷中處理，產生式（丨22)醯胺。式（丨22)醯胺 可經氨來源如：氫氧化銨水溶液處理及加熱，產生式（123) P奎p号咬 〇 反應圖20
(131)
R5R4N
(123) (〇H)2br6 (131) (7) 式（123)中114與及5如式⑴定義且^為芳基或雜芳基之峻也. 啉亦可依反應圖20製備。依反應圖5製備之式(40)苯胺可依 Tn^eger·’ et· ah ·Ρ_ Chem 117, 1927, ΐ8ι 所述，經尿素處 89248.doc 1359658 理與加熱，產生式（1 30)喹唑啉酮。式（1 3〇)喳唑4綱V红一 氣甲磺酸酐，於鹼如：2,6-二甲基吡啶之存在下’於溶刻如 :二氣甲烷中處理’產生通式（131)三氟甲磺酸酯。式（131) 三氟甲磺酸酯可經通式（7)二羥硼酸，依反應圖1所述處渡 產生式（123)4噚啉。 反應圖2 1
ΎΥινΒ「 r5r4n 八一 ν 丄 γ; + (142)
R2反應圖1 RsR4N R5R4N >Ny^，'YRe 、'N丄丫入r2 (144)
R5R4N^^^ γ^ΒΓ Ν 丄 Y..Z’、R: (143) 式（144)與（145)中γ、Y，' 、r2、尺4與R5如式⑴定義與 R0為芳基或雜芳基之化合物可依反應圖2丨所述製備。式 (1 3 8)硝基苯可經還原劑如（但不限於）：鉑/碳，於氫蒙氣卡 處理’產生式（139)二胺基苯。式（丨39)二胺基苯可經2_氧代 丙酸處理，產生式（140)與（141)溴化物之混合物。式（14〇) 89248.doc -71 - 1359658 與（141)溴化物可經甲醛與式（5)胺處理，產生式（142)與 (143)胺基溴化物之混合物。式（142)與（143)之胺基溴化物依 反應圖1所述處理，產生式（144)與（145)化合物。 反應圖2 2 o2n
Br i)NaN〇2 〇2NH2S〇4 A，、r2 H2N (ll；) R2 2)aqK' (148) (149) 〇H Pd(Ph3P)2Cl2 Cul,鹼
R2
NaN02 6M HCI (150)-- HO
Br N^VVBr R2Cl 〜丫,i、 〇H (151) Cl (152) (152) (〇H)2BR6 (7)
PdCI2(PPh3)2 Cl N32OO3 (153) •R6 R4R5NH N Y R r —5) - χχγ6 2 R4RsN/^A"^ (154) 式（154)中Y、Y’、Z'、R2、R^R5如式（i)定義且r6為芳基 或4¾'基之化合物可依反應圖22所述製備。式（147)化合物 係購自商品或可使用.相關技藝已知之方式製備，其可經 NaN〇2與故如（但不限於）：濃硫酸處理後，以κι處理，產生 式（14 8)填化合物。式（14 8)破化合物可經s n C12與酸如（但不 限於）·；辰HC1處理，產生式（149)化合物。式（149)化合物可 經丁 -3-炔-1-醇、碘化亞銅（I)、鹼如（但不限於）：三乙胺， 及金屬觸媒如（但不限於）；PdCl2(PPh3)2處理，產生式（1 5-0) 块。式（1 50)炔可經NaN〇2與酸如（但不限於）：6 M HC1處理 ’產生式（1 5 1)化合物。式（1 5 1)化合物可經ρ 〇 c 13處理，產 89248.doc -72- 1359658 生式（152)氣化物。式（152)氯化物可經式（7)二羥硼酸，依反 應圖1所述處理，產生式（153)化合物。式（153)化合物可經 式（5)胺處理’產生式（154)化合物。 反應圖23
+ (149) NaN02 6M HCI (157)-- R5R4Ni NR4R5 Pd(Ph3P)2Cl2 Cul.鹼
(55) (159) (159) rW - (0H)2br6 ⑺. •VvZ_、R2 PdCI2(PPh3)2 R5R4N OH (158) Νθ2〇〇3 rRs 烷基由化物 鹼 〆 ^ .2 :’、r2 --- r5r4n〆 (160) 0烷基 rRs POCI3 — .·〆 -.2 :、r2 r5r4n (161) Cl
OH (159) 式（159-161)中 γ、Y，、z，、R2、R4與 R5如式（I)定義且 R6為 芳基或雜芳基之化合物可依反應圖23製備。式（149)化合物 可經式（5 5)胺、碘化亞銅（I)、鹼如（但不限於）：三乙胺，及 金屬觸媒如（但不限於）；Pd.Cl2(PPh3)2處理，產生式（157)炔 。式（157)炔可經NaN02與酸如（但不限於）：6M HC1處理， 產生式（158)化合物。式（158)化合物可經式（7)二羥硼酸，依 反應圖1所述處理，產生式（159)化合物。式（159)化合物可 經燒基自化物如（但不限於）··蛾曱.烷或破乙烷與鹼如（但不 限於）··三乙胺處理，產生式（160)化合物。式（159)化合物可 經磷醯氣處理，產生式（161)氣化物。亦可使用磷醯溴，產 生相應之溴化物。 89248.doc •73· 1359658 反應圖24 (165)
(OH)2BR6 (7)
PdCI2(PPh3)2 r4r5N Ν^2〇〇3 H〇 fNYV8r〜丫，z、 OPG (163) R4RsNh 'I 1 (5) n^nyVRs
R4R5N
OPG (166) R 護基〜 R2 ·—~R4R5N'^^^^AsY'-Z" Cl (161) (161) 烷基&
R4R5N
〇坑基 (160) (161)
烷基SH
R4R5N
(161)
NaCN
R4R5N
(161)
Rg. R2 另一種製備式（160-161)化合物之方法及式（167_i 69)化合 物之方法（其中Y、Y_、Z1、R2、r#r5如式⑴定義且反6為^ 基或雜芳基）說明於反應圖24中。通式（1 5 1)化合物可經習此 相關技藝之人士已知用於保護幾基之試劑如（但不限於）：第 -74 - 89248.doc 1359658 三丁基二甲矽烷基氣或苯甲基溴，與鹼如（但不限於）·碳酸 氫鈉或咪唑處理，產生式（163)中PG為羥基保護基之化合物 。式（163)化合物可經子磺醯氣（或甲苯磺醯氯）與鹼如（但不 限於）：二異丙基胺或三乙胺處理，產生式（164)磺酸酯。式 (164)磺酸酯可經式（5)胺處理，產生式（165)化合物。式（165) 化合物可經式（7)二羥硼酸，依反應圖丨所述處理，產生式 (166)化合物。式（166)化合物之趟基保護基可採用習此相關 技藝之人士已知之方法脫離’如（但不限於）：以氟離子、酸 處理’或,使用金屬觸媒（Hz與pd/c)氫化後，以磷醯氣處理， 產生式（16 1)氯化物。亦可使用磷醯溴，產生相應之溴化物 。式（1 61)氣化物可經親核物如（但不限於）烷醇鹽、烷基氫 石⑻化物、故基格林納試劑或氰化鈉處理，產生式（丨169) 化合物。 本發明亦係有關製備式⑴化合物
Ri
R3a R4 R5
^3b Ο) 或其醫藥上可接受之鹽類、酯類、醯胺類或前藥之方法， 其中 -
Rl為L2R6，其中乙2為一鍵結，尺6為3(2h)_嗒畊酮-2-基；R2 R3、R3jR3b為氫；l為-[C(Rl6)(Rl7)]n- ; η為 2 ; Rl6 與 Rl7 89248.doc -75- 1359658 每次出現時分別為氫，R_4與R_5共同形成式（a)甲基吨p各啶茅 環’其中R?、Rs、以與R10中之一為甲基，其餘三個取代基 為氫；Y與Y1為CH;與X、X，、2與2，為c。該方法包括下列 步驟： (a) 提供化合物（II):
(II) H0
I (b) 由化合物（Ιι)經Bh3_THF還原，產生化合物（ΙΠ):
(ill) ; (c)由式（III)化合物經3(2H)_嗒畊酮 '銅粉與鹼處理，產生 化合物（IV):
(IV) (d)活化化合物（IV)之羥基；及由所得化合物與甲基吡咯 哫反應，產生式（I)化合物。 化合物（11)6-溴-莕_2_基·乙酸[CAS 3271_〇6-5]可依多種已 知方法製備，例如··】〇職 et al·，j. Amer. Chem.s〇c，7〇:2843-_ 2848 (1948)。化合物（II)可經f硼烷-THF處理，最好使用約 3至4w I，同時保持反應在o°c以下。化合物（in)可與3(2H)_ 89248.doc -76- 1359658 嗒畊酮依WO 00247 19實例62之方法，使用約1當量铜粉與約 3當量鹼反應。較佳鹼為K2C03。化合物（IV)可經甲磺醯氣 或曱苯磺醯氯，最好於鹼例如：三乙胺之存在下處理而活 化。所得化合物可與胺例如：曱基p比p各淀，及更特定言之 2-甲基？比p各啶反應，產生式（I)範圍内之化合物。 本發明化合物與中間物可採用習此有機合成技藝之人士 已知之方法純化及單離。用於純化及單離化合物之常用方 法實例包括（但不限於）：於固體擔體上（如：矽膠、礬土、 或經烷碎，烷基衍化之矽石）進行層析法、於高溫或低溫下， 可視需要使用活性碳前處理進行再結晶、薄層層析法，於 多種不同壓力下蒸餾，於真空'下昇華，及研磨法，其說明 於例如："Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry" 第 5版（1989)，Furniss，Hannaford，Smith,與 Tatchell著，英國 Longman Scientific & Technical 出版(Essex CM20 2JE，England)。 本發明化合物具有至少一個驗性氮，因此該化合物可經 酸處理，形成所需鹽類。例如：化合物可經酸，於高於或 低於室溫下處理，產生所需鹽類，其可沉澱，冷卻後過濾 收集。適合該反應之酸實例包括（但不限於）酒石酸、乳酸、 破拍酸、及扁桃酸、阿卓乳酸、曱續酸、乙績酸、甲苯績 酸、茶續酸、碳·酸、冨馬酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水楊 酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、或經丁酸、樟 腦磺酸、蘋果酸、苯乙酸、天冬胺酸、麩胺酸，等等。/ 本發明組合物 本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫療有效量式（I)化合 89248.doc -77 - 1359658 物：’、醫条上可接受之載劑組合。 物血一 n ^主 σ物中包含不發明化合 藥:且人:—生醫藥上可接受之載劑共同調配。醫 =广調配成口服用固體或液體形式、供非經腸式注 射用或經直腸投藥用。 2文所使用之術語，’醫藥上可接受之載劑•，指無毒性惰性 固-、半固體或液體填料、稀釋劑、包埋材科或任何型能 ::配辅劑。有些可作為醫藥上可接受之載劑之材料實二 核如：乳糖、葡萄糖與薦糖；殿粉如：玉米殿粉與馬鈐 署殿粉、纖維素與其衍生物如：幾〒基纖維素納、乙基纖 維素與纖維素乙酸自旨；黃耆膠粉末；麥芽；明膠；滑石； 可可奶油與栓劑蠟；油類如：花生油、棉籽油、葵花油、 芝：油、橄欖油、玉米油與大豆油；二酵類，如：丙二醇 :醋類如：油酸乙醋與月桂酸乙醋；洋菜；緩衝劑如：氫 氧化鎂與氫氧化紹；蕩酸；無熱原水；等張性生理食鹽水 ，林格氏液（Ringer，s so丨uti〇n);乙醇與磷酸鹽緩衝液及其他 無毒性相容性潤滑劑如：月桂基硫酸酯鈉與硬脂酸鎂，及 著色54]釋出劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、及香料、防 腐劑與抗氧化劑，亦可依習此調配技藝之人士之判斷含在 组合物中。 本發明醫藥組合物可投與人類與其他哺乳動物，其係經 口、直腸、非經腸式、腦池内、陰道内、腹膜内、局部（呈 粉末、油膏或滴劑）、頰内投藥或呈經口或鼻用之噴液。未-又所使用之術語，，非經腸式"指投藥方式包括靜脈内、肌内 、腹膜内、胸骨内、皮下、關節内注射與輸液。 89248.doc -78 · 非經腸式注射用醫藥组合物包括 性或非水性溶液、可接受《無菌水 注射用溶液或勻散液^ 液或乳液與供再组成無菌 m ' mm η — 典菌诸不'。合適之水性與非水性哉 丄3、溶劑或媒劑實例包括水、乙醇、多元醇(丙： :好,.由）虫 等等，與其合適之(昆合物）、植物油（如 叫_注射用有機醋類如：油 （ 物。組合物可與由如』· 4/、口通叱合 液時則保持適告和子大使用包衣如··卵鱗脂’若為勻散
當流動性，。……及利用界面活性劑等，保持適 二合物亦可包含辅劑如：防腐劑、濕化劑、乳化劑 甲酸醋、氯丁 劑與抗徵菌劑例如：對氧苯 。亦可勺紅―山栾酸，寺·等防止微生物之作用 G寺張性劑例如：糖類、氣化鈉，等等。可採用 f例如：單硬脂酸銘與明膠來延長注射劑型
争矣為了延長藥物之效用’經常 :::藥物之吸收性。此點可使用水溶.性差之結晶: ' 液達成。藥物之吸收料取決於其溶解 ’後者則依結晶大小與結晶形狀而異n 或懸料油性煤财，延㈣經腸式投_型之吸收: 产懸子碇中除了活性化合物夕卜，尚可包含懸浮劑例如 乳基化異硬脂醇、聚氧乙缔山梨糖醇與山梨糖醇肝醋 晶纖維素、偏氫氧化紹1土、洋菜、黃耆膠與其混^ -需要時及需要更有效分佈時，本發明化合物可加i 89248.doc •79- 1359658 如·聚合母質、微脂粒與微小球。 經過可隔離細菌之濾器過濾或添加 釋或疋點傳送系統中， 其可經過殺菌，例如： 呈殺菌固體组成形式之_，其可於臨用前方溶於無菌 水或一些其他無菌注射用介質中。
’王射用儲積型之製法為使藥物於生物可降解之聚合物如 .聚丙交i旨聚乙交醋中形成微包埋之母質。依據藥物與聚 合物之比例與所使用之特定聚合物性質而定，可控制藥物 出之速千其他生物可降解之聚合物實例包括聚（原酸酯） 與聚（酸补儲積式注射用調配物之製法亦為使藥物包埋在 可與體组織相容之微脂粒或微乳液中。 。。注射用調配物可經過殺菌，例如：經過可隔離細菌之濾 :過濾或添加呈殺菌固體组成形式之殺菌劑，其可於臨用 前方溶解或勾散於無菌水或—些其他無菌注射用介質中。 >王射用製劑例如：無菌注射用水性或油，關浮液可依相 1 =已知之方式使用合適勻散劑或濕化劑與懸浮劑調配 。無菌注射用製射可為含於無毒性非經腸式可接受之稀 釋劑或溶劑中之無氮注射甩溶液、懸浮液或乳液，如：^ 醇心液。可使用之可接受之媒劑與溶劑為水、林格式 :'夜、U.S.P.與等張性氯錢溶液。此外，無菌之固定油類 常用為溶劑懸浮介質。此目的可使用任何品牌之固定油類 ’包括合成之單或二甘油§旨。此外，料酸如：油酸亦可 用於製備注射劑。 _ -
&用固to Μ型包括·膠囊、錠劑、丸劑、粉劑與粒劑 此等固體劑型中，由一種或多種本發明化合物混合至少 89248.doc -80- 1359^8 一種醫樂上可接受之惰性載劑 ，.、广Μ Μ如·#核酸鏑或磷酸二鈣與/ 氧a)%料或補充劑如：澱 一 ,.a,, 札檐、庶糖、葡萄糖、甘露 檐每與水楊酸；b)結合劑如： 取 、曱基·.歲維素、藻酸鹽、明 膠、水乙烯吡咯哫酮、蔗糖與 、至0奴膠，c)保濕劑如：甘 油，d)崩解劑如：洋菜、砝 酸、某此碎粒睡紅△ 馬鈐薯或樹薯殿粉、藻 某些夕故鹽與碳酸納；e)延滞溶解劑如Hf)加速 吸收劑如：四級銨化合物· ^ , §)濕化劑如：鯨蠟醇與單硬脂 酸甘油酯；h)吸收劑如.古炫L κ ^如，冋嶺土與包土 ；與。潤滑劑如： 滑石、硬*脂酸鈣、硬脂酸鎂、窄 ^ 氷乙一醉固體、月桂基硫酸 酯鈉，與其混合物。若.豚 為胗曩、錠劑與丸劑時，劑型中亦 可包含緩衝劑。 亦可使用類似型態之固體扣Λ从 U •.且成作為使用乳糖及高分子量 聚乙二醇之軟性與硬性明膠囊之填料。 鍵d _衣錠膠囊、丸劑與粒劑之固體劑型可使用包 衣及外殼製備’如：腸溶性包衣與製藥技藝已知之其他包 衣。其可視需要包含不透明㉟’亦可為延至僅在腸道中釋 出或偏向在某一部份腸道中釋出之組合物。適用於延緩活 性劑釋出之物質實例包括聚合物與蠟類。 經直腸或陰道投藥之組合物為栓劑較佳，其製法為混合 本發明化合物與於室溫下呈固態，但於體溫下卻呈液態之 合適之無刺激性載劑如：可可奶油、聚乙二醇或栓劑用壤 ，因此將會於直腸或陰道中融化釋出活性化合物。 -- 口服用液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶 液、懸浮液、糖漿與池劑。液體劑型中除了活性化合物外 89248.doc -81 - !359658 A尚可包含相關技藝上常用之惰性稀釋^ 他溶劑、溶解劑與乳化劑如. 1 ’例如：水或 :、乙酸乙醋、苯曱醇、”酸苯〜丙基醇、碳酸乙 、-…睦胺、油類(特定言之棉粹 :，3-丁二 油1芽油、橄揽治、1麻油與芝麻油)、甘：〜甴：玉米 、聚乙二醇盘山梨择链四氫糖醇 口服用組合物中除了惰性稀釋 ；：… 劑、乳化劑與懸浮劑、甜 。辅刎如：濕化 禾剎、凋味劑與香料。 發明，化合物之局部或穿皮式投 ::::洗液，、粉劑、溶液、噴液或:： 載卞斤g本發明化合物於無菌條件下與醫藥上可接受之 7及任何需要之㈣劑或緩衝劑依需要混合 ::耳滴劑、眼用藥膏'粉劑與溶液亦包括在本發二 油膏、糊劑、乳霜與凝膠中除了本發明活性化合物外， …含動物性與植物性脂肪、油、堪、石蠟、殿粉、黃 耆膠、纖維素衍生物」聚乙二醇、碎鲷、琶土、碎酸、滑 石與氧化鋅，或其混合物。 粉劑與噴液中除了本發明化合物外，尚可包含乳糖、滑 石'矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣與聚醯胺粉末，或此等物質 <·混合物。噴液中亦可包含習知之推進劑如：氣氟碳氫化 物。 -- 本發明化合物亦可呈微脂粒形式投藥。如同相關技藝已 知者，微脂粒通常衍生自磷脂或其他脂質。微脂粒係由單 的248.doc • 82- 1359658 層或少層層壓足水合液晶勻散於水性介質十形成。任何無 ^生理上可接受且可代謝之脂質均可用於形成微脂粒’。、 三微脂粒之組合物中除了本發明化合物外，尚可包含安定 劑、防腐劑，等等。較佳液體為天然與合成之鱗脂及鱗脂 醯基膽鹼（卵磷脂），其可分開使用或組合使用。 形成微脂粒之方法係相關技藝已知者。參見例如··
Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，volume χιν， Academic Press，New York，N.Y.，（1976)，p 33以後。 本發明,化合物之局部投藥用劑型包括粉劑、噴液、油膏 與吸入刎由活性化合物於無菌條件下與醫藥上可接受之 載劑及任何需要之防腐劑、緩衝劑或推進劑依需要混合。 眼用調配物、眼用藥膏、粉劑與溶液亦包括在本發明範圍 内。亦包括含有本發明化合物之水性液體組合物。 本發明化合物可呈無機酸或有機酸所衍生之醫藥上可接 叉之鹽類、酯類或醯胺類使用。本文所使用之術語"醫藥上 可接受之鹽類、酯類與醯胺類"指在完整之醫學判斷下，適 用於與人體或較低等動物之組織接觸，而沒有不當毒性、 刺激、過敏反應，等等’且符合合理之效益/危險比例，並 可有效用於所需目的之式⑴化合物之羧酸鹽、胺基酸加成 鹽類、兩性離子g旨類與酿胺類。 本文所使用之術語”醫藥上可接受之鹽類"指彼等鹽類係 在完整之醫學判斷下，適用於與人體或較低等動物之組織 接觸，而沒有不當毒性、刺激 '過敏反應，等等，且符合 合理之效益/危險比例。醫藥上可接受之鹽係相關技藝已知 89248.doc -83 - 1359658 者。該等鹽類可於本發明化合物之最終單離與純化法期間 於原位合成，或另外由游離鹼官能基與合適之有機酸反應 製成。 代表性酸加成鹽包括（但不限於）：乙酸鹽、己二酸鹽、藻 酸鹽、檸檬酸、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸 氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘 油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬 來酸鹽、，甲磺酸鹽、菸酸鹽、2-莕磺酸鹽、草酸鹽、雙羥 莕酸鹽、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、 特戊酸鹽、丙酸鹽、琥轴.酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、 磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽與十一碳烷 酸鹽。本發明化合物之較佳鹽類為酒石酸鹽與鹽酸鹽。 含有鹼性氮之基團可經四級化，其係使用如：低碳數烷 基鹵化物如：甲基、乙基、丙基、與丁基氯化物、溴化物 與破化物；二烷基硫酸酯如：二甲基、二乙基、二丁基與 二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物如：癸基、.月桂基、肉豆蔻基 與硬脂基氯化物、溴化物與碘化物；芳基烷基由化物如： 苯曱基與苯乙基溴化物，等等。藉以得到水或油可溶解或 可勻散之產物。 可用於形成醫藥上可接受之酸加成鹽類之酸實例包括無 機酸如：鹽酸、氫溴酸、硫酸與磷酸，有機酸如：草酸'、 馬來酸、琥珀酸與檸檬酸。 鹼加成鹽類可於本發明化合物之最終單離與純化法期間 89248.doc -84 - 1359658 於原位製備，其係由含羧酸之部份基囷與合適鹼如·醫藥 上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽， 或與氨或有機一級、二級或三級胺反應。醫藥上可接受之 鹽類包括（但不限於）··以鹼金屬或鹼土金屬為主之陽離子如 :鋰、鈉、鉀、鈣、鎂與鋁之鹽類，等等，及無毒性四級 氨與胺陽離子包括：銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、 二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺'二乙基胺、乙基胺等等 。其他適用於形成鹼加成鹽類之代表性有機胺類包括乙二 胺、乙气胺、二乙醇胺、六氫吡啶與六氫吡畊。 本文所使用之術語”醫藥上可接受之酯類”指本發明化合 物<可於活體内水解之酯類，且包括彼等容易於人體内降 解留下母化合物或其鹽類之酯類。醫藥上可接受之本發明 無毒性酯類包括Cl_至c：6烷基酯類與（^―至^環烷基酯類，但 以匚,-至a烷基酯類較佳。式⑴化合物之酯類可依據常用之 方法製備。例如：此等酯類可藉由含有羥基之化合物與酸 及烷基羧酸（如：乙酸）反應，或與酸及芳基羧酸（如：苯曱 酸）反應，而附接在赛基上。若化合物含有羧酸基團時，醫 藥上可接受之酯類係由含有羧酸基團之化合物與鹼如：三 乙胺及烷基_化物、烷基三氟甲磺酸酯（例如：甲基碘、苯甲 基碘、環戊基碘）反應製得。其製法亦可由化合物與酸（如： 鹽酸）及烷基羧酸（如：乙酸），或與酸及芳基羧酸（如：笨甲 酸）反應。 .- 本文所使用之術語"醫藥上可接受之醯胺"指由氨、一級 C,至C6烷基胺類與二級Ci_至C6二烷基胺類衍生之本發明之 89248.doc -85- 1359658 無毒性醯胺。若使用二級胺類時，該胺亦可呈含有一個氮 原子之5-或6 -員雜環。以衍生自袅、p 5 r p # .. ^ ^ Li至匕烷基一級醯胺及 C|-至C2二級醯胺之醯胺較佳。式⑴化合物之醯胺可依據習 知方法製備。醫藥上可接受《醯胺係由含有一級或二級胺 基之化合物製備，其係由含有胺基之化合物與烷基酸酐、 芳基酸酐、醯基自化物或芳基卣化物反應。若化合物含有 羧酸基團時，醫藥上可接受之酯類之製法係由含有羧酸基 團之化合物與鹼如：三乙胺，脫水劑如：二環己基碳化二 亞胺或&基二咪唑，及烷基胺、二烷基胺例如：與甲基胺 、二乙基胺、六氩吡啶反應Q其製法亦可由化合物與酸如 :硫酸及烷基羧酸如：乙酸，或與酸及芳基羧酸如：苯曱 酸，於脫水條件下，添加分子篩進行反應。組合物可包含 本發明化合物之醫藥上可接受之前藥型。 本文所使用之術語"醫藥上可接受之前藥"或"前藥"代表 彼等在芫整之醫學判斷下，適用於與人體或較低等動物之 組織接觸’而沒有不當毒性、刺激、過敏反應，等等，且 符合合理之效益/危險:比例，.並可有效用於所需目的之本發 明化合物之前藥《本發明之前藥很容易於活體内轉化成式 ⑴之母化合物，例如：於血液中水解。較詳細之討論說明 於 T· Higuchi 與 V. Stella 之 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium Series及 Edward B.
Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American
Pharmaceutical Association與 Pergamon Press (1987)，其揭示 内谷已以引用之方式完全併入本文中。 -86- 89248.doc 1359658 本發明包括化學合成或於 物之醫藥活性化合物。 本發明女-土 活體内經生物轉形成式（I)化合 化合物與組合物適用於調節組織胺_3受體之效應 :特定言之本發明化合物與組合物可用於治療與預防受組 :胺:3受體調節之病變。典型地，此等病變可因選擇性調 印哺乳動物體内組織胺受體而緩和，較佳為投與本發明 化合物或組合物，其可單獨投藥或與作為療程之一部份之 另一種活，性劑組合投藥。 本發明化合物包括（但不限於）彼等對組織胺_3受體具有 親和性之化合物，其明確說明於實例中。作為組織胺^受 體配位體之本發明化合物適用於治療及預防疾病或病症如 ••急性心肌梗塞、阿茲海默氏症、氣喘、注意力缺乏之過 動異常、兩極化病變、認知功能障礙 '精神病之認知能力 缺陷、記憶力缺陷、學習力缺陷、癡呆、皮膚癌瘤、嗑藥 、糖尿病、II型糖尿病、抑鬱症、癲癇、胃腸病變、發炎、 胰島素抗性症候群、噴射遲滯、髓質甲狀腺癌瘤、黑色素 瘤、私尼爾氏症（Meniere’s disease)、代謝症候群、中度認 知党損、偏頭痛、情緒與注意力改變、動暈症、發作性睡 眠、神經性發炎、肥胖、強迫觀念與強迫行為性異常、疼 痛、巴金森氏症、多囊性卵巢症候群、精神分裂症、精神 分裂症之認知力缺陷、發作、敗血性休克、X症候群、妥* 特氏（Tourette's)症候群、眩暈與睡眠障礙。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 89248.doc -87- 1359658 於治療敗血性休克與心血管病變，特定言之急性心肌梗塞 上之能力可於下列文獻中證實：lmamura et al，Circ.Res.， 78:475-481 (1996); Imamura et. al., Circ.Res., 78 ： 863-869 (1996); R. Levi 與 N. C. E. Smith,"組織胺 h3-受體：於心肌 絕血中之新領域（Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia)"，J. Pharm. Exp. Ther·，292 : 825-830 (2000)，與 Hatta，E.，K. Yasuda 與 R_ Levi, ”組織胺 H3 -受體之 活化作用在人體拖延之心肌絕血模式中抑制載劑所媒介之 正 ％ 上腺》素釋出（Activation of histamine H3_receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocradial ischemia)", J.Pharm. Exp. Ther., 283 ： 494-500 (1997)。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療睡眠障礙，特定言之發作性睡眠上之能力可於下列 文獻中證實：Lin et al·，Brain Res.，523..325-330 (1990); Monti, et al., Neuropsychopharmacology 15:31-35 (1996); Sakai，et al.，Life Sci” 48:2.397-2404 (1991); Mazurkiewicz-Kwilecki與 Nsonwah，Can. J. Physiol. Pharmacol.，67:75-78 (1989); P. Panula, et al., Neuroscience 44:465-481 (1998); Wada，et al·，Trends in Neuroscience 14:415 (1991);與 Monti, et al·，Eur. J. Pharmacol. 205:283(1991)。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合刼 於治療認知與記憶過程障礙上之能力可於下列文獻中證實 • Mazurkiewicz-Kwilecki與Nsonwah，Can. J. Physiol. Pharmacol.， 89248.doc -88 - 1359658 67:75-78 (1989); P. Panula，et al_，Neuroscience, 82:993-997 (1997); Haas, et al., Behav. Brain Res., 66 : 41-44 (1995); De Almeida與 Izquierdo，Arch. Int. Pharmacodyn.，283:193- 198 (1986) ; Kamei et al., Psychopharmacology, 102:312-318 (1990); Karnei 與 Sakata, Jpn. J. Pharmacol., 57:437-482 (1991); Schwartz et al., Psychopharmacology, The fourth Generation of Progress. Bloom與 Kupfer編輯，Raven Press, New York, (1995) 397 ;與 Wada，et al.，Trends in Neurosci,，14:415 (1991)。， 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療注意力缺陷過動異常（ADHD)上之能力可於下列文 獻中證貫.Shaywitz et al.，Psychopharmacology，82:73-77(1984); Dumery 與 Blozovski，Exp. Brain Res.，67:6 卜69 (1987) ; Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275:598-604 (1995); Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr., 22:22 (1996); 與 Fox，et al,，Behav. Brain Res·，131:151-161 (2002)。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例.中之本發明化合物 於治療發作，特定言之癲癇上之能力可於下列文獻中證實 :Yokoyama, et al., Eur. J. Pharmacol., 234:129 (1993);
Yokoyama與 Iinuma，CNS Drugs 5:321 (1996); Onodera et al.， Prog. Neurobiol.，42:685 (1994); R. Leurs，R. C. Vollinga與 H_ Timmerman，”組織胺H3-受體之配位體之醫學化學及醫 療'曰力（The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor)",Progress in Drug 89248.doc -89- 1359658
Research 45:170- 165，（1995); Leurs與 Timmerman, Prog.Drug Res·，39:127 (1992);組織胺H3-受體（The histamine H3 receptor), Leurs與Timmerman編輯，Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998) ; H_ Yokoyama 與 K.Iinuma，"組織胺 與發作：與癲癇治療法之相關性（Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy)", CNS Drugs, 5(5) .321-330 (1995);與 K. Hurukami，H. Yokoyama, K. Onodera， K. Iinuma 與 T. Watanabe，"AQ-0145，一種新發展之組織胺 Hj-擷抗劑，降低小白鼠受電擊誘發痙攣之發作感受性（A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice)",
Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol·，17(C):70-73 (1995)。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療動暈症、阿茲海默氏症與巴金森氏症上之能力可於 下列文獻中證貫：Onodera，et al.，Prog. Neurobiol” 42:685 (1994); Leurs與 Timmerman，Prog. Drug Res·, 39:127(1992) ，與組織胺 H3-觉體(；The histamune H3.receptor)，Leurs 與
Timmerman.il Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998)。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療發作性睡眠、精神分裂症、抑鬱症與癡呆上之能力 可於下列文獻中證實：R Leurs，R c v〇iiinga與^ Timmerman，"組織胺Η;—受體之配位體之醫學化學及醫療潛 力（The medicinal chemistry and 化⑽㈣以 〇f 89248.doc -90^ 1359658 ligands of the histamine H3 receptor)", Progress in Drug
Research 45:170-165 (1995);組織胺 h3-受體（The histamine H3 receptor)’ Leurs 與 Timmerman 編輯，Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998);與 Perez-Garcia C, et. al·，及Psychopharmacology (Beri) 142(2):215-20 (Feb, 1999)。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療睡眠障礙、認知功能障礙、情緒與注意力改變、眩 暈與動晕症’及治療精神病之認知力缺陷上之能力可於下列 文獻中證·»貫· Schwartz, Physiol. Review 71:1-51 (1991)。 包括.(但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療中度認知力受損、學習力缺陷與癡呆上之能力可於 下列文獻中證實：C. E. Tedford，"组織胺h3-受體：新藥物之 目標（The histamune H3 receptor: a target for new drugs)"，the
Pharmacochemistry Library，vol. 30 (1998)，R. Leurs與 H. Timmerman編輯，Elsevier (New York)，p. 269與其中包含之 參考文獻。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療肥胖上之能力可於下列文獻中證實：Leurs，et al， Trends in Pharm. Sci., 19:177-183 (1998); E. Itoh, M. Fujimiay，與A. Inui，"硫晋醯胺，一種組織胺h3_受體擷抗劑 ，可在大老鼠上強力抑制肽γγ_所誘發之食物攝取 (Thioperamide, A histamune H3 receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YY-induced f0〇d intake in rats)" Biol.
Psych., 45(4) ： 475-481 (1999) ； S. I. Yates, et al., n新穎之 89248.doc -91 - 1359658 组織胺Η〕-受體掏抗劑，GT_2394於Sprague-Dawley大老鼠 上對食物攝取及體重增加上之效應（Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist, GT-2394, on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats," Abstracts, Society for Neuroscience, 102.10 : 219 (2000年 11 月）；與 C. Bjenning， et al.，"周邊投與希晋赛吩可於Sprague-Dawley大老鼠上提 高下丘腦中組織胺濃度及強力減少食物攝取（Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat)" Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, #P39 (November, 2000) 0 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於發炎與疼痛上之能力可於下列文獻中證實：Phillips, et al·，Annual Reports in Medicinal Chemistry 33:31-40 (1998)。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療偏頭痛上之能力可於下列文獻中證實：R. Leurs，R. C. Vollinga與Η· Timmerman.，."組織胺H3-受體之配位體之醫 學化學及醫療潛力（The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor)" Progress in Drug Research 45:170-165 (1995); Matsubara, et al., Eur. J.
Pharmacol·，224:145 (1992);與11〇111以11，以&1.，】.？1]^111&<:〇1· Exp. Ther.，28 1:1085 (1997)。 . 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療癌症’特定言之黑色素瘤、皮膚癌瘤與髓質甲狀腺 89248.doc -92- 1359658 癌瘤上之能力可於下列文獻中證實：Polish Med. Sci. Mon.， 4(5):747 (1998); Adam Szelag，"組織胺H3-受體於活體外之 增生細胞中增殖作用上之角色（Role of histamune H3 receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro)"
Med. Sci. Monit.，4(5):747-755 (1998);與 C. H. Fitzsimons，et al·，"改變具有H-ras基因之上皮腫瘤細胞株之組織胺受體訊 號（Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations)" Inflammation Res., 47 (Suppl 1);S50-S51 (1998)。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療前庭功能障礙，特定言之梅尼爾氏症上之能力可於 下列文獻中證實· R. Leurs，R. C. Vollinga與 H.Timmerman," 組織胺Η;-受體之配位體之醫學化學及醫療潛力（The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor)",Progress in Drug Research 45.170-165 (1995).，與 Pan, et al.，Methods and Findings in Experimental與 Chemical Pharmacology 21:771-777(1998)。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療氣喘上之能力可於下列文獻中證實：A. Deiaun〇is a., et al.，組織胺Η3-受體於自免子單離且經灌流之肺部中調 節乙醯基膽驗、卡巴辛與ρ物質之效應（M〇dulati〇n 〇f acetyl choline, capsaicin and substance P effects by histamune H3 receptor in isolated perfused rabbit lungs)" European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-250 (1995);與 Dimitriadou，et 89248.doc •93· 1359658 al.，"大老鼠肺部與脾臟中组織胺η3-受體之調節作用證實肥 大細胞與c-敏感性神經纖維之間之功能相關性（Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamune H3 receptor modulation in rat lung and spleen," Clinical Science 87(2):151-163 (1994)。 包括（但不限於）彼等明確說明於實例中之本發明化合物 於治療過敏性鼻炎上之能力可於下列文獻中證實：McLe〇d, et al.，Progress in Resp. Research 3 1:133 (2001)。 本發明，化合物特料用於治療及獅料記憶力或認知 力《疾病或病症，例如：阿兹海默氏症、注意力缺乏之過 動異常、精神分裂症、.或精神分裂症之認知力缺陷。 本發明醫藥组合物中活性成分之確實劑量可以變化，以 使活性化合物（群）可針㈣^患者、組合物與投藥模式達到 所需4效醫療反應。所選用之劑量將依特定化合物之活 性、投藥途控、所旅4 ^ . V 〇潦病症之嚴重性與所治療患者過去之 病史而疋。然而，智卜卜^ q 、 白此相關技藝之人士均了解，可採用 所需醫秦效果而需要之劑量開始治療，然後逐 新棱尚劑里至達到需效果為止。 當採用上述或並佔4 t "他〜療法時，可使用醫療有 純型本發明化合物^ Μ政里疋-種 或右出現此等型式時，可使 上可接受之鹽類、# @ 』使用其醫樂 可呈醫藥組合物投;：或前藥型。或者’化合物 醫藥上可接受之載^组:。中^ 含所需化合物與一種或多種 有效量"指化合物::明=物所使用術語"醫療 “口療病k之量足以對任何醫學治療 89248.doc -94· 1359658 《效益/危險比例。，然而咸了解，本發明化合物 好组：物〈每曰總劑量將由參與之醫師在完整之醫學判斷 下決疋。對任何特定患者之明確醫㈣㈣量將依多種因 素決定’包括所治療之病變與病變之嚴重性；所使用特定 化合物之活性；所使用之特定組合物；患者之年齡、體重 、一般身體健康狀況、性別與飲食；較用特定化合物之 投藥時間、投藥途徑與排泄速率；治療時間長短；與所使 用特定化合❻組合使用5戈同時使用之藥物；肖醫學技藝上 習知之瓤似因素《例如：習此相關技藝之人士均了解，可 採用低於為了達到所需醫療效果而需要之劑量開始治療， 然後逐漸提高劑量至達到需效果為止。 本發明化合物投與人類或較低等動物之每日總劑量為約 0.003至約30 mg/kg/天。供口服時，更佳之劑量可在約〇 〇ι 至約0.1 mg/kg/天之範圍内若需要時，有效之每曰劑量可 分成多個小劑量供投藥用；因此單一劑量組合物可能包含 此等用量或多重之小劑量，以補足每日劑量。 本發明化合物與製法將可參考下列僅供說明且不限制本 發明範圍之實例進一步了解。 參考實例 參考實例1 (2RV2-甲基吨咬與（2SV2-曱某咐.咳咬之槊法 (2R)-2-甲基吡咯啶酒石酸鹽之製法為依William Gaffield—， et al.述於 Tetrahedron, 37:1861-1869 (1981)中之方法，使用 D-酒石酸解析2-甲基吡咯啶’或者依Karrer與Ehrhardt述於 -95- 89248.doc 1359658
Helv. Chim. Acta, 34: 2202, 2208 (1951)之方法，由 L-脯胺醇 製備。（2R)-2-曱基吡咯啶氫溴酸鹽亦為（2R)-2-甲基吡咯咬 之合適來源’且係採用 Nijhuis，Walter Η. N.，et al.，J. Org Chem.，54(1)·· 209-216, 214 (1989)所述之方法製備。其他說 明合成（2R)-2-甲基吡咯啶與其鹽之製法可參見Andres，J〇se Μ.，et al. Eur. J. Org. Chem.，9:1719-1726 (2000);與Elworthy， Todd R.; Meyers，A. 1·，Tetrahedron, 50(20): 6089-6096(1994)。 (2S)-2-甲基吡咯啶可於本文所提供之實驗製法中替代 (2R)-2-甲，基吡咯啶使用。（2S)-2-甲基吡咯啶可依Kim，
Mahn-Joo, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(1):71-76 (1996) 中說明之方法製備。 參考實你丨2 ;羥硼酸與酯試劑泛制法 許多種芳基' 雜芳基、與雜環二羥硼酸與二羥硼酸酯類 可自商品購得或可依合成有機化學之科學文獻中說明之方 法製得。用於合成式⑴化合物之二羥硼酸與二羥硼酸酯類 试劑之不設限實例示.於下表1與下列說明中。 --硼酸酯類詁鈿音你丨 二搜硼鉍或二羥硼酸酯類 商品來源，化學摘要編號；或參考 文獻 2-®密咬酮-5-二獲硼酸 Matrix Scientific, Columbia, SC, USA ' 1H-嘧啶-2,4-二酮-5-二羥硼酸 Specs, Fleminglaan, the ----------[ Netherlands 89248.doc -96- 1359658 吡啶-3-二羥硼酸 1692-25-7, Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA 2,4-二曱氧嘧啶-5-二羥硼酸 89641-18-9, Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA 2-甲氧-5-p比啶二羥硼酸 Digital Specialty Chemicals, Dublin, NH 嘧啶-5-二羥硼酸 S. Gronowitz, et al., "On the synthesis of various thienyl-and selenienylpyrimidines," Chem. Scr. 26(2) ： 305-309 (1986). 嘧啶-5-二羥硼酸，四甲基乙二 醇酯 1 Umemoto, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 40(14) ： 2620-2622 (2001).
