CN102952069B - 一种化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物化学领域，公开了一种化合物。本发明所述化合物具有式I所示结构，本发明所述式I所示化合物以宿主自身保守细胞蛋白PCAFBRD为作用靶点，具有潜在解决HIV病毒高度变异所带来的抗药性问题，有较好的抑制HIV病毒的增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，能够应用于抑制HIV病毒增殖的药物的制备中，
Description
技术领域
本发明涉及生物化学领域，更具体的说是涉及一种化合物及其制备方法和应用。
背景技术
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症，是人体感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)而导致的传染病。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴组织作为攻击目标，大量破坏T4淋巴组织，产生高致命性的内衰竭。这种病毒在地域内终生传染，破坏人的免疫平衡，使人体成为各种疾病的载体。
HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力过低，丧失复制免疫细胞的机会，并感染其它的疾病导致各种复合感染而死亡。
到目前为止，全世界范围内还没有能有效治疗艾滋病的药物和疗法，只能用药物适当控制HIV在人体内的增殖。针对HIV的生命周期，目前已经做了大量相关的研究，药物靶点主要是病毒和细胞的识别融合靶点、反转录酶及相关蛋白靶点、整合酶靶点、蛋白水解酶靶点等。但是，由于HIV的高度变异性，目前迫切需要各种不同作用途径，且有效控制艾滋病病毒在人体内增殖的药物，以此来延缓HIV的增殖速度，为患者争取更长的生存时间。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种化合物，使得该化合物能够抑制HIV病毒的增殖，同时具有潜在解决HIV病毒高度变异所带来的抗药性问题。
为实现上述目的，本发明提供一种化合物，该化合物属于吡啶氮氧化物衍生物，具有式I所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4独立选自于-H、-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-CH2Cl、-(CH2)0-4-CH2Br、-CF3、-(CH2)0-4-OH、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-O-CH(O)-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-CH-(CH3)2、-(CH2)0-4-Ar、-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-O-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)-OH、-C(O)-O(CH2)0-4-CH3、-C(O)-O(CH2)0-4-Ar、-C(O)-NH-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-N-[(CH2)0-4-CH3]2、-OH、-SH、-O-(CH2)0-4-CH3、-O-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-O-(CH2)0-4-CH-(CH3)2、-O-(CH2)0-4-Ar、-NH2、-NH-(CH2)0-4-CH3、-NH-(CH2)0-4-Ar、-NH-(CH2)0-4-NH2、-N(CH3)2、-NH-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-NH-C(O)-(CH2)0-4-SAr、-NH-Ts、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C＝C-(CH2)0-4-CH3、-C＝C-Ar、-alkynyl-(CH2)0-4-CH3、-alkynyl-Ar；
R5、R6独立选自于-H、-(CH2)1-4-CH3、-(CH2)1-4-Ar、-(CH2)1-4-NH2、-(CH2)1-4-OH、-(CH2)1-4COOH、-(CH2)1-4-OC(O)CH3、-(CH2)1-4-NHC(O)CH3、-(CH2)1-4COOCH3、-(CH2)1-4CONH2、-(CH2)1-4-NOC4H8。
作为优选，R1、R2、R3、R4独立选自于-H、-(CH2)0-4-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-(CH2)0-4-OH；R5、R6独立选自于-H、-(CH2)1-4-NH2、-(CH2)1-4-NOC4H8。
进一步优选，R1、R2、R3、R4独立选自于-H、-CH3、-Br、-CF3、-CH2-OH；R5、R6独立选自于-H、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3-NOC4H8。
HIV病毒在体内的转录过程需要赖氨酸乙酰化的病毒反式激活因子(HIV-Tat)和人体反式转录共激活因子PCAF BRD以及和SWI/SNF染色质改造络合物PBAF相互作用来维系HIV的活性，这意味着在HIV病毒人体转录过程中，HIV-Tat(反式转录激活因子)起着非常关键的作用，而HIV-Tat的活性需要和一些细胞蛋白络合物共同作用才能实现，如上述的PCAF BRD等。因此，只要能抑制HIV-Tat和PCAF BRD之间结合的活性，就可以达到抑制HIV转录的目的，最终抑制HIV的增殖。
PCAF BRD是宿主细胞蛋白而非病毒蛋白，因此PCAF BRD蛋白结构域基因相对保守，变异性较低，PCAF BRD作为药物靶点能够解很好的决HIV病毒本身变异带来的抗药性问题。通过体外Elisa试验(Elisa实验步骤参考文献J.AM.CHEM.SOC.2005，127，2376-2377)证明本发明所述式I所示化合物具有较好的抑制PCAF BRD和Tat结合的活性，其中，试验结果显示部分抑制性较好的化合物IC50值在10uM左右。
本发明根据SFDA(抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则)采用国际通用试验方法对本发明所述式I所示化合物的抗HIV活性进行检测，获得其细胞毒性CC50以及抗HIV活性EC50，结果显示，式I所示化合物具有较好的抑制HIV病毒的增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低。
因此，本发明还提供了式I所示化合物在制备抑制HIV病毒增殖的药物中的应用。其中，所述抑制HIV病毒增殖的药物包括有效量的式I所示化合物或其在药学上可接受用盐，以及药学上可接受载体。按照药学常识，式I所示化合物具有抑制HIV病毒的增殖的活性，那么其在药学上可接受用盐也相应具有这方面的活性。另外，所述药学上可接受载体可根据具体制备的剂型来进行确定，属本领域人员公知，不做具体限定。
