JP5755220B2 - ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 - Google Patents

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Description

（関連出願）
この出願は、2009年5月15日に出願された米国特許出願第61/178551号、及び2009年12月11日に出願された米国特許出願第61/285766号の利益を主張する。これらの特許出願の内容を参照によって本明細書に援用する。
（発明の分野）
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療のための化合物、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、HIVインテグラーゼ酵素の新規阻害剤、該化合物を含む医薬組成物並びにHIVの複製を減少させるため及びHIV感染症の治療でこれらの化合物を使用する方法を提供する。
（発明の背景）
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、特にHIV-1株によって引き起こされる。HIV感染症について最近認可された療法は、HIVの逆転写酵素及びプロテアーゼ酵素を標的にする。HIVの侵入を標的にする2種の認可薬及びインテグラーゼ酵素を標的にする1種の認可薬もある。逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤の分類内では、現存薬物に対するHIVの抵抗性が課題である。従って、新しい抗レトロウイルス化合物を発見及び開発することが重要である。
国際特許出願WO2007/131350及び米国特許出願公開US2006/0106070は、HIV複製に対して活性な化合物を開示している。
（発明の概要）
本発明は、HIV複製に対して阻害活性を有する新系列の化合物を提供する。従って、本発明の化合物を用いてHIVインテグラーゼを阻害することができ、また本発明の化合物を用いてHIV複製を減少させ得る。
本発明の一態様は、下記式(I)：
Figure 0005755220
 (I)
（式中、
R1は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル又は(C3-6)シクロアルキルであり、ここで、前記(C1-6)アルキルは任意に-O(C1-6)アルキル又は-S(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
R2は、(C1-8)アルキル又は(C3-8)シクロアルキルであり、ここで、前記(C3-8)シクロアルキルは任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
R3はアリールであり、ここで、前記アリールは任意に1つ以上の環（その少なくとも1つはヘテロ環である）に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、かつ前記アリール又はヘテロ多環は任意に、それぞれ独立に(C1-6)アルキル、ハロ及び-O(C1-6)アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、(C1-6)アルキル、-CN、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、(C3-5)シクロアルキル、又は-O(C1-6)アルキルであり；かつ
aは二重結合であり、R6は存在せず、R5はR51又は-(C1-3)アルキル-R51であり；或いは
aが単結合であり、R5とR6が、それらが結合している原子と一緒に連結して、任意にO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を有してよい5員環を形成し、ここで、前記5員環は任意に1〜3個のR51置換基で置換されていてもよく；
ここで、R51は、各場合独立にR52、-OR53、-N(R54)R53、-C(=O)R52、-C(=O)OR53、-C(=O)N(R54)R53、-OC(=O)N(R54)R53、-N(R54)C(=O)R52、-N(R54)C(=O)N(R54)R53及び-N(R54)C(=O)OR53から選択され；ここで、
R52は、各場合独立にR53、(C2-8)アルケニル及び(C2-8)アルキニルから選択され、
R53は、各場合独立に(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、かつ
R54は、各場合独立にH及び(C1-3)アルキルから選択され；
ここで、R52及びR53は、それぞれ任意に1〜3個の置換基（それぞれ独立にR55、ハロ、-CN、-OR56、-SR56、-SOR56、-SO2R56、-N(R54)R56、-N(R54)C(=O)R55、-N(R54)C(=O)N(R54)R56、-N(R54)C(=O)OR56、-OC(=O)N(R54)R56、-C(=O)R55、-C(=O)OR56、及び-CON(R54)R56から選択される）で置換されていてもよく、ここで、
R55は、各場合独立にR56、(C2-8)アルケニル及び(C2-8)アルキニルから選択され、かつ
R56は、各場合独立にH、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
ここで、R55及びR56はそれぞれ、可能であれば、各場合独立に任意に1〜3個の置換基（それぞれ独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NH(C=O)(C1-6)アルキルから選択される）で置換されていてもよく；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環である）
の化合物並びに式(I)の化合物のラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、
又はその塩を提供する。
式(I)の別の態様は、下記式(II)：
Figure 0005755220
 (II)
（式中、
R1は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル又は(C3-6)シクロアルキルであり、ここで、前記(C1-6)アルキルは、任意に-O(C1-6)アルキル又は-S(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
R2は、(C1-8)アルキル又は(C3-8)シクロアルキルであり、ここで、前記(C3-8)シクロアルキルは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
R3はアリールであり、ここで、前記アリールは、任意に1つ以上の環（その少なくとも1つはヘテロ環である）に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、ここで、前記アリール又はヘテロ多環は任意に、それぞれ独立に(C1-6)アルキル、ハロ及び-O(C1-6)アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、(C1-6)アルキル、-CN、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、(C3-5)シクロアルキル、又は-O(C1-6)アルキルであり；かつ
aは二重結合であり、R6は存在せず、R5はR51又は-(C1-3)アルキル-R51であり；或いは
aが単結合であり、R5とR6が、それらが結合している原子と一緒に連結して、任意にO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を有してよい5員環を形成し、ここで、前記5員環は任意に1〜3個のR51置換基で置換されていてもよく；
ここで、R51は、各場合独立にR52、-OR53、-N(R54)R53、-C(=O)R52、-C(=O)OR53、-C(=O)N(R54)R53、-OC(=O)N(R54)R53、-N(R54)C(=O)R52、-N(R54)C(=O)N(R54)R53及び-N(R54)C(=O)OR53から選択され；ここで、
R52は、各場合独立にR53、(C2-8)アルケニル及び(C2-8)アルキニルから選択され、
R53は、各場合独立に(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C5-14)スピロシクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、かつ
R54は、各場合独立にH及び(C1-3)アルキルから選択され；
ここで、R52及びR53はそれぞれ任意に1〜3個の置換基（それぞれ独立にR55、ハロ、-CN、-OR56、-SR56、-SOR56、-SO2R56、-N(R54)R56、-N(R54)C(=O)R55、-N(R54)C(=O)N(R54)R56、-N(R54)C(=O)OR56、-OC(=O)N(R54)R56、-C(=O)R55、-C(=O)OR56、及び-CON(R54)R56から選択される）で置換されていてもよく、ここで、
R55は、各場合独立にR56、(C2-8)アルケニル及び(C2-8)アルキニルから選択され、かつ
R56は、各場合独立にH、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
ここで、R55及びR56はそれぞれ、可能であれば、各場合独立に任意に1〜3個の置換基（それぞれ独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NH(C=O)(C1-6)アルキルから選択される）で置換されていてもよく；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環である）
の化合物並びに式(II)の化合物のラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はその塩を提供する。
本発明の別の態様は、下記式から選択される1つ以上の中間体を提供する。
Figure 0005755220
この発明の別の態様は、薬物としての式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
この発明のさらに別の態様は、治療的に有効な量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
この態様の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
本発明は、上述した医薬組成物の、HIVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトのHIV感染症の治療のための使用をも提供する。
本発明のさらなる態様は、HIVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトのHIV感染症の治療方法であって、治療的に有効な量の上述した式(I)の化合物、その医薬的に許容できる塩、又はその組成物を前記ヒトに投与する工程を含む方法に関する。
本発明の別の態様は、HIVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトのHIV感染症の治療方法であって、治療的に有効な量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び少なくとも1種の他の抗ウイルス薬；又はその組成物を前記ヒトに投与する工程を含む方法に関する。
本明細書に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の、HIVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトのHIV感染症の治療のための使用もこの発明の範囲内である。
この発明の別の態様は、本明細書に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の、HIVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトのHIV感染症の治療用薬物の製造のための使用を提供する。
この発明のさらなる態様は、HIV感染症の治療に有効な組成物と、この組成物を用いてHIVによる感染症を治療できることを示す標識を含んでなる包装材料とを含む製品であって、前記組成物がこの発明の式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む、製品に関する。
この発明のさらに別の態様は、HIVの複製が阻害される条件下で、有効量の式(I)の化合物、又はその塩にHIVをさらす工程を含む、HIVの複製の阻害方法に関する。
HIVインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための式(I)の化合物の使用がさらに本発明の範囲に包含される。
HIVの複製を阻害するための式(I)の化合物、又はその塩の使用がさらに本発明の範囲に包含される。
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書では、特に断らない限り、以下の定義を適用する。
本明細書において用語「置換基」は、特に断らない限り、炭素原子、ヘテロ原子或いは分子又はそのフラグメントの一部を形成し得る他のいずれの原子（そうでなければ少なくとも1個の水素原子と結合するであろう）とも結合しうる原子、遊離基又は基を意味するものとする。特定分子又はそのフラグメントの文脈で考えられる置換基は、当業者が認めるような化学的に安定な化合物を生じさせる当該置換基である。
具体的に指示していない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体にわたって、所定の化学式又は化学名は、塩（その医薬的に許容できる塩など）及びその例えば水和物などの溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は該化合物の塩の溶媒和物など）を包含するものとする。例えば、本発明の化合物は、非溶媒和形及び例えば水、エタノール等の医薬的に許容できる溶媒との溶媒和形で存在し得る。一般に、本発明の目的では、溶媒和形は非溶媒和形と等価とみなされる。
一態様では、本発明は、1個以上の原子が、同一原子番号を有するが、自然界で主に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子と置き換わっていている同位体的に標識された医薬的に許容できる本発明の全ての化合物をも提供する。本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例には、水素の同位体、例えば2H又は3Hが含まれる。同位体的に標識された本発明の化合物、例えば化合物の重水素化バージョンは、当業者に周知の従来技術又は本出願で述べる合成法と同様の合成法によって、そこで言及される非標識試薬の代わりに同位体的に標識された適切な試薬を用いて調製され得る。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「(C1-n)アルキル」（nは整数である）は、1〜n個の炭素原子を含む非環式直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味するものとする。「(C1-6)アルキル」として、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル)、ブチル(n-ブチル)、1-メチルエチル(イソプロピル)、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソブチル)、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。略称Meはメチル基を表し；Etはエチル基を表し、Prはプロピル基を表し、iPrは1-メチルエチル基を表し、Buはブチル基を表し、かつtBuは1,1-ジメチルエチル基を表す。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「(C2-n)アルケニル」（nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含み、その少なくとも2個の炭素原子が相互に二重結合によって結合している不飽和の非環式直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。(C2-6)アルケニル基の例として、限定するものではないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルが挙げられる。特に断らない限り、用語「(C2-n)アルケニル」は、可能であれば個々の立体異性体を包含するものと解釈する。立体異性体として、限定するものではないが、(E)及び(Z)異性体、並びにその混合物が挙げられる。(C2-n)アルケニル基が置換される場合、特に断らない限り、該基の置換されなければ水素原子を有するであろういずれの炭素原子上でも、その置換が、当業者が認めるような化学的に安定な化合物を生じさせるように置換されるものと解釈する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「(C2-n)アルキニル」は（nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含み、その少なくとも2個の炭素原子が相互に三重結合によって結合している不飽和の非環式直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。(C2-6)アルキニル基の例として、限定するものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルが挙げられる。(C2-n)アルキニル基が置換される場合、特に断らない限り、該基の置換されなければ水素原子を有するであろういずれの炭素原子上でも、その置換が、当業者が認めるような化学的に安定な化合物を生じさせるように置換されるものと解釈する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「(C3-m)シクロアルキル」（mは整数である）は、3〜m個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味するものとする。(C3-7)シクロアルキル基の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「(C5-n)スピロシクロアルキル」（nは整数である）は、1個の共通原子で連結された2つの環を有するシクロアルキル多環系を意味する。(C5-14)スピロシクロアルキル基の例として、限定するものではないが、下記基が挙げられる。
Figure 0005755220
及び
Figure 0005755220
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-」（n及びmは両方とも整数である）は、それ自体、3〜m個の炭素原子を含む上記定義どおりのアルキル基で置換されている、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基を意味するものとする。(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-の例として、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられる。(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基が置換される場合、置換基は、特に断らない限り、その置換が、当業者が認めるような化学的に安定な化合物を生じさせるように、該基のシクロアルキル若しくはアルキル部分のどちらか又は両方に結合し得るものと解釈する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール」は、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5員又は6員炭素環式基にさらに縮合し得る、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を意味するものとする。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「アリール-(C1-n)アルキル-」（nは整数である）は、それ自体上記定義どおりのアリール基で置換されている、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基を意味するものとする。アリール-(C1-6)アルキル-の例として、限定するものではないが、フェニルメチル(ベンジル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられる。アリール-(C1-n)アルキル-基が置換される場合、置換基は、特に断らない限り、その置換が、当業者が認めるような化学的に安定な化合物を生じさせるように、該基のシクロアルキル若しくはアルキル部分のどちらか又は両方に結合し得るものと解釈する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「Het」は、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環を意味するものとする。Het基が置換される場合、置換基は、特に断らない限り、その置換が、当業者が認めるような化学的に安定な化合物を生じさせるように、該基の置換されなければ水素原子を有するであろういずれの炭素原子又はヘテロ原子にも結合し得るものと解釈する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「Het-(C1-n)アルキル-」（nは整数である）は、それ自体上記定義どおりのHet置換基で置換されている、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基を意味するものとする。Het-(C1-6)アルキル-の例として、限定するものではないが、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、キノリニルプロピル等が挙げられる。Het-(C1-n)アルキル-基が置換される場合、置換基は、特に断らない限り、その置換が、当業者が認めるような化学的に安定な化合物を生じさせるように、該基のHet若しくはアルキル部分のどちらか又は両方に結合し得るものと解釈する。
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、O、S又はNを意味するものとする。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「炭素環」は、全ての環員が炭素原子であり、かつ1つ以上の3員〜8員飽和、不飽和若しくは芳香族炭素環式基に縮合し得る、3員〜8員飽和、不飽和若しくは芳香族環式基を意味するものとする。炭素環が置換される場合、置換基は、特に断らない限り、その置換が、当業者が認めるような化学的に安定な化合物を生じさせるように、置換されなければ水素原子を有するであろういずれの炭素原子にも結合し得るものと解釈する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「ヘテロ環」は、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3員〜7員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環；又はそれから水素原子を除去して得られる一価基を意味するものとする。該ヘテロ環の例として、限定するものではないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、1,4-ジオキサン、4-モルフォリン、4-チオモルフォリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド、ピリダジン、ピラジン及びピリミジン、並びにその飽和、不飽和及び芳香族誘導体が挙げられる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「ヘテロ多環」は、特に断らない限り、炭素環、ヘテロ環若しくは他のいずれの環をも含め、1つ以上の他の環に縮合した上記定義どおりのヘテロ環；又はそれから水素原子を除去して得られる一価基を意味するものとする。該ヘテロ多環の例として、限定するものではないが、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、及びナフチリジン、並びにその飽和、不飽和及び芳香族誘導体が挙げられる。
