JP2021529772A - アミノ−ピリミドニル誘導体、その調製プロセス及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、J及びnは、明細書に定義されたとおりである)で示される化合物。医薬。
Description
本発明は、新規なアミノ−ピリミドニル誘導体、その調製プロセス及びそれを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、新規であり、アポトーシス及び腫瘍学の分野において非常に価値のある薬理学的特徴を有する。
ユビキチン化は、必須の細胞機能、例えば、タンパク質代謝回転及びホメオスタシス、タンパク質の活性化及び局在化を制御するプロセスである。ユビキチンは、イソペプチド結合を介して翻訳後修飾タンパク質基質に共有結合される76個のアミノ酸のポリペプチドである。脱ユビキチン化酵素(DUB)は大部分が、ユビキチンのCterグリシンでユビキチン−ユビキチン結合又はユビキチン−タンパク質結合を開裂させるシステインプロテアーゼである。約100個のDUBが、数千のユビキチン化タンパク質をレギュレーションし、ついで、デユビキチナーゼ基質レギュレーションの幾らかの重複が観察される。
DUBのディスレギュレーションは、複数の疾患、例えば、神経変性及び感染症(Edelman et al., Expert Rev. Mol. Med. 2011, 13, 1-17)及びヒト悪性腫瘍(Pal et al., Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966)と関連している。したがって、DUBの過剰発現又はそれらの活性の亢進は、多数の種類のガン(Luise et al., Plos One 2011, 6, e15891;Rolen et al., Mol. Carcinog. 2006, 45, 260-269)及び予後不良に関連している。
ヘルペスウイルス関連ユビキチン特異的プロテアーゼ(HAUSP)としても知られるユビキチン特異的プロテアーゼ7(USP7)は、脱ユビキチン化ファミリーに属する。USP7は、細胞周期進行、アポトーシス、DNA修復、DNA複製及びエピジェネティック因子レギュレーションを介して、生存及び増殖に関与する多数のガン遺伝子を安定化することが報告されている(Nicholson et al., Cell Biochem. Biophys. 2011, 60, 61-68)。加えて、USP7は、炎症及びTregモジュレーションを介して、免疫応答をレギュレーションすることが示されている(Van Loosdregt et al., Immunity 2013, 39, 259-27;Colleran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 618-623;Wang et al., EBio Medicine 2016, 99-112; Wang et al., PLoS One 2017, 12, e018977)。また、USP7は、他の病態、例えば、神経発達障害(Hao et al., Mol. Cell 2015, 59, 956-969)及びウイルス感染(Holowaty et al., Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 731-732)に関与している。
USP7の過剰発現は、肺ガン、神経芽細胞腫、骨髄腫、前立腺ガン、結腸ガン及び乳ガンにおけるガンの後期段階及び予後不良に関連している。最近、多数のUSP7阻害剤が、文献に公表されており(Turnbull et al., Nature 2017, 550, 481-486;Kategaya et al., Nature 2017, 550, 534-538;Gavory et al., Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 118-125;O’Dowd et al., ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 238-243;Pozhidaeva et al., Cell Chem. Biol. 2017, 24, 1501-1512;Lamberto et al., Cell Chem. Biol. 2017, 24, 1490-1500)、特に、USP7阻害剤として特許請求されているピリミドニル誘導体が、PCT/GB2017/053175号に開示されている。しかしながら、PCT/GB2017/053175号には、5,6−二置換ピリミドニル誘導体が、USP7に対して最も弱い親和性を有する化合物を提供することが示されている。この分野の研究が盛んに行われているにもかかわらず、USP7阻害剤は、臨床に導入されていない(Kemp et al., Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192;Wu et al., J. Med. Chem. 2018, 61, 422-443)。したがって、タンパク質USP7の活性を阻害する化合物についての治療的必要性が存在する。
新規であり、そのターゲットに対して非常に効力を持つことに加えて、本発明の化合物は、アポトーシス促進性及び/又は抗増殖性を有し、例えば、ガン並びに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置における等の、アポトーシスの機能不全を含む病理においてそれらを使用することを可能にする。
本発明は、とりわけ、式(I):
[式中、
Jは、酸素原子又は硫黄原子を表わし、
R1は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル−R7基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール(C1〜C6)アルキル基又はヘテロアリール(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R4は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
R5は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル基又はアリール(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R6は、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
R7は、シクロアルキ基、アリール基、ヘテロアリール基又は−Y1−OR’基を表わし、
nは、0、1又は2に等しい整数であり、
は、単結合又は二重結合を意味し、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル又はインダニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、任意の単環式又は縮合二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜7個の環員を含有する、任意の単環式又は縮合二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の非芳香族単環式又は縮合二環式基を意味すると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルケニル、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルキニル、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、−Y2−S(O)m−R’、オキソ(又は該当する場合、N−オキシド)、ペンタフルオロスルフィド、ニトロ、−Y2−CN、−C(O)−R’、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−Y2−C(O)−NR’R’’、−Y2−NR’−C(O)−R’’、−Y2−NR’−C(O)−OR’’、ハロゲン、シクロプロピル及び−Y2−ヘテロシクロアルキルから選択される1〜4個の基により置換されていることが可能であり、