式（7a)之二羥硼酸酯類： (ReO)(RfO)B-R6 (7a) 可於反應圖中替代式（7)二羥硼酸進行合成。由式（7a)化合 物中以Re與Rf代表之取代基可為烷基，或者1與Rf可共同形 成一環，其本身可再經烷基或芳基取代。合適式（7a)化合物 實例包括（但不限於）.:（CH30)2BPh與（4-氰基甲基苯基）二羥 石朋酸四甲基乙二醇酯（CombiBlocks Inc·，San Diego))。式（7) 二羥硼酸與式（7a)二羥硼酸酯可自商品購得或可依習知合 成有機化學之人士已知之方法製得。例如：Takagi et al. (Tetrahedron Letters, 43:5649-5651 (2002))製備之式（7a)雜 芳基四甲基乙二醇甲硼烷酯類係使用雜芳香系化合物與雙 (四甲基乙二醇曱硼烷），於IrCl[COD]2-(4,4’-二-第三丁基 -2,2'-聯吡啶）之銦觸媒存在下，於辛烷中反應。其他已說明 89248.doc -97 - 1359658 之方法為使芳基_化物與雜芳基（I化物經烷基鋰或格林納 試劑轉金屬化，然後經三烷基硼酸酯處理，然後經酸處理 ，產生式（7)與（7a)化合物（B. T. O'Neill，et al.，〇rganic Letters, 2:4201 (2000); M. D. Sindkhedkar, et al.，
Tetrahedron, 57:2991 (2001); W. C. Black, et al.Journal of Medicinal Chemistry, 42:1274 (1999); Letsinger; Dandegaonker, J.Amer. Chem. Soc., 81:498-501 (1959); Carroll, F. Ivy, et al. J_ Med· Chem.，2229-2237 (2001)。另一種方法為 Miyaura 反 應’其％明於Ishiyama，Tatsuo; Ishida，Kousaku，Miyaura， Norio, Tetrahedron, 9813-9816 (2001)，其中由芳基與雜芳基 鹵化物與雙（四甲基乙二醇甲硼烷）、K〇Ac&Pd2dba3與參_ 環己基膦或PdCl2dppf反應（Ishiyama, et al. Tetrahedron, 9813-9816 (2001))。另一種製備式（7a)化合物之反應說明於 〇· Baudoin，et al.，J. 〇rg· Chem.，65;9268-9271 (2000)，其中 由芳基與雜芳基画化物或三氟曱磺酸酯與二烷氧基曱硼燒 如：四曱基乙二醇甲硼烷，於之存在下， 於二今燒中反應。式(7)與（7a)中R0為環烷基環之化合物可 由例如：環烯製備（例如：參見H. C. Brown，et aU Amer
Chem. Soc.，95:2396-2397 (1973)與 H. C. Brown，et al.，j. AmerXhem. Soc·，98:1798-1806 (1976))或由環烷基格林納 試劑或環烷基鋰中間物製備（參見例如：Graf· et al，
Tetrahedron，55:8801-8814 (1999)
Akad. Nauk SSSR Ser. Khim, 76:78 (1959)) 〇 參考實例3 89248.doc -98 * 1359658 錫烷型試劑之製法 终多種如：Me3SnR6、8113311116與R6ZnC 1之試劑適用於反 應圖1之史迪爾（Stille)反應條件’且可自商品購得。然而， 若式中Re為雜芳基、雜環或芳基之試劑無法自商品購得時 ’其可依習此相關技藝之人士可採用之方法之_製備。此 等方法實例包括以魏齒素-金屬交換雜芳基' 雜環或芳基自 化物’然後經M^SnCl (Li, et al. J. Med. Chem. 1996，39 1846)、Bu3SnCl、ZnCl2、或 B(OCH3)3 (O'Neill，et al. 〇rg. Lett. 2000，2，4201; Sindkhedkar，et al. Tet. 2001，57，2991)處理， 及依 Knochel，et al. J. Org. Chem. 2000，65，4618-4634 所述 ’以娱-鹵素-金屬交換異丙基鎂化氯，然後經M e 3 S n C1、 Bi^SnCl、或ZnCl2處理。雜芳基鹵化物與三說甲績酸醋可 依 A. 0· Koren，et al. J. Med. Chem. 1998，41，3690所述，經 三曱基錫烷基鈉處理，產生Me3SnR0。雜芳基鹵化物與三氟 甲石頁 旨可依 W. C. Black, et al. J. Med.Chem. 1999，42 1274所述，經六甲基二錫烷處理，產生Me3SnR6。 實例 實例1 4-(6-.(1^1(211)-2-曱某-I—比咯啶某乙某1-2_芏其丨节+ #
實例1A (6-溴-2-¾:某）甲酵 以20分鐘時間，在1.0 μ氫化鋰鋁之THF攪拌溶液（1〇8 mL ，108 mmol)中滴加 6_ 溴-2-萘曱酸甲酯（18.9 g，71.3 之THF (180 mL)溶液，同時保持反應溫度在_5°c以下。當添 89248.doc •99- 1359658 加完畢時，反應混合物於_丨〇°C下攪拌丨小時，然後依序滴 加蒸餾水（4 mL)、2N Na2C03水溶液（4 mL)與蒸餾水（12 mL) 中止反應。於室溫下攪拌1 5分鐘後，過濾反應混合物。濾 塊經乙.酸乙酯（3 X 100 mL)洗滌，合併之濾液脫水（硫酸鎂） 與過濾。濾液減壓濃縮，產生白色固體。於40°C下真空乾 燥一夜，產生產物（16.84 g，收率 99%)。M.p. 149.9-151.6°C 。NMR (CDC13，300 MHz) δ 7.99 (d，J=2 Hz，1H)， 7-79-7.67 (m, 3H), 7.55 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2, 12 Hz，1曰)，4.85 (s, 2H)。MS (DCI-NH3)[M]+ 236。
實例IB 2-溴-6-(氣甲甚 取含實例1A之產物（30.5 g ’ 129 mmol)之二呤烷（320 mL) 攪拌溶液於無水氮蒙氣下冷卻至-1 〇°C。一次添加全量無水 ZnCi2固體（5 14 mg ’ 3.77 mmol，〇.〇3當量）後，滴加亞硫醯 氯（19.3 mL，264 mmol，2.0當量）》使反應混合物回升至 室溫，然後再攪拌2小時。此反應混合物減壓濃縮，殘質分 溶於二氣甲燒與飽和NaHC〇3水溶液（5〇〇 mL)之間。有機層 經鹽水（2 X 100 mL)洗滌，脫水（硫酸鎂），與過濾^濾液減 壓濃縮，產生白色固體。於40 °C下真空乾燥一夜，產生產 物（32.6 g，收率 99%)。M.p_ 133.1- 134.；TC。4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.81-7.67 (m, 3H), 7.56 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2,12 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H) 。MS (DCI-NH3) [M]+254。
實例1C 89248.doc -100- 1359658 (6-溴-2-¾:某）&月耷 取含貫例 1B產物（32.2 g，126 mmol)與 NaCN (7.44 g，152 mmol，1.2當量）之乙腈（314爪“與蒸餾水（π mL)之混合物 於典水氮蒙氣下’於回流下攪拌2 1小時。反應混合物冷卻 至3：溫’然後減壓濃縮。殘質與蒸餾水（3丨4 mL)攪拌45分鐘 。所待白色固體經過遽單離’使用蒸館水（1 5〇〇 mL)洗條。 於40 C下真空乾燥一夜，產生產物（32 2 g，收率97%)。M.p. 119.6-120.6°C。NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.01 (d，J=2 Hz, 1H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.60 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2, 12 Hz，1H)，3.90 (s，2H)。MS (DCI-NH3) [M+NH4]+ 263 ’ [M+NH4 . NH3]+ 280。
實例ID (6 -溴-2-莫基）乙酸 取含實例1C產物（29.62 g，120 mmol)之冰醋酸（300 mL) 與蒸餾水（15 0 m L)攪拌混合物於無水氮蒙氣下冷卻至_ 151 。以20分鐘時間滴加添加濃硫酸（丨2〇 mL，4.32 mol，36.0 當量），同時保持反4.溫度在1 〇。(：以下-反應混合物於回流 下攪拌2小時。冷卻至35°C後，加冰（500 g)至混合物中，續 攪拌45分鐘。所得白色固體經過濾單離，使用蒸餾水（1500 mL)洗滌。於4CTC下真空乾燥一夜，產生產物（29.57 g，收 率 93%)。NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.99 (d，J = 2 Hz，1H)， 7.76-7.64 (m，3H)，7.54 (dd，J = 2，12 Hz, 1H)，7_44 (dd, J=2, 12 Hz，1H)，3.81 (s，2H)。MS (DCI-NH3)[M+NH4] + 282。
實例1E 89248.doc -101 - 1359658 2-(6-漠-2-笨某）△醉 於無水氮蒙氣下，以15分鐘時間，在-丨5°c之含實例1D產 物（28.6 g，108mmol)之無水THF (143 mL)攪拌溶液中滴加 1.0 M BH3-THF溶液（409 mL，409 mmol，3.8 當量），同時保 持反應溫度在0°C以下。當添加完畢時，反應混合物於-15°C 下攪拌15分鐘，然後回升至室溫，再攪拌2小時。反應混合 物隨後冷卻至-l〇°C，使用蒸餾水（1〇4 mL)中止反應。於室 溫下揽拌1 5分鐘後，反應混合物減壓濃縮。殘質分容於二 氣甲烷（3^50 mL)與蒸餾水（200 mL)之間，水層經二氣甲烷（2 X 100 mL)萃取。合併之有機萃液經蒸餾水（3 X丨〇〇 mL)洗滌 ，脫水（硫酸鎂）與過濾、濾液減壓濃縮，產生白色固體。於 40°C下真空乾燥一夜，產生產物（26.1 g，收率96%)。M.p. 102.3-103.1。(：。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.98 (d，J=2 Hz， 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.53 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2，12 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m，2H)，3.02 (t, J=6 Hz, 2H)， 1.43-1.35 (t br，J=6 Hz, 1H)。MS (DCI-NH3)[M+NH4]+ 268。
實例IF 4-f6-(2-#乙某）-2-¾:某1苯某惠. 取含實例IE產物（0.60 g，2.39 mmol)、4-氰基苯基二幾硼 酸（0.42 g，2.87 mmol，1.2 當量）、PdCl2(PPh3)2 (34 mg， 0.048 mmo 卜 0.020 當量）與 K3P〇4 H20 (1.38g，7.17 mmo 卜 3.0當量）之異丙醇（40 mL)與蒸餾水（15 mL)混合物於65°C及 無水於氮蒙氣下攪拌1.5小時。反應混合物冷卻至溫度，然 後減壓濃縮。殘質分溶於乙酸乙醋與鹽水之間。水層經乙 89248.doc -102- 1359658 酸乙酿洗滌，合併之有機萃液經飽和NH4C1水溶液洗滌，脫 水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化 (7 · 3己烷/乙酸乙酯）。取含產物之溶離份合併，減壓濃縮 ’產生灰白色固體產物（0.59g，收率9〇%)。lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.04 (d, J=2 Hz, 1H), 7.93-7.68 (m, 8H), 7.44 (del, J=2, 12 Hz, 1H), 3.98 (t, J=6 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6 Hz, 2H)。MS (DCI-NH3)[M+NH4] + 291, [M+NH4 . NH3]+308。
實例1G b曱基笨磺酸2-「6-(4-氰某笨某）-2-萁某酯 取含實例IF產物（0.48 g，1.76 mmol)、對甲苯磺醯氯（0.37 g ’ 1.93 mmol，1.1 當量）與吡啶（3.0 mL，37.1 mmol，21.1 當 • :. 量）之無水二氣甲烷（20 mL)混合物於室溫與無水氮蒙氣下 .授拌3天。反應混合物減壓濃縮。殘質分溶於乙酸乙酯與丨〇0/〇 檸檬酸水溶液之間。水層經乙酸乙酯洗滌，合併之有機萃 液經飽和NaHCCh水溶液洗滌，脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液 減壓濃缩’殘質經管柱層析法純化（6 : 4二氯曱烷/己烷）。 取含產物之溶離份合併，減壓濃縮’產生白色固體產物（〇 3〇 g ’ 收率 4〇%)。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.01 (d，J=2 Hz， 1H)，7.86-7.75 (m，6H)，7.72-7.56 (m，4H)，7.29 (dd，J=2, 12 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9 Hz, 2H), 4.34 (t, 1=6 Hz, 2H), 3.14 (t,
Hz, 2H)，2.36 (s，3H)。MS (DCI-NH3)[M+NH4]+ 445。 實例1H ' 甲基-1-咕咯啶某1乙某1-2-芏某）芰甚氣 取含實例，1G產物（0_30 g，1.08 mmol)、（2R)-2-甲基吡洛啶 89248.doc -103- 1359658 (〇_30 g ’ 3.52 mmol，5.0 當量）、與碳酸铯（0.70 g，2.1 mmol ’ j ·0 ‘量）之無水乙清（5 mL)混合物於密封試管中，於50°C 與黑水氮蒙氣下搜拌2天。反應混合物冷卻至室溫，然後減 壓濃縮°殘質分溶於乙酸乙酯與飽和Na2C03水溶液之間。水 層經乙酸乙酷洗滌’合併之有機萃液經鹽水洗滌，脫水（硫 酸鎂：）與過濾。濾液減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化（95 :5 :微量之二氣甲烷/甲醇/ΝΗ4〇Η)β取含產物之溶離份合 併’減壓濃縮，產生灰白色固體產物（〇 13〇 g，收率54 4%) 。此固體德於甲醇中，與一當量L_酒石酸攪拌。減壓排除溶 劑’產生產物之酒石酸鹽之白色固體。M.p_ 157.4-I58.lt 。,H NMR (酒石酸鹽，CD3OD，300 MHz) δ 8.20 (d，J=2 Hz， 1H), 8.01-7.93 (m, 4H), 7.88-7.81 (m, 4H), 7.53 (dd, J=2,12 Hz, 1H), 4.40 (Sj 2H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.47 (d, J=6 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 341。 實例2 ^Η·ιΙ1-(6-溴-2-革其）乙某1-2-甲基吡咯啶
會例2A 左A甲碏醢2-π-·;Ι：-2-萁基）乙酯 在0 C之含貫例產物（1 ,〇8 g，4.3mmol)與'^比咬（0.46 mL ’ 5.6 mmol’ 1.3當量）之無水二氣甲烷（4〇 mL)攪拌溶液中滴— 加二氣甲石秀酸奸（〇 87 mL，5.16 mmol，1.2當量）。反應混合 物於0°C下攪拌1小時，然後以冰水（2〇 mL)處理。單離出有 89248.doc • 104· 1359658 機層’脫水（硫酸鎂），過濾。濾液減壓濃縮，產生之油狀物 經石夕膠填科使用9 5 · 5己燒/乙酸乙g旨溶離純化。取含產物 之溶離份合併，減恩濃縮，產生灰白色固體產物（1.3 4. g， 收率 81%)。NMR (CDC13，300 MHz) δ 8.00 (d，J=2 Hz, 1H)， 7.77-7.64 (m, 3H), 7.56 (dd, J=2,12 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2, 12 Hz，1H)，4.73 (t，J=6 Hz, 2H)，3.28 (t, J=6 Hz, 2H)。MS (DCI-NH3) [M+NH4]+ 400，[M+NH4 . NH3]+ 417。
實例2B (f2R)-l-|~2-(6->臭-2-莫基）乙某_2 -甲甚比鳴 取含實例2A產物（1.34 g ’ 3.5 mmol)、（2R)-2-甲基吡咯啶 (0.90 g，10.57 mmol，3.0 當量）與碳酸鉋（3.42 g，10.49 mmol ’ 3.0當量）之乙腈（15 mL)混合物於50°C之密封試管中攪拌 18小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘質分 洛於乙酸乙酯與與蒸餾水之間。有機層經鹽水洗滌，然後 脫水（硫酸鍰）與過濾。濾液減壓濃縮，產生之米色固體溶於 EhO中。所得溶液過濾去除任何不可溶物，然後以H(：1 (氣 體）處理，過濾收集產.生之白色沉澱。此.鹽類鹽溶於最少量 水中’添加氫氧化鈉調至pH 14。此鹼性水混合液經Et2〇萃 取。有機層脫水（硫酸鎂），過濾。濾液減壓濃縮，產生游離 驗產物，為白色固體（〇 9〇 g，收率80.8%)。Μ.ρ· (HC1鹽） 247.3-250.7°C。4 NMR (游離鹼，CD3〇D，300 ΜΗζ) δ 8.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7.42 (dd, J-2, 12 Hz, 1H), 3.32-3.23 (m,lH), 3.18-3.03 (m, 1H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.48-2.24 (m, 3H), 2.07-1.94 (m, 89248.doc -105 - 1359658 1H), 1.86- 1.73 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, J=6 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 318。 實例3 l-「3-(6-(2-「（2R)-2-甲其-i-吡咯啶某 11-2-¾:某）茉某1Λ 嗣
實例3A .1-{3-{6-(2-鞀乙某）-2-¾:疾丨苽某丨乙酮 取含實例1E產物（0.78 g，3.11 mmol)、3-乙醯基苯基二羥 硼酸（0.61 g，3.72 mmol，1‘2當量>、PdCl2(PPh2)2 (0.044 g ，0·062 mmol，0.02 當量）與 Κ3Ρ04Η20 (1.80 g，9.35 mmol ’ 3當量）之異丙醇（4〇 mL)與蒸餾水（15 mL)混合物於65°C與 無水氮蒙氣下攪拌1.5小時。反應混合物冷卻至室溫，然後 減壓濃縮。殘質分溶於乙酸乙酯與鹽水之間。水層經乙酸 乙醋洗滌，合併之有機萃液經飽和NH4C1水溶液洗滌，脫 水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化 (7 : 3己燒/乙酸乙酯）。取含產物之溶離份合併，減壓濃縮 ’產生灰白色固體產物（〇 57 g，收率63〇/〇)。iH NMR (CD3OD， 300 MHz) δ 8.31 (s, 1Η), 8.05 (s, 1H), 8.92-8.98 (m, 4H), 8.72-8.79 (m, 2H), 8.54 (t, J=7 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J=5.3 Hz,'2H), 3.04 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)，2.48 (bs，1H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+291 [M+NH4]+ 308。
f例3B 乙醯某苯基V2-笨某1乙酯 — 在 0 C 之含實例 3a產物（〇·44 g ’ 1.49 mmol)與 Et3N (0.30 g ’ 2·98 mmol，2_0當量）攪拌溶液中，經由針筒滴加曱磺醯 89248.doc -106 - 1359658 氣（0.24 g，2.09 mmol，1.4當量）。15分鐘後，離開冰浴， 反應晶合物於室溫下攪拌丨5小時。反應混合物減壓濃縮。 殘質分溶於鹽水與CH2C12之間》水層經CH2C12洗滌。合併 之有機萃液脫水（硫酸鎂）及過濾。濾液減壓濃縮，產生灰白 色固體產物（0.547 g，收率99.6%)。4 NMR (CDCI3，300 MHz) δ 8.28 (s, 1Η), 8.05 (s, 1H), 7.87-7.98 (m, 4H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.55 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J=6 Hz, 2H), 3.22 (t, J=6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。MS (DCI-NH3)[M+NH4]+ 386。
實例3C 1j^3-(6-{2-「（2R)-2-甲基-1-吡咯啶基1乙某}_2-茗某）苽某1 L酮 取含實例3B產物（0.55 g，1.48 mmol)、（2R)-2-甲基吡咯啶 (0.26 g ’ 3.05 mmol ’ 3 當量）與 CS2CO3 (1.16 g，3.56 mmol， 2當量）之無水乙腈（30 mL)混合物於45°C之密封試管中攪拌 18小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘質分 溶於乙酸乙酯與2N NaOH水溶液之間。水層經乙酸乙醋洗 滌。合併之有機層脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮，殘 質經管柱層析法純化（95: 5:微量之二氯甲烷/甲醇/Nh4〇h) 。取含產物之溶離份合併’減壓濃縮，產生灰白色固體產 物（0.115 g，收率22%)。固體溶於醚中，以HC1 (氣體）處理 ，產生HC1 鹽。1H NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.31 (s, 1H)， 8.10 (s, 1Η), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (s,lH), 7.87 (d> J=13.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (t, J=6.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.2-3.28 (m, 1H), 89248.doc -107- 1359658 3-1-3.2 (m, 1H), 2.9-3.03 (m,2H), 2.67 (s, 3H), 2.37-2.47 (m, 2H), 2.26 (q, J=7Hz, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 2H) 1.39-1.52 (m, 1H)，1.17 (d, J=6 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H] + 358。 實例4 甲基- l-说咯啶某1乙某}-2-:某）茉某1 2·丙醇 利用針筒在含實例3C產物（0.68 g，1.91 mmol)之無水THF (10mL)^ 合物中滴加 cH3MgCl (0.91 g，7.64mmol，4 當量） 。反應混合物於室溫下攪拌18小時。添加K2HP04 (25 mL) 中止反應。反應混合物減壓濃縮。殘質分溶於2N NaOH水 落液與乙酸乙酯之間。水層經乙酸乙酯洗滌，合併之有機 萃液脫水（硫酸鎂），與過濾。濾液減壓濃縮，殘質經管柱層 析法純化（9〇 : 10 : 二氣甲烷/甲醇/ΝΗ4ΟΗ) »取含產物之 落離份合併，減壓濃縮，產生灰白色固體產物（〇.丨丨8 g，收 率17%)。固體溶於趟中，以HC1 (氣體）處理，產生hci鹽。 *H NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ> δ 8.05 (s, 1Η), 7.87-7.9(:11, 3H), 7.42 (d, J=6 Hz, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.7 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H),7.42 (Sj 1H), 7.4 (s, lH), 3.2-3.28 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.9-3.03 (m, 2H), 2.37-2.47 (m, 2H), 2.26 (q, J=7 Hz, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.74- 1.85 (m, 2H) 1.39-1.52 (m，1H)，1.61 (s, 6H), 1.17 (d，J=6 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [Μ + ΗΓ 374。 實例5 89248.doc -108 - 1359658 6-{2-「（2R)-2-甲基-l-p比鳴咬基1乙基}-2 -篇基氨 取含實例2B產物（100 mg，0.314 mmol)、氰化鋅（22 mg， 0.188 mmol，0.6 當量）、Pd2(dba)3(14 mg，0.016 mmol，0.05 當量）、l，r-雙（二苯基膦基）二茂絡鐵（21 mg，0.038 mmol ’ 〇.〖2當量）之DMF (5 mL)與蒸餾水（0.05 mL)混合物於無水 氮蒙氣與120°C下攪拌24小時。反應混合物冷卻至80°C，以 4 : 1 : 4飽和NH4C1水溶液/NH4OH/水處理，攪拌一夜，同 時冷卻至室溫。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層先經4 : 1 :5飽和以H4C1水溶液/NH4OH/水洗藤後，以鹽水洗條。有 機層脫水（硫酸鎂），過濾。濾液減壓濃縮，殘質經管柱層析 法純化（97 ·· 3 ··微量之二氯甲烷/甲醇/NH4OH)。取含產物 之溶離份合併，減壓濃縮，殘質溶於Et20。溶液經HC1 (氣 體）處理，混合物減壓濃縮，產生產物之鹽酸鹽白色固體（51 mg，收率 43%)。M.p. 187.4-188.6°C。4 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.38 (s br, 1H), 8.03 (d, J=2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2 Hz, 1H); 7.94 (s br, 2H), 7.68 (dd, J=2,12 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.84-3.67 (ra, 2H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.43-3.19 (m,4H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.24-2.01 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.48 (d, J=7 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3)[M+H]+ 265。 實例6 4-(6-·ίΚ2ΙΟ-2-甲甚-1-此咯啶某1甲某卜2-莫基）笨基l
實例6A 4-「6-(轉甲某）-2-笨某1笨基氰 取含實例1A產物（0.119 g，0.50 mmol)、4-氰基苯基二羥 89248.doc -109- 1359658 硼酸（0.088 g，0.60 mmo卜 1.2 當量）、PdCl2(PPh3)2 (7 mg , 0.001 mmol，0.020當量）與 k3P〇4。h20 (288 mg，1.5 mmol ’J.O言量）之異丙醇（l〇 mL)與蒸餾水（4 mL)混合物於50°C下 ’於無水氮蒙氣下攪拌1.5小時。反應混合物冷卻至室溫， 然後減壓濃縮》殘質分溶於乙酸乙酯與飽和NHivC丨水溶液 I間。有機層脫水（硫酸鎂），過濾。濾液減壓濃縮，殘質經 官柱層析法純化（65 : 35己烷/乙酸乙酯）。取含產物之溶離 份合併，減壓濃縮’產生白色固體產物（95 mg，收率73%) ° M.p. l?4.1-175.5°C !H NMR (CDC13, 300 MH3) δ 8.06 (d, J=2 Hz, 1H), 7.97-7.70 (m, 8H), 7.54 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 4·9〇 (dbr, J=6 Hz’ 2H), 1.78 (tbr, J=6 Hz，1H)。MS (DCI-NH3) [M+NH4]+ 277 ’ [M+NH4.NH3] 294。
實例6B 4-[6-(氯甲基）-2-莕基]苯基氰 取含貫例 6A產物（90 mg，0.347 mmol)、0.5 M ZnCl2之 THF 溶液（0.21 mL，0.104 mmo卜0.3當量）與亞硫醯氣（0.51 mL ’ 6.94 mmol，20.0當量）之二.哼烷（40 mL)混合物於室溫與無 水氮蒙氣下攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮，殘質分溶於 乙酸乙酯與飽和Na2C〇3水溶液之間。有機層脫水（硫酸鎂） 與過濾。濾液減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化（95 : 5己 烷/乙酸乙酯”取含產物之溶離份合併，減壓濃縮，產生白 色固體產物（91 mg，收率 94.4%)。Μ.ρ· H7.5-149.2t β ΓΗ NMR (CDC13) 300 MHz) δ 8.05 (d, J=2 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H)，7.89-7.84 (m，lH)，7.84-7.71 (m，5H)，7.57 (dd，J=2，12 89248.doc -110 - 1359658
Hz, 1H), 4.78 (s, 2H)°MS (DCI-NH3) [iM+NH4]^ 295, [M+NH4NH3]" 312。
實例6C 4-(6-{2-「（2R)-2-甲某-1-吡咯啶某1甲某}-2-萁基）苽甚_ 取含實例6B產物（90 mg，0.324 mmol)、（2R)-2-曱基吡咯 这（138 mg，1.62 mmol，5.0 當量）與碳酸铯（317 mg，0.972 mmol ’3.0當量）之乙腈（1〇 mL)混合物於密封試管中，於45 °C 下攪拌3小時，然後於室溫下2天。反應混合物減壓濃縮。 殘質分高於乙酸乙酯與蒸餾水之間。有機層脫水（硫酸鎂） 與過濾。濾液減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化（97 : 3 : 微量之二氣曱烷/甲醇/NH4OH)。取含產物之溶離份合併， 減壓濃縮，殘質溶於Et20中。溶液經HC1 (氣體）處理，過濾 收集沉澱’產生產物之鹽酸鹽，為白色固體（5 1 mg，收率43%) 。Μ·ρ· 212.6-213.6。(：。lH NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.29 (d， J=2 Ηζ，1Η)，8.15-8.06 (m, 3Η)，7.98 (d，J=9 Hz, 2Η)，7.93 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9 Hz, 2H),7.67 (dd, 1=2, 12 Hz, 1H), 4.77 (, J=3 Hz, 1H), 4.37 (d, J=3 Hz, 1H), 3.75-3.61 (m,lH), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.47 (d, J=7 Hz, 3H) 0 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 327。 實例7 3-(6-丨2-丨（2R)-2 -甲基- Ι-p比咳峻某1乙基}_2-篇某、草其#,-
實例7A 3-Γ6-(2-羥乙基）-2-笨某1苽某氨 89248.doc -Ill - 1359658 標題化合物係依實例3A之方法製備’但其中改用3_氰基 冬基一羥硼酸替代3-乙醯基苯基二羥硼酸（〇 2 1 g，收率 96%)°HNMR(CDCl5,300 MHz)S 8.03-7.97 (m，2H)，7.97- 7.86 (m,3H), 7.76-7.55 (m, 4H), 7.43 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.98 (t, J=6 Hz, 2H), 3.07 (t，J=6 Hz，2H)。MS (DCI-NH3) [Μ+ΝΗ4Γ 291，[M+NH4.NH3]+ 308。
實例7B 三.乳甲碍酸2-「6-〔3-氰基苯某）_2-装某1乙酯 在0(：孓含實例7A產物（0.21 g，0.768 mmol)與吡啶（0.08 mL，1·0 mmol，1.3當量）之無水二氯甲烷（15 mL)攪拌溶液 中滴加二氟甲磺酸酐（〇16 mL，0.922 mmol，1.2當量）。反 應混合物於0 C下檀拌30分鐘，然後經冰水（2〇 mL)處理。單 離有機層，脫水（MgS04)與過濾。濾液減壓濃縮，產生之油 狀物經管柱層析法純化（95 : 5至70 : 30己烷/乙酸乙酯）。取 含產物之溶離份合併，減壓濃縮’產生產物（6〇 mg，.收率 19%)。lH NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 8.02-7.87 (m，5H)， 7.76-7.55 (m, 4H), 7.40 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 4.80 (t, J=6 Hz, 2H), 3.32 (t, J=6 Hz, 2H)。MS (DCI-NH3) [M+NH4]+423。
實例7C
υ6-{2·「（2ΙΙ)-2-甲基-1，吡咯啶某1乙某}-2-笨某）苯農麝 標題化合物係依實例3C之方法製備，但其中改用實例7B 產物替代貫例3B產物（2 1 mg，收率38%)。M.p. 228.5-23 1.6¾ 〇1ΗΝΜ；Μ〇030〇,300 ΜΗζ)δ8·23(ο1，Ι = 2Ηζ，1Η)，8.20- 8.18 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 89248.doc -112 - 1359658 7.90-7.85 (m, 2H),7.70-7.65 (m, 2H), 7.60 (t, J=7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.81-3.63 (m，2H)，3.60-3.48 (m， 1H), 3.40-3.13 (m, 4H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 1H), 1.46 (d, J=7 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 341。 實例8 4-(6-{2-「（21〇-2-曱某-1-吡咯啶甚1?^疾卜2-莕基）啮啶 取含實例2B產物（50 mg，0.1 57 mmol)、4-17比咬基一Ik硼 酸（4 8 mg^，0.393 mmo卜 2_5 當量）、PdCl2(PPh3)2 (6 mg，0.0085 mmo卜 0.054當量）與 κ3ρ〇4 · H20 (181 mg，0.943 mmol，6.0 當量）之異丙醇（5 mL)與蒸趨水（2 mL)混合物於6 0 °C與無水 於氮蒙氣下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓 /辰、纟偈。殘質分落於乙酸乙酯與飽和Na2c〇3水溶液之間。有 機層脫水（硫酸鐵）與過濾。濾液減壓濃縮，殘質經管柱層析 法純化（95 . 5 ’微量之二氯甲烷/甲醇/NH4OH)。取含產物 之合離伤合併’減壓濃縮，產生之灰白色固體產物溶於Et20 中’以HCl (裹轉、本 、^)處m.。此混合物減壓濃縮，產生產物之二 鹽酸鹽，為灰白各
巴吸濕、性固體（21 mg，收率34%)。NMR (CD3OD, 300 Mh
^ δ 8.90 (d, J=6 Hz, 2H), 8.63 (d, J=2 Hz, 1H), 8.56 (d) j=6 M
Wz>2H), 8.15-8.05 (m, 3H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.64(dd, J=2 12 Hz, 1H), 3.86-3.69 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.45-3 IQ e - (m，4H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.28-2.01 (m, 2H)，1.85-1.7〇 (m ，iH)，1.50 (d，J=6 Hz，3H)。MS (DCI-NH3) [Μ+ΗΓ317。 89248.doc -113 - 1359658 ϋ!9 ：L-(M2-f(2R」-2-甲基-1-ρ比嗜^某i乙m苯基）g比啶 標題化合物係依實例8之方法製備，但其中改用3_吡啶基 二羚硼酸替代4-吡啶基二羥硼酸（16 mg，收率26%)e iH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.35-9.32 (m> ιη), 9.11-9.06 (m, 1Η), 8.89-8.85 (m,lH), 8.41 (d, J=2 Hz, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.08 (t, J=9 HZj 2H)3 7.98-7.93 (m,2H), 7.62 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.86-3.69 (m5 2H), 3.65-3.49 (m, 1H), 3.45-3.22 (m,4H), 2.43-2.31, (m, 1H), 2.23-2.01 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.51 (d，J = 7 Hz，3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 317。 實例10 Q.-氟苯基_)(6-丨2-「(2R)-2-曱基-1-吡咯畦基1乙基μ2-萁某）甲醇 滴加1.7 Μ第三丁基鋰之戊烷溶液（〇 41 mL，0.691 mmol ，2.2 當量）至-78t：之含實例 2B產物（100 mg，0.314 mmol) 之無水THF (3 mL)攪拌溶液中。反應混合物於-781：下攪拌 20分4里後’滴加3 -氟.苯曱越（〇.〇4 mL，0.377 mmol，1.2當量） 至反應混合物中。於-78°C下攪拌10分鐘後，使反應混合物 回升至室溫’然後分.溶於乙酸乙酯與飽和Na2C03水溶液之 間。有機層脫水（硫酸錢）與過濾。漉液減壓:濃縮，殘質經製 備性TLC純化（95 : 5:微量之二氣甲烷/曱醇/NH4OH)。單離 出含產物之條帶’以95 : 5 :微量之二氣曱烷/曱醇/Nh4〇H 溶離。所得落液減壓濃縮，產生游離驗之產物，為白色固 體（3.2 mg，收率.2.5%)。NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 7.84-7.72 (m, 3Η), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.42-7.26 (m, 3H), 89248.doc -114 - 1359658 7.22-7.13 (m，2H)，6.98-6.91(m，1H)，5.91 (s，1H)，3.32-3.23 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.51-2.26 (m, 3H),2.06-1.94 (m, 1H), 1.85-1.74 (m> 2H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, J=7 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+364。 實例11 基甲基-1-p比咯啶某1乙墓}-2-茗甚、 異p咢唑 標題化合物係依實例3A_3C之方法製備，但改用3,5_二甲 基_4_異1唑基二羥硼酸替代實例3八之3-乙醯基苯基二羥硼 酸（3 8 mg，收率 12% 4 NMR (CD3OD，3 00 ΜΗζ) δ 7.95 (dd， J=2, 12, 2H), 7.85 (dbr, J=12 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 2H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.43-3.15 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.48 (d, J=7 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M + H]+ 335。 實例12 4-(6-{2-「（2S)-2-(鞀甲某）-1-吡咯啶某1乙基}-2-莕基）笨基 標題化合物係依實例1Η之方法製備，但其中改用（2S)-2-吡咯啶基甲醇替代（2R)-2-甲基吡咯啶。4 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m> 4H), 7.41 (d. J=6Hz, 1H), 3.51-3.64 (m, 2H), 3.2-3.34 (m, 2H), 2.93-3.1 (m, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.4 (q, J=6 Hz, 1H)，1.9-2.4 (m，1H), 1.95-2.05 (m，2H)，1.81-1.91 (m，lH)。 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 357。 89248.doc -115 - 1359658 實例1 羥基_-i-吡咯啶某1乙基}-2-萁某）苯某氰 ^喊化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用（3R)-3-匕各呢醇替代（2R)-2-甲基吡咯啶。NMR (CD3OD，300 MHz) S 8.13 (S} 1H)，7.87_7.96 (m，4H)，7,71_7 85 (m，4H)， 7·41 (d，J=6 Hz，1H)，4.34-4.43 (m，1H)，2.82-3.08 (m, 6H)， 2.67-2.78 (m3 1Η)? 2.6l (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.71-2.03 (m，1H)。MS (DCI_NH3) [M+H]+ 343。 » 實例14 基）-」-吡咯啶基1乙某-2-笨某V苽某f. 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用2-異丁 基"比洛呢替代（2R0-2-甲基吡咯啶。4 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.13 (Sj ih)5 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d, J=6 Hz, 1H), 3.31-3.44 (m, 2H), 2.9-3.11 (m, 2H), 2.4-2.53 (m, 2H), 2.31 (q, J=5.7Hz), 1.9-2.12 (m, 2H), 1.4-1.65 (m, 3H), 1.22-1.36 (m, 1H), .92 (d, J=5.6 Hz, 3H), .87 (d，J-5.6 Hz，3H)。M.S (DCI-NH3) [m+H]+ 383。 實例1 5 丙基-1-吡咯啶基）乙甚-2_茬基1笨基氰 標題化合物係依實例旧乏方法製備，但其中改用2_異丙 基峨哈咬替代（2R)-2-甲基吡咯啶。ipj NMR (CD3OD，300 MHz).δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d,J=6 Hz, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 2.91-3.1 (m, 2H), 2.46-2.62 (m, lH), 2.41-2.45 (m,2H)5 1.8-1.93 (m, 1H), 89248.doc -116· 1359658 1.68-1.8 (m, 4H), 1.54-1.63 (m 1H), .92 (d, J = 5.6 Hz,3H), .79 (d, J = 5.6 Hz，3H)。MS (DCI-NH3) [Μ + ΗΓ 369。 實例16 4-_(6-[2-「（3R)-3-(二甲基胺某）-1_吡咯啶某某}_2_笨某）茉 基氰 標題化合物係依實例1Η之方法製備，但其中改用 (3R)-N，N-二甲基-3-吡咯啶胺替代（2R)-2-甲基吡咯啶。4 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85^(111，4H), 7.41 (d. J=6 Hz, 1H)，2.98-3.08 (m, 4H), 2.83-2.95 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1H) 2.5-2.58 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.01-2.13 (m，1H)，1.75-1.85 (m，lH)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 370。 實例17 二乙基胺基）乙基-2-萁某1苯某教 標題化合物係依實例1Η之方法製備，但其中改用二乙基 胺替代（2R)-2-甲基 ρ比哈咬。1H NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 8.13 (s3 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J=6Hz, 1H), 3.53 (t, 1=3.3 Hz, 2H)} 3.31 (q, J=3.6 Hz, 4H), 3.22 (t, J=3.3 Hz, 2H)，1.35 (t，J = 3.6 Hz，6H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 329。 會例1 8 4-{6-[2-(二甲基胺基）乙基]-2-萬基}苯基氨 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改二曱基胺 替代（2R)-2 -甲基外匕哈攻。1h NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.13 89248.doc • 117· 1359658 (s, IH), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J=6 Hz, 1H), 3.49-3.54 (t, J=3.3 Hz, 2H), 3.23-3.28 (t, J=3.3 Hz, 2H), 2.97 (s，6H)。MS (DCI-NH3) [M+Hf 301。 實例1 9 1τ(6-{2-[乙基（異丙基）胺基1乙某丨·2-笨某）茇某I 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用異丙基 乙基胺替代（2R)-2-甲基吡咯啶。lH NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.13. (s, 1Η), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d, J=6 Hz, IH), 3.8-3.87 (m, 1H), 3.1-3.57 (m, 6H), 1.31-1.45 (m，9H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 343。 實例20 :. 基（甲基）胺某1乙某卜2-笨某）笑其覇 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用第三丁 基甲基胺替代（2R)-2-甲基吡咯啶。4 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d, 1=6 Hz, 1H), 3.68-3.75 (m5 1H), 3.3-3.43 (m5 2H), 2.31-3.28 (m, 1H), 3.11-3.19.(m51H), 2.7 (s, 3H), 1.45 (s, 9H) 。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 343。 實例2 1 吡 乙某卜2-笨甚、苹 A 氰 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用（2s)_2_ 甲基吡咯哫替代（2R)-2-甲基吡咯啶。丨11]^]^11((：133〇1：)，3〇〇 ΜΗζ) δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d, 1=6 Hz, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 1H), 89248.doc -118· 1359658 2.97-3.18 (m, 2H), 2.55-2.78 (m, 3H), 2.02-2.15 (m, 1H) 1.82-1.94 (m，2H)，1.48-1.59 (m, 1H), 1.11 (d，J=6 Hz, 3H)。 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 341。 實例22 甲基-1-六氤吡啶1乙基丨-2-笨基）笨某氨 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用（2R)-2-甲基六氫吡啶替代（2R)-2-甲基吡咯啶。4 NMR (CD3OD， 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), (d，J=6 Hz, 1H), 2.86-3.13 (m, 5H)，2.49-2.55 (m, 2H)，1.67-1.81 (m，4H)，1.33-1.46(m，2H)，1.08 (d，J=6 Hz， 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 355。 實例23 4-」642-(2.^1二二氫-1H-吡咯-1-基）乙某i-2-苯某}茇篡氡 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用2,5-二 氫-1H- 17各替代（2R)-2-曱基吡咯啶。士 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d, J=6 Hz, 1H), 5.83, .(s, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.99 (m, 4H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 325。 實例24 4-(6-(2-[曱基（丙基）胺基]乙基卜2_-基）苯基氰 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用丙基甲 基胺替代（2R)-2-甲基吡咯啶。NMR (CD3〇D，300 Μϋζ/δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d, J=6 Hz, 1H), 2.94-3.03 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.45-2.53 89248.doc • 119- 1359658 (m, 2H), 2.38 (s, 3H),1.51-1.65 (τη, 2H), .91(1, J=6.3 Hz, 3H) 。MS (DCI-NH3) [M + H]+ 329。 實例25 羥乙基）（曱基）胺某苯某）苽基氰 標題化合物係依實例1Η之方法製備，但其中改用2-(甲基 胺基）乙醇替代（2R)-2-甲基吡咯啶。4 NMR (CD3〇D，300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d, J=6 Hz, 1H), 3.67 (t, J=6 Hz, 2H), 2.96-3.04 (m, 2H), 2.90-2.98, (m，2H), 2.66 (t，J=5.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 331。 實例26 :.