本明細書で使用する用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味するものとする。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「(C1-n)ハロアルキル」（nは整数である）は、1個以上の水素原子がそれぞれハロ置換基と置き換わっている、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基を意味するものとする。2個以上の水素原子がハロ置換基と置き換わっている場合、これらのハロ置換基は同一又は異なっていてよい。(C1-6)ハロアルキルの例として、限定するものではないが、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、クロロブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びジフルオロエチルが挙げられる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて互換的に使用する用語「-O-(C1-n)アルキル」（nは整数である）は、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基にさらに結合した酸素原子を意味するものとする。-O-(C1-n)アルキルの例として、限定するものではないが、メトキシ(CH3O-)、エトキシ(CH3CH2O-)、プロポキシ(CH3CH2CH2O-)、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ；(CH3)2CH-O-)及び1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ；(CH3)3C-O-)が挙げられる。-O-(C1-n)アルキル基が置換される場合、その置換が、当業者が認めるような化学的に安定な化合物を生じさせるように、該基の(C1-n)アルキル部分上で置換されるものと解釈する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて互換的に使用する用語「-S-(C1-n)アルキル」（nは整数である）は、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基にさらに結合したイオウ原子を意味するものとする。-S-(C1-n)アルキルの例として、限定するものではないが、メチルチオ(CH3S-)、エチルチオ(CH3CH2S-)、プロピルチオ(CH3CH2CH2S-)、1-メチルエチルチオ(イソプロピルチオ；(CH3)2CH-S-)及び1,1-ジメチルエチルチオ(tert-ブチルチオ；(CH3)3C-S-)が挙げられる。-S-(C1-n)アルキル基、又はその酸化誘導体、例えば-SO-(C1-n)アルキル基若しくは-SO2-(C1-n)アルキル基が置換される場合、各々その置換が、当業者が認めるような化学的に安定な化合物を生じさせるように、該基の(C1-n)アルキル部分上で置換されるものと解釈する。
本明細書で使用する用語「保護基」は、合成変換中に使用できる保護基を意味するものとし、参照によって本明細書に援用する、Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York (1981)、及びそのさらに最近の版に掲載されている例が挙げられるが、これに限定するものではない。
部分式で以下の記号表示
Figure 0005755220
及び
Figure 0005755220
を互換的に用いて、定義している分子の残部に結び付けられる結合を示す。
本明細書で使用する用語「その塩」は、本発明の化合物の酸付加塩及び／又は塩基付加塩を意味するものとし、限定するものではないが、医薬的に許容できる塩が挙げられる。
本明細書では、「医薬的に許容できる」という表現を用いてゾンデ医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、開示化合物の誘導体であって、該親化合物の酸塩又は塩基塩を作ることによって該親化合物が改変されている誘導体を意味する。医薬的に許容できる塩の例として、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。例えば、該塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物/臭化水素酸塩、エデト酸塩Ca/エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エタン二硫酸塩、エストラート、エシラート(esylate)、フマル酸塩、ゲンチサート(gentisate)(2,5-ジヒドロキシ安息香酸の塩)、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニラート(glycollylarsnilate)、ヘキシルレゾルシナート(resorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩(mucate)、ナプシラート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド(sulfamide)、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、キシナホ酸塩(1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸の塩)、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、メグルミン、TRIS(C,C,C-トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン又はトロメタモール)及びプロカインが挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属由来カチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる(Pharmaceutical塩s, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19及びHandbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2002も参照されたい。両方とも参照によって本明細書に援用する)。
塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で本発明の医薬的に許容できる塩を合成することができる。一般に、これらの化合物の遊離酸形又は塩基形を、水中或いは又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物のような有機希釈剤中の十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって該塩を調製することができる。
例えば本発明の化合物の精製又は単離に有用な上記酸以外の酸の塩も本発明の一部を構成する。
本明細書で使用する用語「治療」は、HIV感染症の症状を軽減若しくは排除するため及び／又は患者のウイルス負荷を減少させるために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味するものとする。用語「治療」は、個体のウイルスへの曝露後であるが、疾患の症状の出現前、及び／又は血中で該ウイルスが検出される前に、疾患の症状の出現を防止し、及び／又は血中で該ウイルスが検出可能レベルに達するのを防止するために本発明の化合物又は組成物を投与すること、並びに出産前の母親及び生後数日以内の子供に投与することによって、母から子へのHIVの周産期感染を予防するために本発明の化合物又は組成物を投与することをも包含する。
本明細書で使用する用語「抗ウイルス薬」は、ヒト内におけるウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物又は生物製剤）を意味するものとし、限定するものではないが、ヒト内におけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスの機構を妨害する薬剤が挙げられる。
本明細書で使用する用語「HIV複製の阻害剤」は、in vitro、ex vivo又はin vivoのいずれであれ、宿主細胞内で複製するHIVの能力を減少させるか又は排除することができる薬剤を意味するものとする。
本明細書で互換的に使用する用語「HIVインテグラーゼ」又は「インテグラーゼ」は、ヒト免疫不全ウイルス1型によってコード化されるインテグラーゼ酵素を意味する。HIV-1のNL4.3株のインテグラーゼ酵素のポリペプチド配列をSEQ ID NO:1として提供する。
用語「治療的に有効な量」は、治療が必要な患者に投与するとき、該化合物が役に立つ病状、状態、又は障害に合わせた治療を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。該量は、研究者又は臨床医が探究する組織系、又は患者の生物学的又は医学的反応を誘発する。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、化合物とその生物学的活性、投与に使用する組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療の持続期間、治療する病状又は障害及びその重症度、本発明の化合物と併用又は同時使用する薬物、患者の年齢、体重、総体的な健康、性別及び食事制限などの因子によって変わるであろう。当業者は、自らの知識、最新技術、及びこの開示を考慮して、日常的にこのような治療的に有効な量を決定することができる。
（好ましい実施形態）
以下の好ましい実施形態では、この発明の下記式(I)の化合物の基及び置換基について詳述する。
Figure 0005755220
 (I)
本明細書で述べるいずれの各個々の定義も、本明細書で述べるいずれの各個々の定義とも組み合わせてよい。
R1：
R1-A：
少なくとも1つの実施形態では、R1が(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル又は(C3-5)シクロアルキルであり、ここで、前記(C1-4)アルキルは任意に-O(C1-3)アルキル又は-S(C1-3)アルキルで置換されていてもよい。
R1-B：
少なくとも1つの実施形態では、R1が、下記基：
-CH3、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2SMe、-CH=CH2及び
Figure 0005755220
から選択される。
R1-C：
少なくとも1つの実施形態では、R1が(C1-4)アルキルである。
R1-D：
少なくとも1つの実施形態では、R1が-CH3である。
R2：
R2-A：
少なくとも1つの実施形態では、R2が(C3-8)アルキル又は(C3-8)シクロアルキルであり、ここで、前記(C3-8)シクロアルキルは任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい。
R2-B：
少なくとも1つの実施形態では、R2が下記基から選択される。
Figure 0005755220
R2-C：
少なくとも1つの実施形態では、R2が(C3-8)アルキルである。
R2-D：
少なくとも1つの実施形態では、R2が下記基である。
Figure 0005755220
R3：
R3-A：
少なくとも1つの実施形態では、R3がフェニルであるか或いはR3が、1つ以上の環（その少なくとも1つはヘテロ環である）に縮合したフェニルであって、それぞれ独立にN、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有する9員〜13員ヘテロ多環を形成し；ここで、前記フェニル又はヘテロ多環は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ及び-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
R3-B：
少なくとも1つの実施形態では、R3がフェニル又は下記基：
Figure 0005755220
から選択されるヘテロ多環であり；ここで、前記フェニル又はヘテロ多環は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ及び-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
R3-C：
少なくとも1つの実施形態では、R3は、下記基から選択される。
Figure 0005755220
R3-D：
少なくとも1つの実施形態では、R3が下記基から選択される。
Figure 0005755220
当業者は、R3置換基が、R3をコアに結び付けている結合の回転軸の周りに対称的に置換されていない場合、本発明の化合物が非対称の回転軸を有するので、回転異性体が見込まれることを認めるであろう。回転に対するエネルギー障壁が相対的に低い場合、回転異性体は室温で迅速に相互転換し、配座異性体であるとみなされる。対照的に、回転に対するエネルギー障壁が相対的に高い場合、回転異性体は室温で非常にゆっくり相互転換するので、それらは単離が可能であり、アトロプ異性体であるとみなされる。
本発明の化合物は、少なくとも1個の他のキラル中心、すなわち-OR2に結合しているキラル炭素原子をも有するので、回転異性体がジアステレオマーとして存在するであろう。例えば、非対称的に置換されたR3置換基が、R3をコアに結び付けている結合のオルト位に置換基R3a（R3aは、本明細書で述べるR3のいずれかの定義によるR3の置換基である、水素以外のいずれかの原子又は基である）を有する場合、以下のアトロプ異性式A-1及びA-2が可能である。式中、一般に認められた立体化学的表示法に合わせて、暗くした及び／又は中実のくさび状結合は、見る人の方向に向かって突出しているR3置換基の側面又は縁を示す。
Figure 0005755220
説明の目的のため、式A-1及びA-2中、オルト位にて非対称的に置換基R3aで置換されているフェニルとしてR3を示してあるが、当業者には、非対称的に置換された他のR3置換基について類似のアトロプ異性体が存在することが明白であろう。
個々のジアステレオマーアトロプ異性体を、HIVに対するそれらの個々の活性を測定できるように分離できる場合、上記A-1に類似の式を有するアトロプ異性体（R3基上の置換基がピリジン環の平面の、-OR2基の反対側にある）は、例えば、後述する実施例48の手順で測定したとき、上記A-2に類似の式を有するアトロプ異性体（R3基上の置換基がピリジン環の平面の、-OR2基と同じ側にある）より活性が高い場合があることが分かった。
R4：
R4-A：
少なくとも1つの実施形態では、R4が(C1-6)アルキル、-CN、ハロ又は(C1-6)ハロアルキルである。
R4-B：
少なくとも1つの実施形態では、R4が(C1-6)アルキル、-CN又はハロである。
R4-C：
少なくとも1つの実施形態では、R4が-CH3、-CN及び-Fから選択される。
R4-D：
少なくとも1つの実施形態では、R4が(C1-6)アルキルである。
R4-E：
少なくとも1つの実施形態では、R4が-CH3である。
コア及びR5/R6：
コア-A：
少なくとも1つの実施形態では、aが二重結合であり、かつR6が存在しないので、本発明の化合物は、下記式(Ia)：
Figure 0005755220
 (Ia)
（式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書の定義どおりである）
の化合物である。
R5/R6-A：
少なくとも1つの実施形態では、aが二重結合であり、R6が存在せず、かつR5がR51又は-(C1-3)アルキル-R51であり；
ここで、R51は、R52、-OR53、-N(R54)R53、-C(=O)R52、-C(=O)OR53、-C(=O)N(R54)R53、-N(R54)C(=O)R52、-N(R54)C(=O)N(R54)R53及び-N(R54)C(=O)OR53から選択され；ここで、
R52は、R53及び(C2-8)アルケニルから選択され、かつ
R53は、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、かつ
R54は、各場合独立にH及び(C1-3)アルキルから選択され；
ここで、R52及びR53はそれぞれ任意に、R56、ハロ、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56及び-CON(R54)R56からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
R56は、各場合独立にH、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
ここで、R56は、可能であれば、各場合独立に任意に、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NH(C=O)(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環である。
R5/R6-B：
少なくとも1つの実施形態では、aが二重結合であり、R6が存在せず、かつR5がR51又は-(C1-3)アルキル-R51であり；
ここで、R51は、R52、-OR53、-N(R54)R53、-C(=O)R52、--C(=O)OR53、-C(=O)N(R54)R53、-N(R54)C(=O)R52、-N(R54)C(=O)N(R54)R53及び-N(R54)C(=O)OR53から選択され；ここで、
R52は、R53及び(C2-8)アルケニルから選択され、かつ
R53は、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、各場合独立に、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員又は6員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、並びにO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する8員、9員又は10員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環から選択され；かつ
R54は、各場合独立にH及び(C1-3)アルキルから選択され；
ここで、R52及びR53はそれぞれ任意に、R56、ハロ、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56、及び-CON(R54)R56からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
R56は、各場合独立にH、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、各場合独立に、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員又は6員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環から選択され；
ここで、R56は、可能であれば、各場合独立に任意に、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NH(C=O)(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R5/R6-C：
少なくとも1つの実施形態では、aが二重結合であり、R6が存在せず、かつR5がR51又は-(C1-3)アルキル-R51であり；
ここで、R51は、R52、-OR53、-N(R54)R53、-C(=O)R52、--C(=O)OR53、-C(=O)N(R54)R53、-N(R54)C(=O)R52、-N(R54)C(=O)N(R54)R53及び-N(R54)C(=O)OR53から選択され；ここで、
R52は、R53及び(C2-8)アルケニルから選択され、かつ
R53は、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、各場合独立に下記基：
Figure 0005755220
から選択され；かつ
R54は、各場合独立にH及び(C1-3)アルキルから選択され；
ここで、R52及びR53はそれぞれ任意に、R56、ハロ、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56及び-CON(R54)R56からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
R56は、各場合独立にH、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、各場合独立に下記基：
Figure 0005755220
から選択され；
ここで、R56は、可能であれば、各場合独立に任意に、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NH(C=O)(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R5/R6-D：
少なくとも1つの実施形態では、aが二重結合であり、R6が存在せず、かつR5が下記基から選択される。
Figure 0005755220
Figure 0005755220
Figure 0005755220
R5/R6-E：
少なくとも1つの実施形態では、aが二重結合であり、R6が存在せず、かつR5がR51又は-(C1-3)アルキル-R51であり；
ここで、R51は、R52、-OR53、-C(=O)R52、--C(=O)OR53、-C(=O)N(R54)R53、-N(R54)C(=O)R52、-N(R54)C(=O)N(R54)R53及び-N(R54)C(=O)OR53から選択され；ここで、
R52は、R53及び(C2-8)アルケニルから選択され、かつ
R53は、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、各場合独立に下記：
Figure 0005755220
から選択され；かつ
R54は、各場合独立にH及び(C1-3)アルキルから選択され；
ここで、R52及びR53はそれぞれ任意に、R56、ハロ、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56及び-CON(R54)R56からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
R56は、各場合独立にH、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、各場合独立に下記基：
Figure 0005755220
から選択され；
ここで、R56は、可能であれば、各場合独立に任意に、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NH(C=O)(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R5/R6-F：
少なくとも1つの実施形態では、aが二重結合であり、R6が存在せず、かつR5がR51又は-(C1-3)アルキル-R51であり；
ここで、R51は、R52、-OR53、-C(=O)R52、--C(=O)OR53、-C(=O)N(R54)R53、-N(R54)C(=O)R52、-N(R54)C(=O)N(R54)R53及び-N(R54)C(=O)OR53から選択され；ここで、
R52は、R53及び(C2-8)アルケニルから選択され、かつ
R53は、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C7-12)スピロシクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、各場合独立に下記基：
Figure 0005755220
から選択され；かつ
R54は、各場合独立にH及び(C1-3)アルキルから選択され；
ここで、R52及びR53はそれぞれ任意に、R56、ハロ、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56及び-CON(R54)R56からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
R56は、各場合独立にH、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、各場合独立に下記基：
Figure 0005755220
から選択され；
ここで、R56は、可能であれば、各場合独立に任意に、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NH(C=O)(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。表中、各実施形態の各置換基群は、上述した定義に従って定義される。
Figure 0005755220
この発明の最も好ましい化合物の例は、下表1〜6に列挙した各単一化合物である。