此外，本发明还提供了式I所示化合物的制备方法，包括：
步骤1、式II所示化合物和间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中反应，生成式III所示化合物；
步骤2、式III所示化合物、式IV所示化合物以及碳酸氢钠在异丙醇中反应，生成式I所示化合物；
其中，X独立选自-Cl、-Br；
R1、R2、R3、R4独立选自于-H、-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-CH2Cl、-(CH2)0-4-CH2Br、-CF3、-(CH2)0-4-OH、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-O-CH(O)-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-CH-(CH3)2、-(CH2)0-4-Ar、-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-O-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)-OH、-C(O)-O(CH2)0-4-CH3、-C(O)-O(CH2)0-4-Ar、-C(O)-NH-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-N-[(CH2)0-4-CH3]2、-OH、-SH、-O-(CH2)0-4-CH3、-O-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-O-(CH2)0-4-CH-(CH3)2、-O-(CH2)0-4-Ar、-NH2、-NH-(CH2)0-4-CH3、-NH-(CH2)0-4-Ar、-NH-(CH2)0-4-NH2、-N(CH3)2、-NH-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-NH-C(O)-(CH2)0-4-SAr、-NH-Ts、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C＝C-(CH2)0-4-CH3、-C＝C-Ar、-alkynyl-(CH2)0-4-CH3、-alkynyl-Ar；
R5、R6独立选自于-H、-(CH2)1-4-CH3、-(CH2)1-4-Ar、-(CH2)1-4-NH2、-(CH2)1-4-OH、-(CH2)1-4COOH、-(CH2)1-4-OC(O)CH3、-(CH2)1-4-NHC(O)CH3、-(CH2)1-4COOCH3、-(CH2)1-4CONH2、-(CH2)1-4-NOC4H8。
作为优选，R1、R2、R3、R4独立选自于-H、-(CH2)0-4-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-(CH2)0-4-OH；R5、R6独立选自于-H、-(CH2)1-4-NH2、-(CH2)1-4-NOC4H8。
进一步优选，R1、R2、R3、R4独立选自于-H、-CH3、-Br、-CF3、-CH2-OH；R5、R6独立选自于-H、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3-NOC4H8。
反应式如下：
其中，步骤1所述反应为搅拌10-24h，步骤2所述反应为回流5-12h，式II所示化合物为吡啶衍生物，式IV所示化合物为伯胺或仲胺，两者均可通过市售获得；
作为优选，所述式II所示化合物和间氯过氧苯甲酸的物质的量比为1∶2，所述式III所示化合物、式IV所示化合物以及碳酸氢钠的物质的量比为1∶5∶2。
由以上技术方案可知，本发明所述式I所示化合物以宿主自身保守细胞蛋白PCAF BRD为作用靶点，有效地解决了HIV病毒高度变异性问题，具有较好的抑制HIV病毒的增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，能够应用于抑制HIV病毒增殖的药物的制备中。
附图说明
图1所示为本发明所述式I所示化合物的1H核磁共振(300MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-CH3，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NH2；
图2所示为本发明所述式I所示化合物的1H核磁共振(300MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-Br，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NH2；
图3所示为本发明所述式I所示化合物的1H核磁共振(300MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-CH3，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)4-NH2；
图4所示为本发明所述式I所示化合物的1H核磁共振(300MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-CH3，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NOC4H8；
图5所示为本发明所述式I所示化合物的1H核磁共振(300MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-CF3，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NH2；
图6所示为本发明所述式I所示化合物的1H核磁共振(300MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-H，R3为-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NH2；
图7所示为本发明所述式I所示化合物的1H核磁共振(300MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-CH2-OH，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NH2。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物，还公开了该化合物的制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述化合物、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：
1、制备本发明所述式I所示化合物(R1为-H，R2为-CH3，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NH2，X为Cl)