甲基-1-?比咯啶某1乙H2-笨某V密啶 實例26A 臬_2·萘基）乙氣某U第三丁某）二甲某矽烷 取含實例 1E產物（2.51 g，1〇 mm〇i)、咪唑（0.715 g，10.5 mmol，1.05 當量）與 DMAP (8 mg，0.066 mmo 卜 0.0066 當量） 之無水二氣甲烷（65 mL)攪拌溶液於與無水氮蒙氣下冷 卻丨又^丨笑添加含第二丁基二甲基珍燒基氣之無水二氣甲 燒（15 mL)溶液至反應混合物中。當添加完畢時，使反應混 合物回升至罜溫’攪拌18小時。添加檸檬酸水溶液（1 〇0/〇) 至反應混合物中。有機層經鹽水洗滌後，脫水（硫酸鎂）與過 遽。遽液減壓濃縮’殘質經管柱層析法純化（1〇〇%己烷）/ 取含產物之溶離份合併與減壓濃縮，產生白色固體產物 (3.25 g，收率 89%)。lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.95 (d，J =2 89248.doc • 120 - 1359658 1H)，7.68-7.60 (m，3H)，7.50 (dd，J=2, 12 Hz, 1H), 7 37 J=2, 12 Hz, 1H), 3.88 (t, J=6Hz, 2H), 2.96 (t, J=6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), -0.04 (S, 6H) ° MS (DCI-NH3) [M+H]+ 365 [M+NH4]+ 382。
實例26B 基（二 T 基）[^_(4,4,5,5-四甲基 igj^J-2-篇:某1乙氣基丨矽嫁， 取含實例26人產物（92〇11^，2.518 111111〇1)、？#〇/^2(28 111§ ，0.120 ^nmol，0.05當量）、2-(二環己基膦基）聯苯（176 mg ’ 0.504 mmol，0.2 當量）與 Et3N (1.4 mL，10.07 mmol，4當 I)之二17号奴（丨5 mL)溶液於無水氮蒙氣與於室溫下揽掉。滴 力口四甲基乙一醇甲删烷（1.1 mL，7,553 mmol，. 3當量）至反 應混合物中。當添加完畢時，反應於80°C下攪拌1小時。冷 卻至室溫後’反應混合物減壓濃縮。殘質分溶於飽和nh4c 1 水落液與EhO之間。有機層脫水（硫酸鎂）’過滤。滤液減壓 濃縮，殘質經管柱層析法純化（98 : 2己烷/乙酸乙醋）。取含 產物之溶離份合併與.減壓濃縮，產生黃色固體產物（66〇 mg ’收率 64%)。NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.32 (d, J=2 Hz, 1H), 7.83- 7.77 (m, 3H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.33 (dd, J =2, 12Hz, 1H), 4.51 (t, 5.7 J=Hz, 2H), 3.22 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.39, (s, 12H), 0.86 (s，9H), 0.04 (s, 6H)。MS (DCI-NH3) [M+NH4]+ 430。 實例26C _ 5-「6-(2-(l~第三丁基（二甲基）矽烷基1氧丨乙甚V2-笨某1嘧啶 取含實例 26B產物（206 mg ’ 0.5 mmol)、5-溴嘧啶（79.5 mg -121 - 89248.doc 1359658 ，0.5 mmol)、Pd(PPh3)4 (28.9 mg，0.025 mm〇l，0·05當量） 與Na2CO3(106 mg ’ 1 mmol，2當量）之甲笨（1〇 mL)與蒸餾水 (1.5 mL)溶液於回流下與無水氮蒙氣下攪拌3小時。冷卻至 至溫後，混合物減壓濃縮，殘質分溶於乙酸乙酯與飽和 NazCO3水溶液之間。有機層脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液減 壓濃縮’殘質經管柱層析法純化（8 : 2己烷/乙酸乙酯）。取 含產物之溶離份合併與減壓濃縮，產生灰白色固體產物（57 mg - 31%) 〇 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.23 (sbr, lH), 9.08 (sbr, 2H)„8.02 (d, J=2 Hz, 1H), 7.93 (dbr, J=7 Hz, 1H), 7.86 (dbr) J=7 Hz, 1H), 7.72 (sbr, 1H), 7.66 (dd, J=2, 12 Hz, 1H) 7.44 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.92 (1, J=6 Hz, 2H), 3.01 (1, J=6
Hz，2H)，0.88 (s，9H), -0.02 (s, 6H)。MS (DCI-NH3) [M+H] + 365 °
實例26D _2_-「6-(5-嘧啶某）-2-苯某 1 r. __ 取含實例 26C產物（56 mg ’ 0.154 mmol)與TBAF . H20 (48 mg，0.184 mmol，1.2常量）之THF (3 mL)溶液於室溫與無水 氮蒙氣下攪拌30分鐘。混合物分溶於乙酸乙酯與飽和 NaaCC»3水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，然後脫水（硫酸鎂） 與過濾。濾液減壓濃縮，產生標題化合物之灰白色固體（32 mg，收率83%)，未再純化即用於下一個步驟。 實例26E - 度酸2-「6-丄5二咬基V2-:甚V.啼 標題化合物係依實例3Β之方法製備，但其中改用實例 89248.doc • 122 · 1359658 26D產物替代實例3A產物，產生灰白色固體。
f 例 26F UL6二ϋ=ΙϋΒ1ι_2-甲基-1-吡咯啶甚〗λ某卜2-¾:某）嘧啶 標題化合物係依實例3C之方法製備，但其中改用實例26E 產物替代實例3B產物（l7mg’收率36%)。1HNMR(CD3OD， 300 ΜΗζ) δ 9.35 (sbr, 2H), 9.28 (sbr, 1H), 8.32 (d, J=2 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.44-3.18 (m, 4H)，2.43-2.30 (m, 1H)，2.27-2.01 (m，2H)，1.84-1.70 (m， 1H)，1.50 (d，J=6 Hz，3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 318。 實例27 曱基-1-峨咯啶某1 &基n笨基）嗎啉 取含實例 2B產物（318 mg，1.0 mmol)、嗎啉（0.87 mL，1.〇 mmol)、Pd2(dba)3 (18.3 mg，0·02 mmol，〇·〇2當量）、（t-Bu)3p (3.6mg，0.016 mmol，0.016 當量）與第三丁醇鈉（144 2 mg， 1.5 mmol，1.5¾里）之甲本（2 mL)〉昆合物於室溫與無水氮蒙 氣下攪拌66小時。艮應混合物分溶於.乙酸乙酯與飽和 NazCC»3水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）與 過濾。濾液減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化（97 : 3 :微 量之二氯甲烷/甲醇/NH4〇H)。取含產物之溶離份合併，減 壓濃縮，產生之產物溶於EtzO中，經HC1 (氣體）處理《此混 合物減壓濃縮，產生產物之二鹽酸鹽，為灰白色吸濕性固-體（100 1^’收率31%)。4麗11((：〇3〇〇,300 1^2)5 8.21((1， J=6 Hz, 2H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.95 (sbr, 3H), 7.80 (dd, J=2 89248.doc -123 - 1359658 12 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.94-3.67 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.47-3.21 (m, 4H), 2.42-2.30 (m, 1H)，2.23-2.00 (m，2H), 1.85-1.70 (m，1H)，1.50 (d, J=6 Hz，3H)。MS (DCI-NH3) [M + H]+ 325。 實例28 L(K2-「（2R上基-比咯啶甚·]乙某}_2_芏某唑
實例28A 第 土工^_.(二__£_.基充基 1 最.1 Λ 某、-2-¾:甚 1-1.3- 口塞嗅 標題化合物係依實例26C之方法製備，但其中改用2_溴噻 唑替代5-溴嘧哫（4〇 mg，收率22°/。）〇 4 NMR (CDC13，300 MHz) δ 8.44 (d, J=2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.93 (d，J=3 Hz, 1H), 7.19-7.84 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.42 (dd, J=2, 12, 1H), 7.38 (d, J=3 Hz, iH), 3.93 (t, J=6 Hz, 2H), 3.02 (t, J-6 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 〇.〇2 (s,6H)〇 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 370。 • · . · ·
實例28J 標題化合物係依實例26D之方法製備’但其中改用實例 28A產物替代實例26C產物。 ±MMc Ι6ϋ 磺酸 2-「6-Π，3-嘧唑-2- 標題化合物係依實例說方法製備，但其中改用實例則 89248.doc -124- 1359658 產物替代貫例3 A產物，產生灰白色固體。 實例28p 乙基卜2-芏某）-1.3-4 咄 標題化合物係依實例3C之方法製備，但其中改用實例28c 產功替代κ例3B產物（鹽酸鹽，4 mg，收率14%) 〇丨η NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.55 (d, J=2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=3 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 3H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89 (d, J=3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 1H), ^.43-3.19 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.23-2.00 (m, 2H)，1.83-1.69 (m，1H), 1.50(d，J=6 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 323。 實例29 iii6-{2-「（2S)-2-(氟甲基）-i-吡略啶某】乙某}_2_萁基）茉某氰 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用（2S)-2-( 氟甲基）吡咯啶替代（2R)-2-曱基吡咯啶。NMR (CD3OD， 300 MHz) δ 8.13 (s, 1Η), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d, J=6 Hz, 1H), 4.44 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.18-3.35 (m,2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 2.84-2.99 (m, 1H), 2.69-2.78 (Μ, 1H), 2.41-2.53 (m, 1H), 1.92-2.03 (m，1H)，1.75-1.88 ( m，2H), 1.58-1.7 (m, 1H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 359。 實例30 (3-氟笨基）（6-{2-「(210-2-曱某-1-喊咯嘧某1乙某卜2-萁基）曱__ 取含實例10產物（3.2 mg，0.009 mmol)與二氧化錳（5.4 mg 89248.doc •125- 1359658 ’ 0.062 mmo卜7當量）之無水二氣甲烷（丨址）混合物於室溫 下揽拌3.5小時。反應混合物經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮 。殘質經製備性TLC純化（95 : 5 :微量之二氯甲炫/肀醇 /NH4OH)。單離出含產物之條帶，以％: 5:微量之二氯甲 燒/甲醇/NH4〇H溶離。所得溶液減壓濃縮，產生游離鹼產物 (0.91 mg’ 收率 28.5%)。NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.27 (d， J=2 Hz, 1H), 8.02-7.86 (m, 4H), 7.65-7.51 (ra, 4H), 7.46-7.39 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 2H),3.26-3.07 (m, 2H), 3.02-2.74 (m, 2H)，2.2】-2.1〇 (m，iH), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.69-1.52 (m， 2H)，1.30 (d，J=6 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 362。 實例3 1 H6-{2-「（2R)-2-甲某-1-吡咯啶-i-某 μ 乙 m^-2-某）-2H-
嗒畊-3-酮 實例31A (6-溴-苯-2-某甲醇 在攪:拌之1.0 Μ氫化链链溶液（108 mL，108 mmol)中，以 2〇分鐘時間滴加6- ·;臭-2-荅甲酸曱酯（18.9g，71.3 mmol)之 THF (180 mL)溶液，同時保持反應溫度在_5艺以下。當添加 完畢時，反應混合物於-l〇°C下攪拌1小時，然後依序滴加 蒸餾水（4 mL)、2N Na2C03水溶液（4 mL)與蒸餾水（12 mL) 中止反應。於室溫下攪拌15分鐘後，反應混合物過濾。濾 塊經乙酸乙酯（3 X 100 tnL)洗滌，合併之濾液脫水（硫酸竣） 與過滤。此遽液減壓渡縮，產生之白色固體於40°C下真空乾 燥一夜，產生產物（16.84 g，收率 99%)。M.p. 149.9-151.6 89248.doc -126- 1359658 〇lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.99 (d, J=2 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.55 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.52 (dd，J=2，12 Hz, 1H), 4.85 (s，2H)。MS (DCI-NH3)[Mr 236。
會例31B 2-溴-6-氩曱某-笨 取含實例 31A產物（30.5 g，129 mmol)之二 17 号燒（320 mL) 请掉落液於無水氣蒙氣下冷卻至-10C。一次添加全量無水 ZnCl2固體（514 mg，3.77 mmol，0.03當量），然後滴加亞硫 酿氣（19.3 mL ’ 264 mmol，2.0當量）。使反應混合物回升至 室溫’然後再攪拌2小時。此反應混合物減壓濃縮，殘質分 溶於二氯甲烷與飽和NaHC03 (500 mL)水溶液之間。有機層 經鹽水（2 X 100 mL)洗滌，脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓 濃縮’產生白色固體。於40°C下真空乾燥一夜，產生產物
(32.6 g，收率 99%)。M.p. 133.1-134.1。(：。lH NMR (CDC13, 3 00 MHz) δ 8.00 (d，J=2 Hz, 1H)，7.81-7.67 (m，3H)，7.56 (dd， J=2, 12 Hz，1H)，7.54 (dd，J=2, 12 Hz，1H)，4.73 (s，2H)。MS (DCI-NH3) [M]+ 254。
實例31C (6-溴-笨-2-某）-乙腈 取含實例 31B產物（32.2 g，126 mmol)與 NaCN (7.44 g，152 mmol ’ 1.2當量）之乙腈（314 mL)與蒸餾水（32 mL)混合物於 無水氮蒙氣下回流攪拌2 1小時。反應混合物冷卻至室溫' 然後減壓濃縮。殘質與蒸餾水（3 14 mL)攪拌45分鐘。所得白 色固體經過濾單離，以蒸餾水（1 500 mL)洗滌。於40°C下真空 89248.doc -127- 1359658 乾燥一夜，產生產物（32.2 g，收率 97%) β Μ,ρ. 119.6-120.6°C 〇 Ή NMR(CDC13, 300 MHz) δ 8.01 (d, J=2 Hz, 1H), 7.82-7.68 (m，3H)，7.60 (dd，J=2, 12 Hz，1H)，7.41 (dd，J=2, 12 Hz，1H)， 3.90 (s，2H)。MS (DCI-NH3) [M+NH4]+ 263, [M+NH4.NH3] + 280。
實例3 1D (6-溴-^-2-基）-乙酸 取含實例31C產物（29.62 g，120 mmol)之冰醋酸（300 mL) 與蒸餾水,（1 50 mL)攪拌混合物於無水氮蒙氣下冷卻至-1 5°C 。以2 0分時間滴加濃疏酸（12 0 mL，4.32 mol，36.0當量）， 同時維持反應溫度在1 〇°C以下。反應混合物於回流下攪拌2 :. 小時。冷卻至35°C後，加冰（500 g)至混合物中，續攪拌45 分鐘。所得白色固體經過濾單離，以蒸餾水（15〇〇 mL)洗滌 。於40°C下真空乾燥一夜，產生產物（29.57 g，收率93%)。 lH NMR (CDC13} 300 MHz) δ 7.99 (d, J=2 Hz, 1H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.54 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2, 12 Ηζ,ΙΗ), 3.81 (s, 2H)。MS (DCI,NH3) [M+NH4]+ 282 »
實例3 1E 2-(6-溴-苯-2-某V A醉
於無水氮蒙氣下，以15分鐘時間，在_ 1 5勺之含實例3 1D 產物（28.6 g，108 mmol)之無水THF (143 mL)攪拌溶液中滴 加 1.0 M BH3-THF 溶液（409 mL，409 mmol，3.8 當量），同時森 持反應溫度在〇°C以下。當添加完畢時，反應混合物於_丨5。〇 下攪拌15分鐘，然後使之回升至室溫，再攪拌2小時。反應 89248.doc -128 - 混合物隨後冷卻至- l〇°C，以蒸餾水（104 mL)中止反應。於 室溫下攪拌1 5分鐘後，反應混合物減壓濃縮。殘質分溶於 二氯甲烷（350 mL)與蒸餾水（200 mL)之間，水層經二氣甲烷 (2 X 1 〇〇 mL)萃取。合併之有機萃液經蒸餾水（3 X 100 mL)洗 滌，脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮，產生白色固體。 於40°C下真空乾燥一夜，產生產物（26.1 g，收率96%)。M.p. 102.3-103. rc。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.98 (d，J=2 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.53 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2, 12 ^z, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.02 (t, J=6 Hz, 2H), 1.43-1.35 (t br, J=6 Hz，1H)。MS (DCI-NH3) [M+NH4]+ 268。
. 實例31F 2-「6-(2-與某-乙某）-萁-2-某1-211-嗒畊-3-酮 取含實例 3 IE產物（500 mg，1.87 mmol)、2H-^ _ -3-酮（1 80 mg，1.87 mmol)、銅粉（120 mg，1.87 mmol)與 K2C03 (775 mg ，5_61 mmol，3當量）之p比淀（75 mL)混合物於回流與無水氮 蒙氣下攪拌20小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓濃 縮。與曱苯重覆蒸發排除殘留之？比症。.殘質分溶於乙酸乙 酯（350 mL)與飽和Na2C03水溶液之間。有機層經NH4OH水 溶液洗滌2次，脫水（硫酸鎂），過濾，濾液減壓濃縮。殘質 經管柱層析法純化（75 : 25乙酸乙酯/己烷），產生標題化合 物（270 mg，收率 54%)。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.11 (d， J=2 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.88 (t, J=9 Hz, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.41 (dd, J=2，12 Hz，1H)，7.31-7.24 (m, 1H)， 7.10 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 3.97 (t, J=6 Hz, 2H), 3.06 (t,J=6 89248.doc •129· 1359658
Hz，2H)。MS (DCI-NH3) [M + H] + 267, [M+NH4]+ 284。
f 例 3 1G £_^^2-「6-〔6-氩代-6比嗒畊-1-某）-笨-2-甚1-，.酿 利用針筒滴加曱績酿氣（〇. 1 〇 mL，1.33 mmol，1.3當量） 至 0C 之含實例 31 F產物（0.27 g’ 1.01 mmol)與 Et3N (0.28 mL ，2_02 mmol，2.0當量）之攪拌溶液中。1小時後離開冰浴， 反應混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮。殘 質分溶於EtOAc與飽和Na2C03水溶液之間。水層經EtOAc萃 取。合併,之有機萃液脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮後 ’經矽膠填料使用EtOAc過濾後，再次排除溶劑，產生標題 中間物之灰白色固體（3〇〇 mg，收率87%)。lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.12 (d, J=2 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.89 (t, J=9 Hz, 2H)，7.76-7.71 (m，2H)，7.41 (dd，J=2，12 Hz，1H)， 7.31-7.25 (m, 1H), 7.10 (dd, 1=2, 12 Hz, 1H), 4.53 (t, J=6 Hz, 2H)，3.24 (t，J=6 Hz，2H)，2.83 (s，3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 345, [M+NH4]+ 362。
實例3 1 H 甲基-1-说咯_读-1-某 1-λ 某卜2-苯-2-某）-2H-i畊-3-酮 取含實例31G產物（0.30 g，0.87 mmol)與（2R)-2-曱基吡咯 啶（0.37 g，4.36 mmoL· 5.0當量）之無水乙腈（35 mL)混合物 於密封試管中’於室溫下攪拌66小時。反應混合物減壓濃 縮。殘質分溶於乙酸乙酯與飽和Na2c〇3水溶液之間。水層 經乙酸乙酯萃取’合併之有機萃液脫水（硫酸鎂）與過濾。濾 89248.doc -130. 1359658 液減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化（97 : 3 :微量之二氯 甲烷/甲醇/NH4〇H)。取含產物之溶離份合併，減壓濃縮， 產生游離驗產物（220 mg’收率75.7%)。游離驗溶於Et2〇中 ，通入HC 1氣體’直到pH 2。所得沉澱自Me0H/Et20中結晶 ，產生鹽酸鹽。M.p. 198.9-201.5°C。4 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.12-8.07 (m, 2H), 8.00-7.88 (m, 3H), 7.68 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.13 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.84- 3.64 (m, 2H), 3.64-3.46 (m,lH), 3.46-3.13 (m, 4H), 2.43-2.26, (m, 1H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 1H), 1.48 (d，Hz，3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 334。 實例32 2-ΐ..氢基甲某-1-处呔哇某1乙基}-2-:其、 標題化合物係依實例8之方法製備，但其中改用6-甲氧基 -3-吡啶基二羥硼酸替代4-吡啶基二羥硼酸（37 mg，收率 24%)。*H NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.50 (d，J = 2 Hz，1H)， 8.10-8.05 (m, 2H), 7-98-7.92 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.75 (dd，J=2, l〇 Hz, 1H), 7 5〇 (dd, J=2, 12 Hz, iH), 6.93 (d, J-9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.81-3.47 (m, 3H), 3.42-3.17 (m, 4H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.26-2.04 (m, 2H), 1.85- 1.71 (m，1H), 1.47 (d，J=6 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 347。 — 實例33 4-(6-{2-「（2R)-_2-(與甲某）小g比吟&早1；^其卜2-篇基）丛基讯 89248.doc • 131 - 1359658 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用⑽-2-vc 4 f Sf tM^(2R)-2-f 〇 ·Η NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, ),7 1 (d. J_6 HZ} 1H^ 3 51_3 64 3.2-3.34 (m, 2H)，2.93-M (m，2H)，2 69_2 75 ㈨ 2H)，2 4 ㈨ j=6 Hz， 1H)，1.9 2.4 (m，1H)，i 95 2 Q5 (①，2h)，[Μ] 91(m，1H)。 MS (DCI-NH3) [m+h]+ 357。 Ψ ίΠ 34 <基1 乙某 1-2-: n 苽某裒 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用消旋性 _2_甲基吡咯啶替代（2幻_2·甲基吡咯啶。lH NMR (CD3〇d， 300 MHz) δ 8.13 (s，1H)，7.87-7.96 (m，4H)，7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d, J=6 Hz, 1H), 3.68-3.83 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 1H)，3.17-3.42 (m，4H), 2.3-2.43 (m，1H)，2.02-2.12 (m，2H)} 1.68-1.82 (m，1H)，1.44 (d，J=6 Hz，3H)。MS (DCI-NH3) [M 十 H]+ 341。 f例35 吨咯啶基）乙基1-2-a甚1芨甚澴 標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用吡咯咬 替代（2R)-2-曱基吡咯啶。1h NMR (CD3〇D，3 00 ΜΗζ) δ 8.13 (s, 1Η), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.41 (d. J=6 Hz, 1H),3.56-3.62 (m, 1H), 3.1-3.18 (m, 1H), 2.84-2.91 1H), 2.75^2.8 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 4H), 1.84-1.9 (m, 4H) 。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 327。 89248.doc -132- 1359658 t m 36 基-卜吡咯啶某i乙其卜泫某）硫代嗎呲 標題化合物係依實例27之方法製備，但其中改用硫代嗎 淋替代嗎淋。4 NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 7.62-7.69 (m， 2H), 7.53 (s, 1H), 7.21-7.3 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.23-4.0 (m, 1H), 3.06-3.16 (m, 1H), 2.82-3.01 (m, 2H), 2.73(m, 4H), 2.25-2.48 (m, 3H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.72-1.84
(m, 2.H)，1.38-1.41 (m，1H)，1.11 (d, J=6 Hz, 3H)。MS (DCI-NHi) [M+H]+ 341。 實例37
Id^iL(6-溴-2-¾某）氣1乙某hk咯啶 實例37A 之-溴-6-(2-溴乙望.甚、芏 取含 1.0 g (4.5 mmol)6-溴-2-萘酚、1,2-二溴乙烷（135 mmol，12 mL)、氫氧化鉀（s mL 4〇〇/〇溶液）與四丁基銨化漠 (1_3 5 mmol，0.43 g)之圓底燒瓶於100艺下加熱3小時。反應 >昆合物經150 mL CHA12稀釋’以水與鹽水洗蘇，經硫酸納 脫水與真空濃縮，產生所需化合物，i 〇〇%，為淺褐色固體 :'H NiMR (300 MHz,CDC13) δ 3.70 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.05-7.90 (m，6H)。MS (DCI) m/z 330 (M+)。
實例37B l-{2-f(6-溴-2-萁某乙基丨吡咯啶 —' 在含0_5 g (1:5 mmol)實例37A產物之燒瓶中添加1〇 mL吨 p各啶。於80°C下攪拌3小時後，反應混合物真空濃縮、殘質 89248.doc -133 - 1359658 經1 00 mL CH2C 12稀釋，依序經水、碳酸氫鈉與鹽水洗蔽， 脫水及減壓蒸發。經矽膠層析（Me〇H : CH2C12，95 : 5)， 產生所需物質，收率 98% 。hNMR (300 MHz，CDCh) δ 1.80 (m, 4Η), 2.6 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 2.49 (m, 2H) 7.10-7.90 (m，6H); MS(ESI) m/z 321 (M+H)+。 實例38 1!_{6-[2-(1-吡咯啶基）乙氧某-2_笨某1苽甚事 取含實例37B產物（35 mg，0.11 mm〇l)、3-氰基苯基二羥 硼酸（22 9ig，0.15 mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.2 mg，6 μπιοί)與 異丙醇（0.5 mL)之混合物經2 Μ碳酸鈉水溶液（8〇 pL)處理， 於85 C下加熱一夜。混合物冷卻至室溫，分溶於2 M Na〇H 水士液與二氯〒垸之間。分離水相，以二氣甲燒萃取。合 併之有機相經矽藻土過濾，濃縮，經矽石層析，使用 0%/50%/50%至1〇%/4〇%/50%曱醇/乙酸乙酯/二氯曱烷梯度 溶離後，以8%曱醇/二氯甲烷溶離，產生標題化合物。〖Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.86 (m, 4Η), 2.73 (m, 4H), 3.01 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H),7.65 (t, 1H) 7.70 (dt, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.06 (dt, 1H), 8.07-8.13 (m，2H); MS (ESI) m/z 343 (M+H)、 實例39 li{6-f2-(l-吡咯啶某）乙氣某·2-萁某 >比啶 取實例37Β產物與3-(4,4,5,5-四甲基_[ι，3,2]二氧硼戊澡· -2-基）-吡啶依實例38之方法處理，但其中進行第二次管柱 層析法，產生1 〇 mg標題化合物。NMR (3〇〇 89248.doc -134- 1359658 δ 1.86 (m, 4Η), 2.74 (m, 4H), 3.02 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 7.76 (dd，1H), 7.86-7.93 (m，2H)，8.10 (d，1H)，8.20 (ddd，1H)，8.52 (dd， 1H)，8.91 (dd，1H); MS (ESI) m/z 319 (M + H)+。 實例40 3-(6-(2-「（2R)-2-—f基-1-峨咯啶篡1乙氣某:基）笨某辱 實例40Α 「2RVl-{2-f(6-溴-2-萁某）望.1乙某}-2-甲某吡咯啶 取（（2ig-2-甲基吡咯啶（L)-酒石酸鹽（541 mg，2.3 mmol) 分溶於2 M NaOH水溶液（2.5 mL)與甲苯（0.6 mL)之間。分 離水相，以鹽水（0,3 mL)稀釋，以甲苯（2 X 0.3 mL)萃取。 合併之有機相脫水（硫酸鈉）與以曱苯（0.3 mL)潤洗進入下 一個步驟。 取實例 37A產物（495 mg，1.5 mmol)、碳酸鉀（207 mg，1.5 mmol)與上述甲苯溶液懸浮在DMF (3 mL)中，於50°C下加熱 一夜。使反應混合物回到室溫，分溶於〇·2 M NaOH水溶液 (20 mL)與二氯甲烷（1〇 mL)之間。分離水相，以二氯曱烷萃 取’合..併之有機相經0.2 M NaOH水溶液洗滌，脫水（硫酸鈉） ，及經矽石填料，使用〇至10%甲醇/二氯甲烷梯度迅速過濾 °遽液分溶於水與2 : 1二氯甲烷/己烷之間。分離水相，以 20%己fe /二氣甲烷萃取，合併之有機相濃縮，經矽石層析 乂夕里己力元/ 一良甲炫谷離後，以0至10%曱醇/二氣曱燒ι 梯度落離。合併適當之溶離份，於高度真空下濃縮，產生 451 mg標題化合物與起始之氣化物之6 :丨混合物，未再純化 89248.doc -135- 1359658 即用於下一個步驟；MS (ESI APCI) m/z 334 / 336 (M+H)+。
實例40B 曱基-i-说咯啶某1乙氣基丨-2-茬某）笨基氰 取含實例40A產物（147 mg，約0.38 mmol)、3-氰基苯基二 幾蝴酸（96 mg，0.65 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (28 mg，0.04 mmol) 與異丙醇（2.5 mL)之混合物經2 M碳酸鈉水溶液（700 μΙ〇處 理，於551：下加熱一夜後，於85°C 2天。混合物冷卻至室 溫’分溶於2MNaOH水溶液（2mL)與二氯甲烷（10mL)之間 。分離水,相，以二氣曱烷萃取。合併之有機相經矽藻土過 遽’濃縮’經矽石層析，以〇q/c)/5〇%/5〇%至丨〇%/4〇%/5〇%甲 醇/乙酸乙酯/二氯甲烷梯度溶離一次，第二次層析法以 0%/0%/100% 至 〇%/5〇%/5〇%至5%/45%/5〇% 甲醇 / 乙酸乙酯 /二氣甲烷溶離，產生28 mg橙色膠質；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.10 (d, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.23-3.38 (m, 2H), 4.22-4.34 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.70 (dt, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.〇6 (dt，1H)，8.07-8.12 (m，2H); MS (ESI) m/z 357 (M+H)十。 貫例41 U6-{2-「（2R)-2-甲幕-1-吡略啱甚]f某}-2-篇:甚V土支 取實例40A產物與3-(4,4,5,5·四甲基_[ι，3,2]二氧硼戊環 -2-基）-吡啶依實例40B之方法處理，但其中進行單次層析‘ ，以0%/50%/50%至10%/40。/。/5 0%曱醇/乙酸乙酯/二氣曱境 之梯度溶離後，以8%曱醇/二氣甲烷溶離，產生標題化合物 89248.doc 136- 1359658 。巾 NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 1_10 (d，3H)，1_47 (m，1H)’ 1.75-1.88 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.22-3.39 (m, 2H), 4.24-4.33 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.55 (ddd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.21 (ddd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.91 (dd, 1H); MS (ESI) m/z 333 (M+H)+ o 實例42
4-(2-. {2-f(2R)-2 -甲基- Ι-p比略咬某i乙基啦甚、笨某專I ， 實例42A (6-溴-2-〇杳淋某）乙醴乙酯 於- 78C下’在含一異丙胺（19.2 g’ 0.19莫耳）之乙酸（2〇〇 mL)溶液中添加2.5 Μ正丁基鋰之己烷溶液（74 mL，0.185莫 耳）。此澄清溶液混合30分鐘後，於-78°C下慢慢添加6-漢-2-甲基-喳啉（13.32 g，0.060莫耳）之醚（200 mL)溶液。該褐色 溶液授拌0,5小時，以針筒慢慢添加氯甲酸乙醋（7.45 g， 0.069 mole)之醚（50 mL)溶液至混合物中，以使内溫不超過 -70°C。黃色反應混合物經添加50 mL水中止反應後，使之 回升至室溫，以乙酸乙酯（300 mL)稀釋。溶液經5%碳酸氫 鈉水溶液（7〇〇 mL X 3)、25%鹽水（700 mL)洗滌，經硫酸鎂 脫水與過濾。有機相濃縮至約50 mL體積，漿狀物經庚烷（50 mL)稀釋。於〇°c下攪拌漿狀物2小時，過濾收集固體，以冰 冷之庚烷：乙酸乙酯（1〇 mL，2 : 1)潤洗，於5CTC下真空乾 燥’產生黃色固體（12.0 母液濃縮，產生第二批產物（3.6 g)。總收率：88% ; mp: l〇〇-l〇rC (未校正）；MS (ESI): 294, 89248.doc -137- 1359658 296 (M+H) ; H-NMR (CDCI3) δ 8.02 (1 h，d，J=8.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.9, 2.2 Hz),7.44 (1H, d5 J = 8.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.01 (2H, s), 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz)； nC-NMR (CDC13) δ 169.7, 154.9, 146.0, 135.1, 132.6, 130.5 128 9 127 8 12^ 3 119.9, 61.2, 44.9, 14.5 。
實例42B 2 - (6 - >臭-2 -g林基乙 於氮^^氣下’在1 L圓底燒瓶中添加實例42a產物（120 g ’ 0_0408 莫耳）、虱硼化經（1.78 g ’ 0.00816 莫耳）與 THF (450 mL)。於<25°C下慢慢添加乙醇（18.8 g，0.408莫耳），黃色混 合物於室溫下攪拌4小時。小心添加甲醇（4〇 mL)，混合物 濃縮至約50 mL體積。混合物經乙酸乙酯（250 mL)稀釋，以 5% NaHC03水溶液與水（300 mL)洗滌。有機層濃縮，與乙酸 乙酯（250 mL X 2)共沸至體積約50 mL。所得沉澱經庚烷（50 mL)稀釋，於室溫下攪拌一夜後，於5°C下攪拌2小時。固 體過濾，以庚烷（20 mL)潤洗，於50°C下乾燥，產生7.70 g 產物（收率75%);11^:103-104。(：（未校正）；^13(£31):251，253 (M+H) + ; lH-NMR (CDC13) δ 7.96 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1 H，d, J=2.2 Hz)，7.84 (1 H，d，J=8.9 Hz)，7.72 (1 H，dd，J=8.9, 2.2 Hz), 7.27 (1 H, d, J=8.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.19 (2H, d, J=5.6 Hz) ； 13C-NMR (CDCb) δ 161.3, 145.4, 135.1, 132.6, 130.1， 129.2, 127.5, 122,4, 119.5, 61.2, 39.7 。
會例42Q 89248.doc .138 - 1359658 4-甲某茇碚醢2-(6-溴-2-4啉基）乙酯 在5〇0 mL圓底燒瓶中添加實例42B產物（7.65 g，0.030莫 耳）、4-N，N-二甲胺基吡啶（0.36 g，0.003莫耳）、二氯甲烷（100 mL)與三乙胺（9.3 g，〇_〇92 mmol) β分批添加對甲苯績醯氣 (11 _ 5 g ’ 0.060莫耳），溶液於室溫下揽拌6小時。溶液汽提 至乾，粗產物溶於乙酸乙酯（150 mL)與5% NaHC〇3水溶液 (150 mL)中。上層有機相經水（150 mL)洗滌，濃縮，與乙酸 乙酯（.250 mL X 2)共沸至體積約50 mL。漿狀物經庚烷（5〇 mL)稀釋，，於室溫下攪拌一夜後，於5°C下8小時。過濾收集 >儿，以庚燒（20 mL)潤洗’於50C下真空乾燥·—夜，產生 10.80g灰白色固體產物·; mp 107-109。(3 ; MS (ESI): 406，408 (M+H) + ; 'H-NiMR (CDC13) δ 7.92 (1 H, m), 7.91 (1 Η, m), 7.7 (2Η, m), 7.58 (2H, m ),7.25 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.09 (2H, m), 4.56 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.27 (2H, t, 1=6.3 Hz), 2.33 (3H, s)； 13C-NMR (CDCI3) δ 157.2, 145.9, 144.1, 135.0, 132.5, 132.3, 130.3, 129.2, 129.2, 127.7, 127.4, 122.5, 119.6, 69.2, 38.0, 21.8 〇
實例42D ^臭二2-{2-|~(21〇-2-甲某-1-吡咯啶某1，.某丨峥1?林 取（2R)-2 -甲基p比哈咬L-酒石酸鹽（7.00 g ’ 0.0298 mole， 磨粉）、竣酸钟（9.04 g，0.0655 mo[e，磨粉）與乙腈（190 mL) 合併’於60°C下攪拌加熱48小時。使混合物冷卻至30°c Γ 經實例42C產物（8.00 g，〇·〇ΐ97莫耳）處理。反應混合物於 約60 C下加熱36小時後，蒸顧至約體積，添加乙酸異 • 139 - 89248.doc 1359658 丙酯（200 mL)。混合物經5% NaHC03水溶液（200 mL χ 2)與 25%鹽水（200 mL)洗滌。上層有機相經無水硫酸鈉脫水，過 遽’漉液;辰細至乾。租產物經短管柱<5夕膠，以庚垸：乙酸 乙酯：TEA (60 · 40 · 1)溶離純化’產生5 8 g (收率92〇/〇)油 狀產物，靜置時即固化；mp 49-50X：(未校正）：MS (ESI): 319, 311 (M+H) ; 'H-NMR (CDC13) δ 7.95 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=8.9, 2.2 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.23 (2H, m), 3.18 (2H, m)JT2.55 (1H, m), 2.38 (1H, m),2.25 (1H, q, J=8.9 Hz), 1.93 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.42 (1H, m),l.ll (3H, d, J=6.0 Hz); ,3C-NMR (CDC13) δ 161.3, 146.1, 134.7, 132.3, 130.3, 129.2, 127.6, 122.2, 119.2, 59.9, 54.0, 53.6, 38.6, 33.0, 22.0，19.4 °
實例42E 4-(2_{2-jl2R)二甲基-1-P比咯啶基1乙基卜套啉某1苽某者 取實例42D產物（160 mg，0,5 mmol)、4-氰基苯基二羥硼 酸（0.75 mmol)與二氧雙（三苯基膦）鈀（11)(35 1 mg，〇 〇5 mmol)於異丙醇（5.0 mL)與 0.2 Μ K3P〇4水溶液（5.0 mL，1.0 mmol)中合併’於60°C下加熱24小時。反應混合物冷卻至 室溫’以乙酸乙酯（20 mL)稀釋。分離有機相，以5% NaHC03 (25 mL X 3)、25%鹽水（25 mL)洗條，經硫酸納脫水，過滤 ’濾液濃縮至乾。殘質經管柱層析法純化（庚烷：丙酮； C&d TEA (60 : 40 : 5 : 1) ’產生標題化合物。標題化合 物經一當量L-酒石酸，於IPA :乙醇中處理，產生酒石酸鹽 89248.doc -140- 1359658 。mp 164°C ; MS (ESI) 342 (M + H) + ; lH NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (1H, d), 8.38 (IH, d), 8.12 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.04 (2H, d), 7.98 (2H, d), 7.58 (1H, d), 4.05 (2H, s), 3.63 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.33 (2H, t), 3.15 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.09 (1H，m)，1.86 (2H，m), 1.55 (1H，m), 1·29 (3H，d)。 實例43 6-(4-乳夺棊）-2-{2-K2R)-2-曱基-1-u比g各哈甚1乙某丨峰3林 標題化合物係依實例42E之方法製備，但其中改用4-氟苯 基二起％酸替代4 -氰基苯基二經棚酸。標題化合物經hci ’於ΙΡΑ :乙酸乙酯中處理，產生二鹽酸鹽。mp 145。〇 ; (ESI) 335 (M+H) + ; lH NMR (DMSO-d6) δ 8.88 (1H, d), 8.5 :. (1H, br), 8.42 (1H, d), 8.37 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.91 (2H, dd), 7.40 (2H, t), 3.93 (1H, br), 3.72 (3H, br), 3.5 (2H, br), 3.26 (1H, br), 2.2 (1H, m), 2.0 (2H, br), 1.7 (1H, br), 1.42 (3H，br)。 實例44 甲基-1 -g比p各啶某·|乙基丨“6-4啦某）苽某氰 標題化合物係依實例42E之方法製備，但其中改用3-氰基 苯基二羥硼酸替代4-氰基笨基二羥硼酸。標題化合物經一當 量L-酒石酸，於IPA :乙醇中處理，產生酒石酸鹽》mp 172°C ;MS (ESI) 342 (M+H) + ; 'H NMR (DMSO-d6) δ 9.2 (1H, d), 8.61 (1H，d)，8.42 (2H，重疊），8.21 (1H，d)，8.19 (1H，d), 8.17 (1H, dt), 7.82 (1H, dt), 7.75 (lH,t), 4.88 (2H, s), 4.06 (lH,m), 3.90 (3H,m), 3.65 (2H, m), 2.40 (1H, m), 2.20 (2H, 89248.doc -141 - 1359658 m)，1.84 (1H，m)，u (3H，d)。 實例45 1^3.-(2-(2^1(2卫)-2-甲某-1-成咯哇基1乙某i-6-崦呲某）笨基1 乙酮 標題化合物係依實例42E之方法製備，但其中改用3-乙醯 笨基二羥硼酸替代4-氰基苯基二羥硼酸。標題化合物經HC1 ’於IPA :乙酸乙酯中處理，產生二鹽酸鹽。mp 174-175°C ；MS. (ESI) 359 (M + H)+ ； !H NMR (CD3OD) δ 9.14 (1H, d), 8.56, 8.5P (1H, d), 8.4 (2H, m), 8.33, 7.79 (lH,t), 8.14 (1H, dd), 8.05(1H, dt), 7.74, 7.52 (1H, dt), 7.62, 7.50(1H, t), 4.02 (1H, m), 3.83 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.41 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.15 (3H, m), 1.80 (1H, m), 1.53 (3H, s), 1.1 (3H，d)。 實例46 LI4二甲i茎基lzl-(2-「（2RV2-甲某-1-毗咯啶某1乙某h杳啉 標題化合物係依實例42E之方法製備，但其中改用4-甲氧 苯基二經棚酸替代4 _氰基苯基二羥硼酸。.標題化合物經η c 1 ，於ΙΡΑ :乙酸乙酯中處理，產生二鹽酸鹽。165°C (分 解）；MS (ESI) 347 (M+H)+ ; 4 NMR (CD3OD) δ 9.12 (1H, d)， 8.46 (2H, m), 8.36 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.80 (2H, d), 7.10 (2H, d), 4.02 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.82 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.41 (1H, m), 2.39 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.82 (1 H, m), 1.56 (3H, d)。 實例47 89248.doc -142 - 1359658 2-{2-『（211)-2-甲某-1-说咯啶基1乙基}-6-「4彳二_通.甲某）茉某1 g奎口林 標題化合物係依實例42E之方法製備，但其中改用4-(三 氟甲基）苯基二經棚酸替代4-氰基苯基二經ί朋酸。標題化合 物經HC1，於ΙΡΑ :乙酸乙醋中處理，產生二鹽酸鹽emp 143-145°C (分解）；MS (ESI) 385 (M + H)+; NMR (DMSO-d6) 6 8.65 (1H, d), 8.50 (1H, s)} 8.23 (2H, m), 8.09 (2H, d),7.91 (2H, d), 7.74 (1H, d), 4.0-3.4 (6H, br, m), 3.22 (1H, br), 2.22 (1H, br)，^2.0 (2H, m), 1.70 (1H, m)，1.44 (3H，br)。 實例48 ? - {_2-K2R)-2-甲某-1-吡咯啶基1乙某丨_6-「4〆甲磺醯基）笨基1 口奎淋 標題化合物係依實例42Ε之方法製備，但其中改用4_(甲 石只酿基）尽基一舍棚故替代4 -散基苯基二經刪酸，標題化合 物經HC1，於ΙΡΑ:乙酸乙酯中處理，產生二鹽酸鹽。ms (ESI) 395 (M + H)+ ； Ή NMR (CD3OD) δ 9.05 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 8.38 (1H, d) , 8.10 (4H, m), 8.02 (1H, (1),4.03 (1H, br, m), 3.85 (1H, br, m), 3.75 (2H, br, m), 3.62 (2H, br, m), 3.41 (1H, m),3.18 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2,18 (2H, m), 1·82 (1H，m)，1,57 (3H，br, d)。 實例49 反-(3,5-二氟墓基)·2_μ4(2Κ)·2·甲基毗咯啶某]a某卜套啉-標題化合物係依實例42E之方法製備，但其中改用3,5_二氟 苯基—羥硼酸替代4-氰基苯基二羥硼酸。標題化合物經HC 1 89248.doc -143 - 1359658 、PA乙酸乙酉曰中處理’產生二鹽酸鹽。mp 1 64 -1 65°C ; MS (ESI) 353 (M+H)+ ; 'H NMR (DMSO-d6) δ 8.72 (1H, d), 8.59 (1H, s), 8.31 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.63 (2H, dd), 7.55 (1H, tt), 3.90 (1H, br), 3.63 (2H, br, m), 3.50 (2H, br, m), 3.23 (1H, br) , 2.9-2.6 (1H, br, m),2.2 (1H, m), 1.98 (2H, br, m), 1.64 (1H, br, m), 1.45 (3H，br)。 實例50 (L·氟苯基甲某-丨—吡咯啶某1乙某杏吡其、 ， 甲酮 於-78C下’取含實例42d產物（32〇 mg，1.0 mmol)之THF (10 mL)紅 2.5 Μ正 丁基趣（〇·5 mL，1.25 mmol)處理。此溶液 混合15分鐘’於-78°C下，以含3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯醯 胺（2.0 mmol)之THF (5.0 mL)溶液處理。使混合物回升至室 溫一夜’以1 mL乙醇中止反應，濃縮，以乙酸乙酯稀釋。 混合物經 5% NaHC03 (25 mL X 3)、25% 鹽水（25 mL)洗滌， 經硫酸鈉脫水，過濾，濾液濃縮至乾。殘質經管柱層析法 純化（庚烷：丙酮：CH2ci2 :. TEA (60 : 40 : 5 : 1)，產生標 題化合物。標題化合物經HC1，於IPA :乙酸乙酯中處理， 產生二鹽酸鹽。mp 162-164°C(分解）；MS (ESI) 363 (M+H) + ；'H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 7.6 (4H, m), 3.9 (1H, br, m), 3.63 (2H, br, m), 3.50 (2H, br, m), 3.21 (1H, br, m), 2.2 (1H, m), 1.98 (2H, br, m), 1.7 (1H, br, m), 1.46 (1H, m), 1.30 (3H, d)。 89248.doc -144- 1359658 實例5 1 2-{2-IT2R)-2-y基- l-g比洛这基1乙基]-6-(3-0比咬基V套啦 取肆（三苯基膦）鈀（0)(28.8 mg，0.025 mmol)、2-(二環己 基膦基）聯苯（35.0 mg ’0· 10 mmol)、3-吡啶基二藉硼酸（0.375 mmol)與破酸納（40.0 mg，0.375 mmol)於 1,2-二曱氧乙燒（4 mL)與水（1.5 mL)中合併。混合物經實例42D產物（80 mg， 0_25 mmol)處理，於80°C下加熱24小時。使反應混合物冷 卻至室溫’以乙酸乙酯（20 mL)稀釋。分離有機層，以5% NaHC〇3 ζ25 mL X 3)、25%鹽水（25 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水 ，過濾，濾液濃縮至乾。殘質經管柱層析法純化（庚烷：丙 酮：CH2C12 : TEA (60 : 40 : 5 : 1)，產生標題化合物。標 題化合物經HC 1，於IPA :乙酸乙酯中處理，產生三鹽酸鹽 0 mp 205-207eC ； MS (ESI) 318 (M+H)+ ； NMR (DMSO-d6) δ 9.48 (1H, br, s), 9.05 (1H, d), 8.96 (1H, d), 9.00 (1H, d), 8.86 (1H, br, s), 8.60 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.32 (1H, dd), 8.23 (1H, d), 4.08 (1H, br, m), 3.90 (2H, br, m), 3.65 (2H, br, m), 3.46 (1H, q), 2.40 (1H, m), 2.19 (2H, m), 1.84 (1H, m)，l，58 (3H，d)。 實例52 4-(3-{2-「（2R)-2-甲某-I-。比咯啶某1乙基}-7-異4啉基）笨某氰