特に断らない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体にわたって、所定の化学式又は化学名は、互変異性体、並びに特定の立体化学について特に記載されていない限り、キラル中心において可能な全ての立体化学に起因する全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体、アトロプ異性体)、及びそのラセミ体、並びに別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する場合の前述のいずれかの形態の混合物を包含するものとする。
ある化合物の生物学的及び薬理学的活性が該化合物の立体化学に敏感であることは技術上周知である。従って、例えば、エナンチオマーは、限定するものではないが、代謝、タンパク質結合性などの薬物動態学的特性、及び限定するものではないが、提示される活性のタイプ、活性、毒性の程度などの薬理学的特性の差異（これに限らないが）といった著しく異なる生物学的活性を示すことが多い。従って、当業者は、一方のエナンチオマーが、他方のエナンチオマーに対して富化されたとき又は他方のエナンチオマーから分離されたとき、より活性が高いか又は有利な効果を示すことを理解しているであろう。さらに、当業者は、この開示及び当技術分野の知識から本発明の化合物のエナンチオマーを分離し、富化し、又は選択的に調製する方法を知っているであろう。
純粋な立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマー、又は所望のエナンチオマー過剰率(ee)若しくはエナンチオマー純度の混合物の調製は、当業者に既知の多くの(a)エナンチオマーの分離若しくは分割方法、又は(b)エナンチオ選択的合成方法の1つ以上によって達成される。これらの分割方法は一般的にキラル認識に頼り、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト複合体形成、キラル補助基を用いた分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素及び非酵素的速度論的分割、又は自発的エナンチオ選択的結晶化を包含するが、これらに限定されない。このような方法は一般的に、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000；T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 199；及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。さらに、エナンチオマー過剰率若しくは純度の定量化のため、例えば限定するものではないが、GC、HPLC、CE、又はNMRなど、並びに絶対配置及び配座の割当のため、例えば限定するものではないが、CD、ORD、X線結晶解析、又はNMRなどの同様に周知の方法がある。
（医薬組成物）
本発明の化合物を投与するのに好適な製剤は当業者には明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.05〜90wt%、好ましくは0.1〜50wt%の範囲内であるべきである。
適切な錠剤は、例えば、本発明の1種以上の化合物を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得られる。錠剤が数層から成ってもよい。
キラル活性成分の一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーと異なる生物学的活性を有する場合、本発明の医薬組成物は、活性成分のラセミ混合物、活性成分の一方のエナンチオマーに富む混合物又は活性成分の純粋なエナンチオマーを含み得ると考えられる。活性成分の一方のエナンチオマーに富む混合物は、50%より多く約100%までの、活性成分の一方のエナンチオマーと、約0%〜50%未満の、活性成分の他方のエナンチオマーを含むと考えられる。好ましくは、組成物が活性成分の一方のエナンチオマーに富む混合物又は活性成分の純粋なエナンチオマーを含む場合、該組成物は、生理学的に活性がより高いエナンチオマー及び／又は毒性がより低いエナンチオマーを50%より多く約100%まで、又はそれのみを含む。ある治療適応症にとっては活性成分の一方のエナンチオマーが生理学的に活性がより高いが、異なる治療適応症にとっては該活性成分の他方のエナンチオマーが生理学的に活性がより高いことがあり得ることは周知であり；従って医薬組成物の好ましいエナンチオマー構成は、様々な治療適応症を治療するときの該組成物の用途によって異なり得る。
従って、一実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物のラセミ混合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む。
代替実施形態は、式(I)の化合物の一方のエナンチオマーに富む混合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態は、式(I)の化合物の純粋なエナンチオマー、又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の1日に適用可能な用量範囲は、通常0.001〜100mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜50mg/kg(体重)である。各薬用量単位は便宜上5%〜95%の活性化合物(w/w)を含む。好ましくは該製剤は、20%〜80%の活性化合物を含む。
実際の医薬的に有効な量又は治療用量は当然に、患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度などの当業者に既知の因子によって左右されるであろう。いずれの場合も患者独特の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できるようにする薬用量と様式を組み合わせて投与するであろう。
この発明の組成物が本発明の化合物と1種以上の追加の治療薬又は予防薬との組合せを含む場合、本化合物と追加薬は両方とも、単剤療法レジメンで通常投与される薬用量の約10〜100%、さらに好ましくは約10〜80%の薬用量レベルで存在するべきである。
（併用療法）
本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を少なくとも1種の追加の抗ウイルス薬と共に投与する併用療法を検討する。追加薬を本発明の化合物と合わせて単一剤形を作製してよい。或いはこれらの追加薬を複数回剤形の一部として別々に、同時に又は逐次的に投与してよい。
この発明の医薬組成物が本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の追加の抗ウイルス薬との組合せを含む場合、本化合物と追加薬は両方とも、単剤療法レジメンで通常投与される薬用量の約10〜100%、さらに好ましくは約10〜80%の薬用量レベルで存在するべきである。本発明の化合物と追加の抗ウイルス薬（複数可）との間に相乗的相互作用がある場合、組合せ中のいずれか又は全ての活性薬の用量を単剤療法レジメンで通常投与される薬用量に比べて減らすことができる。
このような併用療法で使用するために検討される抗ウイルス薬には、ヒト内でのウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)が含まれ、限定するものではないが、ヒト内でのウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスの機構を妨害する薬剤が挙げられる。以下の薬剤から該薬剤を選択できる：
・NRTI(ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素阻害剤)、例えば限定するものではないが、ジドブジン/RETROVIR(登録商標)(GSK)、ジダノシン/VIDEX(登録商標)(BMS)、スタブジン/ZERIT(登録商標)(BMS)、ラミブジン/EPIVIR(登録商標)(GSK/Shire)、エムトリシタビン/EMTRIVA(登録商標)(Gilead Sciences)、アバカビル/ZIAGEN(登録商標)(GSK)、及びテノホビル/VIREAD(登録商標)(Gilead Sciences)、アプリシタビン(Avexa)、エルブシタビン(Achillion)及びOBP-601(Oncolys)、アムドキソビル(RFS Pharma)など；
・NNRTI(非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤)、例えば限定するものではないが、ネビラピン/VIRAMUNE(登録商標)(Boehringer Ingelheim)、デラビルジン/RESCRIPTOR(登録商標)(Pfizer)、エファビレンツ/SUSTIVA(登録商標)(BMS)、エトラビリン/INTELENCE(登録商標)(Johnson & Johnson)、リルピビリン(Johnson & Johnson)、UK-453,061(Pfizer)及びRDEA806(Ardea Biosciences)、IDX-899(GSK)など；
・プロテアーゼ阻害剤、例えば限定するものではないが、リトナビル/NORVIR(登録商標)(Abbott)、チプラナビル/APTIVUS(登録商標)(Boehringer Ingelheim)、サキナビル/INVIRASE(登録商標)(Hoffmann LaRoche)、ネルフィナビル/VIRACEPT(登録商標)(Pfizer)、インジナビル/CRIXIVAN(登録商標)(Merck)、ホスアンプレナビル/LEXIVA(登録商標)(GSK/Vertex)、アタザナビル/REYATAZ(登録商標)(BMS)、ロピナビル/KALETRA(登録商標)(Abbott)、及びダルナビル/PREZISTA(登録商標)(Johnson & Johnson)など；
・侵入阻害剤、例えば限定するものではないが、
・CCR5拮抗薬、例えば限定するものではないが、マラビロク/SELZENTRY(登録商標)(Pfizer)、ビクリビロック(Schering-Plough)、INCB9471(Incyte)、PF-232798(Pfizer)、PRO-140(Progenics Pharm)、GSK706769(GSK)、PF-232798(Pfizer)、TBR-220及びTBR-652(Tovira Therapeutics)など；
・CXCR4拮抗薬、例えば限定するものではないが、AMD-11070(G酵素)など、
・融合阻害剤、例えば限定するものではないが、エンフビルチド/FUZEON(登録商標)(Trimeris)、シフビルチド(Fasogen)、アルブビルチド(Frontier Bio)、FRI-1144(Trimeris)など；及び
・その他、例えば限定するものではないが、BMS-488043(BMS)など；
・インテグラーゼ阻害剤、例えば限定するものではないが、ラルテグラビル/ISENTRESS(登録商標)(Merck)、エルビテグラビル(Gilead Sciences)、GSK1349572及びGSK1265744(GSK)、JTK-656(Japan Tobacco)など；
・TAT阻害剤；
・成熟阻害剤、例えば限定するものではないが、ベビリマト(Myriad Genetics)、ビベコン(Myriad Genetics)など；及び
・免疫調節薬、例えば限定するものではないが、レバミソール/ERGAMISOL(登録商標)(Janssen-Ortho)など；及び
・他の抗ウイルス薬、例えば限定するものではないが、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL-2、IL-12及びペンサフシドなど。
さらに、本発明の化合物を少なくとも1種の本発明の他の化合物又は1種以上の抗真菌薬又は抗細菌薬(限定するものではないが、フルコナゾールなど)と共に使用することができる。
従って、一実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、1種以上の抗ウイルス薬をさらに含む。
さらなる実施形態は、1種以上の抗ウイルス薬が少なくとも1種のNNRTIを含む、この発明の医薬組成物を提供する。
この発明の医薬組成物の別の実施形態によれば、1種以上の抗ウイルス薬が少なくとも1種のNRTIを含む。
この発明のさらなる実施形態によれば、1種以上の抗ウイルス薬が少なくとも1種のプロテアーゼ阻害剤を含む。
この発明のさらに別の実施形態によれば、1種以上の抗ウイルス薬が少なくとも1種の侵入阻害剤を含む。
この発明のさらなる実施形態によれば、1種以上の抗ウイルス薬が少なくとも1種のインテグラーゼ阻害剤を含む。
（方法論及び合成）
この発明の式(I)の化合物の合成は、下記スキームで概要を示す一般手順に従って好都合に達成される。スキーム中、a、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は本明細書の定義どおりである。本発明の化合物を調製し得る他の手順は技術上周知であるか又は下記実施例に記述されている。
スキーム1
Figure 0005755220
中間体II（式中、a、R1、R2、R4、R5及びR6は本明細書の定義どおりであり、Lは脱離基であり、限定するものではないが、ヨード、ブロモ、クロロ又は-OTfが挙げられ、Pは、酢酸のために常用される保護基から選択される保護基であり、限定するものではないが、メチルエステル若しくはエチルエステルが挙げられる）、及び中間体III（式中、R3は本明細書の定義どおりであり、Mは、カップリング反応で基Lと反応するのに適した基であり、例えば技術上周知なように、-B(OH)2又はボロン酸エステル、例えば限定するものではないが、-B(OCH3)2及び-B(OC(CH3)2C(CH3)2O)など；-I；-SnR3（式中、Rは(C1-6)アルキルである）；又は-ZnX（式中、Xはハロである）が挙げられるが、これに限らない）は、商業的に入手可能であるか或いは技術上周知又は以下の実施例に記載の反応によって調製される。中間体II及びIIIの周知カップリング反応によって、式(I)の化合物の保護された誘導体を調製することができる。カップリング反応としては、限定するものではないが、ボロン酸又はボロン酸エステル誘導体IIIとハロ又はトリフラート誘導体IIとの間の鈴木クロスカップリング；ヨード誘導体II及びIII間の銅触媒ウルマンクロスカップリング；アリール亜鉛試薬IIIとヨード又はトリフラート誘導体IIとの間の根岸クロスカップリング；並びにアリール錫試薬IIIとブロモ又はヨード誘導体IIとの間のスティルカップリングが挙げられる。カップリング反応の保護された生成物を次に例えば鹸化によって脱保護して式(I)の化合物を与える。
或いは、下記スキーム2に示すように、中間体IV及びV（式中、a、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、M及びPは本明細書の定義どおりである）を上記クロスカップリング法を利用して結合した後、脱保護して式(I)の化合物を与える。
スキーム2
Figure 0005755220
さらに、式(Ia)（式中、aは単結合であり、R6は存在せず、かつR1、R2、R3、R4及びR5は本明細書の定義どおりである）の化合物は、下記スキーム3に示す一般手順を用いて都合よく調製される。
スキーム3
Figure 0005755220
中間体VI及びVIII（式中、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書の定義どおりであり、Pは、技術上周知の適切な保護基である）は、商業的に入手可能であるか或いは技術上周知又は以下の実施例に記載の反応によって調製される。中間体VIは、当業者に周知の条件を利用して（例えば中間体VIとR3-Iの間の薗頭カップリングがあるが、これに限らない）好都合に中間体VIIに変換される。中間体VII及びVIIIは、周知の条件下で環縮合反応（例えば2-クロロピリジンの存在下での(CF3SO2)2O(無水トリフリン酸)との反応があるが、これに限らない）を受けて中間体IXを与える。中間体IXの脱保護の後、技術上周知の条件を用いた一級アルコールの酸化（例えばデス・マーチンペルヨージナンによる酸化後の亜塩素酸ナトリウム酸化があるが、これに限らない）が式(Ia)の化合物をもたらす。
当業者には、式(I)の化合物、又はその調製に関与するいずれの中間体II〜XI（式中、いずれの置換基a、R1、R2、R3、R4、R5及びR6も本明細書の定義どおりの1つの意味を有する）も、該調製の任意の化学的に便利な工程において、式(I)の別の化合物、又は必要に応じてその調製に関与するいずれの中間体II〜XI（式中、いずれの置換基a、R1、R2、R3、R4、R5及びR6も本明細書の定義どおりの異なる意味を有する）にも変換し得ることが明白であろう。このような変換の例として、限定するものではないが、アルキル化、ザンドマイヤー反応を利用した芳香族一級アミノ基のクロロ又はブロモ置換基への変換、及び還元的脱ハロゲン化が挙げられる。さらに、当業者には分かるように、式(I)の化合物の調製の中間工程で置換基R1、R2、R3、R4、R5及びR6を保護及び／又は脱保護してよい。
（実施例）
本発明の原理を例として説明する以下の非限定例から本発明の他の特徴が明らかになるであろう。当業者には、以下の例示する手順を適宜修正して利用して、本明細書に記載の本発明の他の化合物を調製し得ることが明白であろう。
当業者には周知なように、反応成分を空気又は水分から保護する必要がある場合、不活性な雰囲気(限定するものではないが、窒素又はアルゴンなど)内で反応を行なう。温度は摂氏度(℃)で与えてある。溶液のパーセンテージ及び比は、特に断らない限り、体積対体積の関係を表す。W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923の手順に従ってシリカゲル(SiO2)上でフラッシュクロマトグラフィーを行なう。エレクトロスプレー質量分析法を利用して質量スペクトル解析を記録する。Teledyne Isco Incから購入したCombiFlash(登録商標)Companion又はRF装置を使用し、予め充填されたシリカゲルカートリッジと、溶媒としてEtOAc及びヘキサンを用いて、いくつかの中間体及び最終生成物を精製する。これらのカートリッジは、Silicycle Inc(SiliaFlash,40〜63μmシリカ)又はTeledyne Isco(RediSep, 40〜63μmシリカ)から入手可能である。分取HPLCは、SunFireTM Prep C18 OBD 5μm逆相カラム、19×50mm並びに溶媒として0.1%TFA/アセトニトリル及び0.1%TFA/水を用いた線形勾配を利用して標準条件下で行なう。
或いは、SunFireTM Prep C18 OBD 5μm逆相カラム、19×50mm並びにH2O中10mMのギ酸アンモニウム(pH=3.8)；及びMeOHを用いた線形勾配を利用して標準条件下で分取HPLCを行なう。或いは、XBridgeTM Prep C18 OBD 5μm逆相カラム、19×50mm並びにH2O中10mMの炭酸水素アンモニウム(pH=10.0)；及びMeOHを用いた線形勾配を利用して標準条件下で分取HPLCを行なう。
分析HPLCは、SunFireTM C18(3.5μm、4.6×30mm)逆相カラムを220nmで利用し、下表(溶媒AはH2O中0.06%のTFAであり；溶媒BはCH3CN中0.06%のTFAである)に記載の線形勾配による溶出を利用して標準条件下で行なう。
Figure 0005755220
或いは、SunFireTM C18(3.5μm、4.6×30mm)逆相カラムを220nmで利用し、下表(溶媒AはH2O中0.06%のTFAであり；溶媒BはCH3CN中0.06%のTFAである)に記載の線形勾配による溶出を利用して標準条件下で分析HPLCを行なう。
Figure 0005755220
或いは、SunFireTM C18(3.5μm、4.6×30mm)逆相カラムを220nmで利用し、下表(溶媒AはH2O中0.06%のTFAであり；溶媒BはCH3CN中0.06%のTFAである)に記載の線形勾配による溶出を利用して標準条件下で分析HPLCを行なう。
Figure 0005755220
或いは、SunFireTM C18(3.5μm、4.6×30mm)逆相カラムを220nmで利用し、下表(溶媒AはH2O中10mMのギ酸アンモニウム(pH=3.8)；溶媒BはMeOH)に記載の線形勾配による溶出を利用して標準条件下で分析HPLCを行なう。
Figure 0005755220
或いは、AquityTM HSST3(1.8μm、2.1×50mm)逆相カラムを220nmで利用し、下表(溶媒AはH2O中0.06%のTFAであり；溶媒BはCH3CN中0.06%のTFAである)に記載の線形勾配による溶出を利用して、より短い実行時間を用いて分析UPLCを行なう。
Figure 0005755220
或いは、AquityTM HSST3(1.8μm、2.1×50mm)逆相カラムを220nmで利用し、下表(溶媒AはH2O中10mMのギ酸アンモニウム(pH=3.8)；溶媒BはMeOH)に記載の線形勾配による溶出を利用して、より短い実行時間を用いて分析UPLCを行なう。
Figure 0005755220
本明細書で使用する略称又は記号には以下のものがある。
Ac：アセチル；AcOH：酢酸；Ac2O：無水酢酸；BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；BSA：ウシ血清アルブミン；Bu：ブチル；DABCO：1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン；DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；DCE：ジクロロエタン；DEAD：アゾジカルボン酸ジエチル；DCM：ジクロロメタン；DIAD：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；DIBAL：ジイソブチルアルミニウムヒドリド；DMA：ジメチルアセトアミド；DMAP：N,N-ジメチル-4-アミノピリジン；DME：1,2-ジメトキシエタン；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；DPPA：ジフェニルホスホリルアジド；Dppf：1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；EC50：50%有効濃度；eq：当量；Et：エチル；Et3N：トリエチルアミン；Et2O：ジエチルエーテル；EtOAc：酢酸エチル；EtOH：エタノール；HPLC：高速液体クロマトグラフィー；IC50：50%阻害濃度；iPr又はi-Pr：1-メチルエチル(イソプロピル)；LiHMDS：リチウムヘキサメチルジシラジド；Me：メチル；MeCN：アセトニトリル；MeOH：メタノール；MOI：感染多重度；MS：質量分析(ES：エレクトロスプレー)；n-BuONa：ナトリウムn-ブトキシド；n-BuOH：n-ブタノール；n-BuLi：n-ブチルリチウム；NMP：N-メチルピロリドン；NMR：核磁気共鳴分光法；Ph：フェニル；PhMe：トルエン；PG：保護基；Pr：プロピル；RPMI：Roswell Park Memorial Institute(細胞培地)；RT：室温(約18℃〜25℃)；SM：出発原料；TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；tert-ブチル又はt-ブチル：1,1-ジメチルエチル；Tf：トリフルオロメタンスルホニル；Tf2O：トリフルオロメタンスルホン酸無水物；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；TLC：薄層クロマトグラフィー；及びUPLC：超高速液体クロマトグラフィー。
（実施例1）
化合物1029(表1)の合成
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
MeOH(125mL)中のアルデヒド1a(5.85g,28.6mmol;Michel, P. and Ley, S. V. Synthesis 2003, 10, 1598-1602に従って調製)、ホスホナート1b(6.6g,34mmol)及びK2CO3(8.8g,64mmol)の混合物をRTで一晩撹拌する。混合物を濃縮してほぼ乾固させ、残留物をH2O(250mL)とEtOAc(500mL)に分配する。水層をEtOAc(2×250mL)で洗浄し、混ぜ合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮してアルキン1cを得る。
工程2(Step2)：
TFA(35mL)と水(3.6mL)中のアルキン1c(5.0g,25mmol)の混合物をRTで約30分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してジオール1dを得る。
工程3(Step3)：
DCM(80mL)中のジオール1d(1.2g,14mmol)とEt3N(1.7mL, 12mmol)の溶液をN2下で0℃に冷却する。トリメチルアセチルクロリドを滴下により加え、結果として生じる混合物をRTで一晩撹拌する。反応をMeOH(100mL)でクエンチし、撹拌を約20分間続ける。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して所望のモノエステル1eを得る。