Y1及びY2は、互いに独立して、結合、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C4)アルキレン基又は直鎖もしくは分岐鎖ハロ(C1〜C4)アルキレン基を表わし、
R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基、ホルミル基、フェニル基、ベンジル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基を表わすか、又は
対(R’、R’’)が、それらを保持している窒素原子と共に、5〜7個の環員から構成される非芳香環を形成し、同環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第2のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基を表わす1〜2個の基により置換されていてもよいと理解され、
mは、0、1及び2に等しい整数であると理解される]
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及び薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
[式中、
Jは、酸素原子又は硫黄原子を表わし、
R1は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル−R7基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール(C1〜C6)アルキル基又はヘテロアリール(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R4は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
R5は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル基又はアリール(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R6は、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
R7は、シクロアルキ基、アリール基、ヘテロアリール基又は−Y1−OR’基を表わし、
nは、0、1又は2に等しい整数であり、
は、単結合又は二重結合を意味し、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル又はインダニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、任意の単環式又は縮合二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜7個の環員を含有する、任意の単環式又は縮合二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の非芳香族単環式又は縮合二環式基を意味すると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルケニル、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルキニル、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、−Y2−S(O)m−R’、オキソ(又は該当する場合、N−オキシド)、ペンタフルオロスルフィド、ニトロ、−Y2−CN、−C(O)−R’、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−Y2−C(O)−NR’R’’、−Y2−NR’−C(O)−R’’、−Y2−NR’−C(O)−OR’’、ハロゲン、シクロプロピル及び−Y2−ヘテロシクロアルキルから選択される1〜4個の基により置換されていることが可能であり、
Y1及びY2は、互いに独立して、結合、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C4)アルキレン基又は直鎖もしくは分岐鎖ハロ(C1〜C4)アルキレン基を表わし、
R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基、ホルミル基、フェニル基、ベンジル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基を表わすか、又は
対(R’、R’’)が、それらを保持している窒素原子と共に、5〜7個の環員から構成される非芳香環を形成し、同環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第2のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基を表わす1〜2個の基により置換されていてもよいと理解され、
mは、0、1及び2に等しい整数であると理解される]
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及び薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明は、式(I)
[式中、
R1は、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、
R3は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル−R7基、アリール基、アリール(C1〜C6)アルキル基又はヘテロアリール(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R4は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
R5は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル基又はアリール(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R6は、アリール基を表わし、
R7は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし
該定義されたアリール及びヘテロアリール基は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、ペンタフルオロスルフィド、−Y2−CN、−C(O)−R’、−C(O)−OR’、−Y2−C(O)−NR’R’’、ハロゲン及び−Y2−ヘテロシクロアルキルから選択される1〜4個の基により置換されていることが可能であり、
Y2は、式(I)について定義されたとおりであり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ホルミル基、フェニル基、ベンジル基又はシクロプロピル基を表わすか、又は
対(R’、R’’)が、それらを保持している窒素原子と共に、5〜7個の環員から構成される非芳香環を形成し、同環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第2のヘテロ原子を含有していてもよいと理解され、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基を表わす1〜2個の基により置換されていてもよいと理解される]
で示される化合物に関する。
[式中、
R1は、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、
R3は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル−R7基、アリール基、アリール(C1〜C6)アルキル基又はヘテロアリール(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R4は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
R5は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル基又はアリール(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R6は、アリール基を表わし、