實例52A (_6-溴-1-氩代-2,3-二氤-1H-茚-2-某）乙酸乙酯 · 滴加正丁基鋰（14 mL，2 Μ戊烷溶液）至冷卻至-70°C之含 一異丙胺（2.86 g，28 mmol)之四氩吱喃（60 mL)溶液中。於 89248.doc -145- 1359658 -70°C下攪拌30分鐘後，混合物經6•溴-丨_莳滿酮（4 8 g，22 7 mmol)(依 J_Org. Chem.，49:4226-423 (1984)所述之方法製備） 於5分鐘内分兩份處理。1 〇分鐘後，使混合物回升至_5〇。〇，以 溴乙酸乙酯（4.8 g，28 mmol)處理。使混合物回升至， 於-1 0至-1 5 C下攪拌1小時。小心依序加水（6〇 mL)與乙酸異 丙酯（60 mL)中止反應。分離有機層，依序以HC1水溶液（5〇 mL，使用濃HC1調整水之pH至2製成）及碳酸鉀水溶液（5〇 mL ’ 5%)洗滌。有機層真空濃縮，產生標題化合物，未再 純化即用，於下一個步驟。
實例52B (6:溴-1-羥差-2,3-二 i.-1H-茹-2-基）乙醴 取含實例52 A產物之THF經第三丁基胺基甲硼烷（丨.丨8 g ，13.5 mmol)處理，於40-45°C下加熱2.5小時。混合物經氫 氧化鈉溶液（1.8 g含於水中，40 mL)處理，續加熱30分鐘。 使混合物冷卻至室溫，分離水層。有機層經乙酸異丙醋（4〇 mL)與水（40mL)稀釋，與水層合併。溶液冷卻至〇°c ,然後 添加濃鹽酸調整pH至2。混合物過濾，遽塊於室溫下乾燥。 固體於二氣甲烷（6 mL)中形成漿物，再過濾，再乾燥，產 生標題化合物。
實例52C (5-溴-1H-印-2-基）乙酸甲酯 取含實例52B產物（1.35 g ’ 5 mmol)之曱醇（12 mL)經濃石i 酸（2 mL)處理’於溫和回流下加熱。2小時後，再加硫酸（1 mL)，續加熱2小時。混合物真空濃縮，殘質加水（15 m£)稀 89248.doc -146- I35%58 釋。混合物冷卻至10°C，過遽，遽塊經水（5 mL)洗蔽，乾 燥，產生標題化合物。NMR (CDC13) δ 3.42 (s，2 H); 3.55 (s, 2 H); 3.74 (s, 3 H); 6.65 (m, 1H); 7.22 -7.31 (m, 2 H), 7.44 (m，1H)。
實例52D 2-(5-溴-1H-印-7-莘、畔 滴加含實例52C產物（1 · 1 g ’ 4.1 mmol)之乙链（5 mL)至含 氫化鍾鋁（〇· 125 g，3.3mmol)之乙趟（1〇 mL)懸浮液中，同時 保持内芩在1 0°C以下。攪拌30分鐘後，反應混合物經乙醚 (10 mL)稀釋’冷卻至〇°C，滴加飽和硫酸納水溶液處理。 傾析醚溶液，經硫酸鈉脫水，過濾，濾液濃縮，產生標題 化合物’未再純化即用於下一個步驟。iH NMR (CDC13) δ 2-77 (m, 2H); 3.32 (s, 2H);3.88 (t, J=6.5 Hz, 2H); 6.56 (m, 1H)，7·23 (m，2H); 7.40 (m，1H)。
實例52E HI-溴-3-異4啉篡、λ醉 取含貫例52D產物（Q.85 g，.3.5 mmol)之甲醇（15 mL)於-70Τ： 下經臭氧處理至出現藍色為止（約1〇分鐘）。混合物經二曱硫 (〇_7 mL ’過量）與碳酸氩鈉（〇 2 g)處理，使之回升至室溫。 攪拌3小時後，混合物經氫氧化鈉水溶液（7 4 m]L，2δ%)處 理。再攪拌4小時後，反應混合物真空濃縮，以二氯甲烷（2〇 rnL)稀釋。分離有機層，及蒸發，產生標題化合物，未再純 化即用於下一個步驟。iH NMR (CDC1j δ 3 13⑷J=5 6 Hz， 2H), 4.07 (t, J=5.6 Hz, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.61 (d, J=8.7 Hz, 89248.doc -147- 1359658 1H); 7·71 (dd，J=1.9，8.7 Hz，1H); 9〇4 (s，1H);分析 CuH10BrNO :計算值 C，52.41; H，4 〇〇; N，5 56。實測值： C，52.51; H，3.94; N，5,42。
實例52F 取含貫例52Ε產物（0.51 g，2.0 mm〇i)、曱苯磺醯氯（〇 68 g ，3.6 mmol)、三乙胺（0.55 g，5 4 111111〇1)與1)]^八13 (25 mg， 〇·2 mmol)於二氯甲烷（2〇 mL)中合併，於室溫下攪拌6小時 。混合物#水（0_5 mL)處理，攪拌2小時後，再以水（15 mL) 處理。分離有機層，以氯化鈉水溶液（1〇 mL , 1〇%)處理， 真空兹·發，殘質與庚烷（15 mL)共沸，產生標題化合物，未 再純化即用於下一個步驟。
實例52G ?:溴-3-{?-[(2Rj^甲基_1_吡咯啶某1乙甚丨異ρ套啉 取貫例52F產物〉谷於含（2R)-2-甲基比哈咬（〇 26 g，3.0 mmol)之乙猜（20 mL)溶液中。溶液經.碳酸神（〇 5 g，3 6 mmol)處理’於密封碑瓶中.，在50_55t下加熱2〇小時。使 混合物冷卻至1：溫’過濾，濾液真空濃縮。殘質經MTBE (2〇 mL)與水（20 mL)稀釋，使用濃HC1調整pH至3-3.5。分離水 層’以MTBE (10mL)萃取’使用碳酸卸調整pH至8-8.5，以 乙酸異丙酯（20 mL)萃取。分離有機層，真空濃縮。殘質溶 於庚烷（20 mL)中’過濾，濾液真空濃縮，產生標題化合物— 。4 NMR (CDC13) δ 1.1〇 (d，J=6.1 Hz，3H); 1.35-1.49 (m， 1H); 1.62- 1.85 (m，2H); 1.85-1.98 (m，1H) ; 2.23 (q，J=8 8 89248.doc -148- 1359658
Hz，1H); 2.28-2.42 (m，1H); 2.46-2.57 (m，1H)，3.04-3.19 (m, 2H) ； 3.19-3.30 (m, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 8.05 (m,lH); 9.09 (s, 1H); HRMS [Cl6H19BrN2 + H + ]計算值：319.0810。實測值：3 19.0795。
實例52H 4-n-{2-「（2RV2-甲基-l-被咯啶基1乙基異喹啉甚^ 取含實例52G產物（0.2 g ’ 0.6 mmol)、4-氰基笨基二經爛 酸（0.22 g，1.5 mmol)、雙（三苯基膦）鈀二氣化物（5 5 mg， 0.08mm〇l)與磷酸鉀（7 mL ’ 0·2 Μ水溶液）於異丙醇（7 mL)中 合併，於密封燒瓶中，在60-65°C下加熱7小時。混合物經 矽藻土過濾，濾液真空濃縮，然後分溶於MTBE (1〇 mL)與 水（10 mL)之間。分離有機層，以碳酸氫納水溶液（5 %， mL)洗條後，以2 M HC1溶液（15 mL)萃取。使用破酸却調 整酸性水層之pH，以乙酸異丙酯（15 mL)萃取。有機層真空 蒸發，在殘質中追加庚烷（1 0 mL)，產生標題化合物。1 H NMR (CDC13) δ 1.12 (d, J=6.0 Hz, 3H); 1.37-1.50 (m, 1H); 1.64. 1.85 (m, 2H); 1.85- 1,98 (m, 1H); 2.26 (q, J=8.8. Hz, 1H)； 2.32-2.43 (m, 1H) > 2.50-2.60 (m, 1H), 3.09-3.34 (m, 4H); 7.56 (m, 1H); 7.73-7. 81 (m, 4H), 7.84-7.87 (m, 2H), 8.12 (m, 1H)； 9.26 (s，1H) ; HRMS [C23H23N3 + H+]計算值：342.1970。實 測值：342.1974。 實例53 ' U3-{2-f(2R)-2-甲j-1二^比咯啶基1乙林基）笨某氣 標題化合物係依實例52H之方法製備，但其中改用3-氰基 89248.doc -149- 1359658 苯基二羥硼酸替代4-氰基苯基二羥硼酸。lHNMR (CDCh) δ 1.15 (d, J = 6.1Hz, 3H); 1.39-1.54 (m, 1H); 1.66-1.87 (m,2H); 1.88- 2.01 (m, 1H); 2.29 (q, J=8.8. Hz, 1H); 2.34-2.47 (m, 1H); 2.52-2.65 3.09-3.40 (m, 4H); 7.58 (m, 1H); 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.64-7.70 (m, 1H),7.82-7.89 (m, 2H); 7.89- 7.95 (m, 1H); 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 1H); 9.27 (s, 1H) ° f例54 6-{2-IY2RV2-甲某-1-p比咯啶某1乙某卜2-(3-p比啶基）°奎g林
實例54A ▼ - (2RV2-甲某-l-「2-(4-硝基笨基）乙基1吡咯啶 取（2R)-2 -甲基 p比洛啶 L-酒石酸鹽（4.0 g ’ 17.0 mmol)、1-(2-溴乙基）-4-硝基苯（9.8 g ’ 43 mmol)與碳酸钾（12 g ’ 85 mmol) 於含於密封試管中之DMF (20 mL)中合併，於50°C下激烈攪 拌1 6小時。使混合物冷卻至室溫，以乙醚（100 mL)稀釋， 以水洗滌（2次，100 mL，然後50 mL)，以1 M HC1萃取（2次 ，50 mL與2 5 mL)。合併酸性之水層萃液，以乙醚（50 mL) 洗滌，冷卻至〇°C，以50% NaOH溶液調至pH 14，以二氯 曱烷萃取（3次，50 mL)。合併二氣曱烷萃液，脫水（硫酸鎂） ，過濾，濾液濃縮，產生標題化合物。4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 1.08 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.43 (m, 1H), 1.75 (m, 2 H), 1.93 (m, 1H), 2.19 (q, J=9 Hz, 1H), 2.34 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 3.03 (m, 1H), 3.22 (td, J-8, 3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=9 Hz, 2 H)，8.15 (d，J=9 Hz，2 H); MS (DCI/NH3) m/z 235 (M+H)+。
實例54B 89248.doc -150· 1359658 甲某-1-吡咯啶某1乙甚}芡 取實例 54A產物（3_85 g，16.4 mmol)使用 10% Pd/C (0.39 g) ’於甲醇（2〇 mL)中，於1 atm h2下氫化16小時。以n2置換 Ha後，混合物經甲醇（15〇 mL)稀釋，攪拌15分鐘，過濾， 濾液濃縮，產生標題化合物^ iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·11 (d, J=6 Hz, 3 Η), 1.43 (m, 1H), 1.74 (m, 2 H), 1.90 (m, 1H), 2.25 (m, 3 H), 2.70 (m, 2 H), 2.97 (m, 1H), 3.24 (td, 1=9, 3 Ηζ,.ΙΗ), 3.55 (s, 2 H), 6.63 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8 Hz，2 H);,MS(DCI/NH3) m/z 205 (M+H)+。
實例54C 甲基-甲基-Ι-p比p各咬某~[乙基}笨某） 丙酿胺 於氮蒙氣下，取實例54B產物（2·77 g，14 mmol)溶於無 水二氣甲烷（70 mL)中，以三乙胺（2.3 mL， 16 mmol)處理， 冷卻至0°C，以三甲基乙睦氣（1.9 mL，15 mmol)處理，於周 溫下攪拌60小時，以1 M NaOH (40 mL)處理。分層，水層 經二氯甲烷萃取（2次.，40 mL)。合併之二氯甲烷層脫水（硫 酸鎂），過濾，濾液濃縮，產生4.0g標題化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.10 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.31 (s, 9 H),1.44 (m, 1H), 1.76 (m, 2 H), 1-92 (m, 1H), 2.18 (q, J=9 Hz, 1H), 2.27 (m, 2H),2.78 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.23 (td, J=9, 3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8 Hz, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+。
實例54D 89248.doc -151 - 1359658
Nj：( 2 -甲！l基-4-{2-f(2 R) - 2-曱基-1-口比p各攻基i乙基}苯幕） -2,2-二甲基丙醯胺 於氮蒙氣下，取實例54C產物（4.〇 g，13.9 mmol)，於無水 乙鲢（140 mL)中，經N，N，N，N，-四甲基乙二胺（65 mL，43 mm〇 1)處理’冷卻至-5 C ’以10分鐘時間，以正丁基經（.16 7 mL 2.5 Μ己烷溶液）處理，於周溫下攪拌4小時，冷卻s_5〇c ，以一次全量無水N，N-二曱基甲醯胺（6.5 mL，83 mmol)處 理，於周溫下攪拌16小時’以乙醚（1〇〇 mL)稀釋，以水（75 mL)洗務，’以鹽水洗蘇，脫水（硫酸鎂），過濾，漉液濃縮。 殘質經s夕膠層析法純化’以梯度2 Q/ό、3.5 %、5 %與7.5 % (9 :1 MeOH :濃NH^OH)之二氯甲燒溶液溶離，產生標題化合 物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.10 (d，J=6 Hz，3 H)，TL35 (s，9 H)，1.44 (m，1H), 1.75 (m，2H)，1.93 (m, 1H)，2.19 (q， J=9 Hz, 1H), 2.31 (m，2H)，2.85 (m，2H)，3.01 (m，1H)，3.23 (td, J=8, 3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8, 2 Hz, 1H),7.51 (d, J=2 Hz, 1H), 8.71 (d, J=8 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H), 11.31 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+。
實例54E 2 -胺基- 5- {2-「（2R)-2 -甲基-1-p比洛啶甚·[乙某}策甲链 取含實例 54D產物（2_46 g，7.8 mmol)之 3M HC1 (40 mL) 於80°C下加熱4小時，使之冷卻至室溫，小心倒至1 μ NaOH (250 mL)與二氣甲烷（75 mL)之混合物中。分層，水層經二 氯曱烷萃取（2次，75 mL)。合併之二氣甲烷層脫水（硫酸鎂） ，過濾’濾液濃縮。殘質經矽膠層析法純化，以梯度2%、 89248.doc • 152 - 1359658 3.5%與5%(9:1]\^011:濃1^114011)之二氣曱烷溶液溶離， 產生標題化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.12 (d，J=6 Hz, 3 H), 1.50 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.2 5 (m, 3 H), 2.76 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.25 (td, J-9, 3 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.60 (d, J=8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2 Hz, 1H), 9.85 (s，1H); MS (DCI/NH3) m/z 233 (M+H)+。
實例54F U2-「（2R)-2 -甲基口各咬基1乙基]·-2-(3-ρ比咬基杳1# 取貫例4E產物（32.5 mg，0· 14 mmol)與3 -乙酿基p比咬（17 mg，0.14 mmol)於乙醇（2 mL)中合併，以一滴飽和氫氧化鉀 之乙醇溶液處理，於80。(：下加熱16小時。使混合物冷卻至 室溫，濃縮。殘質經碎膠層析法純化，以梯度1 〇 : 1 : 1至6 • 1. 1至4· 1· 1乙酸乙醋：甲酸：水溶離。收集含產物 之溶離份’濃縮’殘質再經矽膠層析法純化，以梯度2%、 3.5%與5% (9 : 1 MeOH :濃NH4OH)之二氣甲烷溶液溶離， 產生標題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ 1.17 &
Hz, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.82.(m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.35 (q J=9 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H)，3.04 (m, 2H), 3.19 (m, 2H)，7 62 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2 Hz 1H), 8.04 (d, J=9 Ηζ,ΙΗ), 8.08 (d, J=9 Hz, 1H), 8.40 (d> J=9
Hz, 1H)，8.60 (dt，J=8，2 Hz, 1H)，8.64 (dd, J=5，1Hz，ih) 9.32 (d，J=lHz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 3 18 (M+H)+。 ， 實例55 ^r{2-f(2R)-2 -甲基-1-p 比哈咬基1 乙某冷亭 89248.doc -153 - 1359658 才πτ U匕5物係依實例54F之方法製備，但其中改用4_乙醯 一 Λ:ί•乙醯基吡啶。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.14 (d, J-6 Hz, 3 Η), 1.48 (m，1Η)，1.78 (m, 2Η)，1.96 (m, lH)，2 25 (q，J=9 Hz, 1H)，2.42 (m，2H)，3.09 (m，3 H)，3.30 (td’ J=9’ 3 Hz’ 1H)，7.66 (m，2H)，7.89 (d，J = 9 Hz，1H)，8.05 (dd, J=4, 2 Hz, 2H), 8.12 (d, J=9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=9, 1Hz, 1H), 8.78 (dd, J=4, 2 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+ 〇 實例56 比咯啶基i乙某丨_2_(2_吡啶某）喹啉 標題化合物係依實例54F之方法製備，但其中改用2_乙醯 基吡哫酸替代3-乙醯吡啶。iH NMR (3〇〇 MHz，CDCl3) δ 1·14 (d，J=6 Ηζ，3 Η)，1.46 (m，1Η)，1.77 (m，2Η)，L94 (m， 1H)，2·25 (q，J=9 Hz，岡，2.40 (m，2H)，3.03 (m，2H)，3.14 (m, 1H), 3.30 (td, J=9, 3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=8, 5, 1Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=lHz, 1H), 7.86 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9 Hz, 1H), 8.53 (d, J=9 Hz, 1H), 8,63 (d, J=8 Hz, 1H), 8.73 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+。 實例57 j_-..{2-[(2R)-2-_甲基·1·吡咯症 乙某 取實例 54E 產物（46 mg，0,20 mmol)與 1-(1,3-u 塞唑-2-基） 乙酮（52 mg，0,41 mmol)於乙醇（0·4 mL)中合併，以一滴飽― 和氫氧化钟之乙醇溶液處理，於8 〇 下加熱丨6小時。使混 合物冷卻至室溫，濃縮。殘質經矽膠層析法純化，以梯度 89248.doc -154- 1359658 2%與3·5%(9: lMe〇H :渡NH4〇H)之二氣甲垸溶液溶離， 產生標 4 化合物。iH NMR(3〇〇 MHz，CDCl3) δ i (d，
Hz, 3 Η), 1.46 (m> 1H), 1.77 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.24 (q, J 9 Hz, 1H)，2.39 (m，2H)，3.01 (m，2H)，3.11 (m，1H), 3.29 (，J 9，3 Hz, ih)，7.48 (d, J=3Hz，1H)，7.63 (m，2H)，7.97 (d, J=3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=9 Hz, 1H), 8 31 (d，J=9 Hz，1H); (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+。 實例58 _5_基）_6_{2_「i2R)_2_ 甲某 々 基1乙基卜奎口昧 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用1-(2,4_ 二甲基-1，3-嘍唑_5_基）乙酮替代^^弘噻唑_2_基）乙酮。1η NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.13 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.48 (m,lH)} 1.76 (m, 2H), 1.94 (m，1H)，2 24 (q，J=9 Hz，1H)，2 39 (m， 2H), 2.72 (s, 3H), 2.75 (s, 3 H), 3.01 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3-29 (td, J=9, 2 Hz, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.99 (d, J=9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9 Hz, 1H); (DCI/NH3) m/z 352 (m+H)+。 實例59_ 丄:唑4啶基1乙某U-(2-吡畊某V套啉 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用丨_(2_ 畊基）乙酮替代1-(1，3-嘍唑-2-基）乙酮。iH NMR (3〇〇 MHz， CDC13) δ 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.25 (q, J=9 Hz, 1H), 2.40 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.16 (m, 1H),3.30 (td, J=9, 3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8, 2 -155 ^ 89248.doc 1359658 ίί z, 1 Ιί)， 7.6 8 (b r s 13 κ Η τ λ v - s., 1H). 8.13 (d, J = 8Hz, 1H), 8.24 (d, J=8 H ’ 1H)，8 46 (d，Μ Hz，1H)，8·63 (d, J=2 Hz, 1H), 8.66 (dd, J 3’ "* Hz，1H)，9.86 (d, J=lHz, 1H); (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)、 實例6J1 U6 基-1-l?比哈乙基卜2-44未某12-吡 症基1乙 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用2,6_二乙 ^基峨气替代Η1，3-"塞吐_2_基）乙酮。iH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.14 (d，j=6 Hz，3 H)，1.48 (m，1H)，1.78 (m，2H)， 1.95 (m, 1H), 2.26 (q> J=9 Hz, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.88 (s, 3 H), 3.04 (m, 2H), 3.17 (m,lH), 3.31 (td, J=9, 3 Hz, 1H), 7.64 (dd，J=9, 2 Hz，lH)，7 69 (d，J=2 Hz, 1H), 8 〇〇 (t，J=8 Hz， 1H), 8.10 (m, 2H), 8.25 (d, J=9 Hz, 1H), 8.66 (d, J=9 Hz, 1H), 8.88 (dd, J=8, 1Hz，1H); (DCI/NH3) m/z 360 (M+H)+。 實例61 4二(2-{2-「（211)-2-_^_4-1_吡咯啶某1乙某^6-|1夸啉某）茇某惠 與 4二(3-{2-|~(2尺)-2-」^-1-说咯啶某1乙基}-6-崦啉某）茇甚|| 實例6 1 A 4 -漠-1,2 -策二胺 取含 4-溴-2-硝基苯胺（10 g，46 mnl〇l)之 THF (120 mL)經 1% Pt/C (1.0 g)處理，於室溫下，於4〇 psi h2下氩化。2小 時後’反應過濾’濾液濃縮，產生標題化合物，未再純化 89248.doc •156- 1359658 即用於下一個步驟。MS 188 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.77-6.81 (m，2H)，6.54 (d，J = 8.4 Hz，1H)，3_28 (br， 4H)。
f 例 6 1B 7-溴-2-曱基淳噚4
iL 6-溴-2-甲基咹噚啉 取含實例61A產物（9.4g，50 mmol)之乙赌（100 mL)，滴加 40%丙酮释（u 〇 mL，60 mmol)處理。於室溫下攪拌2小時 後’混合物濃縮，殘質懸浮於IPAc (100 mL)中，過濾。濾 液經20%鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，濾液濃縮。殘質 經管柱層析法純化，以庚烷：EtOH : MeOH (8 : 2 : 1)溶離 ，產生標題化合物。MS 224 (M+H) + ; 4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.73 (s, 1Η), 8.72 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.75-7.93 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)； 13C NMR (400 MHz, CDC13) δ 154.32, 153.73, 146.34, 145.83, 142.28, 141.17,-140.45, 139.34, 133.17, 132.15, 131.15, 130.75, 130.16, 129.71，123.66, 122.38, 22.89。
f 例 61C 4-(2-甲某-6-岭噚啉某）茉某氰 與 4-Γ3-甲某-6-崦呤啉某）苽某氰 — 取4-氰基苯基二經硼酸（588 mg，4.0 mmol)、碳酸絶（2.2 g ，7.0 mmol)與氟化絶（608 mg ’ 4_〇 mmol)於 Η2〇 (15 mL)中 89248.doc -157- !359658 合併’以實例61B產物（446 mg，2.0 mmol)之甲苯（i〇 mL)處 理，於8 0 °C下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，經寅 氏鹽墊過濾。濾液分溶於IPAc (60 mL)與H2〇 (50 mL)之間 。分離有機層，以20%鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過遽，濾. 液真空濃縮，產生標題化合物，未再純化即用於下一個步 驟。MS 246 (M+H)+ ; 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,71 (s， 1H), 8.69 (s, 1H), 8.02-8.20 (m, 4H), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, BH), 2.73 (s, 6H) ； 13C NMR (400 MHz, CDC13) δ 154.34, 154.10, 146.47, 147.17, 143.80, 142.93, 141.74, 140.62, 140.39, 140.18, 139.16, 132.49, 130.16, 129.74, 129.25, 128.71, 128.63, 128.06, 127.77, 127.74, 127.66, 127.59, 127.22, 126.73, 118.39, 118.37, 111.61，111.51，22.96。
實例61D - {2-「（2R)-2 -甲基-1 - p比p各咬基1乙基}- g号·#某）茉某讀. 生-(3 - {2-「（2R)-2 -甲基-1-吡哈啶某1乙某4啦某）茨甚系 (2R)-2-甲基p比洛咬.鹽酸鹽5 (973 mg，.8.0 mmol)與37%甲 醛水溶液（0.57 mL ’ 7.0 mmol)於EtOH (20 mL)中合併，於密 封試管中’於85°C下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫，以 實例61 C產物（500 mg ’ 2.0 mmol)處理，於85°C下加熱一夜 。使混合物冷卻至室溫’真空濃縮至乾，殘質分溶於IPAc (5〇 mL)與2〇°/。鹽水（4〇 mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉脫水-， 過濾’濾液真空濃縮。殘質經管柱層析法純化，以庚烷： 丙酮：CH2C12 : Et3N (60 : 40 : 3 : 1)溶離，產生標題化合 89248.doc -158 - 1359658 物。MS 343 (M+H)+ ; lH NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.74 (s， 1H), 7.72 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.70 (m, 4H), 3.17 (m, 8H), 2.52 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.32 (m, 2H) ° 13C NMR (400 MHz, CDC13) 156.63, 156.41, 146.45, 145.16, 143.73, 143.70, 141.75, 141.53, 140.81, 140.60, 139.89, 139.04, 132.38, 129.66, 129.36, 128.42, 127.68, 127.65, 127.55, 137.13, 126.86, 118.29, 111.48, 111.40, 59.87, 53.93, 52.89, 35.83, 3490, 21.98, 19.25 » 實例62
Zril/-二氟-3-吡啶基）-3-{2-「（2R)-2-甲某-1-吨咯哈甚广，其^
異口查淋 實例62A 5-溴-2-碘笨甲酸曱酯 在含2-碘-苯甲酸甲酯（5.0 g，0.019 mol)與N-溴琥珀醯亞 胺（3.74 g ’ 〇_〇21 mol)之乙酸（1〇 mL)攪拌漿狀物中滴加濃硫 S^(10mL)’同時保持溫度在20_4〇C。混合物於室溫下揽掉 88小時後，於50°C下加熱4小時。混合物冷卻s1〇°c，以 4〇 g冰水處理，以50 mL CHsCl2萃取。有機相依序經2 χ 5〇 mL 5% NaHC03、50 mL 10% Na2S203、50 mL水洗絡，濃縮 成無色油狀物。殘質經管柱層析法純化（矽膠，1 〇 ·· 9〇 Et〇Ac :己燒），產生標題化合物。1H NMR (CDC13, 400 MH4 δ入92 (d, J=4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8, 4 Hz, 1H)，3.92 (s，3H) ; MS (DCI/NH3) [M+NH4]+ 358, [M+NH3 .NH4]+ 89248.doc -159- 375。 375。1359658
實例62B G -溴-2 -琪苯某）甲醇· 於 5 C 下’在含 NaBH4 (11.18 g，0.296 mol)之 EtOH (200 mL)禮拌混合物中添加含實例62A產物（50.4 g，〇. 148 mol) 之丁HF (1 00 mL)。使混合物回升至室溫，攪拌丨8小時。混 合物再經NaBH4 (8.4 g，0.222 mol)處理，攪拌22小時。混合 物冷卻至0 C ’以100 mL 1 5%檸檬酸水溶液慢慢處理，以600 mL CH2C；12萃取。有機相經2〇〇 mL 15% NaCl洗滌，濃縮， 產生標題化合物。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 164 Cd，J=8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 4.63 (d, J=8 Hz, 2H), 1.98 (t, J=8 Hz, 1H) » MS (DCI/NH3) [M+NH4]+ 330, [M+NH4-H20]+ 312。 f 例 62C 5-溴-2-碘苯甲醛 取含草醒氯（1.53 g，0.012 mol)之 CH2C12 (15 mL)溶液冷 卻至-70t：，於-65至-7CTC 下添加含DMSO (1.41 g，0.018 mol) 之CH^Cl2 (15 mL)。混合物於氮蒙氣與-7〇°C下攪拌10分鐘 後’以含實例62B 產物（2.35 g，7.5 mmol)之 60mL CH2Cie 理。衆狀物於_65艺下攪拌15分鐘，經三乙胺（3 ·8 g，0.037 mol)處理《使混合物以1小時時間回升至_1〇它。混合物經2〇 mL水處理，使之回升至室溫。分離有機層，濃縮，產生標 題化合物。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 9.97 (s，1H)，7.97 (d， J=4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=4, 8 Hz, 1H) 89248.doc -160· 1359658 。MS (DCI/NH3) [M+NH4]+ 328。
實例62D N二UE)-(5-溴轉苯基）亞曱某(第三丁某、肱 取含實例62C產物（2.28 g ’ 7.3 mmol)之THF (10 mL)經第 三丁基胺（1.61 g ’ 22.0 mmol)處理，於氮蒙氣與室溫下攪拌 40小時。混合物減壓濃縮，殘質溶於3〇 mL二氯甲烷中。該 二氣曱烷溶液經10 mL水洗滌，濃縮，產生標題化合物，未 再純化即用於下一個步驟。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 8.29 (s, Ι,Η), 8.05 (d, J=4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (dd，J=4, 8 Hz，1H)，1.34 (s，9H)。MS (DCI/NH3) 366 [M+H]+。
實例62E 2-(7 -漠-3-異g奎g林基）乙醇 取貫例 62D產物（1.3 g ’ 3.6 mmol)、3 -丁決-1-醇（〇·3 g，4.3 mmol)、Ciil (0.04 g ’ 0.2 mmol)與 PdCl2 (PPh3)2 (0.08 g，0.1 mmol)於甲苯（15 mL)中合併。混合物經二異丙基胺（〇·54 g， 5.3 mmol)處理’於室溫下攪拌4小時。混合物再經cul (0.07 g ’ 0.4 mmol)處理，於i〇〇°C.下加熱4小時。使混合物冷卻至 室溫’以30 mL CH2C 12稀釋，過濾。濾液經2. X 10 mL . 1 5% NaC 1洗;條，減壓濃縮。殘質經管柱層析法純化（$夕膠，1 〇 :90 MeOH: CHC13)’ 產生標題化合物。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.08 (s, 1Η), 8.09 (d, J=4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.08 (t, J=4 Hz, 2H)，3.92 (s，1H)，3.15 (t，J=4 Hz，2H)。13C NMR (CDCh，100 MHz) δ 153.8, 150.3, 134.5, 133.8, 129.4,127.6, 120.0, 1 18.6, 89248.doc -161 - 1359658 62.3, 39.4。MS (DCI/NH3) 252, 254 [M+H]+。
實例62F 7-溴-3-丨2-K2RV2-甲某-1-毗咯啶某1乙某丨異洚4 於-1.5 C下，取實例62E產物（0.5 g，2.0 mmol)與三乙胺（0.5 g，4.9 mmol)於THF (15 mL)中合併。混合物經曱磺醯氯（0.24 g，2.1 mmol)處理，於0-10°C下攪拌2小時。混合物再經曱 磺醯氯（〇·2 mmol)處理，於室溫下攪拌16小時。混合物經含 C2R)-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽（0.72 g，6.0 mmol)與 K2CO3(0.27 g ，2.0 mmpl)之乙腈（25 mL)處理後，混合物於60°C下加熱20 小時。使混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘質溶於20 mL CH2C12，以5 水洗餘’減壓濃縮。殘質經管柱層析法純 化（矽膠，1〇: 90MeOH: CHC13)’產生標題化合物。1HNMR (CDC13) 400 MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.09 (d, 1=4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=12 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.91-1.85 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.32 (d，J=8 Hz, 3H)。13C NMR(CDC13, 100 MHz) δ 152.5, 150.6, 134.5, 133.6, 129.2, 127.8, 127.7, 120.0, 118.7, 61.7, 53.7，53.4，36.0，32.4，21.9，17.9。MS (DCI/NH3) 319，321 [M + H]+。 實例62G " 7-(2,6-二難，_3_17比咬基）-3-(2 -「（2 R) - 2-甲基- l_p比洛咬基1乙基} 異口奎p林 S9248.doc -162 - 1359658 取實例62F產物（0_30g，〇·9 _〇l)、26_二氟_3_吡啶二經 硼酸（0.3 g，1.9 mmo丨）、2_(二環己基膦基）聯苯（66 %，〇 2 mmol)與PdCl2(PPh3)2(66 mg’ 〇」職〇1)於異丙醇⑴叫 中合併。混合物經含Na2C03(〇.l5g, 之5mL水溶
液處理，於65 C下加熱16小時。冷卻至室溫後，混合物經 20 mL CH2C12稀釋，過濾。濾液經1〇 mL 15% ^匚丨洗滌， 減壓濃縮。殘質經管柱層析法純化（碎膠，1〇 : 9〇 : 1 Me〇H :CHC13: Et3N)，產生標題化合物。NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.25 (s, 1Η), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.85 (d, J=10 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.98 (dd, J=l〇 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.65-2.56 (m,lH), 2.45-2.40 (m5 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.16 (d, J=8 Hz, 3H) ； 13C NMR (CDC13} 400 MHz) δ 158.9, 154.6, 151.9, 144.6, 144.5, 135.6, 130.7, 130.2, 127.3, 126.7, 126.6, 118.1, 1006.8, 106.5, 60.2, 54.2, 54.1, 37.5, 32.9, 22.0, 19.2 ° 實例63 3-{2-|~(2R)_-2-甲某-1-吡咯啶某i乙某卜7-(3_说啶某）異„杳啉
實例63A 2-Π-Π-视咗m-異P备啉基丨乙醇 取實例62E產物（0.3 g，1.2 mmol)、3-吡啶二羥硼酸（0.22 g ’ 1.8 mmol)、2-(二環己基膦基）聯苯（80 mg，0_2 mmol)與 PdCl2 (PPh3)2 (80 mg，0.1 mmol)於異丙醇（15 mL)中合併’ 89248.doc -163- 1359658 以含 Na2C03 (0.19 g，1.8 mmol)之（5 mL)水溶液處理，於 65°C 下加熱16小時。冷卻至室溫後，混合物經20 mL CH2C12稀 釋，過濾。濾液經1〇 mL 15% NaCl洗滌’減壓濃縮。殘質 經管柱層析法純化（矽膠，10 : 90 MeOH : CHC13)，產生標 題化合物。iHNMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 9_24 (s，1H), 8_95 (d， J=4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=2, 8Hz, 1H), 8.13 (bs, 1H), 7.98 (2 m, 1H)，7-91-7.86 (m，2H)，7.55 (s，1H)，7.44-7.41 (2d，1H)， 4.11 (t, 1=4 Hz, 2H), 3.19 (t, J=4 Hz, 2H) ； 13C NMR (CDC13, 400 MHz) δ 153.9，151.7，148.6，148.0，135.9，135.5，135.4, 134.2, 129.5, 127.2, 126.9, 125.4, 123.5, 118.5, 62.4, 39.4 。
實例63B i-{2-f(2R)-2-甲基-1-吡略啶篡1乙某卜7-Π-ρ比啶某）異4啉 於-5°C下，取含實例63A產物（0.25 g，1.0 mmol)與三乙胺 (0.15 g，1.5 mmol)之二氯甲烷（1〇 mL)經甲磺醯氯（0.12 g， 1.2 mmol)處理，於0°C下攪拌2小時後，於室溫下攪拌15小 時。混合物減壓濃縮，殘質經含K2C03 (0.21 g，1.5mmol) 與（2R)-2 -甲基峨鳴-咬.(0,13 g，1.5 mmol)之乙腈（15 mL)處理 ’於60°C下加熱5小時。混合物減壓濃縮，殘質溶於3〇mL 二氯曱烷中’以10 mL 15% NaC 1洗滌，減壓濃縮。殘質經 管柱層析法純化〇夕膠，1〇 : 9〇 : 1 MeOH : CHC13 : Et3N) ，產生標題化合物。lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.27 (s，1H)， 8.95 (m, 1H), 8.64 (dd, J=2, 4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H), 89248.doc -164· 1359658 2.51-2.46 (m，1H)，2.38-2.31 (m，1H)，2.00-1.93 (m，1H)， 1.88-1.82 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H), 1.14 (d, 3H) ； 13C NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.27, 153.8, 151.9, 148.4, 147.9, 135.6, 135.5, 135.4, 134.1, 129.1, 127.0, 126.9, 125.2， 123.4， 118.2， 60.4， 54.1， 54.0， 37.2， 32.8， 21.9， 19.0 。 實例64 3-(苯甲-氧基）-2-曱基- 6-{2-f(2R)-2-甲某比么咬某1乙某^ 峻啦 標題化^合物係依實例57之方法製備，但其中改用ρ(苯甲 氧基）丙嗣替代1-(1，3-邊咬-2-基）乙i同。ijj NMR (3〇〇 MHz CDC13) δ 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3 H)，1.46 (m，1H)，1.75 (m，1H)， 1.94 (m，1H)，2.23 (q，J=8.8 Hz, 1H)，2,37 (m，2H)，2.70 (s，3 H), 2.97 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.28 (m, iH)5 5.20 (s, 2H), 7.31 (s, 1H)，7.35-7.46 (m, 5H)，7.50 (m，3H)，7 89 (d，5 Hz，1H); (DCI/NH3) m/z 361 (M+H)+ 〇 實例65 2二環_内基£ 基 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用丨_環丙 基乙嗣替代1-(1，3-違吨-2-基）乙酮。咕1^11(3()()1^1^ CDC13) δ K02-M6 (m，4 H)，U2 (d，J=6」沿，3 H)，i 45 1H)，1_76 (m，2H)，1.93 (m，1H)，2·23 (m，2H)，2.37 (m，2H) 2.98 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.28 (m, iH), 7.13 (d, J=8 5 Hz 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d,
Hz, 1H); (DCI/NH3) m/z 281 (M + H)+。 89248.doc -165 . 1359658 實例66 K—6 基·卜吡i啶羞基卜2 〇杏啉某、莕其氰 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用4-乙醯 基苯基氰条代1_(13_嗔唑_2_基）乙酮。NMR (4〇〇 ΜΗζ， CDC13) δ 1.13 (d, j=5.8 Hz, 3 H), 1.46 (m, lH)> 1.73 (m, 1H), 1H)’ l95 (m，1H)，2·25 (q，㈣ 6 Hz，ih)，2 4〇 (m， 2H), 3.03 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.29 (dt, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (m，2H)，7_8l (d，J=8.6 Hz，2H)，7_86 (d, J=8.3 Hz, 1H)， 8.09 (d, ；=8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.29 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.59 Hz, 2H)； (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+ 〇 實例67 :. L—6-二甲基士比咯啶甚17m心林 基）於基薯,_ 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用5_乙醯 基-2,6-一曱基於基氰替代ΐ-(ι，3-Ρ塞吐_2_基）乙酮。NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.14 (d, J=6.1〇 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, IE), 2.25 (q, J=8.70 Hz, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.69 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.10 (m，3 h)，3.30 (m，iH), 7.50 (d, J=8.48 Hz, 1H)，7.68 (dd，J=2.〇3，8.48 Hz, 1H), 7.71 (bs, 1H), 8.06 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.48 Hz, 1H); (DCI/NH3) m/z 371 (M+H)+ ° 實例68 : 2-(3 -曱基- 2-p 比 g井基）-6-{2-「（2_R)-2-f 基-1-口 1：卜,g各读幕1乙某} 口奎g林 89248.doc -166 - 1359658 標題化合物係仿舍☆丨d、、^ ’頁U 57义万法製備’但其中改用1-(3-甲 基-2 - ?比4基）乙§同替技1 γ 1 2令 9 代 1-(1，3-嚜哫_2-基）乙酮。！h NMR (300 MHz, CDC13) δ 1 14 ΓΗ τ-< ι λ ττ i4 (d，J—6.10 Ηζ，3 Η)，1.47 (m，1Η), 1.77 (m, 2Η), 1 95 (m, 1Η), 2.25 (q, J = 8.8l Hz, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.94 (s, 3 H), 3.10 (mj 3 3 31 J=g 39^ 2 54 Hz^ 1H^ 7.66 (dd，>8.65, L86 Hz, 1H), 7 7Q (d，J=2則& ih)，8 〇2 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.25 (d, 1=8.82 Hz’ 1H)，8.53 (m，2H); (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)十。 實例69 唑致酸乙 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用5_乙醯 .基_3_異哼唑羧酸乙酯替代Kl，3_噻唑_2_基）乙酮。巾nmr (300 MHz, CDCI3) δ 1.13 (d, J=6.1〇 Hz, 3 H), 1.45 (m, 1H), 1.46 (t, J=7.12 Hz, 3 H), 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.24 (q, J-8.48 Hz, 1H)，2.38 (m，2H)，2.97-3.22 (m, 3 H), 3.29 (m 1H), 4.50 (q, J=7.12 Hz, 2H), 7.46 (Sj lH), 7.68 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.82 Hz, iH), 8.25 (d,J=8.48 Hz, 1H); (DCI/NH3) m/z 380 (M + H)+ 〇 實例70 5-(5- {_j-「(2R)-2 -甲某-1-p比咯症.基1 啦某U_P盒吟弓斧 標題化合物係採用實例5 7之方法製備，但其中改用$己 醯基-2 ^塞吩腈替代1 - (1，3 - 塞峻-2 -基）乙鲷，呈主要產物製得 。ipi NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.13 (d，J=5.76 Hz，3 Η) 1 46 89248.doc -167 - 1359658 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.23 (q, J=8.59 Hz, 1H), 2.40 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.28 (dt, 1H), 7.64 (m, 4 H), 7.77 (d, J=8.81 Hz, 1H), 8.〇l (d, J=9.15 Hz, 1H), 8·15 (d, J=9.15 Hz, 1H); (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+。 實例71 5-—i^-{2-「（2R)-_2-甲基-1-吡咯啶某峰4某V2-硿吩 羧亞胺酸乙酯 標題化合物係採用實例57之方法製備，但其中改用5_乙 醯基-2-嘍吩腈替代噻唑_2_基）乙酮，呈次要產物製得 » lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.13 (d, J=6.1〇 Hz, 3 H), 1.44 (t, J=7.12 Hz, 3 H), 1.46 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.24 (q, J=8.82 Ηζ,ΙΗ), 2.39 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 4.34 (q, J=7.46 Hz, 2H), 7.60 (m, 4 H), 7.77 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.16 HZj 1H), 8.10 (d, J=8.48 Hz, 1H)； (DCI/NH3) m/z 394 (M-f-H)+ 〇 m ii 2'(2,4-二甲甲某-1-A哈拄 基1乙基丨p奎g林