工程4(Step4):
密封可能な反応フラスコ内で、ヘキサン(3mL)中のプロパルギルアルコール1e(375mg,2.20mmol)とAmberlyst(登録商標)H-15樹脂(150mg)の溶液を-78℃に冷却する。次に体積がほぼ二倍になるまでイソブテンを溶液全体に泡立てる。次に封管し、RTに戻して一晩撹拌する。次に管を-78℃に冷却し、開管してRTに戻す。そしてSiO2栓を通して混合物をろ過し(EtOAc洗浄液)、減圧下で濃縮して純粋なtert-ブチルエーテル1fを得る。
工程5(Step5)：
固体Pd(PPh3)4(444mg,0.385mmol)及びCuI(146mg,0.769mmol)をDMF(23mL)とEt2NH(115mL)中の1g(10g,34mmol)とアルキン1f(11g,55mmol)の混合物に連続して添加する。反応混合物をRTで一晩撹拌してから濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈し、食塩水、1N HCl水溶液及び水で連続的に洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してアルキン1hを得る。
工程6(Step6)：
3,4-ジメチルベンズアルデヒド(1i; 500mg,3.73mmol)とEt2O(12mL)の混合物にエチルマグネシウムブロミド(3M,1.4mL,1.2mmol)を滴下により加える。15分後、NH4Cl飽和水溶液(50mL)で反応をクエンチし、層を分ける。有機層をNH4Cl飽和水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して中間体ベンジルアルコールを得る。この物質とDCM(28mL)の混合物にシリカゲル(2.2g)を添加した後、クロロクロム酸ピリジニウム(1.5g,7.2mmol)を加える。混合物を45分間撹拌し、シリカ栓(3×1.5cm)を通して混合物をろ過してからDCM(全部で50mL)で洗浄する。ろ液を蒸発乾固させて中間体ケトンを得る。この物質をMeOH(0.8mL)中で酢酸ナトリウム(102mg,1.25mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(87mg,1.25mmol)と混ぜ合わせ、封管内で85℃に加熱する。1時間後、反応を室温に冷ましてシリカゲル(2g)上で濃縮する。生成物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してcis-異性体とtrans-異性体の混合物としてオキシム1jを得る。
工程7(Step7)：
オキシム1j(130mg,0.73mmol)とPhMe(1.7mL)の混合物を該溶液全体に30分間N2ガスを泡立てることによって脱気する。Ph3P(0.23g,0.88mmol)を加えて混合物をRTで10分間撹拌する。Ac2O(84μL,0.89mmol)を加えて混合物を還流させながら16時間撹拌し、室温に冷まし、真空中で濃縮する。残留物、MeOH(3mL)及び過剰のK2CO3(200mg)の混合物を1時間撹拌し、真空中でメタノールを除去する。残留物をEtOAc(10mL)と水(5mL)に溶かす。有機層を水で洗浄し、濃縮し、CombiFlash(登録商標)Companionで精製してcis-異性体とtrans-異性体の混合物としてアミド1kを得る。
工程8(Step8)：
-78℃にてDCM(0.7mL)中アミド1k(55mg,0.27mmol)と2-クロロピリジン(34μL,0.36mmol)の撹拌混合物に注射器で1分かけてTf2O(48μL,0.29mmol)を加える。5分後、反応フラスコを氷水浴内に置いて0℃に加温する。DCM(0.7mL)中のアルキン1h(69mg,0.19mmol)を注射器で添加し、混合物をRTに戻す。30分間撹拌した後、Et3N(1mL)を加えて混合物を蒸発乾固させる。残留物をEtOAc(10mL)に溶かして水で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してピリジン1lを得る。
工程9(Step9)：
THF中のLiBH4(2M,470μL,0.940mmol)を、THF(0.85mL)に溶かしたエステル1l(51mg,0.094mmol)に加えて反応混合物を85℃に加熱し、30分間撹拌する。過剰試薬をHCl(2mL)でクエンチし、混合物をNaHCO3(10mL)で中和し、EtOAc(3×10mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮してアルコール1mを得る。
工程10(Step10)：
デス・マーチンペルヨージナン(71mg,0.17mmol)をアルコール1m(43mg,0.094mmol)とDCM(1.7mL)の混合物に加える。2時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を1:1のTHF/tBuOH(2mL)に溶かし、2,3-ジメチル-2-ブテン(THF中1M,0.75mL,0.75mmol)を加える。水(1mL)中NaClO2(71mg,0.79mmol)とNaH2PO4(71mg,0.59mmol)の別の混合物を最初の混合物に添加し、該混合物をRTで撹拌する。30分後、混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させて濃縮する。残留物を分取HPLCで精製して化合物1029(表1)を得る。
（実施例2）
（中間体2Hの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
RTにてナトリウムエトキシドの溶液(1.48L,3.74mol,EtOH中21%w/w)に無水PhMe(330mL)中のメチルマロン酸ジエチル2a(645mL,3.72mol)の溶液を加える。結果として生じる溶液を30分間撹拌し、無水PhMe(490mL)中の3-アミノクロトン酸エチル2b(485mL,3.71mol)を加える。混合物を還流させながら39時間撹拌し、真空蒸留でEtOH(1〜1.5L)を除去し、混合物を冷まして水(1.6L)を加える。混合物を40℃で約2時間撹拌してから冷まして相を分ける。水相をPhMe(2×50mL)で洗浄してから濃HClでpHを5〜6に調整する。固体をろ過し、乾燥させてジヒドロキシピリジン2cを得る。
工程2(Step2)：
周囲温度でジヒドロキシピリジン2c(100g,0.718 mol)とDCM(800mL)の混合物に、DCM(550mL)中のBr2(37mL,150g,0.72mol)を16分かけて滴下により加える。結果として生じる混合物をRTで1時間撹拌し、ろ過で中間体2dを収集する(HBr塩)。
工程3(Step3)：
ブロモピリジン2d(191g,HBr塩)をPOCl3(850mL)中で加熱して18時間還流させ、RTに冷ます。蒸発により過剰のPOCl3を除去し、残留物を氷上に注ぐ。10N NaOH及び固体NaHCO3を用いて混合物を塩基性pHに調整し、混合物をろ過し、ろ液をDCM(3×800mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させる。溶液をSiO2(600g)カラムを通過させ、濃縮して2eを得る。
工程3の代替手順：
ブロモピリジン2d(370g,HBr塩)をPOCl3(1.25L)中で加熱して18時間還流させる。混合物を冷まして過剰のPOCl3を蒸発させる。残留物にPhPOCl2(1.2L)を加えて混合物を150℃で28時間加熱する。混合物をRTに冷まして氷上に沿いでから固体Na2CO3で塩基性pHに調整する。混合物をろ過し、ろ液をEtOAc(3×1500mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過する。ろ液をSiO2(600g)カラムを通過させ、濃縮し、残留物をEtOAcと摩砕して2e(196g)を得る。ろ液を濃縮し、CombiFlash(登録商標)Companionで精製して2eの第2収穫物を得る。
工程4(Step4)：
無水THF(1.14L)中の臭化物2e(105g,0.411mol)の溶液にCu(I)Br(15g,0.1mol)を加える。結果として生じる混合物にRTでiPrMgCl-LiCl(400mL,0.52mol,THF中1.3M)を30分かけて加える。混合物を1時間撹拌し、クロロオキソ酢酸メチル(80mL,0.87mol)を加え、撹拌を1時間続ける。反応を飽和NaHCO3及び固体NaHCO3でクエンチし、混合物をEtOAc(3×1.2L)で抽出する。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過する。抽出液をSiO2(300g)カラムを通過させ、濃縮し、残留物をCombiFlash(登録商標)Companion (EtOAc/ヘキサン)で精製して2fを得る。
工程5(Step5)：
マグネチックスターラーバー、添加漏斗、温度計及びガス注入口を備えた5Lの三つ口丸底フラスコ内で無水PhMe(400mL)中のエステル2f(65g,0.248 mol)の混合物に(R)-2-メチル-CBS-オキサゾボロリジン(トルエン中1M溶液,50mL,50mmol)を撹拌しながら加える。混合物を-35℃に冷却し、トルエン(240mL)中カテコールボラン(catecholoborane)(36mL,40.5g,338mmol)の溶液を2時間にわたって加える。-35℃で30分間撹拌を続ける。混合物を-15℃に温め、EtOAc(400mL)及びNa2CO3水溶液(15wt%,800mL)で希釈する。混合物を30分間激しく撹拌し、有機相を分離してNa2CO3水溶液(15wt%,2×200mL;毎回30分間激しく撹拌)とNH4Cl水溶液(15wt%,2×300mL;毎回30分間激しく撹拌)で洗浄する。有機層を分け、SiO2(300g)を通過させてEtOAcで溶出し、真空中で濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して2gを得る。
工程6(Step6)：
2g(33.8g,0.128mol)と酢酸t-ブチル(2.4L)の混合物を氷浴内で冷却し、過塩素酸(70%aq)(300mL)を迅速に加える。フラスコを密封し、約0〜5℃で6時間撹拌する。Na2CO3飽和溶液(850mL)で反応をクエンチし、固体Na2CO3で混合物をpH8〜9に調整する。混合物をろ過し、有機層を分け、水層をEtOAc(3×750mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物にDCMを加えて混合物をろ過する。有機相を濃縮し、CombiFlash(登録商標)Companion(ヘキサン/EtOAc:1%→30%)で精製して2h(キラルHPLCで>98%ee)を得、出発原料2gを回収する。
（実施例3）
（中間体3G及び3Hの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
THF(45mL)と水(65mL)中の2-クロロ-6-フルオロニトロベンゼン3a(6.62g,37.7mmol)とLiOH・H2O(6.33g,151mmol)の混合物にH2O2水溶液(30%,8.6mL,80.0mmol)を滴下により加える。混合物を密封して急速に撹拌しながら60℃に加熱する。3日後、混合物を冷却し、チオ硫酸ナトリウム半飽和水溶液(200mL)に加えて分液漏斗内で激しく振とうさせる。1N HClで混合物を酸性にしてpH<3とし、EtOAc(500mL)で抽出し、食塩水(400mL)で洗浄する。混ぜ合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートしてフェノール3bを得る。
工程2(Step2)：
フェノール3b(6.37g,36.7mmol)とTHF(100mL)の混合物に錫粉末(17.4g,147mmol)を添加した後1N HCl(220mL,220mmol)を加えて混合物をRTで16時間激しく撹拌する。混合物を0℃に冷却し、10N NaOH(22mL)で中和し、15分間激しく撹拌する。Celite(登録商標)栓を通して混合物をろ過し、固体をEtOAc(4×200mL)で徹底的に洗浄する。ろ液を1N HCl(4mL)で酸性にして食塩水(400mL)で希釈し、有機相を食塩水(400mL)で洗浄する。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してアミノフェノール3cを得る。
工程3(Step3)：
クロロアセチルクロリド(1.94mL,24.3mmol)をN2雰囲気下にて無水DMF(200mL)中のアミノフェノール3c(2.91g,20.3mmol)とK2CO3(8.40g,60.8mmol)の氷冷混合物に加える。5分後、反応をRTに加温し、さらに45分後、50℃に加熱する。15時間後、反応を冷ましてEtOAc(600mL)で抽出し、水/食塩水(1L)、半飽和炭酸水素ナトリウム(1L)及び食塩水(600mL)で洗浄する。次に有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してラクタム3dを得る。
工程4(Step4)：
RTにて無水DCM(40mL)中のラクタム3d(3.15g;17.1mmol)の撹拌混合物に臭素(1.8mL,35mmol)を滴下によりゆっくり添加する。3時間後、混合物をゆっくりチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)に添加し、DCM(4×100mL)で抽出する。混ぜ合わせた抽出液を食塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートして臭化物3eを得る。
工程5(Step5)：
THF中のボラン溶液(1.0M,18.5mL,18.5mmol)を無水THF(75mL)中のラクタム3e(4.00g,15.2mmol)の冷却混合物に滴下により加え、反応をRTに温める。約30分後、溶液をN2雰囲気下で加熱して穏やかに還流させる。2時間後、混合物を0℃に冷却し、1N NaOH(19mL)で慎重にクエンチし、約15分間撹拌する。混合物を水(30mL)で希釈し、THFを蒸発させる。水性残留物をEtOAc(400mL+50mL)で抽出し、水/食塩水(200mL)、0.5N NaOH(200mL)及び食塩水(100mL)で洗浄する。混ぜ合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートしてモルフォリン誘導体3fを得る。
工程6(Step6)：
臭化アリール3f(1.84g,7.42mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(2.83g,11.1mmol)及び酢酸カリウム(2.47g,26.0mmol)を充填したフラスコに無水DMF(30mL)を添加し、混合物全体にN2ガス流を約15分間泡立てることによって混合物を脱酸素する。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(909mg,1.11mmol)を加え、さらに約5分間混合物を脱酸素して、次に95℃に加熱する。約16時間後、反応混合物を冷却し、EtOAc(300mL)で抽出し、抽出液を1:1の水/食塩水(500mL)及び食塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して0.8当量のジボロン試薬が混入したボロナート3gを得る。
工程7(Step7)：
活性炭上パラジウム(質量で10%のPd,1.08g)をMeOH(75mL)中の塩化アリール3g(3.0g,10mmol)とギ酸アンモニウム(6.4g,0.10mol)の混合物に加える。混合物を加熱して30分間還流させ、RTに冷まし、Celite(登録商標)を通してろ過する。フィルターケークをMeOHですすぎ、ろ液を濃縮乾固させ、残留物を水(50mL)とEtOAc(100mL)に分配する。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮してボロン酸エステル3hを得る。
（実施例4）
（化合物1163(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
DMF(20mL)中のジクロロピリジン2h(実施例2)(2.0g,6.25mmol)と3,4-ジメチルフェニルボロン酸4a(1.12g,7.5mmol)の溶液に2M Na2CO3(7.8mL,16mmol)を添加した後、PdCl2(PPh3)2(440mg,0.62mmol)を加える。アルゴンで泡立てることによって(10分)、反応混合物を脱気し、反応容器を密封して混合物を110℃で16時間加熱する。冷ました混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companion(ヘキサン/EtOAc)で精製して4bを得る。
工程2(Step2)：
DMA(5.6mL)中のクロロピリジン4b(250mg,0.64mmol)の混合物にボロン酸エステル3h(実施例3)(218mg,0.83mmol)、Pd([P(t-Bu)3]2(33mg,0.064mmol)、及びNaHCO3(269mg,3.2mmol)を添加した後、水(565μL)を加える。超音波処理下でアルゴンを10分間泡立てることによって混合物を脱気し、反応容器を密封して混合物を130℃で16時間加熱する。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、食塩水(2×)、水、及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮し、残留物をCombiFlash(登録商標)Companion(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して4cを得る。
工程3(Step3)：
エステル4c(191mg,0.39mmol)とTHF(8mL)/MeOH(4mL)の混合物に1.0N NaOH(4mL,4.0mmol)をRTで添加する。混合物を50℃で18時間撹拌し、RTに冷まし、AcOHでクエンチし、EtOAcで希釈する。混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companion(DCM/MeOH,0〜5%)で精製し、生成物をMeCN/H2Oで希釈し、冷凍かつ凍結乾燥させて化合物1163(表1)を得る。
（実施例5）
（化合物2003(表2)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
DMA(40mL)中のクロロピリジン4b(実施例4)(2.0g,5.1mmol)の溶液に4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,2,3-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.6g;7.2mmol)を添加した後、NaHCO3(2.2g,26mmol)及び蒸留水(3mL)を加える。混合物を2つのマイクロ波フラスコに分割し、激しく撹拌する混合物全体にアルゴンガス流を30分間泡立てる。ビス-(トリ-tert-ブチルホスフィノ)パラジウム(0)触媒(131mg;0.256mmol)を各フラスコに添加してアルゴン泡立てを10分間続ける。フラスコを密封し、130℃で16時間加熱する。2つの反応混合物を一緒にプールし、EtOAc(300mL)で希釈し、水/食塩水(1:1v/v;5×100mL)及び食塩水(2×100mL)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して中間体5aを得る。
工程2(Step2)：
窒素雰囲気下0℃にて塩化銅(II)(558mg,4.15mmol)と乾燥MeCN(20mL)の混合物に亜硝酸t-ブチル(0.55mL;4.17mmol)を滴下により加える。乾燥MeCN(20mL)中のアニリン5a(1.3g,2.9mmol)を滴下により5分かけて加え、15分後に氷浴を除去する。16時間後、溶媒を蒸発させて残留物をシリカゲル上に吸着させ、CombiFlash(登録商標)Companionで精製し、高真空下で乾燥させて中間体5bを得る。
工程3(Step3)：
メタ-クロロ過安息香酸(80%,455mg,2.11mmol)を無水DCM(10mL)中ピリジン5b(546mg,1.17mmol)の撹拌混合物に加えて反応を周囲温度で撹拌する。2日後、追加のメタ-クロロ過安息香酸(200mg)及びDCM(2mL)を加えて撹拌を続ける。さらに1日後、EtOAc(2×50mL)で混合物を抽出し、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮してN-オキシド5cを得る。
工程4(Step4)：
ピリジンN-オキシド5c(1.17mmol)をAc2O(7.5mL,79mmol)に溶かし、結果として生じる溶液を窒素雰囲気下で60℃に加熱する。2時間後、溶液を高真空下で濃縮し、残留物を高真空下で1時間乾燥させる。残留物をEtOAc(100mL)で抽出し、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄する。抽出液をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して中間体5dを得る。
工程5(Step5)：
ジオキサン中のHCl(4N;1.0mL,4.0mmol)を、5d(1.17mmol)と0℃に冷却した乾燥MeOH(4.2mL)の撹拌混合物に加え、混合物を周囲温度に戻す。21時間後、混合物をEtOAc(80+20mL)で抽出し、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄する。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてアルコール5eを得る。
工程6(Step6)：
周囲温度でアルコール5e(1.17mmol)と無水DCM(8mL)の撹拌混合物にCBr4(427mg,1.3mmol)を添加した後、トリフェニルホスフィン(339mg;1.3mmol)を加える。混合物を周囲温度で16時間撹拌してからDCMで希釈し、シリカゲル上に吸収させ、CombiFlash(登録商標)Companionで精製して臭化物5fを得る。
工程7(Step7)：
NaH(60%油分散系;約2mg)を臭化物5f(30mg,0.055mmol)、無水THF(0.5mL)及び無水MeOH(50μL,1.2mmol)の混合物に加え、この混合物を密封バイアル内で周囲温度にて撹拌する。2時間後、追加のNaH(約2mg)を加えて撹拌を続ける。17時間後、反応混合物を酢酸で酸性にし、水で希釈し、Millexフィルターを通してろ過し、二分して分取HPLCで精製する。関連フラクションをプールし、凍結乾燥させて化合物2003(表2,TFA塩)を得る。
（実施例6）
（化合物2004(表2)の合成）
Figure 0005755220
MeOHを無水EtOHと置き換えることを除き、実施例5の工程7に記載の手順を用いて中間体5f(実施例5)を化合物2004(表2)に変換する。
（実施例7）
（化合物2002(表2)の合成）
Figure 0005755220
工程1〜工程4(Step1〜Step4)：
実施例5の工程3〜6に記載の手順を用いて中間体4b(実施例4)を中間体7dに変換する。
工程5(Step5)：
周囲温度で無水DMF(2.0mL)中の臭化物7d(314mg,0.67mmol)の撹拌溶液にナトリウムチオメトキシド(57mg,0.81mmol)を加える。撹拌を1時間続け、溶液をEtOAc(75mL)で抽出し、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄する。抽出液をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してチオエーテル7eを得る。
工程6(Step6)：
マイクロ波バイアル内でDMA(1.3mL)中のクロロピリジン7e(63mg,0.14mmol)、ボロン酸エステル3h(実施例3)(53mg,0.20mmol)、ビス-(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)触媒(16mg;0.031mmol)、Dave-Phosリガンド(24mg,0.061mmol)及びNaHCO3(60mg,0.71mmol)の混合物に蒸留水(0.13mL)を加え、15分間アルゴンを吹き込むことによって混合物を脱酸素する。バイアルを密封して130℃に加熱する。16時間後、混合物をEtOAc(40mL)で抽出し、水及び食塩水で洗浄する。抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して中間体7fを得る。
工程7(Step7)：
エステル7f(15mg,0.028mmol)とLiOH・H2O(10mg,0.24mmol)の混合物にTHF(0.70mL)を添加した後、蒸留水(0.15mL)とMeOH(0.1mL)を加えて混合物を45℃に加熱する。16時間後、混合物をAcOHで酸性にし、MeCN/水で希釈し、二分して分取HPLCで精製する。関連フラクションをプールし、凍結乾燥させて化合物2002(表2)(TFA塩)を得る。
（実施例8）