3mmol式II所示化合物溶于20mL CH2Cl2中，加入6mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，于室温搅拌反应17小时柱色谱分离得到式III所示化合物；lmmol式III所示化合物、5mmol的式IV所示化合物和2mmol的NaHCO3在异丙醇中回流8小时，然后柱色谱分离得式I所示化合物。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(300MHz)检测，溶剂为D2O，检测结果见图1，结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验材料
人T淋巴细胞系C8166及HIV-1实验株HIV-1IIIB均由英国MedicalResearch Council，AIDS Reagent Project惠赠。上述细胞系和病毒均以含10％胎牛血清的RPMI-1640完全培养基进行培养；病毒贮存液分装后，置-70℃保存；细胞系和病毒按常规方法冻存和复苏。
3、HIV-1感染性滴定
将HIV-1IIIB贮存液在96孔板上作4倍稀释，10个梯度，每梯度6个重复孔，同时设置对照孔6孔。每孔加入C8166细胞50μl(4×105/ml)，每孔终体积为200μl。37℃，5％CO2培养。第三天补加新鲜RPMI-1640完全培养基100μl，第七天在倒置显微镜下观察每孔中HIV-1IIIB诱导的细胞病变效应(Cytopathic effect，CPE)，以每孔是否有合胞体(Syncytium)的形成确定，按Reed & Muench方法计算病毒的TCID50(半数组织培养感染剂量)。
4、C8166细胞的毒性试验
将本实施例制备的化合物在96孔微量培养板上用RPMI-1640完全培养基(含10％FBS)进行5倍倍比稀释(起始终浓度为100μg/ml，共6个稀释度)，每个稀释度设3孔，每孔100μl。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入4×105/ml的C8166细胞100μl。37℃，5％CO2培养3天，采用MTT比色法检测细胞毒性。ELx800酶标仪测定OD值，测定波长为595nm，参考波长为630nm。计算得到CC50值(50％Cytotoxic concentration，即对50％的正常T淋巴细胞系C8166产生毒性时的化合物浓度)为314.3uM。
5、HIV-1IIIB致细胞病变(CPE)的抑制实验
将本实施例制备的化合物在96孔微量培养板上用RPMI-1640完全培养基(含10％FBS)进行5倍倍比稀释(起始终浓度为100μg/ml，共6个稀释度)，每个稀释度设3个重复孔，每孔100μl。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入8×105/ml的C8166细胞50μl，然后加入50μl的HIV-1IIIB稀释上清，1300TCID50/孔。AZT(购自于葛兰素威康制药公司)为阳性药物对照。37℃，5％CO2培养3天，倒置显微镜下(100×)计数合胞体的形成并得出EC50(50％Effective concentration，即抑制合胞体形成50％时的化合物浓度)为90.5uM
结合CC50以及EC50的结果可以看出，本发明所述式I所示化合物具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例2：
1、制备本发明所述式I所示化合物(R1为-H，R2为-Br，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NH2，X为Cl)
3mmol式II所示化合物溶于20mL CH2Cl2中，加入6mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，于室温搅拌反应12小时柱色谱分离得到式III所示化合物；1mmol式III所示化合物、5mmol的式IV所示化合物和2mmol的NaHCO3在异丙醇中回流6小时，然后柱色谱分离得式I所示化合物。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(300MHz)检测，溶剂为D2O，检测结果见图2，结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50为274.4uM，EC50为87.2uM。
结合CC50以及EC50的结果可以看出，本发明所述式I所示化合物具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例3：
1、制备本发明所述式I所示化合物(R1为-H，R2为-CH3，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)4-NH2，X为Cl)
3mmol式II所示化合物溶于20mL CH2Cl2中，加入6mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，于室温搅拌反应20小时柱色谱分离得到式III所示化合物；1mmol式III所示化合物、5mmol的式IV所示化合物和2mmol的NaHCO3在异丙醇中回流10小时，然后柱色谱分离得式I所示化合物。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(300MHz)检测，溶剂为D2O，检测结果见图3，结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50大于800uM，EC50为112uM。
结合CC50以及EC50的结果可以看出，本发明所述式I所示化合物具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例4：
1、制备本发明所述式I所示化合物(R1为-H，R2为-CH3，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NOC4H8，X为Br)
3mmol式II所示化合物溶于20mL CH2Cl2中，加入6mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，于室温搅拌反应24小时柱色谱分离得到式III所示化合物；1mmol式III所示化合物、5mmol的式IV所示化合物和2mmol的NaHCO3在异丙醇中回流12小时，然后柱色谱分离得式I所示化合物。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(300MHz)检测，溶剂为DCCl3，检测结果见图4，结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50大于800uM，EC50为356uM。
结合CC50以及EC50的结果可以看出，本发明所述式I所示化合物具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例5：
1、制备本发明所述式I所示化合物(R1为-H，R2为-CF3，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NH2，X为Cl)