標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用卜（2,4_ 甲基-1，3-噚唑_5_基）乙酮替代1(1，>塞唑I基）乙酮。1H (d, J=6.10 Hz, 3 H), 1.50 (m, NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 1.20 1H), 1.85 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.55 (S) 3 H)； (m, 2H), 2.65 (s, 3 Η), 3·〇5 (m，2H), 3.29 (m, 2H), 7.67 (dd’ JT 8.65，1.86 Hz, 1H)，7.75 (d, J=l.86 Hz, 1H)，7.80 (d， 89248.doc -168· 1359658 1=8.48 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.48 Hz, lH), 8.29 (d, J=8.8lHz, 1H); (DCI/NH3) m/z 336 (M+H).。 實例73 3.-f_基-5-(6-」2-[(2R)-2-甲羞^1-吨！啶某1乙某卜2-t^g抹基） -4 -異°号峻幾酸 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用5_乙醯 基-3-甲基-4-異4吐叛酸乙酯替代ι_(ι，3_ρ塞唆_2-基）乙酮。 Ή NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 1.18 (d, J=6.10 Hz, 3 H),1.19 (t, J=7.12,Hz, 3 H), 1.48 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.37 (m, 1H),2.52 (m, 2H), 2.53 (s, 3 H), 3.07 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 4.29 (q, J=7.12 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.36 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.82 Hz, 1H); (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+。 實例74 4-(7-丨2-「（2R)-2 -甲基-I-#!：洛咬基1乙某}-3-異g奎·#基）菜基氰
. 實例74A 4-(7-溴-3-異4啉某）笑其羞 取實例62D產物（3.6 mmol)、4-氰基苯基乙块（4.3 mmol) 、（:ul (0.2 mmol)、PdCl2 (PPh3)2 (0.1 mmol)與二異丙基胺（5.3 mmol)於甲苯（15 mL)中合併，依實例62E處理，產生標題化 合物。
實例74B 4-「7-(2-羥乙某）-3-異4呲某1笨某氨 89248.doc -169- 1359658 取實例74A產物（4 mmol)溶於20 mL THF中，於氮蒙氣下 冷卻至-60°C。滴加n-BuLi (4.4 mmol)，混合物於-60°C再揽 袢30分鐘。添加含環氧乙烷（2〇 mm〇l)之1〇 ml THF，使混合 物回升至1 〇°C，攪拌至反應完成。混合物冷卻至，慢慢 添加2 N HC1至pH=3，以中止反應，真空排除溶劑，殘質溶 於20 mL二氣甲烷中，以水洗滌，減壓濃縮。殘質經矽膠層 析（5 : 95 MeOH : CHC13)，產生標題化合物。
實例74C 4-_(7-{2-「/2R)-2-甲基-1-吡咯啶某1乙某1-3-異崦啉某）茉某教 取實例74B產物、甲磺醯氯與（2R)-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽依 實例62F之方法處理，產生標題化合物。 實例75 6- __{2-K2R)-2-甲某-1-吡咯啶某1乙某丨-2-(4-甲氣笨基V套呤呲 7- (2-「（2R)-2-甲某-1-叶h略啶某1乙某丨-2-M-甲氣笨某V杳啐呲
實例75A N-(4-{2-[I_2R)-2-曱某-1-叶h咯啶某1乙某}笨基）乙醯胺 取含實例54B產物（0.47 g，2.3mmol)之乙酸：水（1 : 1)， 於0C下經乙&酐'(0.44 mL，4.6mmol)處理，於100C下加熱 45分鐘。使混合物冷卻至室溫，濃縮，殘質分溶於1M NaOH 與二氯甲烷之間。分相，水相經二氣甲烷萃取（3次）。取二 氣甲烷層合併’脫水（硫酸鎂），過濾，濾液濃縮，產生標題 化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.10 (d，J=6 Hz, 3 H)， 1.43 (m，1H)，1.76 (m，2H)，1.92 (m，1H), 2.16 (s，3 H)，2.25 89248.doc -170- 1359658 (m, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.23 (td, J=9, 3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8 Hz, 2H); (DCI/NH3) ra/z 247 (M+H)+。
實例75R N-(4-[l-〔(2R)-2-曱基备啶基1乙某卜2-硝某苯某）乙醯胺 取實例75八產物（〇_58 8’2_4]11111〇1)之乙酸酐（2.2 1111〇與濃 硫酸（0.16 mL)冷卻至0°C ’滴加90%硝酸（0.115 mL，2.4 mmol)處理。於周溫下撥拌16小時，混合物加水稀釋，冷卻 至0°C ’俅用1 M NaOH調整pH ’以二氣甲烷萃取（3次）。合 併二氯甲烷層，脫水（硫酸鎂），過濾，濾液濃縮，產生標題 化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.08 (d, J=6 Hz，3 H)， 1.43 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.18 (q, J=9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3 H), 2.32 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.21 (td, J=8, 3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=9 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H); (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+。
實例75C 4-{2-[~(2R)-2 -甲某-1-p比洛咬基1乙基]-2 -石肖某苯妝 取含實例 75B產物（0.60 g，2.1mmol)之 3 M HC1 (12 mL) 於80°C下加熱2小時，冷卻至0°C，慢慢添加1 M NaOH調整 pH，以二氯甲烷萃取（4次）。合併之二氯甲烷層脫水（硫酸鎂） ，過滤，滤液濃縮，產生標題化合物。4 NMR (300 MHz:， CDCI3) δ 1.13 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.29 (m, 3 H), 2.76 (dd, J=9, 7 Hz, 2H), 3.00 89248.doc -171 - 1359658 (m, 1H), 3.25 (td, J=8, 3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.75 (d, J=9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2 Hz, 1H); (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+。
實例75D 4-{2-「（2亿')-2-甲基-1-峨啥咬某1乙基丨-1，2-笨二胺 標題化合物係依實例MB之方法製備，但其中改用實例 75C產物替代實例54A產物，產生標題化合物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ 1.15 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1H), 1.83 (m, 3 H)，2.30 (m，3 H)，2.70 (m，2H)，3.00 (m，1H)，3.27 (m，5 H)，6.59 (m，3 H); (DCI/NH3) m/z 220 (M十H)+。
實例75E • :. 6- {2-「(2R)-2-甲基 1 - p比洛咬某1 △采卜套今淋 取實例 75D產物（14.6 mg ’ 0.067 mmol)經 0.075 mL 1 Μ 乙 一醒之乙醇洛液（由〇.4 g 40重量％乙二趁之水溶液經乙醇 稀釋至總體積6.9 mL製成）處理，於8〇°c下加熱16小時。使 混合物泠卻至室溫’濃縮。殘質經矽膠層析法純化，以梯 度2%與3.5% (9 : 1 MeOH :.濃NH4OH)之二氯曱烷溶液溶離 ，產生標題化合物。iH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.15 (d， J-6 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.34 (q, J=9 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 7.80 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2 Hz, 1H) ； (DCI/NH3) m/z 242 (M+H)+。
實例75F •172, 89248.doc 1359658 §_:{2-「（2R)-gj—基-i-吡咯啶甚1乙某卜2·(4_甲氣笨某址
I Z_-12-f(2R)-2-j：基-1-吡咯啶某某}_2^4_甲氳茉某）|?备喵 取實例75D產物與氧代（4-甲氧苯基）乙醛（化學摘要編號 16208-17-6)依實例75E之方法處理，產生標題化合物。 實例76 i{..?-「（2R)-2-甲基-1-叶h呔啶某1乙某}-2-苯某P杳啐呲 與 Ζ-11γ「（2_1)-2-甲基-1-吡呔啶基1乙基丨_2_苽某咹嗾 取實例75D產物與氧代（苯基）乙醛依實例75Ε之方法處理 ，產生標題化合物。 實例77 0:{2-|~(2R)-2-甲基-吡咯啶某1乙基卜2-(3_吡啶某^奈唑啉
實例77A 甲酿基-4-{2-「(2R)·2-甲某小吡咯啶某1乙某}笨某）菸 醯胺 取實例 54E產物（35. mg，0.15 mmol)與三乙胺（〇.〇5 1 mL， 0.3 6 mmol)於二氯甲烷（0.5 mL)中合併’以菸醯氯鹽酸鹽（3〇 mg，0.17 mmol)處理。於周溫下攪拌16小時，混合物濃縮 ’殘質經石夕膠層析法純化，以梯度2%與3.5% (9 : 1 MeOH :濃NH4〇H)之二氯甲虎溶液溶離，產生標題化合物NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.11 (d, J=6 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.22 (q, J=9 Hz, lH), 2.35 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 7.48 (dd, J=8, 5 Hz, 89248.doc -173- 1359658 1H), 7.56 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2 Hz, 1H), 8.34 (dt, J=8, 2 Hz, 1H)，8.83 (m, 2H), 9.32 (d，J=2 Hz，1H)，9.99 (s， 1H)，12.09 (s，1H); MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+。
實例77B U2:_f(2R)-2-甲某-l-吡略啶某1乙某丨_2-Π-吡啶某峙I 取含實例77A產物（25 mg，0.074 mmol)之飽和氯化銨水溶 液（3 mL)於80°C下加熱16小時β使混合物冷卻至室溫，使用 1 M NaOH調至pH 14，以二氯甲烷萃取（3次）。合併之二氣 曱烷層此水（硫酸鎂），過濾，濾液濃縮。殘質經矽膠層析法 純化，以梯度2%與3.5% (9 : 1 MeOH :濃NH4OH)之二氣曱 烷溶液溶離’產生標題化合物NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.13 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.25 (q, J=9 Hz, 1H), 2.41 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 7.45 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=lHz, 1H), 7.83 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8Hz, 1H), 8.73 (d, J=4 Hz, 1H), 8.85 (dt, J=8, 2 Hz, 1H), 9.43 (d, J=lHz, 1H),9.80 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 319.(M+H)+。 實例78 6-甲基-2-{6-「2-((2R)-2-甲茱-峨咯啶-1-基）-乙基某} -211-嗒°丼-3-酮 標題化合物係依實例31F之方法製備，但其中改用 1-[2-(6-> 臭- 基）-乙基]-(2R)-2 -甲基-p比洛咬（實例 2B，60 mg，0.19 mmol)替代2-(6-溴-莕-2-基）-乙醇（實例3 1E)，及改 用6-甲基-2H-嗒畊-3-酮（41_5 mg，0.38 mmo卜2當量）替代 89248.doc -174 - 1359658 2H-嗒畊-3-酮。經管柱層析法純化（95 : 5 :微量之二氣甲烷 /甲醇/nH4〇h)，產生游離鹼產物，其溶於扮2〇中。通入HC1 氣體至此溶液中，產生標題化合物之單鹽酸鹽（25 mg，收 率 34%)。4 NMR (CD3〇D，300 ΜΗζ) δ 8.08 (d，J=2 Hz，1H)， 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.67 (dd, J=2, 8 Ηζ,ΙΗ), 7.54 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (d, J-9 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.40-3.15 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.42-2.26 (m,lH), 2.25-1.99 (m, 2H), ^85-1.67 (m, 1H), 1.49 (d, J=6 Hz, 3H) ° MS (DCI-NH3) [M+H]+348。 實例79 :. -[2」(2.R)-2-甲幕-ϋ啶小基）_乙基m某崎 實例79A 5-溴-嘧啶-2-月耷 取含 5-溴-2-碘嘧啶（1.85 g，6_49 mmol)與 CuCN (0.64 g , 7.14 mmol，1.1當量）之吡啶（13 合物於8(rc下攪拌3 小時後’再於室溫下攆拌1 5小時。減壓排除揮發物，殘質 分洛於一氯T烷與鹽水之間。有機層脫水（硫酸鎂）與過濾。 濾液減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化（95: 5己烷/乙酸乙 醋），產生標題中間物之灰白色固體（〇 63g，收率53%)。M p 119.6-121.5°C · 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.93 (s, 2H) 〇 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 201。 - ·
實例79B h三甲錫燒某-p密症·2·_ 89248.doc -175- 1359658 取含5-溴-嘧啶-2-腈（實例79A，276 mg，1_50 mmol)、六 甲基二錫（639 mg ’ 1.95 mmol，1.3 當量）與 Pd(PPh3)4(55 mg ’〇· 15 mmol，0.1當量）之甲苯（5 mL)混合物於回流下撥择3 小時後，再於室溫與無水氮蒙氣下1 5小時。減壓排除揮發 物，殘質分溶於二氯甲烷與KF水溶液（10 g含於1〇〇 之間。有機層脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮，殘質經 管柱層析法純化（1 〇〇%二氯甲烷）’產生標題中間物之白色 固體（219 mg ’ 收率 54%)。4 NMR (CDC13, 3 00 ΜΗζ) δ 8.81 (s，2Η)，Q.45 (s，9Η)。MS (DCI-NH3)[M+H]+ 270，[Μ+ΝΗ4] + 287 〇
實例79C 5-「6-(2-搜乙基）-奋-2 -基1-p密咬-2-月惫 取含5_三甲錫烷基-嘧啶_2_腈（實例79B，200 mg，0.75 mmol，1,1當量）、2-(6-溴-萘-2-基）-乙醇（實例 3 IE，171 mg ’ 0.679 mmol)、氟化铯（227 mg，1.49 mmol，2.2 當量）與 Pd[P(t-Bu)3]2 (10.4 mg，0.02 mmol，0_03 當量）之對-二今炫ι (10 mL)混合物於8 5 °C下攪拌72小時。減壓排除揮發物，殘 質分溶於乙酸乙醋與KF水溶液（1 〇 g含於1 〇〇 mL中）之間。有 機層脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮，殘質經管柱層析 法純化（70 : 30己烷/乙酸乙酯），產生標題中間物之白色固 體（35.5 mg，收率 19%)。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 9_3 3 (s, 2Η), 8.31 (d, J=2 Hz, 1H),7.99 (t, J=9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.50 (dd, J=2, 9 Hz, 1H)，3_88 (t, J=7 Hz，2H), 3.02 (t, J=7 Hz, 2H)。MS (DCI-NH3) 89248.doc -176- 1359658 [M + H]+ 276, [M+NH4]+ 293。 實例79D ㈣,j-基）-乙 標題化合物係依實例3B與3C之方法製備，但其中改用 5-[6-(2-經乙基）-茶_2_基]“密啶_2_腈（實例79c，35 5呵，〇 13 mm〇1)替代羥乙基）_2_茶基]笨基}乙酮（實例3a) 形成甲磺酸酯，及改用所形成之甲磺酸酯粗產物（約45 mg， 0.13 mmol)替代甲磺酸2_[6_(3_乙醯基苯基）_2_萘基]乙酯（實 例3B)。，纟矣管柱層析（97 · 3 ·微量之二氣甲燒/〒醇/nh4〇h) ，產生游離鹼產物，溶於EGO中。通入HC1氣體至此溶液中 ，產生標題化合物之單鹽酸鹽（3·8 mg,兩步驟之收率9%) 。4 NMR(CD3〇D, 300 ΜΗζ) δ 9.33 (s, 2H), 8.36 (d, J=2 Hz， 1H), 8.06 (dd, J=2, 8 Hz, 2H), 8.07-7.90 (m, 2H), 7.58 (dd, J=2, 8 Hz, 1H)，3.85-3.69 (m, 2H), 3.63-3.51 (m，1H)，3.44- 3.18 (m, 4H), 2.43-2.31 (m> 1H), 2.25-2.01 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.50 (d，Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 343, [M+NH4]+ 360。 i-tiso. 1ι1·6-「2-(2(Κ)-甲基-峨咯啶二2-某某1-茬-2-某卜lH-〇比啶
复复g o A 1:16-(2-羥乙基）-蓋，2_^_1Η_Ρ比啶-2-酮 . 取含2-(6-溴-莕-2-基）-乙醇（實例 31 ε，1〇〇 mg，〇.40 mmol) 、2-羥基-吹啶（57 mg，0.60 mm〇1，15 當量）、銅粉（25 mg 89248.doc -177, 1359658 ，0.40 mmol)與 K2C〇3(165 叫’ ι·2〇 mmo 卜 3 當量）之吡啶 (2 mL)混合物於於無水氮蒙氣下回流攪拌丨8小時。反應混 合物冷卻至1：溫》然後減壓濃縮。與甲苯重覆蒸發排除殘 留之吡啶。殘質分溶於乙酸乙酯與NH4〇H水溶液（2 χ 5〇 mL) 之間，然後以鹽水洗滌❶有機層脫水（硫酸鎂），過濾，濾液 減壓濃縮。殘質經管柱層析法純化（1 〇〇0/。乙酸乙酯），產生 標題中間物之白色固體（3〇 mg，收率28〇/0)。nMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.80 (d, J=9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9 Hz, 1H), 7.71 (s，1H)，163 (s，1H)，7.42 (dd，J=2, 8 Hz, lH)，7.39-7.30 (m， 3H)，6.62 (dd，J=i，i〇 Hz，1H)，6.20 (dt，J=l，6 Hz，1H)，3.84 (t，J=6Hz，2H)，2.95 (t，J=6 Hz，2H)。MS (DCI-NH3) [M+H] + 266, [M+NH4]+ 283。
實例80B 1 二{6-「2-(2.(R)-甲基-吡咯啶-1某）_ 乙基 -2-酮 利用針筒滴加甲磺醯氣（〇. 〇! mL，0.136 mmol，1.2當量） 至-30°C之含l-[6-(2-拜乙基）-萘_2_基]-iH-吡啶_2_酮（實例 80A ’ 30 mg，0.113 mmol)與 Et3N (0.024 mL，0.17 mmol， 1_5當量）混合物中。於室溫下攪拌2小時後，反應混合物減 壓濃縮。殘質分溶於EtOAc與飽和Na2C〇3水溶液之間。有機 萃液脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮，殘質自Et2〇/己 烷中結晶（20 mg ’收率52%)。取含此甲磺酸酯（20 mg，0.058 mmol)、（2R)-2-甲基吡洛啶（14.9 mg，0.058mmol，3.0當量） 與碳酸絶（19 mg ’ 0,058 mmol)之無水乙腈（3.5 mL)於密封試 89248.doc -178- 1359658 管中，於60°C下攪拌1 8小時。反應混合物減壓濃縮。殘質分 溶於乙酸乙酯與飽和Na?C03水溶液之間。有機層脫水（硫酸 鎂）與過遽。遽液減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化（97 : 3 :微量之二氯甲烷/甲醇/NKUOH)。取含產物之溶離份合併 ，減壓濃縮，產生游離鹼。此游離鹼溶於Et2〇中，通入HC i 氣體，使標題化合物之鹽酸鹽沉澱析出。1H NMR(CD3〇D， 300 ιΜΗζ) δ 8.08-7.96 (m, 2Η), 7.93 (s, 2H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 6.70 (d, J=9 Hz, 1H), 6.56 (dt, J=l, 6 Hz, 1H), ^3.83-3.68 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 1H),3.43-3.18 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 1H)，1.49 (d, J=6 Hz，3H)。MS (DCI-NH3)[M+H；T 333。 實例8 1 5-(6-「2-(2(R) -甲基-p比啥咬-l-某V乙某其}_芬某氨
實例8 1A 5-「6-(2-抒乙基奈-2 -基路某氣 取含5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環_2_基）_菸基氰 (220 mg，0.956 mmo}.’ 1.2當里）、2-(6-’/臭-審 _2_基）_ 乙醇（實 例 31E，200 mg，0_8 mmol)、Na2C03 (253 mg，2.39 mmol ，3當量）、聯苯-2-基-二環己基磷烷（7 mg，〇 〇2 mmol，0.025 當量）與 PdCl2(PPh3)2 (27.9 mg，0.04 mmol，〇·〇5 當量）之異 丙醇（20 mL)與水（8 mL)混合物於80°C下攪拌i小時。反應混 合物減壓;辰縮，殘資分/谷於乙酸乙醋與飽和Na2 C 03水溶液 之間。有機層脫水（硫酸鎮）與過濾。濾液減壓濃縮，產生之 粗產物固體經· f柱層析法純化（1 · 1己炫ι /乙酸乙g旨），產生 89248.doc -179- 1359658 標題中間物（166 mg，收率76%)。lH NMR (CD3〇D，300 MHz) δ 9.19 (d, J=2 Ηζ,ΙΗ), 8.88 (d, J=2 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 2 Hz, 1H)，8.20 (d，J = 2 Hz，1H)，7.99-7.90 (m，2H)，7.79 (dd，J = 2, 9 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.48 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 3.88 (t, J=7 Hz, 2H), 3.02 (t, J=7 Hz, 2H)。MS (DCI-NH3)[M + Hr 275, [M+NH4]+ 292。
會例81B 甲石更2-「ό_(5_亂基比咬-3-基）-奈-2-基~j -乙酉旨 添加甲,磺醯氣（0.056 mL，0.726 mmol，1.2 當量）至-30°C 與無水氮蒙氣下之5-[6-(2-羥乙基）-莕-2-基]-菸基氰（實例 8 1A，190 mg，0.539 mmol)檀拌溶液中，滴加三乙胺（0.13 mL ，0.908 mmol，1.5當量）至該冷卻溶液中後，反應混合物於 室溫下攪拌18小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯與飽和 Na2C03水溶液之間。有機層脫水（硫酸鎂）與過滤。滤液減 壓濃縮，產生標題中間物（192 mg，收率90%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.22 (d, J=2 Hz, 1H), 8.90 (d, J=2 Hz, 1H), 8.60 (t, J=2 Hz,. 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.00 (t, J=8 Hz, 2H), 7.87-7.81 (m, 2H),7.52 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 4.55 (t, J=6 Hz, 2H), 3.25 (t, J=6 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H)。MS (DCI-NH3)[M+H]+ 353, [M+NH4]+ 370。
實例81C 5-{6-「2-(2 (R)-甲某·_ρ比鳴症-1-基）-乙基l -奈-2-基}-芬某氣 取含甲確酸2-[6-(5 -氰基-|?比症-3-基）-1-2-基]-乙醋（實例 81B，190 mg，0.54 mmol)、（2 R)-2 -甲基 t» 比鳴咬（138 mg’ 1.62 89248.doc •180- 1359658 mmol ’ 3.0當f)與碳酸铯（176 mg，0.54 mmol)之無水乙腈（6 mL)於密封試管中，於5〇芯下攪拌ι8小時。反應混合物減壓 漠縮。殘質分溶於乙酸乙酯與飽和Na2c〇3水溶液之間。有 機層經鹽水洗滌後’脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮， 殘質經管柱層析法純化（98 : 2 :微量之二氯甲烷/曱醇 /NH4〇H)。合併含產物之溶離份，減壓濃縮，產生標題化合 物之游離鹼，為白色固體（1〇5 9 mg，收率57%)。此游離鹼 落於甲醇中，以過量二吟烷_HC丨處理。添加醚誘使標題化 合物之 i鹽酸鹽結晶。NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 9_26 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.68 (s,lH), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.88 (dd,J=2, 9Hz,1H), 7.56 (d, J=8 Hz, 1H), 3.84-3.49 (m, 7H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.27-1.99 (m, 2H)51.84-1.69 (m, 1H), 1.50 (d, J=6 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 342。 實例82 i-甲基-l-{6-「2-(2(R)-甲某-吡呔畦-1-某）-乙某1-笨-2-某}
-1H-吡啶-2-酮 實例82A l-「6-(2-羥乙基）-笨-2-某1-4-甲某-1H-吡啶-2-酮 取含 2-(6-溴-莕-2-基）-乙醇（實例 3 1E，200 mg’0.796 mmol) 、2-經基-4-甲基-咕咬（130 mg，1 · 195 mmol，1.5 當量）、銅 粉（50.6 mg，0.796 mmol)、與 K2C〇3 (3 30.2 mg，2.3 89 mmol ’ 3當量）之吡啶（5 mL)混合物於無水氮蒙氣下’回流攪拌62 小時。反應混合物冷卻至室溫後，減壓濃縮。與甲苯重覆 89248.doc -181 - 1359658 蒸發排除殘留之吡啶。殘質分溶於乙酸乙酯與迎_水溶 液之間後，以鹽水（3 X 50 mL)洗滌。有機層脫水（硫酸鎂） ，過濾，濾液減壓濃縮。殘質經管柱層析法純化（1〇〇%乙酸 乙§曰），產生私題中間物之白色固體（7 〇 ，收率3丨。i Η NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.94 (d, J=9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2 Hz, 1H), 7.80 (br s,lH), 7.59 (d, J=7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J-2, 9 Hz, 1H), 6-49 (br s, 1H), 6.40 (dd, J=2, 7 Hz, 1H), 3.87 (t, J=7 Hz, 2H), J.04 (t, J=7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H) ° MS (DCI-NH3) [M+H]+ 280 °
實例82B i:甲基-l-{6-f2_-(2(R)-甲某-p比咯啶-ip_乙某1_笨-2_基> -ΙΗ-口比啶-2-酮 利用針筒滴加甲磺醯氯（〇 〇3 mL，0.301 mmol，1.2當量） 至0°C與無水氮蒙氣下之含羥基-乙基）_莕_2_基]_4-甲基-1H-吨啶-2-酮（實例82A，70 mg，0.251 mmol)之無水THF (10 mL)溶液中。添加三乙胺（i 〇 mL，7_175 mmol，28.6當 量）。於0°C下攪拌2小時後，反應混合物減壓濃縮。殘質分 溶於EtOAc與飽和Na2C〇3水溶液之間。有機萃液脫水（硫酸 鎂）與過濾。濾液減壓濃縮。取含此甲磺酸酯粗產物（約89 mg ’ 0.249 mmol)、（2 R)-2 -甲基 p 比洛咬（64 mg，0.747 mmol，3.0 當里）與碳酸絶（81 mg，0.249 mmol)之無水乙腈（5 mL)於密 封試管中，於50°C下攪拌18小時。反應混合物減壓濃縮： 殘質分溶於乙酸乙酯與飽和Na2C03水溶液之間。有機層脫 水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化 89248.doc -182- 1359658 (97 : 3 :微量之二氯甲烷/甲醇/NH4OH)。取含產物之溶離 份合併，減壓濃縮，產生游離鹼。此游離鹼溶於Et2〇中， 溶液經HC1-二吟烷處理，使標題化合物之鹽酸鹽沉澱析出 (15 mg，收率 16%)。lH NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.00 (d，J=9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.62 (d, J=7 Hz，1H)，7.56 (dd，J=2, 9 Hz，1H)，7.51 (dd，J=2, 9 Hz, 1H)， 6.52 (br s, 1H), 6.45 (dd, J=2, 7 Hz, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.61-3.49 3.43-3.17 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24-1.99 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.49 (d, J=6 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 347。 實例83 2-{6-「2-((21〇_2-甲基-?比口各淀-1_基）-乙基~|-莫-2-某}-?比'»井
實例83A 2-(6-吡畊-2-某-苯-2-某乙醢 取含2-三丁錫燒基-p比呼（323 mg，0.876 mmol，1,1當量） 、2-(6-溴-莕-2-基）-乙醇（實例 3 1E，200 mg’0.796 mmol)、氟 化铯（266 mg ’ 1.75 minol，2.2 當量）與 Pd[p(t-Bu)3]2 (12.2 mg ，0.024 mmol ’ 0_03當量）之對-二呤烷（i〇 mL)混合物於85°c 下攪拌2.5小時。減壓排除揮發物，殘質分溶於乙酸乙g旨與 KF水溶液（l〇g含於100 mL中）之間。有機層依序經飽和 Na2C03水溶液與鹽水洗滌後，脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液 減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化（1 : 1己燒/乙酸乙醋）-，
產生標題中間物之米色固體（42.5 mg，收率2 1 %) 〇 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 9.25 (d，J=l Hz, 1H)，8.72-8.70 (m， 89248.doc -183- 1359658 1H)，8.58 (d，J = 2 Hz, 1H)，8.54 (d，J = 3 hz，1H)，8.17 (dd， J=2, 9 Hz，1H)，7.97 (d，J=2 Hz，1H)，7·94 (d，J=2 Hz, 1H), 7.77 (br s，1H), 7.48 (dd，J=2, 8 Hz, 1H)，3.88 (t, J=7 Hz, 2H)， 3.02 (t, J=7 Hz, 2H) ° MS (DCI-NH3) [M+H]+ 251,[M+NH4] + 268。
實例83B 2-{6-「2-((2_^)-2_:1基-也咯咬-l-某一)二乙臬μ:_2_基卜吡畊 於無水於氮蒙氣下’利用針筒滴加甲磺醯氣（0.005 mL， 0.067 mmol，1 ·2 當量）至 〇 C 之含 2-(6-u比"井 _2_基-蕃-2-基）-乙醇（實例 83A，14 mg，0.056 mmol)之無水 THF (1〇 mL)攪 掉溶·液中。添加二乙胺（0.023 mL，0.167 mmol，3當量）。 於-20°C下1 8小時後’反應混合物脫水（硫酸鎂），過遽。遽 液減壓濃縮。取含此曱磺酸酯粗產物（約18mg，0.056mmol) 、（2R)-2-甲基吡咯啶（190 mg，2.237 mmol，40當量）與碳酸 鉋（182 mg，0.559 mmol，10當量）之無水乙腈（5 mL)於密封 試管中，於40°C下攪拌62小時。反應混合物減壓濃縮。殘質 分溶於乙酸乙酯與飽.和NaKO；)水溶液之間。有機層脫水（硫 酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮’殘質經管柱層析法純化（97 ·· 3 :微量之二氣甲烷/甲醇/NHUOH)。取含產物之溶離份合 併，減壓濃縮，產生游離鹼。此游離鹼溶於甲醇中，溶液 經HC1氣體處理《蒸發溶劑後，得到標題化合物之鹽酸鹽 (4.5 mg，收率 23%)。lH NMR (CD3OD，3 00 ΜΗζ) δ 9.29 (br s 1Η)，8.79-8.74 (m, 1Η)，8.64 (br s，1Η), 8.58 (d，J=2 Ηζ，1Η)， 8.24 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 8.03 (t, J=9 Hz, 2H), 7.90 (br s, 1H), 89248.doc -184 - 1359658 7.55 (dd，J=2，9 Hz，1H)，3.84-3.68 (m，2H)，3.64-3.49 (m， 1H), 3.44-3.17 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.27-2.00 (m, 2H)，1.84-1.68 (m，1H)，1.50 (d，J = 7 Hz，3H)。MS (DCI-NH3) [M + H]十 318。 實例 2-{6-「2-((2R)-_2，_^_-2丄5二二氫二吡咯-卜某卜乙甚 ^ -2H-^畊-V西间
實例84A (2 S) - 2 -輕甲基-2,5 - 一盖.-吃-1-卷龄第=丁酉旨 標題中間物可由相應之羧酸或其甲酯還原製得。 由叛酸之製法.採用文獻（Rodriguez, M·，et. al.
Tetrahedron Letters，1991，32 (7)，923-926)之方法；取2,5- 一氫-p比 p各- l，（2R)-2-二複 1-第二 丁酉旨（970 mg，4.549 mmol)溶 於典水DME(5mL)中。此〉谷液於無水氮蒙氣下冷卻至_2〇。〇 。在此攪拌溶液中依序慢慢添加4-甲基-嗎啉（〇5 mL，4.549 mmo 1)及風4 曱故異丁醋（0·6 mL ’ 4·549 mmol)。於-20°C 下揽 拌一分鐘後’快速添加含氫蝴化鈉（516 +mg，U 647 mm()1 ，ι~)之水（5 mL) >谷液，、纟la續授掉’同時使反應混合物回 升至-5°C，並保持25分鐘。反應混合物加水稀釋，以乙酸 乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾。濾液 減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化（4 : 1己烷/乙酸乙酯）， 產生‘靖中間物（386 mg，收率 42%)。NMR (CDCI3，300 MHz) δ 5.90-5.72 (m，1H)，5.69-5.56 (m，1H)，4 8〇_4 6〇 (m, 1H), 4.28-3.99 (m, 2H), 3.78 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 3.65-3.51 89248.doc -185 - 1359658 (m，1H)，1.49 (s，9H)。MS (DCI-NH3) [Μ+ΗΓ 200, [M+NH4f 217。 由幾酸甲酯之製法：一次添加全量氫硼化鈉（3 3 3 mg，8. mmol ’ 2當量）至〇°c之含2,5 -二氫比咯-l，（2R)-2-二羧酸 第二丁酯 2 -甲酯（1〇 g’ 4.40 mmol)之 THF (3 mL)與曱醇（9 mL)攪拌溶液中。反應混合物於〇。〇下攪拌15分鐘後，於室 溫下1 8小時。依上述操作水相後，依上述經管柱層析法純 化’ 到標題中間物（524 mg，收率60%)。
, 實例84B (!R)-2-甲某-2.5-二氣-吡咯-1-斿酸笛二_ 丁舷 滴加曱確酿氯（〇·24 mL，3.13 mmol，1_2當量）至〇°C與無 水氮蒙氣下，含（2S)-2-羥甲基-2,5-二氫-吡咯-1-羧酸第三丁 酯（實例 84A。520 mg，2.61 mmol)與三乙胺（1.1 mL，7.83 mmol，3當量）之無水THF (50 mL)攪拌溶液中。反應混合物 於0°C下攪拌15分鐘後，於室溫下攪拌18小時。反應混合物 減壓濃縮，殘質分溶於乙酸乙酯與水之間。有機層經飽和 Na2C03水溶液洗滌，.終後脫水（硫酸鎂），過濾。濾液減壓 濃縮’甲績酸醋粗產物（約660 mg，收率91 %)立即進行還原 反應： 取含甲項酸醋粗產物（約660 mg，2.38 mmol)之THF (10 mL)溶液於0°C與無水氮蒙氣下攪拌。滴加三乙基氩硼化鋰 (1.0 Μ之 THF溶液，7.14 mL，7.14 mmol，3當量）》添加棱 續於0°C下攪拌20分鐘，反應·混合物再於室溫下攪拌18小時 。小心依序添加水（1.38 mL)、3N NaOH (2_75 mL)與30%過 89248.doc -186 - 1359658 氧化氫水溶液（2.75 mL)中止反應。攪拌3〇分鐘後，反應經 飽和NadC»3水溶液處理，激烈攪拌一夜。有機層脫水（硫酸 鎮）與過滤。滤液減壓濃縮’殘質經管柱層析法純化（梯度· 100%己烷至95 : 5己烷/乙酸乙酯）’產生標題中間物（282 mg ，收率 65%)。lH NMR (CDC13, 300 MHz) S 5.77-5.62 (m，2H)， 4.63-4.42 (m，1H)，4.27-3.98 (m，2H)，1.48 (s，9H), 1.34-1.19 (m，3H)。MS (DCI-NH3) [Μ+ΗΓ 184, [Μ+ΝΗ4Γ 201。
實例84C » (2R)-2-曱基-2,5-二氣-1H-p比疼 滴加三氟乙酸（1.8 mL，22.92 mmol，15當量）至室溫下， 含（2R)-2-曱基-2,5-二氫-吡咯-1-幾酸第三丁酯（實例84B， 2 80 mg，1.528 mmol)之二氯甲烷（5 mL)攪拌溶液中。反應 混合物於室溫與無水氮蒙氣下攪拌18小時。反應混合物減 壓濃縮’產生標題中間物之三氟乙酸鹽粗產物（約300 mg， 收率 100%)。4 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 5.92 (s，2H)， 4.9-4.49 (m，1Η)，4.12-3.97 (m，2Η)，1.44 (d，J=7 Ηζ，3Η)。 MS (DCI-NH3)[M+H] + 84。.
實例84D 2-{6-|~2-(ϊ2Ι〇-2-甲某-2,5-二 t.-吡咯-1-某某 1-萁-2-基} -2Η-嗒畊-3-酮 取含甲磺酸2-[6-(6-氧代-6Η-嗒畊-1-基)-莕-2-基]-乙酯（實 例 31G，205 mg，0.595 mmol)、（2R)-2-甲基-2,5-二氫-iri-11比鳴三敗乙酸鹽（實例84C，約300 mg，1.52 mmol ’ 2.55當 量）與碳酸铯（1.49 g，4.56 mmol，3當量）之無水乙腈（10 mL) 89248.doc -187- !359658 混合物於密封試管中，於室溫下攪拌90小時後，於45°C下 再攪拌1 8小時。反應混合物減壓濃縮。殘質分溶於乙酸乙 醋與飽和Na2C03水溶液之間。水層經乙酸乙酯洗滌，合併 之有機萃液脫水（硫酸鎂）與過濾《濾液減壓濃縮，殘質經管 柱層析法純化（98 : 2:微量之二氣甲烷/甲醇/NH4OH)。取 含產物之溶離份合併’減壓濃縮，產生游離鹼產物（69 mg ，收率 35%)。4 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.04 (dd，J=2, 4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2 Hz, 1H), 7.92 (d,J=9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9 Hz, bU), 7.79 (br s, 1H), 7.62 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=3, 9 Hz, 1H)，7.48 (dd，J=2, 9 Hz，1H), 7.12 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 5.83-5.68 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.21-3.08 (m,lH), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.86-2.73 (m，1H)，1.22 (d，J=7 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 332。 實例8 5 丄丨2-「（2-二甲基胺基-乙基）-甲某-胺某μ乙某卜萁-2-基）-
笨基氨 實例85A 曱績睃2-|~6-(4·说基-笨基革-2-某1-乙i旨 取0°C之含4-[6-(2-羥乙基）-2-莕基]苯基氰（實例if，460 mg，1.683 mmol)與三乙胺（0.94 mL，6.732 mmol，4 當量） 之無水THF (10 mL)攪拌溶液，於無水氮蒙.氣下經甲磺醯氯 (0.17 mL，2.188 mmol ’ 1.3當量）處理。反應混合物於室溫 下揽拌1小時後’反應混合物加水稀釋，以乙酸乙酯（3 X 20 89248.doc *188- 1359658 mL)萃取。合併之有機萃液經飽和Na2C03水溶液洗滌，然後 以鹽水洗滌。有機層脫水（硫酸鎂）與過濾。濾液減壓濃縮， 產生標題中間物（305 mg，收率52%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.04 (d, J=2 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H),7.84-7.69 (m, 6H), 7.43 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 4.54 (t, J=7 Hz, 2H), 3.26 (t, J=7 Hz, 2H), 2.88 (s，3H)。MS (DCI-NH3) [M+NH4]+ 369。
實例85B 4jlI6-{2-[(2-二甲基胺基-乙基）-曱基-胺某μ乙某丨萁_2_某v , 笨基氰 取含甲續酸2-[6-(4-氰基-苯基）-莕-2-基]-乙酯（實例85A ’ 150 mg，0.427 mmoi)與 N，N，N’-三甲基乙二胺（〇 17 mL， 1.280 mmol，3當量）之無水乙腈（1 mL)混合物於室溫下，於 密封試管中攪拌66小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯與飽 和NazCC»3水溶液之間。有機層脫水（硫酸鎂）與過遽。滤液 減壓濃縮，殘質經管柱層析法純化（梯度：98 : 2至97 : 3 : 微量之二氯甲烷/甲醇/NH4〇H)，產生游離鹼產物（28 7 mg ，收率19%)。游離鹼溶於甲醇中，以含.一當量^酒石酸之 甲醇處理。標題化合物之酒石酸鹽自曱醇溶液中結晶。lfi NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.17 (d, J=2 Hz, 1H), 7.97-7.82 (m, 4H), 7.86^7.77 (m„ 4H), 7.48 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 4.39 (S) 酒石酸鹽，2H), 3.17-2.90 (m，8H)，2.69 (s, 6H)，2.54 (s，3H) ° MS (DCI-NH3) [M+H]+ 358 ° ， 實例86 4-{6-「2-(4_曱基-六氩吡畊-1-基V乙某1_草_9_某草 89248.doc -189- 1359658 取含甲磺酸2-[6-(4-氰基-苯基）-莕-2-基]-乙酯（150 mg， 0.427 mmol)與 1-甲基六氫 p比 p井（〇·ΐ4 mL，1.280 mmol，3 當 量）之無水乙腈（1 mL)混合物於室溫下，於密封試管中攪 拌66小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯與飽和Na2C03水溶 液之間。有機層脫水（硫酸鎂），過濾。濾液減壓濃縮，殘質 經管柱層析法純化（97 : 3 :微量之二氣曱烷/甲醇/NH4OH) ，產生游離鹼產物。4 NMR(CD3OD，300 MHz) δ 8.16 (br s, 1H)，7.97-7.89 (m, 4H)，7.86-7.81 (m，2H)，7.79 (dd，J=2, 8
Hz, 2H), ,7.74 (br s, 1H), 7.44 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 3.05-2.97 (m，2H)，2.77-2.43 (m，10H)，2.31 (s，3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 356 ° 游離鹼溶於甲醇中，以含一當量L_酒石酸之甲醇溶液處 理。標題化合物之酒石酸鹽自甲醇溶液中結晶_呵，收 率 66%)。 ^1187 ?.二(U—-二甲基基小毗咯咗某】 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用^2，^ 二甲基呋喃-3·基）_乙酮替代1-(1，3_嘍唑_2•基乙酮。1h 匪（則 MHz，CD3〇D) δ U9 (d，J=6 Hz，3 h)，i 5i ㈤， 1H), 1.84(m, 2H),2.06 lH)^.3 1 (Sj 3 H)> 2 48 3 H)> 2.63 (s，3 H)，3.06 (m，3 H)，3.21 (m，1H)，7 33 ⑷ j=9 Hz， 1H)，7_34 (d，Hz，1H)，7.72 (dd，㈣ Hz，】=3Hz，ih)，7 82 (s’ 1H)，8.16 (cU=9 Hz，1H)，8.39 (d，办，吼（則刪油 89248.doc -190- 1359658 335 (M + H)+。 實例88 6-{2-「（2ΙΟ-2-Τ某-l-ρ比咯啶某1乙基丨-2-(4-甲硫烷某-笨某）- 口奎#· 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用1-(4-甲 硫烷基-苯基）-乙酮替代1-(1，3-嘧唑-2-基）-乙酮。4 NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 1.17 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.49 (m, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H),,3.06 (m, 2H),3.17 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 7.41 (d, J=9 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=9 Hz, J=3 Hz, 1H),7.77 (d, J=3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9 Hz, 1H), 8.03 (d, 1=9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9 Ηζ,ΙΗ), 8.33 (d, J=9 Hz, 1H); (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)+ 0 膏例89 2-(6-甲基-p比咬-3-基）-6_{2-「（2R)- 2-曱基-1-g比洛淀基乙基} -口奎口林 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用1-(6-曱 基-口比啶-3-基）-乙酮（參考文獻：S. P. T泣nis et al.，J. Med. Chem. 39, 1996, 5053-5063)替代 1-(1,3-噻唑-2-基）-乙酮。4 NMR (300 MHz, CD3OD) 51.17 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 2.04 (m ,1H), 2.38 (m, 1H), 2.49 (m, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 3.06 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 7.47 (d, J=9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9 Hz, J=3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=9 Hz, 1H), 8.07 (d, J=9 Hz, 1H), 8.37 (d, J=9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=9 Hz, J=3Hz, 1H), 9.17 (d, J=3 Hz, 1H); 89248.doc -191 - 1359658 (DCI/NH3) m/z 332 (M+H)+。 實例90 二曱基-1H-叶卜.咄-4-某）-6-(2-17211)-2-甲基-1-p比咯啶 乙基1 - 口杳口枝 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用1 -(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）-乙酮（參考文獻：p. Schenone et al.，J.