（化合物2007(表2)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
アルコール5e(実施例5)(200mg,0.49mmol)、デス・マーチンペルヨージナン(251mg;0.59mmol)及び無水DCM(6mL)の混合物を窒素雰囲気下RTで18時間撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3/Na2S2O3(1:1,v/v,12mL)と共に20分間激しく撹拌し、DCMで抽出する。混ぜ合わせた抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮してアルデヒド8aを得る。
工程2(Step2)：
窒素雰囲気下で-35℃に冷却した無水THF(2.0mL)中のアルデヒド8a(125mg,0.26mmol)の撹拌溶液にトリメチルシリルメチルマグネシウムブロミド(90%,Et2O中1M溶液,0.34mL,0.31mmol)を滴下により加える。1時間後、追加のトリメチルシリルメチルマグネシウムブロミド溶液(0.26mL;0.23mmol)を加える。さらに2時間後、反応を飽和NH4Cl(1mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20mL)で抽出し、5%NaHCO3及び食塩水で洗浄する。抽出液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートし、残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してラクトン8bを得る。
工程3(Step3)：
窒素雰囲気下でラクトン8b(98mg;0.183mmol)と無水THF(3.0mL)の撹拌混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(THF中1M溶液;0.27mL;0.27mmol)を滴下により加える。混合物を0℃で30分間撹拌してから周囲温度に戻す。1時間後、反応を濃縮乾固させ、残留物をMeCN(10mL)に溶かす。アリコート(1mL)を取っておき、残りの溶液をシリカゲル上に吸着させ、CombiFlash(登録商標)で精製して化合物2007(表2)を得る。1mlのアリコートを分取HPLCで精製して化合物2007(表2)(TFA塩)を得る。
（実施例9）
（化合物2008(表2)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
化合物2007(実施例8)(12mg,0.026mmol)の撹拌氷冷溶液にEt2O中のジアゾメタン溶液(約0.7M,2mL)をプラスチックピペットで滴下により加える。5分後、酢酸パラジウム(II)(5mg,0.02mmol)を加えて混合物を15分間撹拌する。溶液全体に窒素ガスを泡立てて過剰のジアゾメタンを除去し、残留物を高真空下で10分間乾燥させて中間体9aを得る。
工程2(Step2)：
実施例7の工程7に記載の手順を用いて中間体9aを化合物2008に変換する。
（実施例10）
（中間体10Bの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
ジクロロピリジン2h(実施例2)(11g,33mmol)、Zn(CN)2(7.8g,66mmol)及びPd[PPh3]4(1.9g,1.6mmol)をDMA(100mL)中で混ぜ合わせ、封管内で115℃に加熱する。6時間後、反応をRTに冷まし、Pd[PPh3]4(1.9g,1.6mmol)を加えて反応を1時間続けさせる。混合物をRTに冷まし、EtOAc(250mL)で希釈し、水(250mL)で洗浄する。水層をEtOAc(100mL)で洗浄し、混ぜ合わせた有機層を水(250mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して10aを得る。
工程2(Step2)：
ニトリル10a(1.0g,3.2mmol)、NaOH水溶液(10N,3.4mL,32mmol)及びEtOH(3.2mL)の混合物を封管内で90℃にて16時間加熱する。混合物をRTに冷まして濃HCl水溶液(12N,4mL,48mmol)及び水(50mL)で希釈する。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固させる。残留物をMeOH(1mL)及びEt2O(10mL)に取ってTMSCH2N2のヘキサン溶液(2M,3.5mL,7.0mmol)で緩徐に処理し、混合物を10分間撹拌する。混合物を蒸発乾固させ、生成物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してジエステル10bを得る。
（実施例11）
（中間体10Bの代替合成）
Figure 0005755220
Pd(OAc)2(70mg,0.31mmol)、1,3-プロピレンビス(ジシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート(0.38g,0.63mmol)、ジクロロピリジン2h(実施例2)(2.0g,6.2mmol)及び炭酸カリウム(1.3g,9.4mmol)の混合物を、Teflon(登録商標)被覆マグネチックスターラーバーを備えたオーブン乾燥した丸底フラスコ(100mL)内の乾燥した4Åの分子ふるい(3.0g)に加え、ゴムセプタムで密封し、真空下で冷却する。絶縁用テープを巻き付けることによってゴムセプタムを固定してDMF(20mL)及びMeOH(2.5mL,62mmol)を注射器で加える。丈が短いゴム管材(約2.54cm(1インチ))、針アダプター及び20G針をを用いてCOバルーンを反応容器に接続する。次に反応容器を少しの間真空にさらし(1〜2秒)、一酸化炭素を埋め戻すことによって(3回)、不活性雰囲気を一酸化炭素に交換する。反応混合物を120℃で加熱し、16時間激しく撹拌してから室温に冷まし、EtOAc(20mL)で希釈し、混ぜ合わせ、Celite栓を通してろ過(EtOAcで溶出)する。ろ液を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companion(EtOAc/ヘキサン)で精製してジエステル10bを得る。
（実施例12）
（化合物1187(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
ニトリル10a(実施例10)(1.7g,5.4mmol)、2-アミノフェニルボロン酸(1.0g,7.3mmol)、ビス[トリ-t-ブチルホスフィン]パラジウム(0)(276mg,0.54mmol)、NaHCO3(2.25g,26.7mmol)、DMA(50mL)及び水(5mL)の混合物を超音波処理下で5分間Ar(g)を泡立てることによって脱気する。混合物を130℃に加熱し、15時間撹拌してからRTに冷ましてEtOAc(225mL)と水(200mL)に分配する。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してアニリン12aを得る。
工程2(Step2)：
実施例5の工程2に記載の手順を用いてアニリン12aを中間体12bに変換する。
工程3(Step3)：
12b(3.8g,9.8mmol)、NaOH水溶液(10N,9.8mL,98mmol)及びEtOH(10mL)の混合物を封管内で16時間90℃に加熱する。混合物をRTに冷まして濃HCl(12N,10mL,120mmol)及び水(500mL)で希釈する。混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固させる。残留物をMeOH(5mL)及びEt2O(50mL)に取ってTMSCH2N2のヘキサン溶液(2M,3.5mL,15.0mmol)で緩徐に処理し、混合物を10分間撹拌してから蒸発乾固させる。残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してジエステル12cを得る。
工程4(Step4)：
ジエステル12c(2.9g,6.9mmol)、THF(9mL)及びMeOH(3mL)の混合物をLiOH(1N,9.7mL,9.7mmol)で処理する。混合物を10分間撹拌してからHCl水溶液(1N,15mL,15mmol)で酸性にし、食塩水で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮してカルボン酸12dを得る。
工程5(Step5)：
PhMe(63mL)中の12d(1.9g,4.6mmol)とEt3N(1.3mL,9.3mmol)の混合物に水(0.4mL,23mmol)を添加した後、DPPA(2.0mL,9.3mmol)を加える。混合物を90℃で30分間加熱してからさらなる分量のDPPA(500μL,2.3mmol)を加える。撹拌を40分間続け、混合物をRTに冷まし、EtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して中間体12eを得る。
工程6(Step6)：
THF(2mL)中のアミノピリジン12e(30mg,0.08mmol)の混合物をEt3N(22μL,0.16mmol)で処理した後、塩化ベンゾイル(12μL,0.10mmol)で処理し、混合物を50℃で2時間加熱する。混合物をMeOH(0.5mL)で希釈し、NaOH水溶液(5N,80μL,0.40mmol)を加えて混合物を55℃で2時間撹拌する。混合物を濃縮してほぼ乾固させてAcOH(1.5mL)及びDMF(0.5mL)で希釈し、分取HPLCで精製して化合物1187(表1)を得る。
（実施例13）
（化合物1268(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
ニトリル12b(実施例12)(6g,15.4mmol)とAcOH(100mL)の混合物を10%Pd/C(1.64g,1.54mmol)で処理する。混合物を水素ガスでパージし、RTで1.5時間撹拌する。数回フラスコから排気し、Celite(登録商標)を通してEtOAc洗浄液でろ過して触媒を除去する。真空中で混合物を濃縮し、残留物をEtOAcに取り、飽和NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companion(1〜10%のMeOH/DCM勾配と1%Et3N)で精製して濃縮後にアミン13aを得る。
工程2(Step2)：
DCM(2mL)中のアミン13a(85mg,0.22mmol)の溶液にEt3N(61μL,0.44mmol)を添加した後、t-ブチルアセチルクロリド(34μL,0.24mmol)を加える。混合物をRTで2時間撹拌し、濃縮乾固させる。アミド13bを含む粗製物質を次工程で使用する。
工程3(Step3)：
13b(106mg,0.22mmol)、MeOH(0.5mL)及びTHF(1.5mL)の混合物を5NのNaOH(217μL,1.08mmol)で処理する。混合物を50℃で16時間撹拌し、濃縮乾固させる。残留物をAcOH/DMSO(各1mL)に溶かし、分取HPLCで精製し、冷凍及び凍結乾燥後に化合物1268(表1)を得る。
（実施例14）
（化合物3010(表3)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
乾燥RBフラスコ内の固体P2O5 (652mg,4.6mmol)に85%H3PO4(503μL,7.34mmol)を注射器でゆっくり添加する。この混合物を数分間撹拌し；次にDCM(20mL)を添加した後、アルコール2g(実施例2)(970mg,3.67mmol)を加える。この混合物にBF3・Et2O(931μL,7.34mmol)及びメチレンシクロブタン(3.4mL, 37mmol)を加える。混合物をRTで2時間撹拌してからNaHCO3水溶液で迅速にクエンチする。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮する。Combi-Flash(登録商標)Companion(ヘキサン/EtOAc)を用いて残留物を精製してエーテル14aを得、かつ出発アルコール1gを回収する。
工程2(Step2)：
14a(825mg,2.48mmol)、Zn(CN)2(583mg,5mmol)、Pd(PPh3)4(430mg,0.37mmol)及びDMA(12mL)の混合物をマイクロ波容器内で密封し、Biotage Initiator Sixtyを用いてマイクロ波内で125℃にて加熱する(10分)。反応混合物を冷まし、EtOAc中に注ぎ、飽和食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮し、残留物をCombi-Flash(登録商標)Companion(ヘキサン/EtOAc)で精製してニトリル14bを得る。
工程3(Step3)：
実施例12の工程1及び2に記載の手順を用いて中間体14bを中間体14cに変換する。
工程4(Step4)：
MeOH(4mL)中のニトリル14c(176mg,0.44mmol)に5N NaOH(441μL,4.4mmol)を加える。混合物を65℃で加熱し(24時間)、RTに冷まし、1N HCl(pH約1〜2)で酸性にしてEtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して二塩基酸14dを得る。
工程5(Step5)：
無水THF(8mL)中の二塩基酸14d(181mg,0.45mmol)の溶液にEt3N(263μL,1.9mmol)及び塩化ピバロイル(116μL,0.94mmol)をRTで加えて混合物を1時間撹拌する。このストック溶液の一部(2mL,0.11mmol)にアニリン(11.3μL,0.12mmol)を加えて混合物をRTで16時間撹拌する。反応混合物を10N NaOH(112μL,1.12mmol)で4時間処理し、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製、凍結乾燥させて化合物3010(表3)を得る。
（実施例15）
（中間体15Fの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
ニトロフェノール15a(5.23g,34.1mmol)とAcOH(20mL)の混合物を氷浴内で冷却し、臭素(1.75mL,34.15mmol,5mLのAcOHに溶解)を撹拌しながら滴下により加える。混合物を0℃で1時間撹拌し、氷水(250mL)中に注ぐ。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、5%NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して15bを得る。この物質をさらに精製せずに次工程で使用する。
工程2(Step2)：
15b(8.1g,34.9mmol)の十分に撹拌したエタノール溶液(75mL)にSnCl2(20g,105mmol)を加えて反応混合物を還流させながら2.5時間撹拌する。さらなる分量のSnCl2(2g,10mmol)を加え、還流温度での加熱を1時間続ける。混合物をRTに冷まし、氷(250g)上に注ぎ、5%NaHCO3水溶液でpHを約7.5に調整する。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させてアニリン中間体15cを得る。
工程3(Step3)：
窒素下でK2CO3(2.05g,14.8mmol)、アニリン15c(750mg,3.71mmol)及びDMF(5mL)の撹拌氷冷混合物にクロロアセチルクロリド(355μL,4.45mmol)を滴下により加える。混合物を約15分かけてRTに戻してから60℃に1時間加熱する。混合物をRTに冷まし、氷/水の混合物(250mL)中に注いで約15分間撹拌する。この懸濁液を遠心分離させて上清を捨てる。固形物質を吸引下で一晩乾燥させておいて中間体15dを得る。
工程4(Step4)：
窒素下で環状アミド15d(280mg,1.16mmol)とTHF(6mL)の氷冷混合物にボラン-THF溶液(THF中1M,1.74mL,1.74mmol)をゆっくり加える。反応混合物をゆっくりRTに戻してからRTで1.5時間撹拌し、次いで穏やかに加熱して1時間還流させる。混合物を氷浴内で冷却し、1M NaOH(4mL)で約10分かけて慎重にクエンチする。反応混合物をEtOAc(150mL)と水(25mL)に分配する。有機層を1N NaOH水溶液(20mL)及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して15eを得る。
工程5(Step5)：
DMF(15mL)中の臭化アリール15e(0.50g,2.2mmol)、酢酸カリウム(728mg,7.7mmol)及びビス(ピナコラト)ジボラン(0.83g,3.3mmol)の十分に撹拌した混合物を、該溶液全体にARを約20分間泡立てることによって脱気する。PdCl2(dppf)-DCM(320mg,0.44mmol)を添加して脱気を約15分間続ける。この系をAr下で密封し(テフロン（登録商標）製ネジ蓋容器)、90℃に5時間加熱する。反応混合物をRTに戻し、EtOAc(150mL)で希釈し、食塩水及び水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させる。残留物をCombiFlash(登録商標)Companion(EtOAc/ヘキサン)で精製して所望のボロナート15fを得る。
（実施例16）
（中間体16Cの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
Ar雰囲気下でDCM(10mL)中のフェノール16a(350mg,2.1mmol;Doi et al Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004 77, 2257-2263に従って調製)とピリジン(0.91mL, 11mmol)の冷却(0℃)混合物に純粋なTf2O(0.56mL,3.3mmol)を滴下により加える。混合物をRTに戻して2時間撹拌する。10%のクエン酸溶液(20mL)を添加して反応をクエンチして混合物をDCM(3×20mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させる。残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してトリフラート16bを得る。
工程2(Step2)：
DMF(18mL)中のトリフラート16b(510mg,1.7mmol)、ビス[ピナコラト]ジボラン(560mg,2.2mmol)及び酢酸カリウム(500mg,5.1mmol)の混合物をArで5分間脱気し、PdCl2dppf-DCM錯体(140mg,0.17mmol)を加える。反応混合物をさらに5分間脱気し、マイクロ波照射によって10分間100℃に加熱してからRTに冷ます。混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。さらに残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してボロン酸エステル16cを得る。
（実施例17）
（中間体17Fの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
15℃に冷却した乾燥DMF(1mL)中のNaH(油中60%,0.60g,15mmol)の混合物に、乾燥DMF(1mL)中のフェノール17a(0.91g,5.74mmol)の溶液を滴下により加えて混合物を20分間撹拌する。乾燥DMF(0.5mL)中の3-ブロモプロピオン酸(1.1g,6.9mmol)の溶液を滴下により加えて混合物をRTで一晩撹拌する。16時間後、MeOH(1.2mL)を添加し、反応混合物を希HCl(100mLの水中1NのHCl,12mL)に加えてEtOAcで抽出する(80mL;水相のpHをpH<3に調整)。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して、未反応出発原料がいくらか混入している17bを得る。
工程2(Step2)：
17b(1.53g,6.63mmol)とポリリン酸(7g)の混合物を75℃に加熱する。4時間後、反応を冷却し、急速に撹拌しながら氷と水をゆっくり加える。混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、有機抽出液を水、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮して17c(粗製)を得る。
工程3(Step3)：
クロマノン17c(6.2g,29mmol)と新たに活性化させた亜鉛粉末(38g,580mmol)の混合物にAcOH(80mL)を加える。混合物を100℃で15時間撹拌し、Celiteを通してろ過し、EtOAc(4×25mL)でCeliteパッドを繰り返しすすぐ。ろ液を濃縮し、EtOAc(400mL)で抽出し、有機抽出液を飽和NaHCO3(2×400mL)及び食塩水(200mL)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートして粗製クロマン17dを得る。
工程4(Step4)：
アニソール17d(4.0g,20mmol)と乾燥ジクロロメタン(40mL)の混合物を-78℃に冷却する。BBr3溶液(DCM中1M,44mL,44mmol)を滴下により加えてから反応混合物を乾燥氷浴から取り除く。45分後、混合物を冷却し(約0℃)、水(25mL)を滴下により加えて反応をクエンチする。混合物を水(400mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で慎重に中和する(最終pH約8)。この混合物を次にDCM(300mL、次に100mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させる。生成物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製してフェノール17eを得る。
工程5(Step5)：
実施例16の工程1及び2に記載の手順を用いて化合物17eを化合物17fに変換する。
（実施例18）
（化合物1356(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
臭化物18a(1.0g,5.3mmol)、ビス-(ピアンコラト)ジボロン(1.9g,7.4mmol)及び酢酸カリウム(1.6g,16mmol)の混合物に無水DMF(20mL)を加え、N2ガス流を混合物全体に約25分間泡立てることによって混合物を脱酸素する。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.58mg,0.79mmol)を加え、さらに約5分間混合物を脱酸素してから95℃に加熱する。5時間後、反応混合物を冷却し、EtOAc(200mL)で抽出し、食塩水(2×100mL)で洗浄する。Celiteパッドを通して該層をろ過し、再び分ける。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮し、残留物をCombiFlash(登録商標)Companion(EtOAc/ヘキサン)で精製してボロナート18bを得る。
工程2(Step2)：
実施例12の工程1に記載の手順を用いて中間体18bを中間体10b(実施例10)に結合させて中間体18cを得る。
工程3(Step3)：
実施例5の工程2に記載の手順を用いて中間体18cを中間体18dに変換する。
工程4(Step4)：
実施例12の工程4に記載の手順を用いて中間体18dを中間体18eに変換する。
工程5(Step5)：
NMP中のカルボン酸18e(44mg,0.10mmol)の混合物をEt3N(58μL,0.42mmol)及びTBTU(67mg,0.21mmol)で処理する。混合物を5分間撹拌し、trans-4-メチルシクロヘキシルアミン(35μL,0.31mmol)を加える。混合物を1時間撹拌し、EtOAc(40mL)で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。粗製混合物をCombiFlash(登録商標)CompanionでEtOAc/ヘキサンの勾配を用いて精製して所望アミド18fを得る。
工程6(Step6)：
アミド18f(42mg,0.080mmol)、THF(1.5mL)及びMeOH(0.75mL)の混合物を1.0N LiOH(0.75mL,0.75mmol)で処理する。混合物を55℃で1時間撹拌し、AcOHで中和し、分取HPLCで精製する。生成物とDCM(3mL)の混合物を1N NaOHでpH>10に調整してAcOHで中和する。混合物を相分離フィルターを通過させ、有機層を真空中で濃縮し、MeCN/水の混合物で希釈し、凍結乾燥させて化合物1356を得る。
（実施例19）
（中間体49Dの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
クロマノン19a(9.78g,66.0mmol)とAcOH(20mL)の混合物をAcOH(150mL)中の亜鉛末(108g,1.65mol)の混合物に加える。混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌してからCelite(登録商標)を通してろ過し(EtOAc,100mLで洗浄)、PhMe(300mL)で希釈し、濃縮して中間体19bを得る。