R7は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし
該定義されたアリール及びヘテロアリール基は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、ペンタフルオロスルフィド、−Y2−CN、−C(O)−R’、−C(O)−OR’、−Y2−C(O)−NR’R’’、ハロゲン及び−Y2−ヘテロシクロアルキルから選択される1〜4個の基により置換されていることが可能であり、
Y2は、式(I)について定義されたとおりであり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、ホルミル基、フェニル基、ベンジル基又はシクロプロピル基を表わすか、又は
対(R’、R’’)が、それらを保持している窒素原子と共に、5〜7個の環員から構成される非芳香環を形成し、同環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第2のヘテロ原子を含有していてもよいと理解され、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基を表わす1〜2個の基により置換されていてもよいと理解される]
で示される化合物に関する。
薬学的に許容し得る酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。
薬学的に許容し得る塩基の中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。
ヘテロアリール基の中でも、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ジヒドロシクロペンタチエニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロチエノジオキシニル、キナゾリノニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロリジニル、テトラヒドロインドリジニル等を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。
シクロアルキル基の中でも、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。
ヘテロシクロアルキル基の中でも、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。
Jは、有利には、酸素原子を表わす。
R1は、好ましくは、アリール基又はヘテロアリール基を表わす。より好ましくは、R1は、フェニル基、インダニル基、ベンゾジオキソリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピロロピリジニル基又はピリミジニル基を表わす。さらにより好ましくは、R1は、フェニル基を表す。本発明の好ましい実施態様では、R1は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル;直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、ペンタフルオロスルフィド、−Y2−CN、−C(O)−R’、−C(O)−OR’(式中、R’は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキルを表わす)、−Y2−C(O)−NR’R’’、ハロゲン及び−Y2−ヘテロシクロアルキルから選択される1〜2個の基により置換されているフェニル基を表わす。本発明の別の好ましい実施態様では、R1は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、−Y2−CN、−C(O)−R’、ハロゲン及び−Y2−ヘテロシクロアルキルから選択される1〜2個の基により置換されているフェニル基を表わす。より有利には、R1は、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、ハロゲン、ピロリジニル、−Y2−ピペリジニル及び−Y2−モルホリニルから選択される1〜2個の基により置換されているフェニル基を表わす。さらにより有利には、R1は、ヒドロキシ、メトキシ、−Y2−NR’R’’、フッ素、塩素、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される1〜2個の基により置換されているフェニル基を表わす。
R2は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わす。より好ましくは、R2は、フッ素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基を表わす。さらにより好ましくは、R2は、フッ素原子を表わす。
R3は、好ましくは、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル−R7基、アリール基、アリール(C1〜C6)アルキル基又はヘテロアリール(C1〜C6)アルキル基を表わす。より好ましくは、R3は、フッ素原子、フェニル基、ベンジル基、−C≡CH基、−C≡C−R7基(式中、R7は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わす)又はヘテロアリール(C1〜C6)アルキル基(式中、ヘテロアリール環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はイミダゾリルから選択される)を表わす。さらにより好ましくは、R3は、フッ素原子、フェニル基、ベンジル基、−C≡C−R7基(式中、R7は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わす)又はヘテロアリール(C1〜C6)アルキル基(式中、ヘテロアリール環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はイミダゾリルから選択される)を表わす。別の好ましい実施態様では、R3は、フッ素原子を表わす。別の好ましい実施態様では、R3は、−C≡C−R7基(式中、R7は、シクロプロピル基、フェニル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす)を表わす。別の好ましい実施態様では、R3は、−C≡C−R7基(式中、R7は、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルから選択されるヘテロアリール基を表わす)を表わす。別の好ましい実施態様では、R3は、−C≡C−R7基(式中、R7は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす)を表わす。
有利には、R2及びR3は、ジェミナル基である。より有利には、R2及びR3は、ジェミナル基であり、R2及びR3は、フッ素原子(gem−ジフルオロ基とも呼ばれる)を表す。別の好ましい実施態様では、R2及びR3は、ジェミナル基であり、ここで、R2は、ハロゲン原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、R3は、−C≡C−R7基(式中、R7は、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルから選択されるヘテロアリール基を表わす)を表わす。
より好ましくは、R2及びR3は、ジェミナル基であり、ここで、R2は、ハロゲン原子、より好ましくは、フッ素原子を表わし、R3は、−C≡C−R7基(式中、R7は、ピリジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす)を表わす。
別の好ましい実施態様では、R2及びR3は、ジェミナル基であり、ここで、R2は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基、より好ましくは、メトキシ基を表わし、R3は、−C≡C−R7基(式中、R7は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす)を表わす。