Heterocycl. Chem. 19，1982，1355-1361)替代 1-(1,3-噻唑-2- 基）-乙酮。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 1.32 (d，J=6 Hz, 3 H), 1.63 {m, 1H),1.97 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.60 (s, 3 H), 2.85 (m, 2H), 3.12 (m, 3 H), 3.47 (m, 2H), 3.90 (s, 3 H), 7.66 (dd, J=9 Hz, J=3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2 :·
Hz, 1H), 7.96 (d, J=9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.22 (d, J=9 Hz, 1H); (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。 實例91
L{.2-「（2R)-2-甲某-1-吡咯啶某1乙某吩-3-基-峰啉 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用1-噻吩 -3-基-乙酮（參考文獻.:.E. Campaigne et.al·，J.Amer. Chem. Soc. 70，1948，1555)替代 1-(1,3-噻唑-2-基）-乙酮。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.27 (d, J=6 Hz, 3 H), 1.61 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.12 (m,lH), 2.70 (m, 2H), 3.06 (m, 3 H), 3.24 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 9 Hz, J=9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9 Hz, J=3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.88 (d, 1=6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.28 (d，J=9 Hz，1H); (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+。 89248.doc -192 - 1359658 實例92 6-{2-「Γ2ϊη-2-甲某-1-吡咯啶基1乙某嘧啶-5-某-抹 標題化合物係依實例5 7之方法製備，但其中改用卜p密淀 -5-基-乙嗣（參考文獻：I. I. Naumenko et al·，Chem. Heterocycl. Compd.(英文版）17，1981，710-714)替代 1-(13-嘍唑 _2-基）-乙酮。lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1·16 (d，J=6 Hz，3 H)， 1-50 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 3.12 (m, 3 H), 3.21 (m,lH), 7.74 (dd, J=9 Hz, J=3 Hz, 1H), i^.82 (d, J=3 Hz, 1H), 8.10 (d, 1=6 Hz, 2H),8.43 (d, J=9 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.56 (s, 2H); (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+。 :. 實例93 2-(2,6-二甲某-吡啶-_3_-基）-6-{2-「（2!〇-2-甲某-1-；>比洛啶某1 乙基1 _ 口套口沐 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用1-(2,6-二曱基-叶b咬-3-基）-乙酮（參考文獻K. Franke Angew. Chem. 67，1955，395)替代 1?(1，3-嘍唑-2-基）-乙酮。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17 (d, 1=6 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.01 (m, 1H),2.35 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.54 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 3.07 (m, 3 H), 3.19 (m, 1H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9 Hz, J=3 Hz, 1H),7.81 (d, J=6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=9 Hz, 1H), 8.40 (d，J=9 Hz，lH); (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+。 t例94 89248.doc -193- 1359658 乙基卜。杏 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用3,5-二乙 醯基·2>二甲基w替代wl，3_4〇t_2_基）乙自同。產物溶於 K中以2兩量L-酒石酸處理。冷凍乾燥排除溶劑，產生產 物之一酒石酸鹽，為白色泡沫狀物。nmr§ ppm 1.49 (d, J-6.78 Hz,3 H), 1.81 (m, 1H), 2.13 (m5 2H), 2.35 (m, 1H), 2.60 (s5 3 H), 2.64 (s, 3 H), 2.76 (s； 3 H), 3.36 (m, 4 H), 3.59 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 4.47 (s, 4 H), 7.77 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.65, 1.87 Hz, 1H), 7.99 (d> j=i.7〇 Hz, 1H), 8.10 (d, J-8.82 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.48 Hz, 1H) 。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 388。 實例95 丄-吡咯啶棊1乙··Αΐτ2~(2Η-吡唑-3-某）-咹啉 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用丨_(111_ 吡唑-5-基）乙-丨_酮鹽酸鹽替代1-(1，3_噻唑_2_基）乙酮，及使 用5滴飽和氫氧化鉀之乂醇溶液進行。1h nmr (cDci3) § ppm 1.14 (d，J-6_l〇 Hz, 3 Η)，1.48 (m，1Η)，177 (m，2Η)， 1.93 (m, 1H), 2.25 (q, J=8.82 Hz, 1H), 2.40 (m, 2H), 3.01 (m, 2H)，3.14 (m，1H)，3.30 (m, 1H)，6.92 (s，1H)，7.61 (m，1H)， 7.63 (s, 1H), 7.70 (d,J=2.03 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.14 (d, j=g.48 Hz, 1H) » MS (DCI-NH3) [M+H]+ 307。 實例96 89248.doc -194· 1359658 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用1-(3-溴-異 σ号0i-5-基）-乙嗣（參考文獻：μ. D. Amici et al.，J. Org.
Chem. 1989, 54 (11)，2646-2650)替代 1-(1,3-4 唑-2-基）乙酮 。NMR(CD3〇d) δ ppm 1.13 (d，J=6.10 Hz，3H)，1.47 (m， 1H), 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.24 (q, J=8.59 Hz, 1H), 2.40 (m, 2H), 3.08 (m, 3 H), 3.29 (m, 1H),7.14 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H)? 7.69 (S, 1H), 7.96 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.16 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.48 Hz, 1H) 〇 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 386。 實例97_ 口奎# 私題化合物係依實例57之方法製 ,u # 氟備，但其中改用1-(6-氯 -3-吡哫基）-1-乙酮替代“（^4塞
基）乙酮。4 NMR (CDC13) δ ppm 1.14 .(d, J=5,76 Hz 1 m , ' H)> 1-47 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.25 (q, J=8.7〇 h7 1 υ Wz, 1H), 2.40 (m, 2H), 3.03 (m，2H)，3.15 (m, 1H)，3.30 (m, lm 7.48 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H) 7
·δ3 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.21 (d, j=8 4R
〇,68 Hz，1H)。MS ΰ·4δ Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.31, 2.54 Hz, 1H), 9.11 (dd, j=2 7l (DCI-NH3) [M+H]+ 352 實例 89248.doc -195- 1359658 2-(3,5-二甲基-〇盡吩_2-某）-6-{2-K2R)-2-甲某-i-扯咯啶某1 乙基} _ 口奎g林 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用1-(3,5-二甲基-2-噻吩基）乙-i_酮替代ι_(ι，3-噻唑-2-基）乙酮。4 NMR (CDC13) δ ppm 1_14 (d，J=6.10 Hz，3 H)，1.47 (m，1H)， 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.49 (s, 3 H), 2.54 (Sj 3 H),3.00 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.82
Hz, 1H)，，7.99 (d，J=8.14 Hz，1H)，8.05 (d，J=8.82 Hz，1H)。 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 351。 實例99 -^^2-「（21^1^基-1-吡咯啶基乙甚卜2-嘧吩-2-基-噌啉 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用2-乙醯 基0塞吩替代噻唑-2-基）乙酮。巾NMR (CDC13) δ ppm 115 (d, J=6·10 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)，2.26 (q，J==8.7〇 Hz, 1H), 2.41 (m，2H)，3.02 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.30 (m>!Η), ·7.15 (dd, J = 5.09, 3.73 Hz, 1H), 7·45 (dd’ J=5·09, 1.02 Hz, 1H)，7.58 (dd, 1H)，7.59 (s，1H), 7.71 (dd, J=3.73, i.〇2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.01 (d，J-8.48 Hz，1H)，8.08 (d，J=8.82 Hz, 1H)。MS (DCI-NH3) [M+H] + 323。 ’ Ψ PI 100 甲基1乙某b杏毗 枯題化。物係依實例57之方法製備，但其中改用i_呋喃 89248.doc -196· 1359658 -j-基-乙嗣（參考文獻.J. M. McNamara et al·, Tetrahedron 1984，40 (22)，4685-4692)替代 塞唑_2-基）乙酮 e 4 NMR (CDClj) δ ppm 1.14 (d, J=6.10 Hz, 3 H), 1.47 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (q, J=8.82 Hz, 1H), 2.40 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.35 (m,lH), 7.10 (dd, J=1.87, 0.85 Hz, 1H), 7.54 (t, J=1.7〇 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.48 Ηζ,ΙΗ), 7.58 (dd, 1H), 7.60 (S) 1H), 8.00 (d, J=8.14 Hz, 1H),
8.07 (d, J=7.80 Hz, 1H), 8.13 (m5 lH)〇 MS (DCI-NH3) [M+H] + 307 ° T x±Li〇l 2丄4’5 —風基）-βι·^ΙΙ2^)-2-甲某-l-毗咯啶某i乙 ^JL：g杳说-
標題化合物係依實例5 W (万法製備，但其中改用2-乙醯 基-2-峰口全 替代1-Π 3-違岫ο计、 ， (’基唆-2-基）乙酮。iH NMR(CDC13). δ ppm 1.13 (d, J=6.1〇 Hz, 3 ΗΊ i a ^ / > Ά), 1.46 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.94 (m，1H), 2.24 (q,J=8 59 H7 m、 4 Wz> 1H), 2.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.13 (m, 1H)，3 29 (m lfn i Λ
• . ( ，H)，3.41 (t，j = 8 48 Hz，2H)，4.60 (t, J=8.48 Hz, 2H^ 7 c-x (AA T ，· （，J=8.48, 2.03 Hz，lH)，7.65 (s， 1H), 8.11 (d, J=8.82 Hz, 1H) g n , U·13 (s，2H)。MS (DCI-NH3) [M + H]+ 326。 甲基-l-叶-- 乙基丨-崦啉-2-某）-苯 標題化合物係依實例57之方 t備’但其中改用丨，4-二乙 89248.doc -197 · 1359658 醖苯替代1-(1,3-嚜唑-2-基）乙酮。〖η NMR (CDC13) δ ppm 1.15 (d, J=5.76 Hz, 3 H), 1.48 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.26 (q, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.67 (S) 3 H), 3.04 (m, 2H), 3-15 (m, 1H), 3.31 7.64 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.48 Hz, 1H), 8.11 (m, 3 H), 8.20 (d, J=8_48 Hz, 1H), 8.27 (m, 2H)。MS (DCI-NH3) [M + H] + 359。 實例103 3_@:{2-「（2R)二^比咯啶基1乙甚卜口杏呲-2-某）-2-三H 系 基-吡啶 私題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用羥 基_2_二氟甲基-吡啶_3'基）-乙酮（參考文獻：L. S. Vasil'ev et al.，RUSS.Chem.BI. 1996, 45 (11)，2574-2577)替代 1-(1,3- 4 也-2-基）乙酮。iH nmr (CD3OD) S ppm 1.43 (d，J=6.44 Hz， 3 H), 1.73 (m, 1H),2.06 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 3.10-3.75 (m, 7 H), 6.93 (d, J=5.76 Hz, 1H), 7.52 (d,J=8.48 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.65, 1.87 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.70 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.23 (d, J=6.10 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.48 Hz, 1H)。MS (DCI-NH3)[M+H]+ 402 » 實例104 g:.(_3^5-二甲羞二1^_吡唑-4 —某）_6-{2-!72RV2-甲某-14比咯啶 基1乙基卜峰啦 標題化合物係依實例54F之方法製備，但其中改用1_(3,5_· 二甲基-1H-吨峻-4-基）-乙酮（參考文獻：Ε. Ε· Emeiina et al.,
Russ. J. Org_ Chem. 1994, 30 (10)，1637-1639)替代 3-乙醯基 89248.doc -198- 1359658 吡啶。iH NMR(CDC13) δ ppm 1.17 (d，J=5.76 Hz, 3 H)，1.51 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.51 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.01 (d,.J=8.8 1Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.81 Hz, 1H)。MS(DCI-NH3) [M+H]+ 335。 音例105 6-{2-「（21〇-2-甲某-1-?比洛咬基1乙基}-2-(〗11-<?比嗓-4-基1)-;7套|>林 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用 口比咬-4-基）-乙酮（參考文獻：G. Heinisch et al·，Monatsh. Chem. 1988，119，253-262)替代 1-(1,3-噻唑-2-基）乙酮。lH NMR (CDC13) δ ppm 1.16 (d,J=6.10Ηζ,3Η), 1.48 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 2.29 (q, 1=8.36 Hz, 1H), 2.44 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.38 (m,lH), 7.53 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.97 (d, J=7.46 Hz, 1H), 8-00 (d，J=8.14 Hz, 1H)，8.08 (s，2H), 11.14 (br. s，1H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 307。. 實例106 2上6-二曱基-5-(6-{2-「（2RV2-曱基-1-说咯啶其1乙某套啉
-2-某V菸醯胺 眘例106 A 5-乙醯某-2.6-二甲某-1，4-二‘资.-吡咗_3_月奢 — 取含3-胺基巴豆赌（2.0 g，24 mmol)、2,4-戊二酮（4.9 g， 49 mmol)、多聚甲醛（1.5 g ’ 49 mmol)與六氫吡啶（12滴）之 89248.doc -199- 1359658 乙醇（100 mL)混合物於加熱至回流4小時，冷卻及濃縮至乾 。殘質經乙謎（150 mL)處理。收集固禮，以鍵洗務。固體 與二氯甲燒（2 X 1 〇〇 mL)研磨。合併之二氯甲燒研磨液濃縮 ，產生 2.5 g標題化合物。4 NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.92 (t， J=1.02 Hz, 3 H), 2.09 (s, 3H), 2.10 (s, 3 H), 3.20 (s, 2H), 8.65 (s，1H)。MS (DCI-NH3) [M+H] + 177。
實例106B 1^_^-2,6-二甲某菸1氛 取實例》106A產物（1.0 g，5.7 mmol)經曱苯（15 mL)處理， 經錳酸鋇（3 ·0 g，12 mmol)處理，於周溫下攪拌一夜，過濾 。濾液濃縮及層析（依序使用20 : 1與3 : 2己烷：乙酸乙醋） ，產生 0.9 g標題化合物。4 NMR (CDC13) δ ppm 2_60 (s，3 H)， 2.79 (s，3 Η), 2.79 (s，3 H)，8.16 (s，1H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 175。
實例106C 乙6二二f某甲基二^吡咯啶某1乙某卜g杳啉 ；,_2_基.）_^~西姦 標題化合物係依實例57之方法製備，但其中改用5_乙醯 基-2,6-一甲基於基氰替代卜（n噻唑_2_基）乙酮，首先溶離 出只例67產物，其次溶離出標題化合物。lfi nmr (cdc卜）δ ppm 1.18 (d, J=5.43 Hz, 3 H),1.53 (m} 1H)j { s〇 (ni) 2H), 1.98 (m, 1H), 2.2-2.6 (m, 3H), 2.65 (s, 3 H), 2.78 (s,3 H), 3.09 (m, 2H), 3.19 (m, ih)，3.33 (m，1H), 5.75 (s，1H)，5.90 (s, 1H), 7.52 (d, J-8.48 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.65, 1.87 Hz, 1H), 7.71 89248.doc -200- 1359658 (S, 1H), 7.94 (s, 1H),8.06 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.14 Hz, 1H)。MS (DCI-NH3)[M+Hr 389 實例102 2jJ2-(2R-甲篡比略啶-i-其V乙某1-6-吡啶-4-基-峰哒 標題化合物係依實例5 1之方法製備，但其中改用實例4-说啶基二羥硼酸替代3_吡啶基二羥硼酸。標題化合物經HC1 ，於乙酸乙酯中處理，產生相應之三鹽酸鹽。mp 145-147°C (未校正）；MS (ESI) 318 (M+H)+ ;〖H NMR (三鹽酸鹽，CD3OD， 400 MHz,) δ 9.12 (1H, m), 9.03 (2H, d), 8.94 (1H, d), 8.65 (2H, d), 8.61 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.12 (1H, d), 4.10 (1H, br), 3.90 (1H, br), 3.80 (1H, br), 3.62 (2H, br), 3.42 (1H, m), 2.40 (1H，m)，2.3-2.1 (3H，m)，1.82 (1H，br, m)，1.58 (3H, d)。 膏例108 甲ϋ-吡啶-3-某）-2-r2(RV(2-甲某-吡咯啶-1-某乙 基1 - 口杳淋 標題化合物係依實例51之方法製備，但其中改用6-甲氧 基比淀-3-基二羥硼酸替代3-吡啶基二羥硼酸。標題化合物 經L-酒石酸，於IPA中處理，產生相應之酒石酸鹽。卿 132-134°C (未校正）；MS (ESI) 348 (M+H)+ ; 4 NMR (酒石酸 鹽，DMS〇-d6, 400 MHz) δ 8.62 (1H，d)，8.37 (1H，d)，8.24 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.08 (1H, dd), 8.04 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.94 (1H, d), 4.05, 3.90 (2H, s), 3.80-3.4 (3H, m), 3.32 (3H, m), 3.04 (1H, q), 2.13 (1H, m), 1.90 (2H, m),1.60 (1H, m)，1.35, l,〇3 (3H，d)。 89248.doc -201 - 1359658 實例109 甲甚_说略啶-^某）-乙某·μ 口奎口林 祆崤化合物係依實例5丨之方法製備，但其中改用2,6_二氟 比Λ 3 -基—羥硼酸替代3 _吡啶基二羥硼酸。標題化合物經 L-酒石酸，於ΐρΑ中處理，產生相應之酒石酸鹽。142143。〇 (未 k 正）；MS (ESI) 354 (M+H)+; NMR (酒石酸鹽， DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.62 (1H, q), g.60 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.08 (,1H, d), 7.94 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 4.00 (2H, s)5 3.80-3.4 (3H, m), 3.38 (1H, m), 3.25 (2H, m), 2.96 (1H, q), 2.12 (1H, m), 1.89 (2H, m),1.59 (1H, m), 1.32 (3H，d)。 實例110 氯-吨.啶-3-基）-2-「2-(2(R)-甲甚-吡略啶-i_某乙基μ 口奎口林
標題化合物係依實例5 1之方法製備，但其中改用2-氣-5-三甲錫烷基比啶替代.3 -吡啶基二羥硼酸.。標題化合物經L-酒石酸’於IPA中處理’產圭相應之酒石酸鹽β 167-168°C (未校正）；MS (ESI) 352 (M+H)+; NMR (酒石酸鹽， CD3OD, 400 MHz) δ 8.87 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.40 (2H, s), 4.05 (1H, br, m), 3.78 (1H, br, m), 3.63 (1H, br, m), 3.6-3.4 (3H, m), 3.35 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.14 (2H，m), 1.82 (1H, m), 1.58, 1.15 (3H，d)。 89248.doc ，202 · 1359658 實例111 基）-2-Γ2-(2〔ΚΛ-甲某-吡咯晗-1-其、-Λ 篡 1 - 口奎# 標題化合物係依實例5丨之方法製備，但其中改用2,6_二氯 -咕呢-3-基二羥硼酸替代3_吡啶基二羥硼酸。標題化合物經 HC1 ’於乙酸乙酯中處理，產生相應之二鹽酸鹽。mp 105_107°c (未校正）；MS (ESI) 386 (M+H)+; 'H NMR (二鹽酸鹽， DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.52 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.68 (1H, d), 3.90 (2H, br, m), 3.66 (1H, br, m), 3.50 (3H, br, m), 3.22 (1H, br, m), 2.22 (1H, br, m), 1.96 (2H, br, m), 1.66 (1H, br, m), 1.45 (3H, br，d)。 實例112 2 - {2-(2(R)_ ^吡吃啶-1 某）·乙 基} - 6 - 口比口并-2 _某-"奎淋 標題化合物係依實例5〖之方法製備，但其中改用2_三_第 二-丁基錫燒基-吨畊替代3_吡啶基二羥硼酸。MS (ESI) 319 (M+H) , lH NMR (CDC13, 4Q0 MHz) δ 9.20 (1H, d), 8.70 (1H, t), 8.58 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.20 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.43 (1H> d)j3 4.3 2 (4H, m), 2.65 (1H, br, m), 2.45 (1H, br, m), 2.34 (1H, br, m), 1.95 (1H, br,m), 1.82 (1H, br，m), 1.75 (1H，br, m), 1.50 (1H, br, m), 1.15 (3H, d)。 實例11 3 " 比咯啶-1-基）-乙某 l-6-_ θ -5-基啉 標題化合物係依實例5丨之方法製備，但其中改用5_三-第三 89248.doc - 203 - 1359658
丁基錫烷基-嘧啶替代3-吡啶基二羥硼酸。標題化合物經HC1 ’於乙酸乙酯中處理’產生相應之三鹽酸鹽。mp 160-162 °C (未校正）；MS (ESI) 319 (M + H)+; 4 NMR (三鹽酸鹽， DMSO-d6，400 MHz) δ 9.32 (2H, s)，9.26 (1H，s)，8.70 (1H， d), 8.52 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.30 (1H, d), 7.82 (1H, d), 3.92 (1H, m), 3.65 (3H, br, m), 3.50 (2H, br, m), 3.22 (1H, br, m), 2.10 (1H, m), 2.00 (2H, br,m), 1.70 (1H, br, m), 1.50 (3H, br, d)。 , 實例114 二甲氧基-嘧啶-5-基）-2-「2-(2(RV甲其-吡咯啶-i_墓） -乙基1 - 口套峨 標題化合物係依實例5 1之方法製備，但其中改用2，6-二甲 氧基’咬-5-基二經硼酸替代3-吡咬基二輕硼酸。MS (ESI) 379 (M+H)+ ； 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.34 (1H, s), 8.10 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 4.06 (3H, s), 4.05 (3H, s),3.30 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.30.(1H, q), 1.95 (1H, m),1.80 (1H, m), 1.72 (1H, m)，1.43 (1H, m), 1.13 (3H, d)。 實例11 5 二基-(4.iilzIi；Xg_(R)-甲某比咯啶•某其卜杳啉冬基} -表基）-胺 標題化合物係依實例51之方法製備，但其中改用4-二甲基 •土冬基—I硼紅替代3 _ p比咬基二經硼酸。標題化合物經l· ’酉石於IPA中處理’產生相應之酒石酸鹽。爪卩155_156。〇 89248.doc !359658 (未校正）；MS (ESI) 360 (M+H)+ ; lH NMR (酒石酸鹽， DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 7.68 (2H, d), 7.47 (1H, d), 6.83 (2H, d), 4.00 (2H, s)，3.60 (1H，m)，3.48 (1H, m), 3.27 (2H, m), 3.12 (2H, m), 2.97 (6H, s), 2.82 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.83 (2H, m)，1.52 (1H，m)，1.28 (3H，d)。 實例116 l-(4-{2-「2-(2(R) -甲基-p比g各症-1-某乙基l-ρ夺1#- 6-基卜苯. , 某乙酮 標題化合物係依實例5 1之方法製備，但其中改用4-乙醯 基苯基二羥硼酸替代3_吡啶基二羥硼酸。標題化合物經L-酒石酸’於IPA中處理，產生相應之酒石酸鹽。mp 15 2-154°C (未校正）；MS (ESI) 359 (M+H)+ ;〖Η NMR (酒石酸鹽， CD3OD, 400 MHz) δ 8.40 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.11 (2H, d), 8.09 (2H, m), 7.92 (2H, d),7.55 (1H, d), 4.39 (2H, s), 4.01 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.53 (1H, m),3.50 (2H, m), 3.31 (1H, m), 2.64 (3H„ s), 2.38 (1H, m), 2.12 (2H, m), U2 (1H，m), 1.58 (3H, d)。 實例117
Hi-氣-苯基）-2-「2-(2〇υ-甲某-吡咯啶-1-某）-乙某1-崦哗 標題化合物係依實例5 1之方法製備，但其中改用4-氣苯 基二幾硼酸替代3-吡啶基二經硼酸。標題化合物經HC1，务 乙酸乙酯中處理，產生相應之二鹽酸鹽。mp 1 54-1 55。(：（未 校正）；MS (ESI) 351 (M+H)+ ;丨H NMR (二鹽酸鹽，DMSO-d6, 89248.doc - 205 - 1359658 400 MHz) δ 8.7〇 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.27 (2H, s),7.90 (2H, d)，7.81(1H，d)，7.60 (2H, d), 3.90 (1H, br, m), 3.63 (3H, br, m), 3.50 (2H, m), 1-68 (1H, br> ni), 3.23 (1H, br, m), 2.20 (1H, s), 2.00 (2H, 叫，1.42 (3H, br, d)。 實例118 某）-2-「2-(2(R)-甲某-说咯啶-1-某 V 乙 基1 - 口奎淋
標題化合物作/、A 货、依貫例5 1之方法製備，但其中改用2,6-二甲 基_3_(4，~5’5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環-2-基）-吡啶替代3-叶匕呢基—喪爛酸。標題化合物經HC丨，於乙酸乙酯中處理 ’產生相應<三鹽酸鹽。mp 176-177。〔：（未校正）；MS (ESI) 346 (M+H) ’ NMR (三鹽酸鹽，CD3〇D，400 MHz) δ 9.08 (1Η, d), 8.46 (2H, d), 8.42 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 7.89 (1H, (1),4.08 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.82 (2H, m), 3.65 (2H, br, ra), 3.42 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.18 (2H, br, m), 1.83 (1H, br, m), 1.58 (3H, d)。 實例119
Ml-甲氳某-吡啶-3-基）-2-「2-(2ΠΟ-甲甚-说呔忒甚 基1-口奎g林 標題化合物係依實例5 1之方法製備，但其中改用3-甲氧 基-5-(4,4,5,5-四甲基- Π，3,2]二氧硼戊環-2-基）-吡啶替代3-吡啶基二羥硼酸。MS (ESI)348 (M+H) + ; 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.57 (lH，s)，8.34 (1H，d)，8.12 (2H，d)，7.96 (1H，d)， 7·9〇 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 3.95 (3H, s), 3.76, 89248.doc •206· 1359658 3- 63 (1H, m), 3.4-3.2 (3H, m), 2.64 (1H, m), 2.45 (1H, m)5 2-32 (1H, q), 1.95 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.45 (1H，m), 1.15 (3H，d)。 實例120 異咩唑-4-某）-2-「2-(2(RV甲基-吡咯啶-1-某）-乙基1 -g株 標題化合物係依實例51之方法製備，但其中改用3,5-二甲 基-異σ号唑-4-基二羥硼酸替代3-吡啶基二羥硼酸。標題化合 物經HC1,，於乙酸乙醋中處理，產生相應之三鹽酸鹽。mp 174-175T：(未校正）；MS (ESI) 336 (M+H)+ ; !H NMR (三鹽酸 鹽，DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.72 (1H，d)，8.30 (1H，d)，8·18 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 7.83 (1H, d)5 3.90 (1H, br, m), 3.65 (2H, br, m),3.52 (2H, br, m), 3.23 (1H, br, m), 2.50 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.20 (2H, br, m),2.00 (2H, br, m), 1.70 (1H, br, m), 1.45 (3H，br, d)。 實例121 4- {2-1_2-(2(1〇-甲1-说4 4-1-某>)-乙11-4^林-6-某}-笨甲酸 甲酿
標題化合物係依實例5 1之方法製備，但其中改用4-甲氧羰 基苯恭二羥硼酸替代3-吡啶基二羥硼酸。標題化合物經HC1 ，於匕酸乙酯中處理，產生相應之二鹽酸鹽。mp 172-174°C (未校疋）；MS (ESI) 375 (M+H)+ ; lH NMR (二鹽酸鹽、 DMS〇d6, 400 MHz) δ 8.86 (1H，d)，8.60 (1H，s)，8.39 (2H， s), 8.12 (2H, d), 8.04 (2H, d), 7.95 (1H, d), 3.95 (1H, br, m), 89248.doc -207- 1359658 3.90 (3H, s), 3.70 (2H, br, m), 3.52 (2H, br, m), 3.24 (1H, br, m), 2.20 (2H, m), 2.00 (2H, br, m), 1.68 (ih, br, m), 1.45 (3H, br, d) ° 實例122 idU2(R)-曱某2比咯啶基）二乙基二甲硫烷某_苯基 °奎p林
標題化合物係依實例5 1之方法製備，但其中改用4_甲硫 丈元基卒基·一每刪酸替代3 -p比咬基二經调酸。標題化合物經η c 1 ，於乙酸^乙酯中處理，產生相應之二鹽酸鹽。mp 158_159°C (未校正）；MS (ESI) 363 (M+H)+ ; 4 NMR (二鹽酸鹽， DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.79 (1H, d), 8.43 (iH, s), 8.31 (2H, br, s), 7.88 (1H, d), 8.02 (2H, d), 7.43 (2H, d), 3.95 (1H, br, m), 3.67 (2H, br, m), 3.50 (3H, br, m), 3.23 (1H, br, m), 2.53 (3H} s), 2.20 (1H, m), 2.00 (2H, br, m), 1.68 (iHj br, m), 1.45 (3H, br, d)。 實例123 比1C.-3_.基甲皋 i 咯免 _i_某）_ 乙某·[•♦啉 標題化合物係依實例5 1之方法製備，但其中改用氟 -5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環_2_基）_吡啶替代3_吡 啶基二羥硼酸。標題化合物經HC1，於乙酸乙酯中處理， 產生相應之三鹽酸鹽。mp 162-163。(：（未校正）；MS (ESI) 336 (M+H)+; lHNMR (三鹽酸鹽，DMSO-d6, 400MHz) δ 8.93 (Ιίί， d), 8.77 (1Η, d), 8.58 (1H, d), 8.50 (iH, td), 8.40 (2H, m), 7.96 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 3.95 (1H, br3 m), 3.71 (2H, br, 89248.doc -208 · 1359658 m)，j.52 (2H，br, m)，3.24 (1H, br，rn)，3.05 (1H，m)，2.20 (1H, m), 2.00 (2H，br，m)，1.68 (1H, br, m)，1.45 (3H，br，d)。 illi24 5-{2-f2-(2 (R):·甲基-<«1^·乙某 _‘林_6_甚1-菸某氨 標題化合物係依實例5 1之方法製備，但其中改用％ (4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊環_2_基）_菸基氰替代弘吡 咬基二經棚酸。標題化合物經L-酒石酸，於IPA中處理，產 生相應之酒石酸鹽。mp 100-l〇2°C ; MS (ESI) 343 (M+H)+ ; NMR (酒石酸鹽，DMSO-d6, 400 MHz) δ 9·36 (1H，d), 9 〇5 (1H, d), 8.81 (1H, dd),8.49 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 7.59 (1H, d), 4.04 (2H, s),3.65 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.36 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.89 (1H, m), 2.09 (1H，m)，1.88 (2H, br，m), 1.56 (1H, br, m)，1.28, 1.05 (3H，d)。 實例1 2j_ ? 2 4 -二甲氧基j - {$_·：「2 -丄(2R) -甲基乙某革·2·
基]· - ρ条θ t例 125 A 2-「6二(1^1-_士〒·.氧基二嘧啶·5_其v革-2-某-乙醇 取含實例1E產物（.1020 g ’ 0.41 mm〇l)、2,4-二甲氧基嘧 啶-5-基-二羥硼酸（.0920 g，〇.50mm〇1)、二氣雙（三苯基膦）_ 鈀（11)(.0096 层’0.014 111〇1〇1)與;^3?〇4-112〇之異丙醇（51^)與 水（2 mL)混合物於65°C下授拌2小時。反應混合物冷卻至室 溫後，減歷r濃縮。殘質分溶於鹽水與乙酸乙酯之間。水層 經乙酸乙酯洗條，合併之有機萃液脫水（硫酸鎮）’過濾。濾 89248.doc - 209 - 1359658 液減壓濃縮，殘質經管柱層析 H純化（7 : 3己烷/乙酸乙酯） 。取含產物之溶離份合併，j 座生（0.0376 g，收率30%)。 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.37 (s ι U, 1H), 7.95 (s, lH))7.86-7.82 (d, J=6 Hz，2H), 7.71 (s, 7 心， ^ «λ 7.64-7.59 (d, J=9 Hz, 1H), 7.46-7.6 (s，J=9Hz，lH)，4.08 (s , 0 vs, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.89-3.84 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.30-2.98 ft J~7 cu 0 ^ J~7.5Hz，2H)。MS (DC：I-NH3) [M+H]+ 311。 ίϋ125Β. -基）-篇-2-某 1-乙酯 該化合物係依實例3B之方法製備，但其中改用2-[6-(2,4-甲軋基“密症-5-基）-茶-2-基]•乙醇替代輕乙基) 2 苯基]苯基}乙酮（39 mg，收率 84%)。iH NMR (CD3〇D，3〇〇 MHz) δ 8.38 (s, 1Η), 7.98 (s5 1H), 7.9-7.86 (d, J=9 Hz, 2H), 7.7 (s, 1H)，7.66-7.61 (d，J = 6 Hz, 1H), 7.49-7.44 (d，J=6 Hz， 1H)S 4.57-4.52 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.27-3.19 (t，>7.5 Hz，2H)。MS (DCI-NH3)[M+H]+ 389。
實例125C 氧卷」_-{6-F2-((2R.) -甲某-说咯畦 _i - ¾ v Λ 其 i-笨·2_ 基)· · 口密症 標題化合物係依實例3C之方法製備，但其中改用甲磺酸 2-[6-(2,4-二甲氧基-嘧淀-5-基）-莕-2-基]-乙酯替代甲績酸 2-[6-(3-乙酿基苯基）_2_茶基]乙酉旨（0.0063 g，收率14%)。4 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.9-7.86 (d，J=9 Hz，2H)，7.7 (s，1H)，7.66-7.61 (d，J二6 Hz， 89248.doc -210- 1359658 1H)’ 7.49-7.44 (d，Hz，1H)，4.08 (s，3H)，4.06 (s，3H)， 3.18-3.11 (m，2H)，3 〇9 2 96 (m，2H)，2 512 4 (m，2H)， 2.39-2.31 (m，a), 2.1(Μ·91 (m，m)，189_17“m，π)， 155_1·4 (m，1H)，1.15 (d，J=6 Hz，3H)。MS (DCI-NH3)[M+h] + 378。 實例126 2m~3^H-((2R)-2-曱基-说咯啶-i-某v乙某^ -2-基} -吡啶
^ 實例126 A ^^12,6-二氟-吡啶-3-某-2-某1-乙醇 孩化合物係依實例125A之方法製備，但其中改用2,6-二 氣Ρ比呢-3-基-二羥硼酸替代2,4-二甲氧基嘧啶-5-基-二羥硼 酸（23 mg，收率 2〇%)e iH nmr (CD3〇D，300 ΜΗζ) δ 8·32-8.25 (m, 1Η), 8.04, (Sj 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.74, (s, 1H), 7.67-7.62 (d, J=6 HZj 1H)j 7.48-7.45 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.15-7.1 (d, j=5.4 HZ) 1H), 3.92-3.85 (t, J=6 Hz, 2H), 3.06-2.99 (t, J=6 Hz, 2H)。MS (DCI-NH3)[M+H]+ 286。
實例126B 甲石更§^·2-「6-(2,6 -二窥,-t7比淀-3-某蕃-2-基1-乙i旨 該化合物係依實例3B之方法製備，但其中改用2-[6-(2,6-二氟-吡啶-3-基）-茬-2-基]-乙醇替代1-{3-[6-(2-羥乙基）-2-莕基]苯基}乙酮（24 mg，收率 82%)。4 NMR (CD3OD，3 00 MHz) δ 8.34-8.25 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97-7.9 (m, 2H), 7.82 (s，1H), 7.72-7.67 (d, J=6Hz，1H)，7.54-7.48 (d, J=7.8 89248.doc -211 - 1359658 ’ )’ 7 7·Π (d, J=6 Hz, 1H), 4.57-4.52 (t, J=6 Hz, 2H), (’ Hz, 2H)，2.94 (s，3H)。MS (dci_NH3) [M+NH4]+ 381。 t i>'J 1260 89248.doc -212- 1359658 鎂）’過濾。濾液減壓濃縮，殘質絲營耘 貝 g彺層析法純化（98 : 2 己院/乙酸乙醋），產生標題中間物（〇 53 g，收率62%)。4 NMR (CDC13,300 MHz) δ 8.14 ft τ-ι η u m J-l.7 Hz, 1Η) 7.95-7.92 (m, 1H)，7.71-7.67 (m, 1H)，7 36T-7 s u tt, J-7.8 Hz, 1H),2.66-2.58 1.29-1.24 ^ ^ [M+H]+ 225。 實例127P? T -環丙某-甲_
該化合物係依實例26C之方法製備，但其中改用（3_溴-苯 基）-環丙基-甲酮替代5_漠喊咬（71 mg，收率61%)e lfiNMR (CDCl3, 300 ΜΗζ) δ 8.35 (s，1Η) 8 〇9 δ 〇 -7(-H)3,79-,71(m,2H),7.M 7.45 7.4 (d, J-7.5 Ηζ,ΙΗ), 4.03-3.96 (q, J=6 Hz, 2H), 3.1 3.04 (t, J-6 Hz, 2H), 2.71-2.69 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), -,〇2 (s, 3H) ° MS (DCI-NH3) [M+H]+43 1。 實例1 5哀丙基-{3-[6-(2-羥基-乙基）_莕_2_基]_笨基卜曱酮 該化合物係依實例26D之方法製備’但其中改用（3_{6_[第 二丁基-二甲基_矽烷氧基]_乙基卜苯_2_基）_苯基广環丙基_ 曱酮替代5-[6-(2-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧}乙基）j_ 莕基]。密呢（71 mg，收率61%)。iH NMR (CDCl3, 3〇〇 ΜΗζ) δ δ·35 (s, 1Η), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.79-7.71 89248.doc -213 - 1359658 (m, 2H), 7.83-7.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.4 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.03-3.96 (q, J=6 Hz, 2H), 3.1-3.04 (t, J=6 Hz, 2H), 2.71-2.69 (m, 1H), 1.35-1.28 (m，2H)，1.15-1.08 (m，2H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 317。
實例127D 甲磺酸2-[6-(3-環丙烷羰基-苯基）-莕-2-基]-乙酯 該化合物係依實例3B之方法製備，但其中改用環丙基 -{3-[6-(2-羥基-乙基）-葚-2-基]-苯基酮替代1-{3-[6-(2-羥乙基）-2-茬基]苯基}乙酮（68 mg，收率76。/。）。4 NMR (CDC13) 300 MHz) δ 8.35 (s, 1Η) 8.09-8.02 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.79-7.71 (m, 2H),7.83-7.58 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.45-7.4 (d, J=7.5 Hz，1H), 4.1-4.05 (t，J=6 Hz, 2H),3.6 (s, 3H), 3.17-3.02 (t, J=6 Hz, 2H), 2.71-2.69 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.15-L08 (m，2H)。MS (DCI-NH3) [M+NH4]+ 412。
實例127E 環汚基-(3-(6:^((211)2-甲基-吡咯啶-i-某V乙某} -苯基_)-曱酮 標題化合物係依實例3C之方法製備，但其中改用甲磺酸 2-[6-(3-環丙烷羰基-苯基）_莕基]_乙酯替代曱磺酸 2[6(3乙4*基笨基）_2_茶基]乙醋（3.9 mg，收率6%)。1r NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H) 8.09-8.02 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 3Η),7.79-7.71 (m, 2H), 7.83-7.58 (t, J=8.l Hz," 1H), 7.45-7.4 (d, j=7.5 Hz, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.09-2.91 (m, 3H), 2.6-2.39 (m, 3H), 2.1-1.98 (m, 1H), 2.9-2.77 (m.lH), 89248.doc •214- 1359658 2.58-2.42 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 2H), 1.22-1.12 (m, 6H), 1.96- 1.83 (m，1H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 384。 實例128 3-曱氫基-6-丨6-「2-a2R)2-甲某-说咯啶-1-某）-乙基-萁-2-某1 -口答°井
實例128 A 3-丨6-「2-(第三丁基-二甲基-矽烷氣某乙某1-萁-2-某丨-6-甲
氣基-嗒畊 該化合^物係依實例26C之方法製備，但其中改用3-氯-6-甲氧基嗒畊替代5-溴嘧啶（64 mg，收率76%)。i NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.24-8.2 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.96- 7.81 (m, 3H), 7.63 (s,lH), 7.44-7.41 (d, 1=6 Hz, 1H), 7.12-7.07 (d, 1=9 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.03-2.91 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H) 0 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 395。
實例128B 2-「6-(6-甲氣基-嗒喵-3-某某1-乙醇 該化合物係依實例26D之方法製備，但其中改用3-[6-[2(第 三丁基-二曱基-矽烷氧基）-乙基]-莕-2-基]-6-曱氧基-嗒畊 替代5-[6-(2-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧}乙基）-2-萘基] 嘧啶（6.7 mg，收率37%)。4 NMR (CDC 13, 3 00 ΜΗζ) δ 8.43 (s, 1H), 8.24-8.2 (d, 1 = 1.5 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 3H),7.63 (s, 1H), 7.44-7.41 (d, J=6 Hz, 1H), 7.12-7.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H),4.03 (q, J=5.4 Hz, 2H), 3.09-3.04 (d, J=5.4 Hz, 89248.doc -215 - 1359658 2H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 281。 實例128C： ^ίΜ2Α3-(6-甲氧基-嗒4-3-基基1-乙酯 该化合物係依實例3B之方法製備，但其中改用2_[6_(6_甲 氧基-"合°井·3-基）-莕-2-基]-乙醇替代l-{3-[6-(2-羥乙基）-2-奈基]苯基}乙酮（M mg，收率64%)。〖H NMR(CDC13，300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.24-8.2 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m，3H)，7.63 (s，1H)，7.44-7.41 (d，J=6 Hz，1H)，7.12-7.07 (d， J = 9 Hz, 1^), 4.57-4.52 (t5 J=6 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H),4.15-4.06 (t，J=6 Hz, 2H) 2.94 (s，3H)。MS (DCI-NH3)[M+NH4]+ 359。