工程2(Step2)：
19b(8.45g,63.0mmol)とMeOH(225mL)の混合物にAgNO3(12.0g,70.6mmol)及びI2(15.8g,62.3mmol)を連続して加える。混合物を約1時間撹拌し、Celite(登録商標)を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物をEtOAc(250mL)で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム(250mL)で洗浄する。有機層を水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をさらにCombiFlash(登録商標)Companionで精製して6-ヨードクロマン19cを得る。
工程3(Step3)：
DMF(36mL)中の6-ヨードクロマン19c(1.0g,3.85mmol)、ビス[ピナコラト]ジボラン(1.22g,4.81mmol)及び酢酸カリウム(1.10g,11.5mmol)の混合物を約5分間Arで脱気した後、PdCl2dppf-DCM錯体(314mg,0.38mmol)を添加する。次に反応混合物をさらに5分間脱気して95℃に5時間加熱する。次に混合物をRTに冷まし、水で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出液を水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)CompanionでEtOAc/ヘキサンを用いてさらに精製して中間体19dを得る。
（実施例20）
（中間体20Hの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
フェノール20a(6.75g,47.3mmol)とDMF(270mL)の混合物を臭化アリル(6.55mL,75.7mmol)で処理する。この混合物に、NaH(60%,4g,99.4mmol)を少しずつ加えて撹拌を一晩続ける。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、H2Oで洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させて所望生成物20bを得る。
工程2(Step2)：
エーテル20b(8.6g)を撹拌し、マイクロ波バイアル内で240℃にて20分間加熱して20cを得る。
工程3(Step3)：
0℃で無水THF(300mL)中のアリル中間体20c(9.3g,45.8mmol)の混合物にボラン(THF中1M,96mL,96mmol,2.1当量)を加える。混合物をRTに戻してから2.5時間撹拌する。次に混合物を0℃に冷却し、10N NaOHで滴下により処理した後、30%H2O2(104 ml,916mmol)をゆっくり添加する。結果として生じる混合物をRTに戻してRTで1時間撹拌する。反応混合物をHCl(10%,100mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して20dを得る。
工程4(Step4)：
THF(500mL)中のジオール20d(7.1g,35.3mmol)の混合物にPPh3(12g,45.9mmol)を添加した後、DEAD(7.2mL,45.9mmol)を加える。混合物をRTで4時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、CombiFlash(登録商標)Companionで精製して所望生成物20eを得る。
工程5(Step5)：
クロマン誘導体20e(5.26g,28.8mmol)とAcOH(70mL)の混合物をAcOH(40mL)中Br2(19.2mL,37.4mmol)で処理する。混合物をRTで15分間撹拌してからトルエンで希釈し、濃縮乾固させる。残留物をEtOAc(25mL)に取って飽和Na2S2O3(25mL)及び飽和NaHCO3(25mL)で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、CombiFlash(登録商標)Companionで精製して所望生成物20fを得る。
工程6(Step6)：
臭化物20f(2.71g,10.4mmol)とDMF(120mL)の混合物をビスピナコラトボラン(4g,15.5mmol)及び酢酸カリウム(3.45g,36.3mmol)で処理する。混合物を脱気し(Arバルーンを用いて)、PdCl2dppf(845mg,1.04mmol)を加える。混合物を再び脱気し(Arバルーンを用いて)、95℃で16時間加熱する。混合物をRTに冷まし、H2O(300mL)で希釈し、EtOAc(2×300mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製し、ヘキサンと摩砕して中間体20gを得る。
工程7(Step7)：
MeOHに溶かした塩化アリール20g(0.91g,2.95mmol)とギ酸アンモニウム(1.92g,30.4mmol)の溶液に活性炭上パラジウム(質量で10%のPd,0.63mg,0.59mmol)を加え、混合物を加熱して還流させる。15分後、反応をRTに冷まし、Celite(登録商標)を通してろ過し、Celite(登録商標)パッドをMeOHですすぐ。ろ液を濃縮乾固させて残留物を水とEtOAc(各10mL)に分配する。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮してボロン酸エステル20hを得る。
（実施例21）
（中間体21Eの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
DMF(8.3mL)と水(0.88mL)中の21a(1.0g,4.5mmol)、21b(0.72g,5.2mmol)、炭酸カリウム1.6g,12mmol)及びtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.36g,0.62mmol)の混合物をマイクロ波下で15分間130℃にて加熱する。混合物をEtOAc(25mL)と水(25mL)に分配し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)CompanionでEtOAc/ヘキサンの勾配を用いて精製して所望アルコール21cを得る。
工程2(Step2)：
ピリジン(15mL)中のアルコール21c(0.70g,3.7mmol)の混合物をTf2O(0.95mL,5.6mmol)で処理し、23℃で30分間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をDCM(50mL)と10%HCl(50mL)に分配する。有機層を10%HCl及び飽和NaHCO3溶液で洗浄し、相分離器を通過させる。有機層のエバポレーションによりトリフラート21dを得る。
工程3(Step3)：
DMF(50mL)中のトリフラート21d(1.2g,3.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(1.4g,5.5mmol)及び酢酸カリウム(1.2g,13mmol)の溶液をArで約5分間脱気した後、PdCl2dppf-DCM錯体(0.39mg,0.48mmol)を加える。次に反応混合物をさらに約5分間脱気した後、95℃に一晩加熱する。次に反応混合物をRTに冷まし、水(150mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)CompanionでEtOAc/ヘキサンの勾配を用いて精製してボラン21eを得る。
（実施例22）
（化合物2006(表2)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
T. Kato; Y. Kubota; M. Tanaka; H. Takahashi and T. Chiba; Heterocycles 1978, 9, 811に記載の手順を用いて4-ヒドロキシピリドン22cを合成する。
工程2(Step2)：
実施例2の工程2に記載の手順を用いて中間体22cを中間体22dに変換する。
工程3(Step3)：
実施例2の工程3に記載の手順を用いて中間体22dを中間体22eに変換する。
工程4(Step4)：
実施例2の工程4に記載の手順を用いて中間体22eを中間体22fに変換する。
工程5(Step5)：
実施例2の工程5に記載の手順を用いて中間体22fを中間体22gに変換する。
工程6(Step6)：
実施例2の工程6に記載の手順を用いて中間体22gを中間体22hに変換する。
工程7(Step7)：
実施例4の工程1に記載の手順を用いて中間体22hを中間体22iに変換する。
工程8(Step8)：
実施例5の工程1に記載の手順を用いて中間体22iを中間体22jに変換する。
工程9(Step9)：
実施例5の工程2に記載の手順を用いて中間体22jを中間体22kに変換する。
工程10(Step10)：
実施例4の工程3に記載の手順を用いて中間体22jを化合物2006に変換する。
（実施例23）
（中間体23Kの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
1,3-アセトンジカルボン酸23a(30g;205.3mmol)を少しずつAc2O(55g;587.7mmol)に加えて混合物を35℃で23時間撹拌してからろ過する。ろ液をベンゼン(200mL)で希釈し、該溶液を5℃で3時間貯蔵する。沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させて中間体23bを得る。
工程2(Step2)：
AcOH(50mL)中のアニリン23c(7.5g,44mmol)の撹拌溶液に23b(8.0g,40mmol)を少しずつ加える。反応混合物を35℃に2時間温めてから室温に冷まして氷/水(600mL)中に注ぐ。結果として生じる沈殿物をろ過で単離し、水(100mL)ですすいで真空下で乾燥させて23dを得る。
工程3(Step3)：
中間体23d(5.7g,15.4mmol)を、添加中に反応混合物の温度を30℃未満に維持するように少しずつ濃硫酸(20mL)にRTで加える。混合物をRTで30分間撹拌し、氷/水(400mL)中に注ぐ。結果として生じる沈殿物をろ過で単離し、水ですすぎ、真空下で乾燥させて23eを得る。
工程4(Step4)：
ボランの溶液(THF中1.0M,10.5ml,10.5mmol)をN2雰囲気下で乾燥THF(40mL)中のキノロン23e(1.5g,4.8mmol)の氷冷溶液に滴下により加える。混合物をRTに戻して22時間撹拌する。追加当量のBH3を0℃で加えて反応混合物を45℃に2時間加熱する。反応を慎重に1.0N NaOH(10mL)でクエンチし、真空下でTHFを除去する。混合物をEtOAc(100mL)に注ぎ、沈殿物をろ過で収集し、真空下で乾燥させて23fを得る。
工程5(Step5)：
23f(1.1g,3.8mmol)とDCM(60mL)の混合物に-78℃で1.0M BBr3溶液(23mL,23mmol)を滴下により加える。1時間後に冷浴を除いて混合物をRTで16時間撹拌する。混合物を氷/水(100mL)に注ぎ、沈殿物をろ過で収集し、真空下で乾燥させて23gを得る。
工程6(Step6)：
THF(30mL)中の中間体23g(773mg,2.27mmol)の溶液にPPh3(928mg,3.5mmol)を添加した後、DIAD(0.69ml,3.5mmol)を加え(滴下)、溶液をRTで2時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を直接少しずつPOCl3(2mL)にRTで加える。反応混合物を100℃で45分間撹拌してから室温に冷ます。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をDCMで希釈する。有機相を1.0N NaOH、水、及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮する。粗生成物をcombiFlash(登録商標)(Hex/EtOAc 9/1→1/1)で精製して23hを得る。
工程7(Step7)：
TFA(10mL)中クロロキノリン23h(300mg,1mmol)の溶液に亜鉛(340mg,5mmol)を加えて混合物をRTで16時間撹拌する。混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を1.0N NaOH(50mL)で希釈し、DCM(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をcombiFlash(登録商標)(Hex/EtOAc 6/4→4/6)で精製して23iを得る。
工程8(Step8)：
ハロゲン化アリール23i(5g,20mmol)とEt2O(400mL)の混合物を窒素雰囲気下で43℃に加熱してからドライアイス/アセトン浴内で-75℃に冷却する。n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.38M,21.7mL,30mmol)を滴下により加える(4分の添加時間、内部温度70℃未満)。混合物をさらに5分間撹拌し、n-ブチルリチウム溶液(880μL,1.2mmol)を加える。5分後、トリイソプロピルボラート(16.9mL,72mmol)を温度を-74℃で維持しながら加える。反応混合物を-42℃に戻して5mL(21mmol)のトリイソプロピルボラートを加える。混合物を-18℃で10分間撹拌し、2.5mL(11mmol)のトリイソプロピルボラートを添加した後、2N HCl水溶液(200mL,400mmol)を加える。混合物を室温で2.5時間撹拌してからEt2O(50mL)及び2N HCl(50mL)で希釈する。層を分け、10N NaOH(45mL)及び1N NaOH(20mL)で水層をpH=7に調整する。沈殿物をろ過し、高真空下で16時間乾燥させて所望化合物23kを得る。
（実施例24）
（中間体24Bの合成）
Figure 0005755220
臭化物24a(152mg,0.71mmol)とDMF(5mL)の混合物にビス(ピナコラト)ジボロン(234mg,0.92mmol)及びKOAc(210mg,2.13mmol)を加える。超音波処理(10分)下アルゴンガスで溶液を脱気し、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)DCM付加体(87mg,0.10mmol)を加える。混合物を90℃で16時間加熱し、RTに冷ます。混合物をEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companion(ヘキサン/EtOAc)で精製してボロナート24bを得る。
（実施例25）
（中間体25Eの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
25a(15.0g,118mmol)とDMF(180mL)の冷却(0℃)混合物にK2CO3(48.9g,354mmol)を添加した後、クロロアセチルクロリド(9.40mL,118mmol)を滴下により加える。反応混合物をRTに戻してから60℃に2時間加熱する。反応混合物をRTに冷まし、氷水(2.0L)中に注ぎ、30分間撹拌する。混合物をろ過し、固体を水ですすぎ、減圧下で乾燥させて25bを得る。
工程2(Step2)：
25b(12.4g,74.4mmol)、DCM(150mL)及び氷Ac2O(150mL)の冷却(10℃)混合物にDCM(75mL)中のBr2(4.6mL,89mmol)の溶液を1.5時間かけて滴下により加える。10℃で2時間後、追加量のDCM(40mL)中のBr2(2.30mL,44.6mmol)を10℃で撹拌しながら1時間かけて加える。撹拌を1時間続けて反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をEt2O(500mL)と摩砕して臭化物25cを得る。
工程3(Step3)：
THF(300mL)中の25c(13.4g,54.5mmol)の溶液にゆっくりボラン-メチルスルフィド錯体(55.0mL,THF中2.0M溶液,110mmol)を0℃で加える。混合物を室温に戻してから還流させながら1時間撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、1M HCl水溶液(27mL)で緩徐にクエンチしてから1時間還流させる。混合物をEt2Oで希釈し、1M NaOH水溶液で中和し、さらに抽出した後濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15〜30%のEtOAc/ヘキサン)で精製して中間体25dを得る。
工程4(Step4)：
1,4-ジオキサン(430mL)中の25d(10.0g,43.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(16.4g,64.7mmol)及びKOAc(12.7g,129mmol)の混合物を窒素で30分間RTにて脱気し、窒素雰囲気下で100℃にて加熱する。30分後、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)DCM付加体(3.5g,4.3mmol)を加えて100℃で撹拌を続ける(15時間)。反応混合物をRTに冷まし、Celite(登録商標)パッドを通してろ過する。Celite(登録商標)パッドをEtOAcですすぎ、混ぜ合わせたろ液を減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサンで2回後、5%EtOAc/DCM)で精製して25eを得る。
（実施例26）
（中間体26Eの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
DMF(60mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-オール26a(6.00g,40mmol)の冷却(0℃)溶液にK2CO3(16.7g,121mmol)を添加した後、クロロアセチルクロリド(4.25mL,53.6mmol)を滴下により加える。反応混合物をRTに温め、60℃で2時間加熱する。反応混合物をRTに冷まし、氷水(1.5L)中に注いで30分間撹拌する。結果として生じる混合物をろ過し、固体を水ですすぎ、減圧下で乾燥させて(16時間)アミド26bを得る。
工程2(Step2)、3(Step3)、及び4(Step4)：
実施例25の工程2〜4に記載の手順を用いて中間体26bを中間体26eに変換する。
（実施例27）
（中間体27Eの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェノール27a(12.0g,51mmol)とEtOH(375mL)の混合物に水(125mL)中の次亜硫酸ナトリウム(35.4g,203mmol)の溶液を加える。混合物を加熱して1時間還流させてから0℃に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(150mL)でゆっくり中和する。混合物を濃縮し、残留物を10%MeOH/EtOAc(1.0L)と摩砕し、Celite(登録商標)パッドを通してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮してアニリン27bを得る。
工程2(Step2)：
実施例25の工程1に記載の手順を用いて中間体27bを中間体27cに変換する。
工程3(Step3)及び4(Step4)：
実施例25の工程3及び4に記載の手順を用いて中間体27cを中間体27eに変換する。
（実施例28）
（中間体28Eの合成）
Figure 0005755220
工程1〜4(Step1〜Step4)：
実施例25の工程1〜4に記載の手順を用いて中間体28aを中間体28eに変換する。
（実施例29）
（化合物4007(表4)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
12e(実施例12)(570mg,1.5mmol)、EtOH(11mL)及びアセトン(2.2mL)の混合物にNaHCO3(197mg,1.6mmol)及びブロモピルビン酸メチル(177μL,1.7mmol)を加える。混合物を85℃で16時間加熱し、真空中で溶媒を蒸発させる。残留物をDCM(20mL)に溶かし、水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して29aを得る。
工程2(Step2)：
29a(620mg,1.4mmol)、THF(18.7mL)及びMeOH(6.2mL)の混合物をLiOH(1N,1.4mL,1.4mmol)と23℃で15時間処理する。さらなる分量の1N LiOH(1.4mL,1.4mmol)を加えて混合物を23℃で4時間撹拌する。次に1N NaOH(0.1mL, 0.1mmol)を添加し、UPLC-MSで生成物への完全な変換が検出されるまで反応を続ける。1N HClで混合物をpH 1に調整し、DCM(3×)で抽出し、有機抽出液をMgSO4上で乾燥させる。残留物をCombiFlash(登録商標)(5%MeOH/94%DCM/1%AcOH)で精製して純粋な29bを得る。
工程3(Step3)：
29b(50mg,0.11mmol)とNMP(1mL)の混合物にEt3N(63μL,0.45mmol)を添加した後、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボラート(72mg,0.22mmol)を加える。混合物を10分間撹拌し、ネオペンチルアミン29c(30mg,0.34mmol)と処理し、23℃で16時間撹拌する。1N NaOH(0.5mL,0.5mmol)を反応混合物に加えて60℃で撹拌を2時間続ける。溶液をAcOHで中和し、EtOAc(75mL)を加える。有機層を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製する。生成物とDCM(3mL)の混合物を1N NaOHで処理し(pH>10)、AcOHで中和する。混合物を相分離フィルターを通過させ、有機層を真空中で濃縮する。残留物をMeCN/水の混合物で希釈し、凍結乾燥させて化合物4007を得る。
（実施例30）
（化合物5002(表5)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
実施例4の工程2に記載の手順を用いて中間体10b(実施例10)及び3h(実施例3)を中間体30aに変換する。
工程2(Step2)：
実施例12の工程4に記載の手順を用いて中間体30aを中間体30bに変換する。
工程3(Step3)：
30b(700mg,1.5mmol)、Et3N(420μL,3.0mmol)及びTHF(15mL)の混合物に0℃でクロロギ酸イソブチル(205μL,1.6mmol)を滴下により加える。混合物を0℃で30分間撹拌し、ジアゾメタン(Et2O中0.67M,11.2mL,7.5mmol)を加える。混合物を23℃に戻して2時間撹拌してから真空中で濃縮する。EtOAcと水の混合物を残留物に添加し、層を分け、有機層を飽和NaHCO3、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して30cを得る。
工程4(Step4)：
30c(125mg,0.28mmol)とDCM(1mL)の混合物をネオペンチルアミン29c(実施例29)(65μL,0.55mmol)及びEt3N(47μL,0.34mmol)と処理した後、安息香酸銀(16mg,0.07mmol)を加える。混合物を23℃で16時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及び水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して30dを得る。
工程5(Step5)：
EtOH(0.5mL)中の30d(40mg,0.08mmol)、クロロアセトアルデヒド(水中50%,15μL,0.12mmol)及びNaHCO3(19.7mg,0.23mmol)の混合物を加熱して16時間還流させる。混合物を23℃に冷ましてろ過し、真空中で溶媒を蒸発させる。残留物をTHF(1mL)及びMeOH(0.3mL)と混合し、1N NaOH(0.3mL,0.3mmol)を加える。混合物を45℃で撹拌し、反応が完了したら23℃に冷まし、AcOHでpHを5に調整し、分取HPLCで精製して化合物5002を得る。
（実施例31）
（化合物6002(表6)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
AcOH(100mL)中の中間体2h(実施例2)(5g,15.6mmol)の混合物に亜鉛(15.3g,234mmol)を加える。混合物を60℃で120分間撹拌してから23℃に冷まし、Celite(登録商標)パッドを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮する。残留物を飽和NaHCO3でゆっくり中和し、2回EtOAcで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して所望の中間体31aを得る。
工程2(Step2)：