3mmol式II所示化合物溶于20mL CH2Cl2中，加入6mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，于室温搅拌反应17小时柱色谱分离得到式III所示化合物；1mmol式III所示化合物、5mmol的式IV所示化合物和2mmol的NaHCO3在异丙醇中回流8小时，然后柱色谱分离得式I所示化合物。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(300MHz)检测，溶剂为D2O，检测结果见图5，结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50为60.3uM，EC50为13.9uM。
结合CC50以及EC50的结果可以看出，本发明所述式I所示化合物具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例6：
1、制备本发明所述式I所示化合物(R1为-H，R2为-H，R3为-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NH2，X为Br)
3mmol式II所示化合物溶于20mL CH2Cl2中，加入6mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，于室温搅拌反应17小时柱色谱分离得到式III所示化合物；1mmol式III所示化合物、5mmol的式IV所示化合物和2mmol的NaHCO3在异丙醇中回流8小时，然后柱色谱分离得式I所示化合物。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(300MHz)检测，溶剂为D2O，检测结果见图6，结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50为337uM，EC50为180.6uM。
结合CC50以及EC50的结果可以看出，本发明所述式I所示化合物具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例7：
1、制备本发明所述式I所示化合物(R1为-H，R2为-CH2-OH，R3为-H，R4为-H，R5为-H，R6为-(CH2)3-NH2，X为Cl)
3mmol式II所示化合物溶于20mL CH2Cl2中，加入6mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，于室温搅拌反应17小时柱色谱分离得到式III所示化合物；1mmol式III所示化合物、5mmol的式IV所示化合物和2mmol的NaHCO3在异丙醇中回流8小时，然后柱色谱分离得式I所示化合物。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(300MHz)检测，溶剂为D2O，检测结果见图7，结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50大于200uM，EC50为87uM。
结合CC50以及EC50的结果可以看出，本发明所述式I所示化合物具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种化合物，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：
其中，R1、R4为-H，R2为-(CH2)0-4-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3或-(CH2)0-4-OH，R3为-H或-(CH2)0-4-CH3，R5选自于-H、R6选自于-(CH2)1-4-NH2、-(CH2)1-4-NOC4H8。
2.权利要求1所述式Ⅰ所示化合物在制备抑制HIV病毒增殖的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述抑制HIV病毒增殖的药物包括有效量的式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受载体。
4.权利要求1所述式Ⅰ所示化合物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1、式Ⅱ所示化合物和间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中反应，生成式Ⅲ所示化合物；
步骤2、式Ⅲ所示化合物、式Ⅳ所示化合物以及碳酸氢钠在异丙醇中反应，生成式Ⅰ所示化合物；
其中，X独立选自-Cl、-Br；
R1、R4为-H，R2为-(CH2)0-4-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3或-(CH2)0-4-OH，R3为-H或-(CH2)0-4-CH3，R5选自于-H、R6选自于-(CH2)1-4-NH2、-(CH2)1-4-NOC4H8。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ所示化合物和间氯过氧苯甲酸的物质的量比为1:2。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ所示化合物、式Ⅳ所示化合物以及碳酸氢钠的物质的量比为1:5:2。
7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤1所述反应为搅拌10-24h。
8.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤2所述反应为回流5-12h。
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| CN106496084B (zh) * | 2015-09-07 | 2019-05-17 | 中国科学技术大学 | 一类含巯基芳香化合物制备方法及其在抗hiv病毒方面的应用 |
Citations (1)
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| CN1592741A (zh) * | 2001-10-29 | 2005-03-09 | 尤尼罗亚尔化学公司 | 抗逆转录病毒的吡啶和喹啉衍生物 |
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|---|---|---|---|---|
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2011
- 2011-08-19 CN CN201110240052.2A patent/CN102952069B/zh not_active Expired - Fee Related
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| CN1592741A (zh) * | 2001-10-29 | 2005-03-09 | 尤尼罗亚尔化学公司 | 抗逆转录病毒的吡啶和喹啉衍生物 |
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