有利には、R4は、水素原子又はフッ素原子を表わす。より好ましくは、R4は、水素原子を表わす。別の実施態様では、R4が、フッ素原子を表わし、nが、2に等しい場合、両方のフッ素原子は、好ましくは、gem−ジフルオロ基を表わす。
好ましくは、R5は、水素原子を表わす。
R6は、好ましくは、アリール基又はピリジニル、チエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルもしくはフリルから選択されるヘテロアリール基を表わす。より好ましくは、R6は、アリール基、さらにより好ましくは、フェニル基を表わす。
R7は、好ましくは、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わす。より好ましくは、R7は、シクロプロピル基、フェニル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす。さらにより好ましくは、R7は、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす。より有利には、R7は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす。別の好ましい実施態様では、R7は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、これらは、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基又はアミノ基から選択される1〜2個の基により置換されている。より好ましくは、R7は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、これらは、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノ基から選択される1〜2個の基により置換されている。
本発明の好ましい実施態様では、本発明は、式(I−a):
[式中、
R1は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、ペンタフルオロスルフィド、−Y2−CN、−C(O)−R’、−C(O)−OR’(式中、R’は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキルを表わす)、−Y2−C(O)−NR’R’’、ハロゲン及び−Y2−ヘテロシクロアルキルから選択される1〜2個の基により置換されていてもよいフェニル基を表わし、R2、R3、R4及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物に関する。
[式中、
R1は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、ペンタフルオロスルフィド、−Y2−CN、−C(O)−R’、−C(O)−OR’(式中、R’は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキルを表わす)、−Y2−C(O)−NR’R’’、ハロゲン及び−Y2−ヘテロシクロアルキルから選択される1〜2個の基により置換されていてもよいフェニル基を表わし、R2、R3、R4及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物に関する。
本発明のより好ましい実施態様では、本発明は、式(I−a):
[式中、
R1は、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、ハロゲン、ピロリジニル、−Y2−ピペリジニル及び−Y2−モルホリニルから選択される1〜2個の基により置換されていてもよいフェニル基を表わし、R2、R3、R4及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物に関する。
[式中、
R1は、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、ハロゲン、ピロリジニル、−Y2−ピペリジニル及び−Y2−モルホリニルから選択される1〜2個の基により置換されていてもよいフェニル基を表わし、R2、R3、R4及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物に関する。
本発明の好ましい化合物の中でも、以下:
5−アミノ−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(ピロリジン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−[3−(2−ピペリジル)フェノキシ]ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−[4−(1−アミノエチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェノキシ}ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[3−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)−3−フルオロフェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)−3−クロロフェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−{4−[(tert−ブチルアミノ)メチル]フェノキシ}−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(ピペリジン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−({4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン
を挙げることができる。
5−アミノ−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(ピロリジン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−[3−(2−ピペリジル)フェノキシ]ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−[4−(1−アミノエチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェノキシ}ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[3−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)−3−フルオロフェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)−3−クロロフェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−{4−[(tert−ブチルアミノ)メチル]フェノキシ}−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(ピペリジン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−({4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン
を挙げることができる。
また、本発明は、式(II):
[式中、R4及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物を出発物質として使用し、
同化合物を式(III):
[式中、R2、R3及びR6は、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(IV):
[式中、R2、R3、R4、R6及びnは、上記定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(IV)で示される化合物を式(V):
[式中、R2、R3、R4、R6及びnは、上記定義されたとおりである]