DMA(15.8mL)と蒸留水(1.58mL)の混合物を10分間窒素で脱気し、マグネチックスターラーバーを備え、かつゴムセプタムで固定した48mLの再シール可能容器内の中間体31a(1g,3.5mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-クロマン19d(実施例19)(1g,3.85mmol)及びNaHCO3(1.47gr,17.5mmol)の混合物に窒素雰囲気下で注射器にて添加する。ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(179mg,0.35mmol)を反応混合物に加え、窒素でパージしながら容器を超音波処理器内に10分間置く。Teflon蓋で容器を密封して130℃で4時間加熱する。混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)を通してろ過し、有機抽出液を水及び食塩水で洗浄す、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10→25→100%酢酸エチル:ヘキサン)で精製して31bを得る。
工程3(Step3)：
マグネチックスターラーバーを備えた15mLの再シール可能容器に中間体31b(500mg,1.3mmol)、O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(300mg,1.5mmol; Tet.Lett. 1972, 28, 3833-3843に記載のとおりに調製)及びMeCN(1.7mL)を添加する。反応容器をTeflon製蓋で密封し、混合物を40℃で24時間撹拌してから23℃に冷まし、真空中で濃縮して31cを得る。
工程4(Step4)：
31c(521mg,1.3mmol)とDMF(17.4mL)の混合物にK2CO3(198mg,1.43mmol)を加える。反応混合物を23℃で5分間撹拌し(空気にさらし)、次にプロピオン酸メチル(132mg,1.56mmol)を添加して撹拌を18時間続ける。混合物をEtOACで希釈し、飽和NaHCO3、水及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜100%の酢酸エチル:ヘキサン)で精製して31dを得る。
工程5(Step5)：
31d(250mg,0.52mmol)、THF(2.5mL)及びMeOH(0.83mL)の混合物を10N NaOH溶液(0.42mL,4.2mmol)と60℃で18時間処理する。1N HClで混合物をpH 1に調整してDCM(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して中間体31eを得る。
工程6(Step6)：
実施例29の工程3に記載の手順を用いて中間体31eを化合物6002に変換する。
（実施例32）
（中間体32Aの合成）
Figure 0005755220
ボロナート3h(実施例3)(0.80g,3.1mmol)とアセトン(20mL)の混合物にK2CO3(5.23g,38mmol)を添加した後、ヨウ化メチル(2.9mL,39mmol)を加える。反応容器を密封し、反応混合物をRTで撹拌する(24時間)。混合物をEtOAc及び飽和食塩水で希釈する。水相をEtOAc(2×)で抽出し、混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮乾固させて所望のボロナート32aを得る。
（実施例33）
（中間体33Cの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
メチルシクロペンタノール33a(2.0g,20mmol)とAcOH(2.0mL)の混合物にKCN(1.43g,22mmol)を少しずつ添加した後、温度を30〜35℃で維持する速度で滴下により濃H2SO4(3.0mL)を加える。混合物を60℃に30分間加熱してからRTで撹拌する(16時間)。氷水(35mL)を加え、固体K2CO3で混合物を塩基性pHに調整してEt2O(5×)で抽出する。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して33bを得る。
工程2(Step2)：
誘導体33b(1.5g,11.8mmol)とジオキサン(8mL)の混合物を5N HCl(8.0mL)とEtOH(4mL)で処理する。混合物を加熱して4時間穏やかに還流させてから真空下でエタノールとジオキサンを除去する。水相をヘキサンで洗浄してから濃縮する。水の痕跡をEtOHとの共沸除去によって除く。結果として生じる固体を高真空下で乾燥させてアミン塩酸塩33cを得る。
（実施例34）
（中間体34Dの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
DCM(125mL)中の1-メチルシクロヘキサンカルボン酸34a(25g,176mmol)の混合物を0℃に冷却し、触媒量のDMF(250μL)を加える。次に塩化オキサリル(20mL,228mmol)を滴下により30分間かけて加え、混合物を45分間撹拌する。次に反応混合物をRTに温めてさらに2.5時間撹拌する。混合物を濃縮乾固させ、乾燥させ、残留物を1,4-ジオキサン(125mL)と混合する。この混合物に20%の水酸化アンモニウム溶液(125mL)をRTで(1時間)少しずつ加える。混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して粗製固体を得る。この物質を熱ヘキサン(125mL)に溶かして4℃で放置する(18時間)。生じた固体をろ過し、冷ヘキサンで洗浄してアミド34bを得る。
工程2(Step2)：
冷却管を備えた二つ口丸底フラスコに塩化チオニル(12mL,106mmol)中の34b(18.0g,128mmol)を添加する。混合物を加熱してガスの発生が止むまで2時間還流させてからRTに冷まし、慎重に水(75mL)を添加しながらEt2O(125mL)で希釈する。混合物を5分間激しく撹拌してから固体Na2CO3で塩基性pHに調整する。有機相を分けて飽和Na2CO3及び飽和食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、木炭で処理し、Celite(登録商標)を通してろ過する。ろ液を真空下RTで濃縮して34cを得る。
工程3(Step3)：
0℃でEtOH(50mL)とHCl(g)(8.3g,0.23mmol)の混合物に34c(14.7g,119mmol)を添加した後、酸化白金(400mg)を加える。混合物をParr振とう機に入れて276kPa(40psi)のH2(g)で48時間処理する。ガス体を洗い流し、Celite(登録商標)を通して混合物をろ過し、EtOHで洗浄する。ろ液を濃縮乾固させ、残留物をエーテルで洗浄し、ろ過し、乾燥させて中間体34dを塩酸塩として得る。
（実施例35）
（アトロプ異性体の分離を含めた化合物1363(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
ジエステル10b(1.0g,2.91mmol)、DCM(7mL)及びMeOH(0.25mL)の混合物にTFA(8mL)を加える。混合物をRTで2時間撹拌し、濃縮乾固させる。残留物をEtOAcに取って飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮してアルコール35aを得る。
工程2(Step2)：
2-メチルテトラヒドロフラン(5.6mL)と水(1.4mL)中のボロナート28e(400mg,1.43mmol)、アルコール35a(420mg,1.46mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(S-Phos,59mg,0.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(39mg,0.04mmol)及びNa2CO3(607mg,5.7mmol)の混合物を密封可能容器に入れる。該溶液全体にアルゴンを泡立てることによって混合物を脱気し(10分)、容器を密封して75℃で加熱する(20時間)。さらなる分量の触媒及びリガンドを加えて混合物を75℃で再加熱する(20時間)。冷ました混合物をろ過し、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して異性体35bの混合物を得る。
工程3(Step3)：
酢酸tert-ブチル(7.1mL, 53mmol)中のアルコール35b(362mg,0.90mmol)を氷浴内で0℃に冷却し、過塩素酸(水中70%w/w,1.2mL,13.4mmol)で少しずつ処理する。容器に蓋をして反応混合物を0℃で約50%完了まで撹拌する。反応を1N NaOH(pH約9)でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。残留物をCombiFlash(登録商標)Companion(20〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して分離された異性体35c及び35dと未反応出発アルコール35bを得る。
工程4(Step4)：
ジエステル35d(87mg,0.19mmol)、MeOH(0.4mL)及びTHF(1.2mL)の混合物に1N LiOH(0.21mL,0.21mmol)を加える。混合物をRTで撹拌(16時間)してから1N HClで酸性にし、EtOAc(2×)で抽出する。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して酸35eを得る。
工程5(Step5)：
酸35e(30mg,0.06mmol)とNMP(1mL)の混合物をTBTU(40mg,0.12mmol)及びEt3N(35μL,0.25mmol)で処理する。混合物をRTで5分間撹拌してからtrans-4-メチルシクロヘキシルアミン(25μL,0.19mmol)を加える。反応をRTで撹拌(2時間)してからEtOAcで希釈する。有機相を飽和NH4Cl、H2O、及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮乾固させてアミド35fを得る。
工程6(Step6)：
アミド35f、THF(0.9mL)及びMeOH(0.3mL)の混合物を1N NaOH(0.29ml,0.29mmol)と50℃で処理する(1時間)。AcOHで溶液を酸性にして分取HPLCで精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮してMeCNを除去してからDCM中に抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。この固体をDCMに再溶解させて10滴の1N NaOHで処理してからAcOHで中和する。相を分け、水層をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相を濃縮し、凍結乾燥させて化合物1363を得る。
（実施例36）
（中間体12Cの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
スチールボンベに化合物2h(11g,34.3mmol)、Pd(OAc)2(0.17mg,0.68mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.42g,0.76mmol)及び2,6-ルチジン(8.0mL,68.7mmol)を充填する。脱気したMeOH(50mL)を添加して系を密封する。系をN2(2×)及びCO(3×)でパージする。混合物を1380kPa(200psi)のCO下で110℃にて48時間撹拌する。反応混合物をろ過し、濃縮し、Combiflash(登録商標)Companionで精製して10bを得る。
工程2(Step2)：
実施例12の工程1に記載の手順を用いて中間体10bを中間体36aに変換する。
工程3(Step3)：
実施例5の工程2に記載の手順を用いて中間体36aを中間体12cに変換する。
（実施例37）
（化合物1142(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
実施例35の工程5に記載の手順を用いて中間体12dを中間体37aに変換する。
工程2(Step2)：
アミド37a(30mg,0.06mmol)、THF(2.5mL)及びMeOH(0.75mL)の混合物を5N NaOH(65μL,0.33mmol)と60℃(1時間)で処理する。溶液をAcOH(19μL,0.33mmol)で中和し、蒸発乾固させる。次に残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して化合物1142を得る。
（実施例38）
（化合物1438(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
0℃でTHF(13mL)中の12d(1g,2.5mmol)及びEt3N(481μL,3.5mmol)にクロロギ酸イソブチル(448μL,3.5mmol)を滴下により加える。混合物を0℃で1時間撹拌する。ジアゾメタン溶液(ジエチルエーテル中0.67M,37mL,25mmol)をゆっくり添加して混合物を23℃にする。1時間後、混合物を真空中で濃縮してからEtOAc及び水を加える。有機層をNaHCO3飽和水溶液、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して38aを得る。
工程2(Step2)：
0℃にてTHF(16mL)中の38a(828mg,2.5mmol)の溶液にHBr溶液(48%水溶液,1.09mL,9.6mmol)を滴下により加える。混合物を0℃で1時間撹拌する。溶液をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和)、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して38bを得る。
工程3(Step3)：
封管内のEtOH(750μL)とアセトン(150μL)の混合物中の38b(50mg,0.1mmol)にNaHCO3(8.1mg,0.11mmol)及び2-アミノ-5-クロロピリジン(14.7mg,0.11mmol)を加える。混合物を85℃で30分間加熱してから真空中で濃縮する。残留物をTHF(1mL)、MeOH(300μL)及びNaOH溶液(5N,103μL,0.52mmol)で希釈し、結果として生じる混合物を次に60℃で15分間撹拌する。混合物を23℃に冷ましてAcOHでpHを約5〜6に調整する。粗製混合物を分取HPLC(MeOH/水、10mMの炭酸水素アンモニウム含有(pH10))で精製する。所望フラクションを収集して減圧下で濃縮する。残留物をMeCN(1.5mL)に溶かし、凍結乾燥させて1438を得る。
（実施例39）
（中間体39Cの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
39a(7.2g,38mmol)のTHF溶液(90mL)に固体NaHCO3(16g,190mmol)及び水(9mL)をRTで加える。この混合物を10分間撹拌した後、固体二炭酸ジ-t-ブチル(16.5g,76mmol)を少しずつ加える。混合物を55℃で16時間又は完了まで撹拌する。混合物をろ過してからEtOAcと水に分配する。水相をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮する。粗生成物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して39bを得る。
工程2(Step2)：
乾燥1,4-ジオキサン(120mL)に溶かした39b(11g,37.8mmol)にビス(ピナコラト)ジボロン(13.7g,54mmol)及び酢酸カリウム(9.9g,101mmol)を添加した後、アルゴン流を15分間泡立てることによって脱酸素する。この混合物に1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(2.75g,3.4mmol)を加える。この混合物をさらに5分脱気した後、100℃で16時間還流させる。冷ました混合物をEtOAc及び水で希釈してからCeliteを通してろ過する。相を分け、有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮する。結果として生じる残留物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して中間体39cを得る。
（実施例40）
（化合物1453(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
実施例12の工程1に記載の手順を用いて中間体10a(4.0g,12.9mmol)をボロナート39c(5.2g,15.5mmol)で処理して40aを得る。
工程2(Step2)：
実施例12の工程3に記載の手順を用いて中間体40aをジエステル40bに変換する。
工程3(Step3)：
実施例5の工程2に記載の手順を用いてアニリン40b(2.86g,6.84mmol)を中間体40cに変換する。この段階でCombiFlash(登録商標)Companionによってアトロプ異性体を分離して40cを得る。
工程4(Step4)：
実施例12の工程4に記載の手順を用いてジエステル40cを一酸40dに変換する。
工程5(Step5)：
実施例12の工程5に記載の手順を用いて中間体40dを中間体40eに変換する。
工程6(Step6)：
DCM(7mL)中の4-メトキシ-2-キノリンカルボン酸(302mg,1.5mmol)とDMF(15μL)の溶液に塩化オキサリルをDCM中2Mの溶液(968μL,1.94mmol)としてRTで滴下により加える(ガスの発生を伴う)。20分後、溶液を濃縮乾固させてからTHF(2mL)に溶かす。この溶液に中間体40e(294mg,0.74mmol)及びDIPEA(650μL,3.72mmol)を添加してから50℃で2時間加熱する。冷ました反応混合物をEtOACで希釈し、NH4Cl溶液(飽和)、NaHCO3溶液(飽和)及び食塩水で連続して洗浄する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮乾固させる。THF(4mL)とMeOH(2mL)中の粗製エステル(431mg,0.74mmol)の溶液を50℃で加熱した後、5N NaOH(743μL,3.72mmol)で処理する。1時間後にAcOH(500μL)でクエンチして反応を終わらせ、混合物を濃縮乾固させる。残留物をMeOHに取り、分取HPLCで精製し、凍結乾燥後に化合物1453を得る。
（実施例41）
（中間体41Dの合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 1404-1408に記載どおりにジムシルナトリウム及びメチル-トリフェニルホスホニウムブロミドを用いて化合物41aを41bに変換する。
工程2(Step2)：
中間体41b(250mg,1.18mmol)をジエチルエーテル(5mL)に溶かして0℃に冷却した後、エーテル中のジアゾメタン(40mL,2.8mmol)で処理する。この冷却溶液に酢酸パラジウム(II)を少しずつ(5×5mg)加える。このシーケンスをNMR分析によって反応が完了するまで繰り返す。溶液をろ過かつ濃縮して41cを得る。
工程3(Step3)：
41c(261mg,1.16mmol)に4M HCl/ジオキサン(5mL,20mmol)を加えて混合物をRTで2時間撹拌する。溶液を濃縮してからジエチルエーテルで処理する。この混合物を超音波処理して固体を得、これをろ過し、乾燥させて41dをHCl塩として得る。
（実施例42）
（化合物1440(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
RTでDMF(3mL)中の2-アミノアニリン(27mg,0.25mmol)、HATU(110mg,0.30mmol)及び12d(0.10g,0.25mmol)の溶液をEt3N(0.10mL,0.74mmol)で処理する。この混合物をRTで1時間撹拌する。EtOAc(10mL)を加えて溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を蒸発させる。粗製アミドをAcOH(4mL)に溶かして80℃で(1時間)加熱する。溶液を濃縮し、EtOAc(10mL)を加え、溶液を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄する。層を分け、有機層をエバポレートして粗製ベンズイミダゾールを得る。生成物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して42aを得る。
工程2(Step2)：
DMF(1.5mL)中のベンズイミダゾール42a(120mg,0.25mmol)の溶液をNaH(鉱油中60%の分散系,11mg,0.27mmol)で処理し、混合物を15分間撹拌する。ヨードエタン(30μL,0.37mmol)を加えて反応を1時間撹拌する。反応を水(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させて化合物42bを得る。
工程3(Step3)：
THF(3.5mL)とMeOH(0.5mL)中のアミド42b(125mg,0.25mmol)の混合物を5N NaOH(250μL,1.5mmol)で50℃にて(3時間)処理する。溶液をAcOHで酸性にし、蒸発乾固させる。そして残留物をMeOH(1mL)に溶かして分取HPLCで精製する。純粋化合物を含むフラクションをプールし、蒸発乾固させ、1:1のMeCN/水(50mL)に再び溶かし、冷凍し、凍結乾燥させて化合物1440を得る。
（実施例43）
（化合物1437(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
THF中の化合物43a(1.9g,10mmol)の溶液に錫粉末及び1N HCl(50mL,50mmol)を加える。1時間の激しい撹拌後、反応に1N NaOH(50mL)ゆっくり加える。Celite上で混合物をろ過し、フィルターケークをEtOAc(200mL)で洗浄する。ろ液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮乾固させて化合物43bを得る。
工程2(Step2)：
実施例42の工程1に記載の手順を用いて中間体43bと12dを結合させて中間体43cを得る。
工程3(Step3)：
実施例42の工程3に記載の手順を用いて中間体43cを化合物1437に変換する。
（実施例44）
（化合物1450(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
DCE(3ml)中のベンズイミダゾール42b(88mg,0.19mmol)、シクロプロピルボロン酸(32mg,0.37mmol)、酢酸銅(34mg,0.19mmol)、2,2-ビピリジル(29mg,0.19mmol)及びNa2CO3(39mg,0.37mmol)の混合物を70℃に18時間加熱する。混合物をRTに冷まして水/飽和NH4Cl(各15mL)の混合物で洗浄する。水層をDCMで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して化合物44aを得る。
工程2(Step2)：
実施例42の工程3に記載の手順を用いて中間体44aを化合物1450に変換する。
（実施例45）
（化合物1447(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
実施例12の工程1に記載の手順を用いて中間体10bを中間体36aに変換する。
工程2(Step2)：
窒素雰囲気下で0℃に冷却した、無水の脱酸素化MeCN(12mL)中のCuBr2(1.6g,7.3mmol)の撹拌懸濁液に亜硝酸t-ブチル(90%w/w,1.0mL,7.9mmol)を加える。乾燥脱酸素化MeCN(15mL+5mLのすすぎ液)中の化合物36aの溶液を滴下により加えて反応をRTに戻す。4時間後、さらに亜硝酸t-ブチル(0.3mL,2.4mmol)を加えて撹拌を続ける。16時間後、シリカゲルを加え(30g)、溶媒を蒸発させる。生成物をCombiFlash(登録商標)Companionで精製して中間体45aを得る。
工程3(Step3)：
実施例12の工程4に記載の手順を用いて中間体45aを中間体45bに変換する。
工程4(Step4)：
実施例42の工程1に記載の手順を用いて中間体45cを中間体45cに変換する。
工程5(Step5)：
実施例42の工程3に記載の手順を用いて中間体45cを中間体1447に変換する。
（実施例46）
（化合物1443(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1(Step1)：
実施例35の工程5に記載の手順を用いて中間体12dと市販のD-11シクロヘキシルアミン(CDN Isotopes)を結合させて中間体46aを得る。
工程2(Step2)：
実施例37の工程2に記載の手順を用いて中間体46aを化合物1443に変換する。
（実施例47）
（化合物1470(表1)の合成）
Figure 0005755220
工程1（Step1）：