實例128D h甲乳某- 6-/6-^-(7211)2 -甲基-吡味啶-l-某）-乙基_笨·2-某1 -塔？井 標題化合物係依實例1Η之方法製備，但其中改用甲績酸 2-[6-(6-曱氧基-嗒畊-3-基）-莕-2-基]-乙酯替代4-曱基甲磺 酸2-[6-(4-氰基苯基）-2-莕基]乙酯（3 mg，收率22%)。4 NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ)δ8.43 (s, 1H), 8.24^8.2 (d, J=7.5 Hz, 1H),7.96-7.81 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.44-7.41 (d, J=6 Hz, 1H), 7.12-7.07 (d, J=9 Ηζ,ΙΗ), 4.17 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.51-2.4 (m, 2H), 2.39-2.31 (m> 1H) 2.10-1.91 (m，1H)，1.89-1.76 (m，2H), 1.55-1.4 (m，1H)，i.l5 (d，J=6 Hz，3H)。MS (DCI-NH3) [M+NH4]+ 348。 · · 實例129 4-{6-「2-(2 -曱基-六氤p比咬-1-基）-乙某1-篇-2-某}-苹 89248.doc • 216- 1359658
標題化合物係依實例1H之方法製備，但其中改用2_甲基 氫吨啶替代（2R)-2-甲基吡咯啶（9 mg，收率8 4%)。NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.17 (s, 1Η), 7.97-7.91 (m, 4H), 7.87-7-75 (m, 4H),7.45 (d, J = 6 Hz, lH), 3.13-2.86 (m, 5H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.08 (d，J=6 Hz，3H)。MS (DCI-NH3)[M+H]+ 355。 實例130 乙基-被咯啶-1-基丄乙某笨_2_某卜笨基氰 標題彳6合物係依實例1H之方法製備，但其中改用（2r)_2_ 乙基峨啥咬替代（2R)-2-曱基吡咯啶（13 mg，收率7 5。/〇)。4 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.17 (s, 1Η), 7.97-7.91 (m, 4Η), 7.87-7.75 (m, 4H), 7.45 (d,J= 6 Hz, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 2H), 1.3 卜 1.2 (m，1H), .99-.89 (m，3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+355。 實例1 3 1 2 - {6-「2-((2S)-2-甲基-咕洛咬-1-某a 莘_2-某丨-2H-洛 畊-3-酮 標題化合物係依實例3 1H之方法製備，但其中改用（2S)-2-甲基吡咯啶替代（2R)-2-甲基吡咯啶（42 mg，收率30%)。*H NMR (HC1 鹽，CD3OD，300 MHz) δ 8.12-8.06 (m，2H)， 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 2H), 3.83-3.51 (m, 3H), 2.17-2.02 (m, 1H), 89248.doc -217· 1359658 1-95- 1.82 (^2^, 1.52-1.48 (m, lH)j J=2 Hz> 3H) 〇 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 334 ° M6二(2-六氫啮咬-1二基-乙基嗒畊·3_酮 標題化合物係依實例31H之方法製備，但其中改用六氫吡 咳：替代（2R)-2-甲基p比洛咬（42 mg ’收率5〇%)。iH nmr (CD3OD，300 MHz) δ 8.12-8.06 (m，2H)，7.97-7.89 (m，2H) 7.82 (s, lH),7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 ^z, 1H), 3.1-3.0 (m, 2H),2.84-2.75 (m, 2H), 2.63- 2.58 (m，4H) 1.74-1.60 (m, 4H)，1.60-1.51 (m, 2H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 334 〇 :. 實例133 2-{6-「2-(第三丁某-甲基-胺基）-乙基1-苯-2-某丨-21^-嗒°丼-3-§1^ 標題化合物係依實例3 1H之方法製備，但其中改用甲基(第 三丁基）胺替代（2R)-2-甲基吡咯啶（26 mg，收率31%)。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.12-8.06 (m, 2Η), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.6.8-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.1 (s,3H), 3.01-2.9 (m, 4H), 1.23 (s, 9H)。MS (DCI-NH3) [M + H]+ 336。 實例134 2-「6-(2-二乙某胺某-乙某）-萁-2-基1-2H-嗒畊-3-酮 標題化合物係依實例3 1H之方法製備’但其中改用二乙i 胺替代（2R)-2-甲基吡咯啶（11 mg，收率14%)。lH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.12-8.06 (m, 2Η), 7.97-7.89 (m, 2H), 89248.doc -218- 1359658 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.1 (m, 4H), 3.0-2.91 (m, 4H), 1.26-1.19 (m, 6H)。MS (DCI-NH3) [M+Hf 322。 實例135 2-「6-(2-嗎啉-4-某-乙某V¾：-2-某l-2H-嗒p井-3-酮 標題化合物係依實例3 1H之方法製備，但其中改用嗎啉替 代（2R)-2-曱基吡咯啶（27 mg，收率34%)。4 NMR(CD3OD， 300 MHz) δ 8.12-8.06 (m, 2H); 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H),7.68-,7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H),3.69-3.62 (m, 1H), 3.61- 3.49 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 4H) 。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 336。 實例136
2-{6-f2-(乙基-甲基-胺某）-乙某·|_茗-2-某丨-2H-嗒畊-3-酮 標題化合物係依實例3 1Η之方法製備，但其中改用乙基歹 基Air替代（2R)-2 -甲基ρ比洛咬（3〇 mg，收率37%)。NMR (CD3〇D,300 MHz) δ.8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H),
7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m，2H)，7.15 (dd， J=2，12 Hz，1H)，3.07-2.98 (m，2H)，2.85-2.77 (m，2H)， 2.69-2.6 (m，2H)，2.41 (s，3H)，1.17 (t，Hz，3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 308。 實例137 ’ 2-{6-|~2-((2一S)-2-氟甲基-峨咯啶-i_皋某卜2H- 嗒畊-3 -酮 89248.doc -219- 1359658 標題化合物係依實例31H之方法製備，但其中改用（s)_2· 氟甲基吡咯啶替代（2R)_2_曱基吡咯啶（21 mg，收率24%)。 H NMR (CD3〇D, 300 MHz) δ 8.12-8.06 (m, 2Η), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, iH)) 7.55.7 45 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H),4.58-4.51 (m, 2H), 4.48-4.29 (d, J=36 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m5 2H), 3.06-2.99 2.8-2.71 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H)’1’71-1.59 (m, 1H)，1.33-1.29 (m，1H)。MS (dci_NH3) [M+H]+ 忌52。 實例138 基甲基^比咯啶-1-某n爲^笨士某！ -2 Η - g 井-3 - S 间
標題化合物係依實例31H之方法製備，但其中改用（s)_脯 胺醇替代（2R)-2-甲基吡咯啶（67 mg，收率32%)。lH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.12-8.06 (m, 2Η), 7.97-7.89 (m, 2Η), 7.82 (s, 1H),7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.6.6 (m, 2H),3.17-3.〇. (m, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 3H)，1.8-1.72 (m，1H)。MS (DCI-NH3) [m + H] + 350。 實例139 基-吡咯啶-l-基）果卜2H_嗒畊 -3-81¾ · 標題化合物係依實例31H之方法製備，但其中改用（2R)_2_ 乙基吡咯啶替代（2R)-2_曱基吡咯啶（3 a mg，收率5 7。〆。）。4 89248.doc 220 · 1359658 NMR (CD3〇D, 300 MHz) δ 8.12-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H),7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H),3.29-3.17 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 2H), 1,31-1.2 (m, 1H), .99-.89 (m，3H)。MS (DCI-NH3) [M+H] + 348。 實例140 、2-「6-丄2-口、£^旦-i-基-乙基）_茬-2_幕i_2H_嗒畊-3-酮 標題叫合物係依實例3 1H之方法製備，但其中改用吖咀替 代（2R)-2-甲基吡咯啶（1.3 mg，收率2.5%)。〖H NMR (CD3OD， 300 MHz) δ 8.12-8.06 (m, 2Η), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, iH), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.44-3.2 (m, 6H), 1.36-1.29 (m, 2H), 1.18-1.23 (d, J=4.5 Hz，2H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 306。 實例141 2- 氟甲某_吖哩-卜某乙募]二嗟_ 畊-3-酮
標題化合物係依實例3 1H之方法製備，但其中改用（2S)-2_ 氟曱基吖咀替代（2R)-2-曱基吡咯啶（1.7 mg，收率3.4%)。lH NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.12-8.06 (m，2H)，7·97-7.89 (m，2H)，7.82(s，lH)，7.68-7.62 (m，lH)，7.55-7.46(m，2H): 7.15 (dd，J=2，12 Hz，1Η)，3·24-2·8 (m，5H)，2·76-2·62 (m， 1H)，2.09-1.93 (m，1H)，168_153 (m, 1H)’ l 3_i.2 (m，2H)， ‘98-.91 (m，1H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 337。 89248.doc -221 · 1359658 實例142_ 翔甲某-吖咀某 4 - 3 -酮_ 標題化合物係依實例31Η之方法製備，但其中改用（2S)-2-經甲基"丫〇旦替代（2R)-2-甲基吡咯啶（2 mg，收率3.7%)。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.12-8.06 (m； 2Η), 7.97-7.89 (m, 2Η), 7.82 (s, 1H),7.68-7.62 (m, 1H), 7.55.7.46 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H),4.0-3-73 (m, 3H), 3.55-3.45, (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.24-3.H (m, 1H), 3.09-2.98 (m，2H), 2.33-2.98 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 1H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 336 » 實例143 2-(6-「2-((211，510-2.5-二甲某-吡咯啶-1-其、-1某1-茬-2-基} -2 Η - 口答g井-3 -酉同 標題化合物係依實例3 1H之方法製備，但其中改用 (2R，5R)-2,5-二曱基吡咯啶替代（2R)-2-曱基吡咯啶（2 mg，收 率 3.7%)。NMR (Cp3OD> 300 ΜΗζ) δ 8.12-8.06 (m，2H)， 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1Η),7.68-7.62 (m, 1H), 7.55-7.46 (m，2H)，7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m，1H)， 3.15-3.05 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.39-1.46 (d，J=5.1 Hz，6H)。MS (DCI-NH3) [M + H] + 348。 實例144 . 2-(6-「2-((2尺.65)-2,6-二甲某-六氤吡啶-1-基)-乙某1-芏-2-某} -2H-嗒畊-3-酮 89248.doc - 222 · 1359658 標題化合物係依實例3 1H之方法製備，但其中改用 (2R，6S)_2,6-二曱基六氫吡啶替代（2R)-2 -曱基吡咯啶（I·2 mg，收率 2‘4。/。）。'H NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.12-8.06 (m， 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7,55-7.46 (m, 2H)，7.15 (dd，J=2, 12 Hz, 1H)，3.61-3.18 (m, 7H), 2.1-1.91 (m, 1H), 1.9-1.84 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 3H) 1.5-1.44 (d, J=3.6 Hz, 6H)。MS (DCI-NH3)[M+H]+ 362。 實例145 2jJL^f2-C(R)-3-#甚-六氤吡啶-l-某）甚]_苹-2-某卜2H-嗒 畊-3-酮 標題化合物係依實例3 1Η之方法製備，但其中改用（3R)-3-羥基六氫吡啶替代（2R)-2-甲基吡咯啶（1.3 mg，收率2.8%) ° NMR (CD3〇D，300 ΜΗζ) δ 8.12-8.06 (m，2H)，7.97-7.89 (m，2Η)，7·82 (s，1H)，7.68-7.62 (m，1H)，7.55-7.46 (m，2H)， 7.15 (dd, J=2, 12 Hz, 1H),3.78-3.67 (m, 1H), 3.1-2.99 (m, 3H), 2.91-2.81 (m, iH), 2.8-2.72 (m, 2H), 2,22-2.01 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), . 1.69-1.54 (m, 1H), 1.36-1.22 (m，1H)。MS (DCI-NH3) [M+H] + 350。 實例146 二甲某-六氤吡啶-1-某）-λ其1-革-2-某}-2H-嗒 畊-3-酮 標題化合物係依實例3 1H之方法製備，但其中改用（R)-h 甲基六氫吡啶替代（2R)-2-甲基吡咯啶（9.2 mg，收率1.8%) ° 4 NMR (CD3〇D，300 ΜΗζ) δ 8.12-8.06 (m，2H), 7.97-7.89 89248.doc - 223 - 1359658 (m，2H)，7.82 (s，1H)，7.68-7.62 (m，1H)，7.55-7.46 (m，2H) 7.15 (dd，J=2，12 Hz，1H)，3.14-2.88 (m，5H)，2.66-2.49 (m， 2H)，1.8-1:56 (m，4H)，1.46-1.34 (m，2H)，1.22-1.19 (d，J=4.8 Hz，3H)。MS (DCI-NH3)[M + H]+ 348。 實例147 2,6-二甲基- 3-{6-|^-C_(2R)-2 -甲某-p比么咬-i_某乙某-笑 _)二
基1 -17比哈 實例147 A 2，〔6-(2,6-二甲基-吨啶-3-基）-笨-2-基1-乙酵 该化合物係依貫例1F之方法製備，但其中改用2，6 -二甲基 吡啶基-3-二羥硼酸替代對-氰基苯基二羥硼酸（78 mg，收率 35%)。H NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.09-8.05 (m，1H) 7.99-7.87 (m,2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.22-7.13 (m> lH),4.84-4.51 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.05-2.98 (t, J=6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)= MS (DCI-NH3) [M+H]+ 278 °
實例147R IAU-|~6-(2,6-二甲某某 v:_2_基 μ 乙酯 汶化合物係依實例3Β之方法製備，但其中改用2_[6_(2,6_ 一甲基-吡哫_3_基）_莕_2_基]_乙醇替代心[6兴2_羥基_乙基）_ 莕-2-基]-苯基氰（ 9763 g，收率 97%)。1hnMR(CD3〇d3〇〇 MHz) δ 8.09-8.05 (m, 1H), 7.99-7.87 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.66-7.62 (m,lH), 7.53-7.44 (m> 2H), 7.22-7.13 (m, 1H), 4.57-4.52 (t, j=7.5 Hz, 2H), 4.08 (S)3H), 3.27-3.19 (t, J=7.5 89248.doc - 224- 1359658
Hz，2H)。MS (DCI-NH3)[M+H]+ 356。 實例 2,6-二甲基-3-{6-Γ2-(ϊ2Ι〇-2-甲 啶-1-某 Vr, 某1-萁-2- 基}-巧 但其中改用甲磺酸 標題化合物係依實例3C之方法製備 2-[6-(2,6-二曱基_ P比啶冬基）_莕_2_基]-乙酯替代甲磺酸 2-[6-(4-亂基-苯基）_茶_2_基]_乙酉旨（12 mg，收率12%)。lH NMR .(CD3〇D, 300 MHz) δ 8.09-8.〇5 (m, 1Η)； 7.99-7.87 (ms 2Η), 7.8^-7.79 (m, 1Η), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H),7.22-7.13 (ms 1H), 4.08 (s, 3H)j 4.Ο6 (s, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.512.4 (m，2H)，2.39_2.31 (m，1H)，21(M 9i (m，ih)， 1.89-1.76 (m，2H)，1.55-1.4 (m，1H)，i.15 (d，J=6 Hz，3H)。 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 345 ° 實例 哈咬-乙某 其·蟢玷 實例148 K6-嘍唑_5_棊-笔二2-某V乙醇 取含貫例1E產物（206 mg ’ 0.82 mmol)、2-三甲石夕燒基-5-三丁基錫-嘍唑（3 69 111§，0_82〇1111〇1)、二氯雙_(;三苯基膦）_ 趣（11)(30 mg ’ 0·43 mmol)與氯化鋰（123 mg，2 9 _〇1)之混 合物於100C下’於25 mL曱苯中授拌加熱一夜。反應冷却 至至溫後’加5 mL KF水溶液稀釋。水層經乙酸乙|旨萃取。 有機層脫水（硫酸鎂）’過濾排除固體。所得褐色油狀物經管 89248.doc - 225 - 1359658 柱層析法純化1 : 1己烷/乙酸乙酯（.081 g，收率39%)。iH NMR (CC13D，300 MHz) δ 8.84 (s，1H)，8.16 (s，1H)，8.0 (s，1H)， 7-89~7.82 (m, 2H),7.71-7.66 (m, 2H), 7.45-7.4 (m, 1H), 4.1-3.94 (t，J=5.7 Hz，2H)，3.09-3.02 (t，J=5.7Hz，2H)。MS (DCI-NH3) [m+H] + 256。
實例148B 王續酸2-(6-P塞唑-5-某-茬-2-基）-乙酯 该化合物係依實例3B之方法製備，但其中改用2-(6-4唑 基-奈基）-乙醇替代[4-[6-(2-羥基-乙基）-萘-2-基]-苯基 氛（91 mg ’ 收率 μ%)。iH NMR (CC13D，300 ΜΗζ) δ 8.84 (s， 1Η)，8.16 (s，旧)，8_0 (s，1Η)，7.89-7.82 (m，2Η)，7.71-7.66 (m, 2H), 7 4s -7 , •^5'7-4 (m, 1H), 4.57-4.52 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.08 (S’ jH)’ 3.27'3.19 (t，j=7.5 Hz，2H)。MS (DCI-NH3) [M+H] + 334。
實例148C 5甲某吡咯啶“某v乙某n_2某盡唑 · 標題化合私付 习係依實例3C之方法製備，.但其中改用甲磺酸 2-(6-°塞。坐-5其 %'茶-2-基）-乙酯替代甲磺酸2-[6-(4-氰基-苯 基-基 1 7 。酷（53 mg，收率 50%)。4 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.84 r,, 、s，1H)，8.16 (s，1H)，8.0 (s，1H)，7.89-7.82 (m， 2H), 7.71-7.66 . Ό 2H), 7.45-7.4 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.i8、3 ， (ra, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) y ς , ’々51-2.4 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 1H), 1.δ9 ι·76 (m, 2H), 1.55-1.4 (m, 1H), 1.15 (d, J=6 89248.doc - 226 - 1359658
Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M + H]+ 323。 實例149 甲基-吡咯啶-1-某）-乙基l-笨-2-基卜嘧啶 實例1494 ?-乜-(第基-二甲基-矽烷氧基乙基）-萁-2-基卜嘧啶 該化合物係依實例26C之方法製備，但其中改用2-溴嘧啶 替代 5-溴嘧啶（157 mg，收率 60%)，NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.95 (S, 1Η), 8.92-8.89 (m, 2H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.07-7.94, (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 365。
實例149R (6_°密咬_2_基-笨_2-某乙碎 該化合物係依實例26D之方法製備，但其中改用2[6-[(第 三丁基-二甲基-矽烷氧基）乙基]-萘-2-基]-嘧啶替代5-[6-(2-{[第二丁基（二甲基）矽烷基]氧}乙基）-2-萘基]-嘧啶（56 mg ’收率 72%)。iH NMR (CD3〇D，300 MHz) S 8.95 (s，1H), 8.92-8.89 (m, 2H), 8.54-8.51 (m, 1Η),8.07-7.94 (m, 3H), 7.55-7.51 (m，ih)，7.42-7.38 (m, 1H), 4.1-3.94 (t, J=5.7 Hz, 2H)， 3.09-3.02 (t，J=5.7 Hz, 2H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 237。 實例149Γ： 王磺酸2-(6-嘧啶-2-基-:-2-其酯 ' 標題化合物係依實例3 Β之方法製備，但其中改用實例 14 9 Β產物替代實例3 Α產物，產生灰白色固體。 89248.doc -227, 1359658
實例149D 2-{6-「2-((R)-2 -甲某比p各咬基乙基1-茶-2-基}-°密淀 標題化合物係依實例3C之方法製備，但其中改用實例 149C產物替代實例3B產物（56 mg，收率41%)。NMR (CD3OD, 300 iMHz) δ 8.95 (s, 1H), 8.92-8.89 (m, 2H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.07-7.94 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.09-1.98 (m,lH), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.56-1.41^ (m，1H)，1_19 (d，J=6 Hz, 3H) e MS (DCI-NH3) [M+H]+ 318。 實例15 0 3-氯甲基-被—哈啶-l-某v乙基μ萁-2_基卜嗒畊
t iH 15 0_A 3-[6-(第二甲基—夺溶氧j乙某）_萁_2_基^氣-嗒畊 該化合物係依實例26C之方法製備，但其中改用3,6_二氣 令 σ井替代 5->臭嘧啶（63 mg，收率 32%)。4 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.63 (Sj 1H), 8,37-8.33 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.29-8.24 (d, J=9 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 4.96-4.86 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H)，0.87 (s，9H), -0.02 (s, 6H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+400。 ί_Μ_150Β_ 6 -氣-卷吨-3-某苹-2 -基1-甲醇 " 該化合物係依實例26D之方法製備，但其中改用2[6_(第三 丁基-二甲基，矽烷氧基乙基）_萘_2·基]_6•氯_嗒畊替代5_[6_ 89248.doc - 228 - 1359658 (2_{[第二丁基（二甲基）矽烷基]氧}乙基）-2-莕基]嘧啶（29 mg ’ 收千 68%)。h NMR (CD3〇D，300 ΜΗζ) δ 8.63 (s，1H)， 8.37-8.33 (d，J=9 Ηζ，1Η)，8.29-8.24 (d，J=9 Ηζ，1Η)， 8.09- 8.02 (m，1H)，7.94-7.88 (m，ih)，7.89-7.79 (m，1H)， 7.49-7.43 (m, 2H), 4.1-3.94 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.09-3.02 (t, J=5.7 Hz’ 2H)。MS (DCI-NH3)[M+H]+ 271。
實例150C θ-(6-氯-令畊-3-某：-2 -某乙酯 標題叫合物係依實例3 B之方法製備，但其中改用實例 15 0B產物替代實例3A產物，產生灰白色固體。
實例150D ?-氯-_6-{6-|~2-((gJ-2-甲基-P比咯啶-1-某v乙某1-苯-2_某^嗒畊 標題化合物係依實例3C之方法製備，但其中改用實例 150C產物替代實例3B產物（3.2 mg，收率16%)。NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.63 (s, 1Η), 8.37-8.33 (d, J=9 Hz, 1H), 8.29-8.24 (d, J=9 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 3H),2.45-2.34 (m, 2H), 2.09- 1.98 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.19 (d，J=6 Hz, 3H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 352。 實例15 1 5-{6-|~2-aR)-2-甲某-说咯啶-1-基）-乙基l-¾：-2-某卜嘧啶-2~- 基胺
實例1 5 1A 89248.doc -229- 1359658 -丄6-(_第三丁基:_^曱基-珍燒1^_^某>>_:_2•某]•嘧啶_2_基胺 該化合物係依實例26C之方法製備，但其中改用2_胺基_5_ 蛾。密呢替代5-溴嘧哫（85 mg，收率46%)。iH NMR (CD3OD， 300 MHz) δ 8.79 (s, 2Η), 8.1 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77-7.74 (d, 1=6 Hz, 1H), 7.52-7.47 (d, J-6 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)。MS (DCI-NH3) [M+H]+ 380。
實例1 5 1 R
7 基-嘧咬二某1-乙醇 孩化合物係依實例26D之方法製備，但其中改用5_[6_(第 三丁基_二曱基—矽烷氧基乙基）_笨-2-基]-嘧啶-2-基胺替代 5-[6-(2-·{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}乙基莕基]嘧啶 (29 mg，收率 68%)。lH NMR (CD3〇d，則 mHz) s 8刀9 (s， 2H)’ 8.1 (s, 1H)，7.98-7.95 (m，2H)，7.84 (s，lH)，7.77-7.74 (d, J 6 Hz, 1H), 7.52-7.47 (d, J=6 Hz, 1H), 4.1-3.94 (t, J=5.7
Hz,2H), 3.09-3.02 (t, J=5.7 Hz, 2H) 〇 MS (DCI-NH3) [M + H] + 252 〇
f 例 151C 密啶-5-某基乙酯 祐趨化σ物係依實例3B之方法製備，但其中改用實名 151B產物替代實例3A產物，產生灰白色固體。
f 例 1 5 1D 5 基乙某 μ萁-2-某丨-嘧咗·χ 基胺 89248.doc -230- 1359658 標題化合物係依實例3 c之方法製備，但其中改用實例 151(：產物替代實例33產物（54〇^，收率23%)，111]^\411 (CD3OD, 300 MHz) δ 8.79 (s, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77.7.74 (d, J=6 Hz, 1H), 7.52-7.47 (d, J=6 Hz, 1H), 3.24-3.28 (m, iH), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.09-1.98 (m,lH), 1.91-1.78 (m, 2H)，i·56-1·41 (m，1H)，1·19 (d, J=6 Hz，3H)。iMS (DCI-NH3) [M+H]+ 333。 ▼ 實例152 hT基基比咯啶某^萁丄某i 吡啶
實例152A 弟二氧基乙某）_萁_2_某払2_甲1_戒咗 該化合物係依實例26C之方法製備，但其中改用5_溴_2_ 甲基吡哫替代5-溴嘧啶（61 mg，收率26%)。1h NMR (CD3〇D， 300 MHz) δ 9.13 (s> 1H), 9.88-9.84 (d, J=9, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.1-7.98 (m，3H)，7.94-7.89.(m，2H)，7.62-7.57 (d，J=6 Hz， 1H)，4.96 4.86 (m，2H)，3.03-2.91 (m，2H)，2.66 (s，3H)，0.87 (s，9H), -G.Q2 (s，6H) e Ms (DCI侧3) [m+h] + 378。
t iH 1 57_B 甲基-也啶_31^1^ _2_某1-乙醢 一該化合物係依實例勘之方法製備，但其中改用5例第-一丁基甲基’炊氧基乙基）-茶-2-基]-2-甲基·，比淀替代 5-[6-(2-{[第三丁基（二甲基）矽燒基]氧）乙基）_2·茶基]口密咬 89248.doc -231 - 1359658 (29 mg ’ 收率 68%)。iH NMR (CD3〇D，300 MHz) δ 9.13 (S> 1H), 9.88-9.84 (d, J = 9, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.1-7.98 (m, 3H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.62-7.57 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.1-3.94 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.09-3.02 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H) ° MS (DCI-NHj) [M+H]+ 250 °
實例152C 见ϋΑ6-(6-甲基-吡啶-3-某）二萬_2-某乙酷 標題化合物係依實例3B之方法製備，但其中改用實例 1 5 2B產味替代貫例3 A產物，產生灰白色固體。
實例152D 〒棊-吡咯^1-基某-笨-2-某1-p比咬 標題化合物係依實例3C之方法製備，但其中改用實例 152C產物替代實例3B產物（4 8 mg，收率丨7%)。1h nmr (CD3OD, 300 MHz) δ 9.13 (s, IH), 9.88-9.84 (d,J=9 Hz, IH), 8-35 (s, 1H), 8.1-7.98 (m, 3H), 7.94-7.89 (ni) 2H), 7.62-7.57 % 卜6Hz, 1H)，3·24?3.28 (m，1H), 3 u、3 〇i ih)，2 84 (s, 3H), 2.75-2.55 (m, 3H),2.45-2.34 (m> 2H^ 2.09-1.98 (m, IH), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 1H)j 1<19 (d> J=6 Hz, 3H) 0 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 331 » 實例153 吡咯啶-丄^苯啶 ' 實例153Α 3,7-二>真-1，5_ 89248.doc -232 - 1359658 在含1.3 g (l〇 mmol)l，5-莕啶之60 mL CC14之攪拌溶液中 添加4.30 g (23 mmol)溴之6 mL CC14溶液，混合物回流ij、 時。以0.5小時時間添加含吡啶（0.79 g，10 mm〇l)之l〇 mL C C 14 >谷液至回;ν’·。中之混合物中’混合物再加熱12小時，冷 卻，與過濾。深綠色固體經1 00 mL 1 〇% NaOH溶液處理1小 時，所得溶液經氯仿萃取。氯仿與CC14反應溶液合併，脫 水（繞酸納）’過滤與減壓蒸發。殘質使用5。/。乙酸乙醋之CC14 溶液層析（收率 25%)。Μ·ρ· 23 8-239°C。iHNMRfDCh，300 MHz) δ 8,80 〇，2H)，9.10 (m，2H)。MS (ESI)[M+H]+ 288。
實例153B _三丁基-(2-乙氧基-乙烯某錫拉. 標題化合物係依 Wollenberg et al J. Am. Chem. Soc 1977, 99, 7365之方法製備。
實例153C 3-’/臭- 7- (2 -乙乳基-乙綠基）-「1τ5~[茶啥. 取含 3,7-二>臭-1,5-¾•淀（0.5 g’ 1.74 mmol)、三丁基-2-乙 氧基-乙烯基錫烷（1.91 mmol ’ 0_69 g)、LiCl (8.7 mmo卜 0.37 g)與 0.085 g PdCl2(PPh3)2i50 mL甲苯溶液於95°C 下加熱 16 小時。冷卻後，添加20 mL 2M KF溶液至遇合物中，續授掉 0.5小時。混合物經1〇〇 mL CHzCl2稀釋，依序經飽和碳酸氫 鈉溶液、鹽水與水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過遽與減 壓蒸發。殘質使用5% MeOH之CI^Cl2溶液層析，產生所禽- 物質’收率55%。丨H NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.4〇 (m，3H)， 4·〇5 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.15 (m> 1H)> 8.55 89248.doc - 233 - ^359658 (m，1H)，8.85 (m，2H)。MS (ESI)[M + H]+ 280。
實例1 5 3 D (7-溴-「1,51:¾:啶-3-某）-Λ 紘 在含實例153C產物（0.25 g ’ 0.89 mmol)之15 mL THF混合 物中添加1.5 mL HC1 (6N)。混合物加熱至回流5小時，冷卻 ，使用NaOH調整pH至8.0。混合物經75mLCH2Cl2稀釋，依 序經飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水與水洗滌。有機層經硫酸鈉 脫水，過爐與減壓蒸發，產生所需產物，收率95 °/〇。1H NMR (CDC13, ,β〇〇 MHz) δ 3.75 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.85 (m，1H), 9.00 (m, 1H), 9.90 (s, 1H)。MS (ESI) [M+H]十 252。
實例153E 3-溴-7-(2-吡咯啶-1-基-乙某）-Π、5ΐ笨啶 在含實例153D產物（0.1 g，0.4 mmol)、乙酸（0.4 mmo卜 0.025 g)與(τ 比咯咬（0.44 mmol，0.031 g)之無水 THF (5 ml)揽 拌〉谷液中添加NaBH(〇Ac)3(0.6mmol，0.127g)。於室溫下 12小時後，混合物經50 mLC^Ch稀釋，依序經飽和碳酸 氫朝溶液、鹽水與水洗條。有機層經硫酸鈉脫水，過遽與 減塵蒸發，殘質經矽膠使用10%MeOH之CH2C12溶液純化。 得到所需化合物，收率40%。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ !·6〇 (m, 4Η), 2.20 (m, 4Η), 2.75 (m, 4H), 8.30 (m, 1H), 8.40 (m’ 1H)，8.90 (m, 1H), 9.05 (m，1H)。MS (ESI)[M+H]+ 307·。 實例154 ~7-「2-(2R-2 -〒某-p比嘻咬-1-基乙某 篇崎 89248.doc - 234 - 1359658 祆通化合物係依實例丨5 3 E之方法製備’但其中改用 (2R)-2-f » lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.20 (d, J=7 Hz, 3H), 1.50 (m> 4H), 2.20 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 2H); 2.75 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8_85 (m，1H), 9.15 (m，1H)。MS (ESI)[M+H]+321。 實例15 5 基-乙某）-1^1,51¾:啶 標題化合物係依實例153E之方法製備，但其中改用六氫 呢替代^比哈呢。h NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.45-1.60 (m， 6H), 1.50 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 8.30 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.95 (m, 1H)，9.10 (m, 1H)。MS (ESI)[M+H]+321。 實例156 3..-(2立-二甲幕•叶h啶-V基）-7-「2-i2R-2-曱基-也略啶-1-基）- ^基装在 取含賞例 154產物（50 mg ’ 〇 16 mmol)、2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基 _[1，3,2]二氧蝴戊環-2-基）-咬（0.21 mmol ’ 0.048 g)、Pd(PPh3)2.Cl2 (0.007 g ’ 0.008 mmol)與 1M Na2C03 (0.42 mL ’ 0.42 mmol)之異丙醇（5 mL)於無水氮蒙氣下加熱 至90°C 24小時。冷卻後’反應混合物經矽藻土過濾，減壓 濃縮。粗產物經管柱層析法，使用二氯甲烷/甲醇/NH4〇H (9〇 :10 : 1)混合物純化’產生產物（收率53°/。）。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.25 (d, J=7 Hz, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.30 89248.doc •235 - 1359658 (m，1H)，8.70 (m，1H) 8 9〇 (m，1H)，9 25 ⑻，ih)。ms (esi) [M+H]+347。 t M 157 -乙基1·Π，5~|革咬- 標題化合物係依實例156之方法製備，但其中改用2,4-二 甲氧基密哫基二羥硼酸替代1 2 3 4 5 6,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲 基Π，3,2] 一氧硼戊環_2基）萘啶。h (⑶⑶，3〇〇 MHz) 5 1,20 (d j=7 R-r i / / Hz，3H)，1·50 (m，2H)，1.65 (m，2H)，2.20 (m，2H)，1_35 (m，1H)，1.65-2.70 (m，4H)，3.85 (s，6H)，8.30 (m，1H)，7.7〇 (m，1H)，7·80 (s，1H), 8.90 (m，1H)，9.25 (m， 1H) ° MS (ESI) [M+H]+ 380 ° 實例1 - 236 - 1 啦^小某_乙某W15戌啶 2 標題化合物係依實例156之方法製備，但其中改用實例 3 15 3E產物替代貫例 154產物。1;H (cod;，3〇〇 MHz) § φ 4 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.5〇 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 5 -70 4H), 7.25 (m, 1H), 7.90 (m； ih), 8.30 (m, 1H), (m, 1H), 8.90 9.25 (m, 1¾) 〇 MS (ESI) [M+H] + 6 333。 t^LL59 喷淀-5-基各啶-1-某-乙某 奈 7 標題化合物係依實例156之方法製備’但其中改用2,4_二 89248.doc 1359658 曱氧基嘧啶-5-基二羥硼酸與153E產物替代2,6-二曱基 -3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基）-吡啶與實例 154產物。NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.55 (m，2H)，1.65 (m， 2H), 2.50 (m, 4H), 2.60-2.65 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 8.35 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.20 (m，1H)。MS (ESI) [M+H]+ 366。 實例160 3-(2,6-二曱某比啶-3-某）-7-(2-六氤吡啶-1-某-乙某 標題化合物係依實例156之方法製備，但其中改用實例 155產物替代實例 154產物。i NMR (CDCh，300 ΜΗζ) δ 1.45-160 (m, 6Η), 2.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s,3H) 2.55-2.65 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8_65 (m, 1H),8.95 (m，1H), 9.15 (m，1H)。MS (ESI) [M+H] + 347。 實例1 6 1 3-(2’4-二甲乳基-口密咬-5-基）-7-(2-77遗‘?比咬-1-基-乙基） -「1,51苯啶 標題化合物係依實例156之方法製備，但其中改用2,4-二 甲氧基嘧啶-5-基二羥硼酸與實例155產物替代2,6-二甲基 -3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基）-吡啶與實例 154產物。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.40-1.55 (m，6Η)， 2.45 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 8.35 (m, 1H), 8.75 (m,lH), 8.80 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.30 (m, 89248.doc - 237 - 1359658 1H)。MS (ESI) [M+H]+ 380。 實例162 吡咯啶-1-某V乙基1-7-吡啶-4-基-異崦啉 標題化合物係依實例62G之方法製備，但其中改用4-吡啶 二經侧酸替代2,6-二氟-3-吡啶二羥硼酸。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.29 (s, 1Η), 8.71 (dd, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.93 (dd,lH), 7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 7.62-7.61 (m, 3H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.6^-2.50 (m, iH), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.04-1.50 (m, 3H)，1.22 (m，3H)。13C NMR (CDC13, 400 MHz) δ 152.1， 150.1，147.0, 136.1，136.0, 128.7, 127.0, 125.6, 121.4, 118.4, 60.8, 53.9, 46.2, 36.9, 32.7, 22.0, 18.7, 10.4. MS (DCI-NH3) [M+H]+ 318。 實例163 7-(立-甲氧幕2比啶-3-某V3-「2-f2 (R)-甲基-吡咯啶-1-基）-乙 基μ異崦啉 標題化合物係依實例62(3之方法製備，但其中改用2-甲氧 基-5-峨啶二羥硼酸替代2,6_二氟_3_吡啶二羥硼酸^ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 9.49 (d, J=3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (dd, J=3, 12 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.87 (d,J=12 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.45-2.28 (m,2H), 2.00-1.46 (m, 3 H), 1.17 (d，3H)。l3c NMR (CDCI3，400 MHz) δ 163.4，151.8, 144.9, 137.1， 135.7, 135.2, 129_1， 128.9, 127.2, 126.7, 124.3, S9248.doc -238 - 1359658 118_1， 110.9, 60.3, 54.1， 53_8, 46.3, 37.2, 32.9, 22_0， 19.2 。 MS (DCI-NH3)[M+H]+ 347。 實例16 4 3-[2-(2(R)-曱基-说咯啶-1-某Vr其1-7-嘧啶-5-基-異4啉 標題化合物係依實例62G之方法製備，但其中改用 5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環-2-基）-嘧啶替代2,6-二 氟-3-吡啶二羥硼酸。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 9.29 (s， 1Η), 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J=12 Hz, 1H),,7.87 (dd, J=3, 12 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.44-3.28 (m，4H)，2.91-2.41 (m, 3H)，2.07-1.54 (m, 4H), 1.30 (d，J=8
Hz, 3H)。13C NMR (CDC13, 400 MHz) δ 157.3，154.6，152.0, :. 135.9，133.3，132,2，128.5，127.5，127.0，125.6，118.5, 61.1， 53.9’ 53.8, 36.7, 32.6, 21.9, 18.5。MS (DCI-NH3)[M+H]+319。 實例165 甲某·毗咯啶-1-某V乙基μ異 峻g林 標題化合物係依實例62G之方法製備.，但其中改用2-氟 >(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環-2-基）-吡啶替代2,6-__ /=* 、 —既…17比呢二羥硼酸。1H NMR (CDC13, 400MHz) δ 9.26 (s, 1Η)，8-53 1Η), 8.11-8.06 (m, 2Η), 7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 7 84 (d，J=8 Hz> !H), 7.61 (s, 1H), 7.06 (dd, 1=4, 12 Hz, 1H), 3-40-〇.26 (m, 3Η)> 2.88-2.82 (m, 1H),2.79-2.72 (m, 1H), -•63-2.58 (m, iH)> 2.46-2.39 (m, 1H), 2.06-1.52 (m, 4H), 1-27 (d, 3H) ° I3C NMR (CDC13, 400 MHz) δ 164.0, 161.6, 89248.doc 1359658 153.2, 151.9, 145.7, 145.5, 139.5, 139.4, 135.5, 134.5, I33.7 133.6, 129.0, 127.0, 127.0, 125.2, 116.3, 109.7, 109.3, 60.9, 53.8 46.2, 36.7, 32.6, 21.9, 18.5。MS(DCI-NH3)[M + H] + 336。 實例16 6 5-{_HL(2(R)H土比咯啶乙某i_^g套啉·7_某丨_菸 標題化合物係依實例62G之方法製備，但其中改用 5-(4,4,5,5-四f基-[1，3,2]二氧删戊環_2_基）-菸基氰替代2,6_ 二氟-3-吡啶二羥硼酸。1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 9.30 (s， lH),9.15^d, J=2 Hz, 1H), 8.90 (d, J=2 Hz, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.16 (d，J=2 Hz，IH)，7.94 (d, J=8 Hz, 1H)，7.86 (dd, J=2, 12 Hz，1H)，7.65 (s，1H)，3.44-3.29 (m，3H)，2.93-2.88 (q，J=8 Hz, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, lH), 2.49-2.42 (m, 1H)，2.07-1.54 (m，4H)，1.29 (d，J = 8 Hz，3H)。13C NMR (CDC13,400 MHz) δ 154.0, 152.0, 151.0, 150.5, 136.9, 135.9, 135.7, 133.4, 128.5, 127.5, 126.9, 125.9,118.2, 116.1, 110.0, 61.0，53.8，53.7，36.6，32.5，21.9, 18.2。MS (DCI-NH3) [M + H]+ 343 e 實例167 7-(3-氯-?比咬基）-3-(~2-〔2(R) -甲基-p比么在.-1-基）-乙基l -異一 口套淋 標題化合物係依實例62G之方法製備，但其中改用3-氯-4-吡啶二羥硼酸替代2,6-二氟-3-吡啶二羥硼酸。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.25, (s, 1Η), 8.72 (s, 1H),8.57 (d, J=4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2, 12, 89248.doc •240· 1359658
Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, J=4 Hz, 1H), 3.47-3.27 (m, 4H), 2.87-2.47 (m, 3H),2.08-1.60 (m, 4H), 1.31 (d, J=8 Hz, 3H)。13C NMR (CDC13, 400 MHz) δ 153.4，151.9，149.6, 147.5, 146.1， 135.7, 134.3, 130.4, 129.7, 127.6, 126.4, 126.0, 124.9, 118.4, 61.1, 53.6, 53.5, 35.3, 35.0, 32.4, 32.3, 21.7, 18.1。MS (DCI-NH3)[M+H]+ 352。 實例168