N-メチルピロリジノン(2.5mL)中の12d(200mg,0.49mmol)にEt3N(137μL,0.99mmol)を添加した後、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボラート(320mg,0.99mmol)を加える。混合物を10分間撹拌し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(96mg,0.99mmol)で処理してから23℃で60時間撹拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を混合物に加える。溶液を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水(2×)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートする。粗生成物をCombiFlash(登録商標)Companionで20〜100%のEtOAc/ヘキサンの勾配溶出により精製して47aを得る。
工程2（Step2）：
THF(3.6mL)中の47a(163mg,0.36mmol)の溶液に-78℃でエチルマグネシウムブロミド溶液(THF中2.2M,198μL,0.44mmol)を滴下により加える。次に混合物を-40℃で30分間撹拌する。1N HCl溶液(約10〜15mL)を反応混合物に添加してから混合物をジエチルエーテル(2×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をCombiFlash(登録商標)Companionで5〜20%のEtOAc/ヘキサンの勾配溶出により精製して純粋な47bを得る。
工程3（Step3）：
THF(1mL)中の47b(100mg,0.24mmol)にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(94.5mg,0.25mmol)を加える。反応混合物を還流させながら20時間撹拌する。溶液をEtOAcに取り、NaHCO3(飽和)、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して47cを得る。
工程4（Step4）：
EtOH(729μL)とアセトン(145μL)の混合物中の47c(50mg,0.1mmol)にNaHCO3(8.8mg,0.11mmol)及び2-アミノピリジン(14.2mg,0.11mmol)を再シール可能管内で添加する。混合物を85℃で2時間加熱してから真空中で濃縮する。残留物をTHF(1mL)、MeOH(300μL)、NaOH水溶液(5N,140μL,0.70mmol)で希釈し、23℃で60時間撹拌する。混合物のpHをAcOHで約5〜6に調整する。粗製混合物を分取HPLC(MeOH:水、10mMのギ酸アンモニウム含有(pH3.8))で精製する。所望フラクションを収集し、減圧下で濃縮する。残留物をAcCN(1.5mL)に溶かし、凍結乾燥させて1470を得る。
（実施例48）
（C8166 HIV-1ルシフェラーゼアッセイ(EC50)）
C8166細胞は、臍帯血リンパ球のヒトT-リンパ増殖性ウイルス1型不死化非発現株に由来し(J. Sullivanから得られ、R. Galloの研究所で最初に製造された, Virology 1983; 129: 51-64)、HIV-1感染に対して非常に許容的である。中にブラストサイジン(blasticidine)抵抗性の遺伝子がクローン化されているpGL3 Basic Vector(Promegaカタログ# E1751のプロモーター無しのルシフェラーゼ発現ベクター)のルシフェラーゼ遺伝子の上流にHIV-1 HxB2 LTR配列ヌクレオチド-138〜+80(Sca1-HindIII)を導入することによって、pGL3 Basic LTR/TARプラスミドを作る。C8166細胞をpGL3 Basic LTR/TARでエレクトロポレーションし、ブラストサイジンでポジティブクローンを選択することによってレポーター細胞を作る。ブラストサイジン選択下の3回の連続ラウンドの限界希釈法によってクローンC8166-LTRluc #A8-F5-G7を選択する。完全培地(Roswell Park Memorial Institute medium(RPMI)1640+10%FBS+10-5Mのβ-メルカプトエタノール+10μg/mlのゲンタマイシンから成る)と5μg/mlのブラストサイジン内で培養を維持するが、ウイルス複製アッセイを行なう前に細胞からブラストサイジン選択を除去する。
（ルシフェラーゼアッセイプロトコル）
（化合物の調製）
10mMのDMSO原液から完全培地でHIV-1阻害化合物の段階希釈物を調製する。1mLのディープウエルタイタープレート(96ウェル)内で8×所望最終濃度にて2.5×の11の段階希釈物を調製する。12番目のウェルは阻害剤なしの完全培地を含み、ポジティブコントロールとして役立つ。全てのサンプルが同一濃度のDMSO(≦0.1%DMSO)を含む。96ウェル組織培養処理クリアビューブラックマイクロタイタープレート(Corning Costarカタログ# 3904)の三通りのウェルに25μLアリコートの阻害剤を添加する。ウェル毎の総体積は、細胞と阻害剤を含む培地200μLである。最後の列は、バックグラウンドブランクコントロールとして役立つ非感染C8166 LTRluc細胞用に確保し、最初の列は培地のみである。
（細胞の感染）
C8166 LTRluc細胞を数え、組織培養フラスコ内の最小体積の完全RPMI 1640に入れる(例えば30×106個の細胞、10mLの培地／25cm2のフラスコ中)。HIV-1又は後述するように0.005の感染効率(molecules of infection)(moi)で産生されたバリアントインテグラーゼを有するウイルスに細胞を感染させる。細胞を5%CO2インキュベーター内の回転ラッ上で37℃にて1.5時間インキュベートし、完全RPMIに再懸濁させて25,000個の細胞／175μLという最終濃度を得る。96ウェルマイクロタイタープレートの、25μLの8×阻害剤を含むウェルに175μLの細胞混合物を添加する。200μLの完全RPMI中25,000個の非感染C8166-LTRluc細胞／ウェルをバックグラウンドコントロール用の最後の列に添加する。細胞を5%CO2インキュベーター内で37℃にて3日間インキュベートする。
（ルシフェラーゼアッセイ）
50μLのSteady Glo(ルシフェラーゼ基質T1/2=5時間；Promegaカタログ# E2520)を96ウェルプレートの各ウェルに添加する。LUMIstar Galaxyルミノメーター(BMG LabTechnologies)を用いてルシフェラーゼの相対発光量(relative light unit)(RLU)を決定する。ウェル毎に2秒間240のゲインで底部からプレートを解読する。
阻害剤を含む各ウェルの阻害レベル(阻害%)を以下のように計算する。
Figure 0005755220
阻害%計算値を用いて、下記方程式を利用するSASの非線形回帰ルーチンNLIN手順によってEC50、傾斜因子(n)及び最大阻害(Imax)を決定する。
Figure 0005755220
表1〜6の全ての化合物は、実施例48のアッセイで測定した場合、HIV-1のNL4.3株インテグラーゼ(SEQ ID NO:1)に対して500nM以下のEC50値を有する。代表化合物の効力を表7で提供する。
（化合物の表）
下表は本発明の化合物を列挙する。本発明の化合物は、HIVインテグラーゼを阻害するのに特に有効である。各化合物の保持時間(tR)は、標準的な分析用HPLCを用いて、又は指示がある場合、実施例に記載のUPLC条件を用いて測定される。当業者にはよく知られているように、保持時間値は、具体的な測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配などを用いた場合でさえ、例えば、異なるHPLC又はUPLC機器で測定したときに保持時間値が異なることがある。同一機器で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLC又はUPLCカラムを用いて測定したときに値が異なることがあり、或いは、同一の機器及び同一の個々のカラムで測定した場合に、例えば、異なる機会に取った個々の測定間で値が異なることがある。
表1
Figure 0005755220
* HPLCによる2つの相互変換する配座異性体の存在
** 最も活性なアトロプ異性体
$ UPLCで測定した保持時間(tR)
Figure 0005755220
Figure 0005755220
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Figure 0005755220
Figure 0005755220
表2
Figure 0005755220
* HPLCによる2つの相互変換する配座異性体の存在
** 最も活性なアトロプ異性体
Figure 0005755220
Figure 0005755220
表3
Figure 0005755220
* HPLCによる2つの相互変換する配座異性体の存在
** 最も活性なアトロプ異性体
Figure 0005755220
Figure 0005755220
Figure 0005755220
表4
Figure 0005755220
Figure 0005755220
Figure 0005755220
Figure 0005755220
Figure 0005755220
表5
Figure 0005755220
* HPLCによる2つの相互変換する配座異性体の存在
Figure 0005755220
表6
Figure 0005755220
* HPLCによる2つの相互変換する配座異性体の存在
Figure 0005755220
Figure 0005755220
Figure 0005755220
表7
抗ウイルス効力
Figure 0005755220
本出願で引用した全ての特許、特許出願及び刊行物を含めた各参考文献は、それらの各々が個々に援用されたかのように、参照によってその全内容が本明細書で援用される。さらに、当然のことながら、発明の上記教示において、当業者は、本発明に一定の変更又は修正を加えることができ、それでもなおこれらの等価物は、本出願に添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内である。

Claims (14)

  1. 下記式(I)：
    Figure 0005755220
     (I)
    （式中、
    R1は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル又は(C3-6)シクロアルキルであり、ここで、前記(C1-6)アルキルは任意に-O(C1-6)アルキル又は-S(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
    R2は、(C1-8)アルキル又は(C3-8)シクロアルキルであり、ここで、前記(C3-8)シクロアルキルは任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
    R3はアリールであり、ここで、前記アリールは任意に1つ以上の環（その少なくとも1つはヘテロ環である）に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、かつ前記アリール又はヘテロ多環は任意に、それぞれ独立に(C1-6)アルキル、ハロ及び-O(C1-6)アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく；
    R4は、(C1-6)アルキル、-CN、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、(C3-5)シクロアルキル、又は-O(C1-6)アルキルであり；かつ
    aは二重結合であり、R6は存在せず、R5はR51又は-(C1-3)アルキル-R51であり；或いは
    aが単結合であり、R5とR6が、それらが結合している原子と一緒に連結して、任意にO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を有してよい5員環を形成し、ここで、前記5員環は任意に1〜3個のR51置換基で置換されていてもよく；
    ここで、R51は、各場合独立にR52、-OR53、-N(R54)R53、-C(=O)R52、-C(=O)OR53、-C(=O)N(R54)R53、-OC(=O)N(R54)R53、-N(R54)C(=O)R52、-N(R54)C(=O)N(R54)R53及び-N(R54)C(=O)OR53から選択され；ここで、
    R52は、各場合独立にR53、(C2-8)アルケニル及び(C2-8)アルキニルから選択され、
    R53は、各場合独立に(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
    アリールは芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5員又は6員炭素環式基にさらに縮合していてもよい、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基であり、
    かつ
    R54は、各場合独立にH及び(C1-3)アルキルから選択され；
    ここで、R52及びR53は、それぞれ任意に1〜3個の置換基（それぞれ独立にR55、ハロ、-CN、-OR56、-SR56、-SOR56、-SO2R56、-N(R54)R56、-N(R54)C(=O)R55、-N(R54)C(=O)N(R54)R56、-N(R54)C(=O)OR56、-OC(=O)N(R54)R56、-C(=O)R55、-C(=O)OR56、及び-CON(R54)R56から選択される）で置換されていてもよく、ここで、
    R55は、各場合独立にR56、(C2-8)アルケニル及び(C2-8)アルキニルから選択され、かつ
    R56は、各場合独立にH、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
    ここで、R55及びR56はそれぞれ、可能であれば、各場合独立に任意に1〜3個の置換基（それぞれ独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NH(C=O)(C1-6)アルキルから選択される）で置換されていてもよく；
    ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環である）
    の化合物並びに式(I)の化合物のラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、
    又はその塩。
  2. 下記式：
    Figure 0005755220
     （式中、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項1の定義どおりである）
    を有する請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  3. R1が、下記基：
    -CH3、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2SMe、-CH=CH2及び
    Figure 0005755220
     から選択される、請求項1又は2に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  4. R2が、下記基：
    Figure 0005755220
     から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  5. R3が、フェニル又は下記基：
    Figure 0005755220
     から選択されるヘテロ多環であり；ここで、前記フェニル又はヘテロ多環は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ及び-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  6. R4が、(C1-6)アルキル、-CN、ハロ又は(C1-6)ハロアルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  7. R4が-CH3である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  8. aが二重結合であり、R6が存在せず、かつR5がR51又は-(C1-3)アルキル-R51であり；
    ここで、R51は、R52、-OR53、-C(=O)R52、--C(=O)OR53、-C(=O)N(R54)R53、-N(R54)C(=O)R52、-N(R54)C(=O)N(R54)R53及び-N(R54)C(=O)OR53から選択され；ここで、
    R52は、R53及び(C2-8)アルケニルから選択され、かつ
    R53は、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
    アリールはフェニル、インダニル、インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはジヒドロナフチル基であり、
    ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、各場合独立に下記基：
    Figure 0005755220
     から選択され；かつ
    R54は、各場合独立にH及び(C1-3)アルキルから選択され；
    ここで、R52及びR53はそれぞれ任意に、R56、ハロ、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56及び-CON(R54)R56からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
    R56は、各場合独立にH、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
    ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、各場合独立に下記基：
    Figure 0005755220
     から選択され；
    ここで、R56は、可能であれば、各場合独立に任意に、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-O(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NH(C=O)(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
    請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  9. 下記式：
    Figure 0005755220
     （式中、
    R1は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル又は(C3-6)シクロアルキルであり、ここで、前記(C1-6)アルキルは、任意に-O(C1-6)アルキル又は-S(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
    R2は、(C1-8)アルキル又は(C3-8)シクロアルキルであり、ここで、前記(C3-8)シクロアルキルは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよく；
    R3はアリールであり、ここで、前記アリールは、任意に1つ以上の環（その少なくとも1つはヘテロ環である）に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、ここで、前記アリール又はヘテロ多環は任意に、それぞれ独立に(C1-6)アルキル、ハロ及び-O(C1-6)アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく；
    R4は、(C1-6)アルキル、-CN、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、(C3-5)シクロアルキル、又は-O(C1-6)アルキルであり；かつ
    aは二重結合であり、R6は存在せず、R5はR51又は-(C1-3)アルキル-R51であり；或いは
    aが単結合であり、R5とR6が、それらが結合している原子と一緒に連結して、任意にO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を有してよい5員環を形成し、ここで、前記5員環は任意に1〜3個のR51置換基で置換されていてもよく；
    ここで、R51は、各場合独立にR52、-OR53、-N(R54)R53、-C(=O)R52、-C(=O)OR53、-C(=O)N(R54)R53、-OC(=O)N(R54)R53、-N(R54)C(=O)R52、-N(R54)C(=O)N(R54)R53及び-N(R54)C(=O)OR53から選択され；ここで、
    R52は、各場合独立にR53、(C2-8)アルケニル及び(C2-8)アルキニルから選択され、
    R53は、各場合独立に(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C5-14)スピロシクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
    アリールはフェニル、インダニル、1-ナフチル、2-ナフチルまたはテトラヒドロナフチル基であり、
    かつ
    R54は、各場合独立にH及び(C1-3)アルキルから選択され；
    ここで、R52及びR53はそれぞれ任意に1〜3個の置換基（それぞれ独立にR55、ハロ、-CN、-OR56、-SR56、-SOR56、-SO2R56、-N(R54)R56、-N(R54)C(=O)R55、-N(R54)C(=O)N(R54)R56、-N(R54)C(=O)OR56、-OC(=O)N(R54)R56、-C(=O)R55、-C(=O)OR56、及び-CON(R54)R56から選択される）で置換されていてもよく、ここで、
    R55は、各場合独立にR56、(C2-8)アルケニル及び(C2-8)アルキニルから選択され、かつ
    R56は、各場合独立にH、(C1-8)アルキル、(C3-8)シクロアルキル、(C3-8)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、
    ここで、R55及びR56はそれぞれ、可能であれば、各場合独立に任意に1〜3個の置換基（それぞれ独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2及び-NH(C=O)(C1-6)アルキルから選択される）で置換されていてもよく；
    ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環である）
    の化合物並びに上記式の化合物のラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、
    又はその塩。
  10. 下記式：
    Figure 0005755220
     （式中、R3及びR5は、以下：
    Figure 0005755220
    Figure 0005755220

    Figure 0005755220

    Figure 0005755220

    Figure 0005755220

    Figure 0005755220

    Figure 0005755220

    Figure 0005755220

    Figure 0005755220

    Figure 0005755220

    Figure 0005755220

    Figure 0005755220
    のように定義される）
    を有する請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  11. 下記式：
    Figure 0005755220
    を有する請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
  12. 治療的に有効な量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
  13. 少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. HIVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトのHIV感染症の治療用医薬の製造のための請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の使用。
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