亙溴-3-「2-((2R)-2-曱某-P比咯啶-1-某乙某1-噌啉-4-醇 , 實例168 A 4 - >臭-1 -琪-2 -石肖某-笨
慢慢添加NaN03 (0.83 g，12.00 mmol)至濃H2S04 (9 mL) 中。所得混合物攪拌及加熱至7〇。(3 15分鐘後，冷卻至室溫 (r.t)。然後取4->臭-2-硝基苯胺（2.4 g，11 .〇〇 mmol)溶於冰酷 乙酸（22 mL)中，滴加至HS03N0溶液中，同時保持反應溫 度在40°C以下。添加後’所得混合物於室溫下攪拌3〇分鐘 倒至70C含KI(2.〇g，12.00 mmol)之20 mL水溶液中。保 持溫度下揽拌20分鐘’以150 mL水稀釋，.過濾。沉澱經50 mL 水洗滌’真2乾燥，產生橙色固體產物，收率86%，未再純 化即用於下一個步驟。iH NMR (CDC13, 3〇〇 ΜΗζ) δ 8⑻（d， J 3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=3, 9 Hz, 1H) MS (DCI-NH3)[M+H]+ 328.8 <· t 例168R ' 破-笨某胺 在 15-18 C 之含SnCl2 (5.20 g ’ 27.44 mmol)之 10mL濃HCl 89248.doc -241 - 1359658 攪拌溶液中快速添加含實例168A (1.8 g，5.49 mmol)之乙醇 (14 mL)溶液。所得混合物加熱至5 51 1 5分鐘，於冰浴中冷 卻’添加飽和KOH溶液調成鹼性，以250 mL CHC13萃取。 有機相經硫酸鈉脫水，過濾，濾液減壓濃縮。殘質經管柱 層析法純化（100%己烷至50/50己烷/二氯甲烷），產生白色固 體產物，收率 74%。〖H NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.47 (d，J=9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=3 Hz, 1H), 6.62 (dd,J=3, 9 Hz, 1H), 4.00 (bs，1H)。MS (DCI-NH3)[M]+ 297。
, 實例168C &Α-2-「4-((2Ι〇-2-甲基-说咯啶-1-基V 丁-l·炔某ι·茇其 取含實例 168B (0.2 g ’ 0.67 mmol)、1-丁- 3-炔基- (2R)-2-甲基-p比咯啶（7.4 mL之0_1 Μ乙腈溶液，0.74 mmol)與三乙胺 (10 mL，72.Ommol)之溶液經氮氣脫氣10分鐘，同時於室溫 下攪拌。然後’添加 Pd(PPh3)2Cl2 (0_010 g，〇.〇13 mm〇i)與 Cul (〇_〇〇3 g ’ 〇.〇1 3 mmol)，所得混合物再脫氣1〇分鐘，密 封，於室溫下攪拌1 8小時。其内容物減壓濃縮，殘質溶於 100 mL二氣曱燒中，％各50. mL飽和NaHC03、50 mL水與50 mL鹽水洗滌2次，經硫酸鈉脫水，減壓濃縮。粗產物經管 柱層析法純化（1〇〇〇/。二氣甲烷至95 : 5二氣曱烷/甲醇），產生 產物’收率30%，為淺黃色油狀物。4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.03 (d, J=9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=3 Ηζ,ΙΗ), 6.68 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.79-2.52 (m, 5H), 2.12-2.04 (m,lH), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1 25 (d J=6 Hz，3H)。MS (ESI)[M+H]+ 308。 89248.doc • 242 · 1359658
f 例 168D ?->臭-3-|~2-((2!1)-2-甲基-1?比吃0^-1_某）-乙某1_增<>林-4-§|^ 在含實例168C (0.10 g，〇 325 mm〇i)之2 mL水混合物中添 加1.5 mL ό M HC1。所得溶液冷卻至〇〇c，滴加NaN〇2 (0.034 g，0.488 mmol)之1 mL水溶液。所得混合物於〇〇c下攪拌3〇 刀鐘，然後加熱至90 C 1小時。冷卻後，過滤内容物，沉殿 物經1 0 mL水洗膝’減壓乾燥，產生褐色固體之鹽酸鹽型產 物，收率47%，未再純化即使用。iH NMR (CD3〇d，3〇〇 MHz) δ 8.10 (d, J=9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H) 3.42-3.23 (m, 4H), 2.38-2.30 (mj 1H)j 2.16-2.06 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.51 (d’J=6 Hz, 3H)。MS (ESI) [M]+336。 實例169 「2 哮-l-基）-乙Um基卜苯基氰
實例169 A 基-4-溪-苯基）-丁 醇 標題化合物係依實例168C之方法製備，但其中改用3_丁 決1醇“代1- 丁 _3-決基_(2R)-2-甲基· p比咯啶e iH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.03 (d, J=9 Hz, lH), 6.88 (d, J=3 Hz, 1H)，6.68 (dd，J=3, 9 Hz，m)，3 73 (t，j=6 Hz，π)，2μ (t, J=6 Hz, 2H) 〇 MS (DCI-NH3) [M]+24〇 [M+NH3]+ 257 〇 實例169B ’ 經基-乙基咐冰酵 標題化合物係依實例_之方法製備，但其中改用實例 89248.doc 243， 1359658 169A產物替代實例168C產物βlHNMR(CD3OD，300 MHz)δ 8.07 (d, J=9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3 Hz, 1H),7.54 (dd, 3=3, 9 Hz, 1H), 3.92 (t，J=6 Hz, 2H)，3.02 (t，Hz, 2H)。MS (DCI-NH3)[M]+ 269。
會例169C 7-溴-4-氣-3-(2-氣-乙基）-噌啉 在含實例169B產物（0.20 g，0.744 mmol)之氯苯（5 mL)攪: 拌混合物中添加P〇C 13 (0.10 mL，1.11 mmol)與無水p比淀 (0.01 8 ，0.223 mmol)。所得混合物加熱至100°C 1小時， 冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘質經10 mL飽和K2C03溶液 中和，以25 mL二氣甲烷萃取2次，濃縮。粗產物經管柱層 析法純化（50 : 50己烷/二氣甲烷至100%二氯甲烷），產生收 率42%之褐色固體產物。1H NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.14 (d, J=9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 3.95 (t, J=6 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6 Hz, 2H)〇 MS (DCI-NH3) [M+H]+ 307。
實例169D 4-「3-(2-氣-乙基）-噌啉-7-某1-苽某羞. 取含實例169C產物（0.095 g，0.312 mmol)、4-氰基苯基二 羥硼酸（0.046 g，0.343 mmol)、Pd(PPh：〇2Cl2 (0,011 g，0.016 mmol)與 1 M Na2C03 (0.778 mL，0.778 mmol)之脫氣異丙醇/ 甲苯（5 mL，1 : 1)混合物於無水氮蒙氣下加熱至9(^c 24小8寺 。冷卻後，反應混合物經20 mL水稀釋，以25 mL二氯甲烷 萃取2次’減壓濃縮。粗產物經管柱層析法純化（丨〇〇%二氯 89248.doc -244 - 1359658 甲烷至99 : 1二氯曱虎/曱醇）’產生收率5〇〇/。之撥褐色固體 產物。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 8.76 (d, J=3 Hz，1H)，8.02 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), Ί .96 (d, J=9 Hz, 1H), 7.87 (q, J=9 Hz, 4H), 7.80 (s, 1H), 4.14 (t, J=6 Hz, 2H), 3.69 (t, J=6 Hz, 2H) 。MS (DCI-NH3) [M-C1]+ 258，[M+H]+ 294。
實例169E 4-{3-「2-((消旋性）-2-甲基-p比鳴咬-1-某）-Λ某l-嗜啦-7_某 笨基氰 添加消，旋性2-甲基吡洛淀（0.5 mL，無溶劑）至實例169D 產物（0.01 g，0.034 mmol)中，於密封試管中加熱至65°C 18 小時。冷卻後，反應混合物減壓濃縮，經管柱層析法純化 (100%二氯曱烷至95: 5二氯甲烷/曱醇），產生收率43%之 黃褐色半固體產物。4 NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.72 (m， 1H), 8.20 (dd, J=3, 9 Hz, 1H),8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J=9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9 Hz, 2H), 7.91 (d, J=9 Hz, 2H),3.58-3.46 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.21 (d, J=6 Hz, 3H)。MS (ESI) [M + H]+ 343 » 實例170 氣-3「2-(72R)-2-甲基-吡咯啶-1-基乙某μ噌啉 標題化合物係依實例169C之方法製備，但其中改用實例 168D產物替代實例 169B產物。lH NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.69 (d, J=3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=9 Hz, 1H),8.07 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.46-3.30 (m> 2H), 2.73-2.64 (m, 89248.doc •245 - 1359658 1Η), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.48-1.41 (m，1H), 1.14 (d, J=6 Hz, 3H)。MS (ESI) [ΜΓ 354。 膏例17 1 4-(4-羥某-3-「2-〔（211)-2-甲某-说咯啶-1-某>)-乙某1-噌4-7- 某丨-苽基氰 取含實例168D產物（0.30 g，0.805 mmol)、4-氰基苯基二 起石朋酸（〇 15 g，1.05 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.03 g，〇.〇4 mmol)、奈 1 M Na2C03 (2.01 mL，2.01 mmol)之異丙醇（15 mL)混合物於無水氮蒙氣下加熱至90°C下2天。冷卻後，反 應混合物經寅氏鹽過濾，減壓濃縮。粗產物經管柱層析法 純化（100%二氯甲烷至90: 10二氯甲烷/甲醇），產生收率33% 之淺褐色固體產物。lH NMH (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.29 (d, J=9 Hz, 1H), 7.95 (q, J = 9 Hz, 4H),7.83 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.17-3.12 (m,2H), 2.78- 2.73 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.6.1-1.53 .(m, 1H)，1.25 (d，J=6 Hz，3H)。 MS (ESI) [M+H]+ 359。 實例172 異丙氧l3 j2-((2R)-2-甲某-吡咯啶-ID-乙某μ噌毗 -7-某丨-茉某着. 標題化合物係依實例171之方法製備，但其中改用實* 170產物替代貫例〗68D產物。NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.69 (d, J=3 Hz, 1H), 8.32 (d, J=9 Hz, 1H), 8.19 (dd,J=3, 9 89248.doc -246- 1359658
Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92, (d, 1=9 Hz, 2H), 4.88-4.77 (m, 1 H),3.71-3.49 (m, 4H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.48 (d, J-6 Hz, 6H), 1.25 (d, J=6 Hz, 3H) 。MS (ESI)[.M+Hr 401。 實例173 4- {3-「2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-乙甚-噌喊_7-基卜笨基氰 標題化合物係依實例169E之方法製備，但其中改用1-甲基六氧吡p井替代2-甲基吡咯啶。NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.70 (m, 1Η), 8.19 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 3H),7.91 (d, J=9 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6 Hz, 2H), :. 2.95 (t, J=6 Hz, 2H), 2.75-2.45 (m，8H)，2.28 (s，3H)。MS (ESI)[M+H]+ 358。 實例174 「3-(2吡啶-卜基二6 基一嗜啉-7-某]-苯葚氰 木ϊγ遞化合物係依實例16 9 E之方法製備，但其中改用六氫 吡哫替代2-甲基吡咯嗥。NMR (CD3〇d，300 ΜΗζ) δ 8.70 (m, 1H), 8.19 (dd, 1=3, 9 Hz, 1H), 8.13 (S) 1H), 8.12-8.04 (m, 3H),7.91 (d, J=9 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6 Hz，2H), 2.61 (m，4H)，1.65 (m，4H)，i_5l (m，2H)。MS (ESI) [M+H]+ 343。 音例175 - 4-[3-(2-吡咯啶_ι·基-乙基）-噌啉_7_基]·苯基氰 標題化合物係依實例169E之方法製備’但其中改用吡咯 89248.doc -247 - !359658 啶替代2-甲基吡咯啶。4 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.71 (m， 1Η), 8.20 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J=9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9 Hz, 2H), 7.92 (d, J=9 Hz, 2H), 3.50 (t, J=9 Hz，2H), 3.21 (t, J=9 Hz，2H), 2.85 (m, 4H), 1.90 (m, 4H)。 MS (ESI) [M+H] + 329。 實例176 4-{3-[~2-((2R)-2 -甲基-g比鳴淀-1-某）-乙某1-嗜琳-7 -基卜尽基亂 取（2R)-2-甲基吡咯啶（L)-酒石酸鹽（100 g，0.425 mmol) 分溶於甲，苯（0.5 mL)與5 M NaOH/鹽水（1 : 1，共1 mL)之間 。取有機相加至實例169D產物（0.01 g，0.034 mmol)中，於 密封試管中加熱至85 °C 48小時。冷卻後，反應混合物減壓 濃縮，經管柱層析法純化（1〇〇〇/。二氣甲烷至95 : 5二氣甲烷 /曱醇），產生收率27%之黃色固體產物。4 NMR (CD3OD， 300 MHz) δ 8.73 (m, 1H), 8.21 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (d, J=9 Hz, 1H), 8.06 (d,J=9 Hz, 2H), 7.92 (d, J=9 Hz, 2H), 3.72-3.48 (m, 4H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 2Ή), 1.67-1.60 (m, 1H)，1.31 (d, J=6 Hz，3H)。MS (ESI) [M十Η]+ 343。 f 例 177 甲基-说咯啶-1-某V乙基1-噌毗-7-基1-苯基氰 標題化合物係依實例169E之方法製備，但其中改用吡咯 哫-(2R)-2-基-甲醇替代2-甲基吡咯啶。NMR (CD3〇D，300 MHz) δ 8.71 (m, 1Η), 8.19 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 89248.doc - 248 - 1359658 8.10 (d,J=9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9 Hz, 2H), 7.91 (d, J=9 Hz, 2H)，3.58-3.43 (m，4H)，2.92 (m，1H)，2.73 (m，1H), 2.48 (m， 1H), 2.01-1.92 (m，2H)，1.85-1.67 (m，4H)。MS (ESI) [M+h] + 359。 實例178 嗎啦-4-某-乙某）-噌淋-7-基1-笨基氰 標題化合物係依實例169E之方法製備，但其中改用嗎啉 替代 2-曱基吡咯啶。iH nmR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 8.70 (m， 1Η), 8.19, (dd, J=3> 9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J=9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9 Hz, 2H), 7.91 (d, J=9 Hz, 2H), 3.70 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.44 (t, J=9 Hz, 2H), 2.94 (t, J=9 Hz, 2H), 2.61 (t, j=4.5 Hz, 4H) 〇 MS (ESI) [M+H]+ 345 ° 實例179 生:{.3」丄2-(4-甲基-六氤吡啶-1_某>)_乙某v噌啉-7-某丨_笨某氨 標題化合物係依實例169E之方法製備，但其中改用4-甲 基六氫吡啶替代2-曱基吡咯啶。NMR (CD3OD，300 MHz) 5 8.71 (m3 1H), 8.19 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J=9 Ηζ,ΙΗ), 8.05 (d, J=9 Hz, 2H), 7.91 (d, J=9 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.00, (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.73, (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 0.96 (d，J=6 Hz, 3H) » MS (ESI) [M+H]+ 357 » 實例180 ' 乙基-甲某-胺基乙基1-增淋-7 -農卜策基氨 標題化合物係依實例169E之方法製備，但其中改用乙基- 89248.doc -249 - 1359658 甲基-胺替代2-甲基吡咯啶。NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.70 (m，1H)，8.19 (dd，J=3, 9 Hz, 1H)，8.13 (s，1H)，8.10 (d， J=9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9 Hz, 2H), 7.91 (d, J=9 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6 Hz, 2H), 2.99 (t, J=6Hz, 2H), 2.61 (q, J=9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)，1.12 (t, J=9 Hz, 3H)。MS (ESI) [M+H] + 317。 實例18 1 7-(2,6-二曱基-咕啶-3-基）-342-((2RV2-甲基-吡咯啶-l-基）- 乙基1-噌啉 取含實，例169C產物（0.1〇〇 g，0.328 mmol)、2,6-二曱基 -3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環 _2-基）-吡啶（0.077 g， 0.328 mmol) ' Pd(PPh3)2Cl2 (0.012 g，0.017 mmol)與 1 Μ Na2C03 (0.820 mL，0.820 mmol)之脫氣異丙醇 / 甲苯（5 mL， 1 : 1)混合物於無水於氮蒙氣下加熱至90°C 24小時。冷卻後 ，反應混合物過濾，以20 mL水稀釋，以25 mL二氯甲燒萃 取2次，減壓濃縮。k後取（2R)-2-甲基吡咯啶（L)-酒石酸鹽 (.100 g，0.425 mmol)分溶於甲苯（0.5 mL)與 5 M NaOH/鹽水 (1 : 1，共1 mL)之間。甲苯相（0.5 mL)隨後加至含上述粗產 物之乙腈（3 mL)溶液中，所得混合物於密封試管中加熱至 8 5 °C 4 8小時。冷卻時，混合物減壓濃縮，經管柱層析法純 化（100%·—風甲坑至95. 5 —-氣甲燒/〒醇）’產生標題化合物 。[H NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.38 (m，1H)，8.19 (s，lH), 8.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9 Hz, 1H), 7.27 (d,J=9 Hz, 1H), 3.52-3.28 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (s, 3H),2.46-2.39 (m, 1H), 2.08- 89248.doc - 250 - 1359658 1-98 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6 Hz, 3H)。MS (ESI) [M+H] + 347。 實例182 氧某-嘧畦-5-某）-3-「2-〔（211)-2-甲某-说咯啶-1-某乙某1-噌啉 標題化合物係依實例1 8 1之方法製備，但其中改用2,4-二 甲氧基"密味二羥硼酸替代2,6_二甲基_3_(4,4,5,5_四甲基 -[1，3，.2]二氧硼戊環_2 基）_吡啶。iH NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.59 (叫 1H)，8.56 (s，1H)，8.16 (s，1H)，8.06-8.00 (m，2H)， 4·12 (S，3H)，4·〇8 (s，3H)，3.58-3_38 (m，4H)，2.87-2.52 (m， 3H)，2.16-2·05 (m，1H)，1.91-1.83 (m，2H)，1.58-1.47 (m， 1H)，1.22 (d，J=6 Hz，3H)。MS (ESI)[M+H]+ 380。 f 例 183 7-(6-甲盡其 ,,. ~~某）-3-「2-a2R)-2-甲基-p比咯啶-1-某）-乙 基1 -噌淋 ^ #化合物係依實例1 8 1之方法製備，但其中改用2-甲氧 ,¾. - 5 - p比 一沒硼酸替代2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基 ^1，3,2]一氧蝴戊環-2-基）-吡啶。4 NMR (CD3OD，300 MHz) δ 8.64 (m，2H) q 1 8·23-7.98 (m, 3H), 8.12 (d, J=9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9 Hz, 4.01 (s,3H), 3.82-3.46 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.04 τ l·9^ (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H),2.1 7-2.04 (m, 2H), 1.78-1 7〇 , .- υ (ni, 1H)，1.42 (d, J=6 Hz，3H)。MS (ESI) [M+H]+ 349。 實例184 89248.doc 1359658 基-吡咯啶-i-基上啉_7_某卜苯某^ —標題化合物係依實例181之方法製備，但其中改用3_氰基 ，基二經硼酸替代2,6_二甲基_3·(4,4,5,5•四甲基 氧删戊環-2-基淀。iH NMR (CD3〇D，3⑼ ΜΗζ) δ 8 73 1H), 8.28-B.n (m, 5H), 7.83 (dd, J=3j 9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9 Hz, 1H), 3.82-3.60 (m,4H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.18-3.06 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 汨)，1.41 (d，J=6 Hz，3H)。MS (ESI) [M+H]+ 343。 , 實例185 ^啉；某卜菸某氰 標題化合物係依實例181之方法製備，但其中改用 5-(4’4,5,5-四曱基·二氧棚戊環_2_基）_菸基氰替代2,6_ 二曱基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊環_2-基）_吡啶。 lH NMR (CD3〇D, 300 MHz) δ 9.36 (m, 1H), 9.03 (m, 1H), 8-84 (Sj 1H), 8.78 (m, 1H), 8.28-8.24 (m, 2H), 8.19 (d, 1=9 Hz, 1H), 4.16-3.97 (m, 1H), 3.82-3.57 (m, 5H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.41-2.32 (mj 1H), 2.29-2.17 (m,，2H), 1.84-1.78 (m, 1H)，1.43 (d，J=6 Hz，3H)。MS (ESI) [M+H]+ 344。 實例186
Zi(4_-氟-苯基上2^2-q2R)-2-甲基-吡咯啶其裏1·•嶒说 標題化合物係依實例1 8 1之方法製備，但其中改用4_氟苯 基二幾硼酸替代2,6-二曱基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氣 硼戊環-2-基）-吡啶。丨η NMR (CD3〇D，300 ΜΗζ) δ 8.62 (m， 1Η),8.21-8.07 (m, 3H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 2H), 89248.doc • 252 - 1359658 ! iH), 3.83-3.53 (m, 5H), 3.07-2.99 (m, 1H) 2.41-2.30 (m 1u、。 ’ ’ ，H)，2.18-2.10 (m, 2H)，1.82-1.77 (m，1H), L43 (d，J=6 Hz> 3H) ° MS (ESI) [M+H]+336 ° 實例187 匕1立-卜基乙某1-噌啉_7-甚呔 -1-羧酸第三丁蔽 標題化合物作松〜 ，、 ^ 1例181之方法製備，但其中改用1 -(第三 丁氧幾_基）(T比吃〇 _ ' 羥硼酸替代2,6-二甲基_3-(4,4,5,5-四甲 基，[1，3，2J二氧聊 戍％-2-基）吡啶 ^ 1h NMR (CD3OD 300 MHz) δ 8.36 (m m、 ’ …τ ，1H)，819 (s，⑴），7.96 (d，J=9 HZ，1H)，7.87 (dd，J=3, 9 Hz 1H、7 )，7.47 (m，1H)，6.47 (m，1H)，6.37 (m，1H)， 4.03-3.95 (m> m )} 3-82-3.51 (m, 5H),3.27-3.23 (m, 1H), jo-2.21 (jjj I p 1 . , T 2.18-2.06 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), L42 (d, J=6 Hz m、 ，w)，1.38 (s，9H) « MS (ESI) [M+H]+ 407。 實例188 ，呐咯啶-1-基）-乙某μ噌啉_7_某}_苽 基甲酵 標題化合物係〜 ’、依:r例1 8 1之方法製備，但其中改用3-(羥基 -甲基）苯基二勒 ———空蝴酸替代2,6-二甲基_3-(4,4,5，5-四甲基 [1,3,2]—氧_5朋戍捲。& 〜衣’2-基）-吡啶。丨H NMR (CD3OD，3 00 MHz) δ 8.62 (m, 1Η) 〇 5 ^-^-8.03 (m, 3H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.57-7.43 (m, 2H), 4 (s, 2H),3.58-3.38 (m, 4H), 2.84-2.45 (m, 3H), 2.12-2.02 (n, 1TT、 vm> 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, iH), 1.21 (d, 3H)。MS (ESI) [M+H]+ 348 0 89248.doc - 253 - 1359658 實例189 笨某）-3f2-((2R)-2-甲基二^咯啶·丨·某）_乙某μ噌说 ^ 4化合物係依實例1 8 1之方法製備，但其中改用3，5 -二 氣笨基—·超硼酸替代2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 二氧蝴戊環 _2_基）_吡啶。iH NMR (Cd3〇d，300 ΜΗζ) δ 8 6〇 (m, 1H), 8 22 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 1H), ^23-7·1? (m，2Η)，4·05-3·96 (m, 1H)，3.82-3.51 (m, 5H)， j-27-3.23 (m> ih), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), L82-1.77,(m，ih), 1.42 (d, J=6 Hz, 3H)。MS (ESI) [M+H] + 354。 實例190 -甲基比p各这-1-基）-乙某卜7_g塞；7分一-基-嗜淋 標題化合物係依實例1 8 1之方法製備，但其中改用3--塞吩 二羥硼酸替代2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼 戊環-2-基）-吡啶。4 NMR (CD3〇D，300 ΜΗζ) δ 8.63 (m, 1H), 8.28 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.63 (m,. lH),4.05-3.96 (m, 1H), 3.83-3.52 (m, 5H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H)，1.83-1.77 (m，1H)，1.43 (d，J=6 Hz，3H)。MS (ESI) [M+H]+ 324。 實例191 7-Γ4-氩-笨基）-3-Γ2-(ϊ2Ι〇-2-甲基-吡咯啶-1-某乙某i_噌啉’ 標題化合物係依實例1 8 1之方法製備’但其中改用4-氣 苯基二羥硼酸替代2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二 89248.doc - 254 - 1359658 氧1石朋戊環〇 ·Μ· , 衣'2-基）_吡啶。ifj NMR (CD3〇D，300 MHz) δ 8.64 (m,ihn R n ^-21-8.06 (m, 3H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H) 4 a. ^ ’ ^-3-96 (m, 1H), 3.83-3.53 (m, 5H), 3.07-2.99 (m, H). 2-41-2.30 (m> 1H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, iH)，144 (d，J=6 Hz, 3H)。MS (ESI) [M+H]+ 352。 會例192 基）-3-「2-((2R)-2-甲某-吡略啶-1-某）-乙某 1- 嗜口林 標題化*合物係依實例181之方法製備，但其中改用4-乙氧 基苯基二羥硼酸替代2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] —氧侧戊環 _2_基）_吡啶。A NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 8_59 (m, 1Η)，8,21 (dd，J=3, 9 Hz, 1Η)，8.18 (s，1Η)，8·06 (d, J=9 Hz，1H)，7.82-7.78 (m，2Η)，7·10-7.06 (m，2H)，4.14 (q，J=6 Hz> 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.83-3.55 (m, 5H),3.07-2.98 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H)，1.44 (t，J=6 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6 Hz, 3H)。MS (ESI) [M+H]+ 362 〇 實例193 -甲基-p比略咬-1-基）-乙某 比 ^-2 -基）-17 曾 g汰 在含實例187產物（0.007 g，0_017 mmol)之四氫吱搞（2 mL) 溶液中添加NaOMe (0.03 mL，25%甲醇溶液），於室溫下授 掉3小時。反應混合物減壓濃縮，再落於水（2 mL)中，以乙 酸乙酯（2 mL)萃取’經硫酸鈉脫水與濃縮，產生收率76%之 黃色固體產物。1H NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.31 (in, 1H), 89248.doc - 255 - 1359658 8.02 (dd, J-3, 9 Ηζ,ΙΗ), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J=9 Hz, 1H), 6.89 (m，1H), 6.71 (m，ih), 6.18 (m, 1H),3.33-3.19 (m，4H), 2.)3-2.22 (m，3H)，1.96-1.87 (m，ih)，1.77-1.64 (m，2H)， 1.43- 1.37 (m，1H)，1.06 (d，J=6 Hz，3H)。MS (ESI) [M+H] + 307。 實例194 基1乙農丨-P杳g株 標題化，合物係依實例57之方法製備，但其中改用卜（1，5_ 一甲基-lH-p比嗅_4_基）_乙酮（參考文獻p Schen〇ne et a丨，j Heter0cychChein· 19, 1982, 1355-1361)替代卜（1，3-嘍唑-2-基）-乙嗣。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 1.20 (d，J=6 Hz, 3 H), 1.5 (m, 1H),1.84 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.60 (m, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 3.05 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (s, 3 H), 7.64 (dd, J=9 Hz, J=3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.70 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.70
Hz, 1H), 8.22 (d，J=9 Hz，m); (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。 實例195 生物活性測定法 為測定本發明代表性化合物作為组織胺_3受體配位體（h3 受體配位體）之有效性’依據過去p曾說明之方法進行下列試 驗（European Journal of Pharmacology, 188:219-227 (199C0;
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275: 598-604 (1995); Journal of Pharmacology and Experimental 89248.doc - 256 - 1359658
Therapeutics, 276:1009-1015 (1996);與Biochemical Pharmacology, 22:3099-3108 (1973))。 簡言之，取雄性Sprague-Dawley大老鼠之腦皮質（1 g組織 /10 mL緩衝液）於50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA (含蛋白酶抑 制劑混合液（Calbiochem藥廠）），使用均質器（polytron)設定 在20,5 00 rpm下均質化。均質液於40,000 X g下離心20分鐘 。傾析上澄液，離心塊稱重。離心塊於均質器中再懸浮於 40 mL 5 0 mM Tris-HCl/5 mM EDTA (含蛋白酶抑制劑）中均 質化，於^40,000 X g下離心20分鐘。取膜之離心塊再懸浮於 6.25倍體積（每克離心塊濕重）之50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA (含蛋白酶抑制劑）中，分小份於液態氮中急速冷凍， 保存在-70°C下直到用於分析為止。大老鼠腦皮質膜（12 mg 濕重/支試管）與（3Η)-Ν-α-甲基組織胺（約0.6 nM)，在含或不 含H3受體擷抗劑下培養，總培養體積為0.5 mL 50mM Tris-HCl/5 mM EDTA (pH 7.7)。取試驗化合物溶於 DMSO 中 ，產生20 mM溶液，經一系列稀釋後，加至培養混合物中 ，然後添加膜，開嫜進行培養分析法。使用硫普醯胺 (Thioperamide)(3 μΜ)來測定非專一結合性。於25°C下進行 結合性培養30分鐘後，添加2 mL冰冷50 mM Tris-HCl (pH 7.7)中止反應，經浸泡過0.3%聚乙二亞胺之1111丨衍1161'過濾板 (Packard)過濾。此等濾器再經各2 mL冰冷50 mM Tris-HCl 洗滌4次，乾燥1小時。採用液體閃爍計數器測定放射活性 。其結果採用Hill轉換法分析，使用Cheng-Prusoff公式決定 Ki值。 89248.doc -257 - 1359658 立-般而言’本發明代表性化合物已在上迷分析法中證實 其結合親和性為约810nM至约〇12ηΜβ本發明較佳化合物 與組織胺_3受體結合之親和性為约⑽*至约0.12ηΜ。本 發明更佳化合物與組織胺_3受體結合之親和性為⑽碰 至約 0.12 ηΜ。
尽發明化合物為藉由改變受體之活性而調節組織胺_3受 “能之组織胺_3受體配位體。此等化合物可為抑制受體 基礎活性之反促效劑，或其可為完全阻斷活化受體之促效 W作^擷抗劑。此等化合物亦可為部份阻斷或部份活化 组織胺=受體之部份促效劑’或其可為活化受體之促效劑。
咸了畴’上述詳細說明與實例僅供說明，並未限制本發 =範圍，本發明之範圍僅受附錄之中請專利範圍及其^ 寺物〈限制。習此相關技藝之人士咸了解所揭示具體實施 ^多種變化與修飾H變化與修飾（包括本發明彼等相 學結構式、取代基、衍生物、中間物、合成法、調 或使用万法）均可在不偏離其精神與範圍下進行。 89248,doc - 258 ·

Claims (1)

  1. 丄J 拾、申請專利範圍： .種式（I)化合物： 第092131661號專利申請案你細丑 中文申請專利魯楔44^Tii艿）. Ψ Ά日修(吏>止會換頁“
    一 J丧党之鹽類，其中： 其下列組成之群”~ ； ’"、、 之者為N，且另一者為CH或CF b、R2 _之—係選自下列組成之 且1^與尺2中另 γ鹵素與l2r6, 院氣A 係選自下列組成之群中：氫、貌基、 基1基、環絲、自素與硫燒氧基； 鹵素 =選自下列組成之群，··氫、燒基'院氧基 、鼠基與硫烷氧基； 鹵素 h係選自下列组成之群中：氫、甲基、燒氧基 與鼠基； 鹵素 R3b係選自下列組成之群令：氫、燒基、燒氧基 、羥基、氰基與硫烷氧基； 土 R4與R5與其所附接之氮原子 環： 、Π形成如下式之非芳香 89248-1001110.doc 1359658 t
    R·6係選自下列組成之群中：C：5-C6雜芳基，其係經〇、1 、2、3或4個分別獨立選自下列之取代基取代：醯基、酿 氧基、烯基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰 基、烧氧亞胺基、烷氧橫酿基 '烧基、烧幾基 '烧續醯 基、炔基、蕴胺基、羧基、氰基、曱醯基、齒烷氧基、 鹵炫基、函素、羥基、羥烷基、氫硫基、硝基、硫烷氧 基、-NRARB、（NRARB)幾基及（NRARB)續醯基；c3-C8 雜 環，其係經0、1、2、3或4個分別獨立選自下列之取代基
    取代：醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷 氧烷基、烷氧羰基、烷氧亞胺基、院氧續醯基、统基、 烷磺醯基、炔基、醯胺基、芳烷基、芳烷氧羰基、羧基 、氰基、甲醯基、自烷氧基、函烷基、鹵素、羥基、經 烷基、氫硫基、硝基、酮基（oxo)、硫烷氧基、NRARB與 (NRARB)罐酿基；與環炫基，其係經〇、i、2、3或4個分 別獨立選自下列之取代基取代：醯基、醯氧基、烯基、 烧氧基、烧氧院氧基、烧氧烧基、燒氧幾基、烧氧亞胺 基、烧基、炔基、酿胺基、缓基、氰基、伸乙二氧基' 曱驢基、齒烧氧基 '齒烧基、_素、經基、經烧基、亞曱 89248-1001110.doc 1359658 一氧基、硫烧氧基與-NRarb ; R7、R8、R9#Rig每次出現時分別獨立選自下列組成之 群中·風、減m基料基；或—机叫或一 對〜與Rl。及其所附接之碳原子共同形成C3_C6環其中〇 、1或2個選自〇、之雜原子置換環中碳原子； 〜、〜、〜與〜分別獨立選自下列組成之群中：氫 、羥基、羥烷基、烷基與氟； Q係選自下列組成之群中 L為-[C(Ri6)(R17)]n-; 一鍵結、〇 S與NR 15
    l2係選自下列組成之群中：一鍵結、_〇、 -S- ^ -[C(R18)(R19)]q, . -0-[C(R18)(R19)]q. , -NH.^.N(^ 基）-; r15係選自下肋成之群巾：氫、·、醯基、酿胺基 、與曱醯基； 尺16與心7每次出現時分別獨立選自下列組成之群中： 氫、烷基、烷氧基與氟； Rl8與R!9每次出現時分別獨立選自下列組成之群中： 氫、羥基、烷基、烷氧基與氟； Rx與Ry每次出現時分別獨立選自下列組成之群中：氣 、羥基、烷基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基與氟，當爪 為2或大於2時，一個[c(Rx)(Ry)]之碳原子上的心及心中 之一，當與下一個[C(Rx)(Ry)]之下一個相鄰碳原子上的 1^或Ry係共同代表一共價鍵，因此使相鄰碳原子之間形 成雙鍵； 89248-1001110.doc 1359658 ra及rb係獨立選自下列組成之群中m酿基 與曱醯基； πι為1至5之整數； η為1至6之整數； ρ為2至6之整數；及 q為1至4之整數。 2.根據中請專利範圍^項之化合物，其中^臭或心 〇 3·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中心為^心，^ 為-CH(0H)-、-C(=0)-或一鍵結，且R64c5_C6雜芳基， 其係經0 '卜2、3或4個分別獨立選自下列之取代基取代 .醯基、醯氧基、烯基、燒氧基、燒氧院氧基、烷氧烧 基、烧氧Ik基、院氧亞胺基、燒氧確醯基、烧基、烧幾 基、院續醯基、炔基、醯胺基、羧基、氰基、曱醯基、 鹵烧氧基、_烷基、鹵素、羥基、羥烷基、氫硫基、硝 基、硫烷氧基、-NRARB、（NRARB)羰基及（NRaRb)磺醯基 ;C3-C8雜環’其係經0、1、2、3或4個分別獨立選自下 列之取代基取代：醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烧氧 炫氧基、烧乳烧基、烧氧戴基、燒氧亞胺基、烧氧續酿 基、烷基、烷磺醯基、炔基、醯胺基、芳烷基、芳烧氧 幾基、缓基、氰基、甲酿基、鹵院氧基、鹵烧基、鹵素 、羥基、羥烷基、氫硫基、硝基、酮基（0X0)、硫烷氧基 、NRARB與（NRARB)磺醯基；或環烷基，其係經0、1、2 、3或4個分別獨立選自下列之取代基取代：醯基、醯氧 89248-1001110.doc • 4· 1359658 基、烯基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧烷基、烷氧幾基 、烷氧亞胺基、烷基、炔基、醯胺基、羧基、氰基、伸 乙一氧基、甲酿基、齒烧氧基、_烧基、齒素、經基、幾 烧基、亞曱二氧基、硫烷氧基與_NRaRb。 4. 根據申請專利範圍第！項之化合物，其中心為^心，^ 為一鍵結，且Re為選自下列組成之群中：呋喃基、咪唑 基、異嘍唑基、異噚唑基、喝二唑基、噚唑基、吡畊基、 吡唑基、嗒畊基、嗒畊酮基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶 基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、嘧唑基、噻吩基、三 井基與二唑基，其係經0、！、2或3個選自下列組成之群 中之取代基取代：-NRarb、齒素、烷基、氰基、垸氧亞 胺基、烧敦幾基、⑽八叫幾基、烷羰基、鹵烷基、與 烷氧基。 ~ 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中RAL2R6, L2 為一鍵結，且Re為選自下列組成之群中：吖咩基、吖咀 基”丫叹基、啊燒基、二氫㈣基、嗎p林基、六氫^井 基、六氫吡啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、硫嗎啉基、四 氯P比咬基、四氫呋喃基與四氫吡喃基。 6. 根據中請專利範圍第！項之化合物，其中〜與〜與其所附 接之氮原子共同形成如式⑷代表之4_至&員非芳香環。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中4-至8_員非芳香 環係選自下列組成之群中：十旦基”丫_基”丫呼基、 ° $ 土]t心林基、六氫p比咬基、六氫峨p井與四氮峨唆 基其係經0、1或2個選自下列組成之群中之取代基取代 89248-100IH0.doc •5- 1359658 :烷基、羥烷基、氟烷基與_NRaRb。 8·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R7、R&、心與 ίο所代表之至少一個取代基為選自下列組成之群中：烧 基、鹵素、氟烷基與羥烷基，或心或心所代表之至少一 個取代基為選自下列組成之群中：氫、羥基、與氟。 根據申明專利範圍第6項之化合物其中該4至8員非芳香 環係選自下列組成之群中：甲基+各咬基、乙基咐嘻咬 基、二甲基胺基吡咯啶基、異丙基吡咯啶基、異丁基吡 咯啶基、羥甲基吡咯啶基與氟甲基吡咯啶基。 1〇.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4與R5與其所附 接之氮原子共同形成嗎u林基或硫嗎淋基。 才據申n月專利範圍第！項之化合物，其中R?、尺8、心與 Ri〇所代表之至少一個取代基為羥烷基、氟烷基或烷基。 12·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中R7、化與 R10所代表之至少一個取代基為甲基、乙基、氟曱基 '或 羥曱基。 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r7、r8、尺9與 R10所代表之至少一個取代基為烷基，其他三個取代基為 氫。 14,根據申請專利範圍第1項之化合物其中 與R14分別為氫。 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R"與R12分別為 氮’且尺13與1^4分別獨立選自氫與烷基。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中係選自下列 89248-1001110.doc 1359658 組成之群中：氫、烷基、醯胺基與甲醯基。 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1$與R〗7為氫。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ru與Rh為氫。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m為2或3。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為2或3。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中ρ為2。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中q為1。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Y為 CH ; X、X'、Z與 Z'為 C ; ^2 R3、R3a與 R3b為氫；且 Y，為 N。 祀據申吻專利範圍第〖項之化合物，其係選自下列組成之 群中： 6-{2-[(2r)-2_甲基比咯啶基]乙基卜Μ3·峨啶基） P奎琳； 6 {2-[(2R)-2-甲基小p比咯啶基]乙基卜2 (4-口比啶基） 峻11林； 6-{2-[(2R)-2_曱基-卜㈣唆基]乙基卜2 (2_峨。定基） ρ奎琳； 6-{2-[(2R)-2-曱基小吡咯啶基]乙基卜2 塞唑_2_ 基）P奎P林； 2-(2,4-二甲基]，3·嘧唑_5_基)·6 {2 [叫2甲基小吡 °各D定基]乙基}峻ρ 林； 89248-l001110.doc 6_{2_[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基卜2_(2吡畊基） P奎琳； 1- [6-(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基）_2喹啉基）_ 2-吡啶基]乙酮； 2- 環丙基-6-{2-[(2R)-2-曱基·1_Ρ比咯啶基]乙基奎淋； 2,6-二曱基-5-(6-{2-[(2R)-2-曱基-卜吡洛啶基]乙基卜 2-喳啉基）菸基氰； 2-(3-甲基-2-p比17井基）-6-{2-[(2R)-2-甲基-Ι-p比略定基]乙 基}ρ奎淋； 5-(6-{2-[(2R)-2-曱基- Ι-p比嘻咬基]乙基}-2-ρ奎琳基）_3_ 異嘮唑羧酸乙酯； 5-(6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基卜2-喹啦基）_ 2-嘧吩腈； 5-(6-{2-[(2R)-2-曱基-Ι-p比π各唆基]乙基卜2-P奎琳基）_ 2-噻吩羧基亞胺酸乙酯； 2- (2,4-二曱基-ΐ，3-噚唑-5-基）-6-{2-[(2R)-2-曱基·^比 咯啶基]乙基}喹啉； 3- 甲基-5-(6-{2_[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶基]乙基}_ 2-峻啦基）-4-異，号唾缓酸乙酯； 2-(2,5-二曱基-吱喃_3-基）_6_{2_[(2R)_2_曱基]”比洛咬 基]乙基卜P奎P林； 2-(6-甲基·吡啶_3·基）·6·{2-[(2Κ)_2_曱基吡咯啶基] 乙基}-Ρ查Ρ林；. 2-(1,3-二甲基 _ιΗ·吡唑 _4 基）_6_{2_[(2R)_2、曱基小峨 89248-1001110.doc 1359658 °各咬基]乙基} - p奎琳； 6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}-2-硫苯-3-基- 峻P林； 6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶基]乙基}-2-嘧啶-5-基-P奎琳； 2-(2,6-二曱基-吡啶-3-基）-6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶 基]乙基}-p奎淋； 1- [2,6-二子基-5-(6-{2-[(2尺）-2-甲基-1-吡咯啶基]乙 基}_ 口奎?林_ 2 -基）-ρ比- 3 -基]-乙酿I， 6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]乙基}-2-(2H-吡唑-3-基）奎P林； 2- (3-溴-異呤唑-5-基）-6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基] 乙基}-喳啉； 2-(6-氯-吡啶-3-基）-6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶基]乙 基} -P奎P林； 2-(3,5-二曱基-硫苯基-2-基）-6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯 咬基]乙基} - 4p林； 6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶基]乙基}-2-硫苯-2-基- P奎淋； 2-呋喃-3-基-6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶基]乙基}- P奎琳； 2- (4,5-二氫-嘧唑-2-基）-6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯咬 基]乙基}-p奎p林； 3- (6-{2-[(2R)-2-曱基-1-吡咯啶基]乙基}-喹啉_2_基）- 89248-1001110.doc 2_二氟▼基-p比咬·4-醇； 2-(3,5-— 甲基-1 Η-ρ比嗤 A、A /〇 4·基）-6-{2-[(2R)-2-甲基-1-吡 咯啶基]乙基}-u奎啉； M2-[(2R)-2-甲基〜比。各咬基]乙基坐-4- 基）-P奎p林； 2,6-二甲基_5_(6·{2_[(2Ιι)_2甲基小咐咯啶基]乙基卜 奎淋-2-基）-於醯胺；及 2-(1，5_二曱基_1Η_吡唑·4基）6{2[(2叫2甲基小吡 洛唆基]乙基}-P奎P林。 25. 26. 27. 28. 29. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其係2·(1，3_二甲基 -1Η-Ρ比唑斗基卜卜叫⑽)2曱基卜比咯十基]乙基 }-p奎》株。 —種醫藥組合物m醫療有效量之根射請專利範 圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載劑。 ，種根據申請專利範圍第丨項之化合物之用途，其係用於 製備供選擇性調節哺乳動物中組織胺·3受體之功效之藥 物。 種根據申請專利範圍第丨項之化合物之用途，其係用於 製備供洽療哺乳動物受組織胺_3受體調節之病症或病 變之藥物。 根據申請專利範圍第28項之用途，其中該病症或病變為 阿兹海默氏症、注意力缺乏之過動異常、精神分裂症或 精神分裂症之認知力缺陷。 89248-1001110.doc •10·
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