で示される化合物に更に変換し、
同式(V)で示される化合物を式(VI):
[式中、R1、R5及びJは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(I)で示される化合物を生成し、
同式(I)で示される化合物を、ついで、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式(I)で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
合成に要求された場合、出発試薬又は合成中間体の一部の基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記されたプロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、その後に、脱保護し、官能化することができると理解されることを特徴とする、式(I)で示される化合物の調製プロセスに関する。
[式中、R4及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物を出発物質として使用し、
同化合物を式(III):
[式中、R2、R3及びR6は、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(IV):
[式中、R2、R3、R4、R6及びnは、上記定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(IV)で示される化合物を式(V):
[式中、R2、R3、R4、R6及びnは、上記定義されたとおりである]
で示される化合物に更に変換し、
同式(V)で示される化合物を式(VI):
[式中、R1、R5及びJは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(I)で示される化合物を生成し、
同式(I)で示される化合物を、ついで、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式(I)で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
合成に要求された場合、出発試薬又は合成中間体の一部の基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記されたプロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、その後に、脱保護し、官能化することができると理解されることを特徴とする、式(I)で示される化合物の調製プロセスに関する。
本発明の別の実施態様では、式(I)で示される化合物は、代替的なプロセスを使用して得ることができ、同プロセスは、式(VII):
[式中、R4及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、PGは、アミン官能基の保護基を表わす]
で示される化合物を出発物質として使用し、
同化合物を式(VIII):
[式中、R4、PG及びnは、上記定義されたとおりである]
で示される化合物に更に変換し、
同式(VIII)で示される化合物を式(VI):
[式中、R1、R5及びJは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(IX):
[式中、R1、R4、R5、J、PG及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(IX)で示される化合物を、アミン官能基の保護基を除去した後に、式(III):
[式中、R2、R3及びR6は、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(I)で示される化合物を生成し、
同式(I)で示される化合物を、ついで、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式(I)で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
合成に要求された場合、出発試薬又は合成中間体の一部の基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記されたプロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、その後に、脱保護し、官能化することができると理解されることを特徴とする。
[式中、R4及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、PGは、アミン官能基の保護基を表わす]
で示される化合物を出発物質として使用し、
同化合物を式(VIII):
[式中、R4、PG及びnは、上記定義されたとおりである]
で示される化合物に更に変換し、
同式(VIII)で示される化合物を式(VI):
[式中、R1、R5及びJは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(IX):
[式中、R1、R4、R5、J、PG及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(IX)で示される化合物を、アミン官能基の保護基を除去した後に、式(III):
[式中、R2、R3及びR6は、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(I)で示される化合物を生成し、
同式(I)で示される化合物を、ついで、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式(I)で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
合成に要求された場合、出発試薬又は合成中間体の一部の基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記されたプロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、その後に、脱保護し、官能化することができると理解されることを特徴とする。
式(II)、(III)、(VI)及び(VII)で示される化合物は、市販されているか又は文献に記載された従来の化学反応を使用して当業者により得ることができるかのいずれかである。
本発明の化合物の薬理学的研究から、アポトーシス促進性及び/又は抗増殖性が示されている。ガン性細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、ガン並びに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において主要な治療的関心事である。
想定されるガン処置の中でも、膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置を挙げることができるが、いかなる限定も意味するものではない。とりわけ、本発明の化合物は、化学療法、ターゲット化療法又は放射線に抵抗性のガンの処置に有用であろう。
また、本発明は、少なくとも1つの式(I)で示される化合物を、1種以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物に関する。特に、これらの医薬組成物は、特に、ガン並びに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置において、アポトーシス促進剤及び/又は抗増殖剤として使用するのに興味深い。好ましくは、これらの医薬組成物は、膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置に使用することができる。
本発明の医薬組成物の中でも、とりわけ、経口、非経口、経鼻、経皮(per− or trans−cutaneous)、直腸、経舌、眼又は呼吸器投与に適したもの、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、パケット剤、カプセル剤、グロセット、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤及び飲用又は注射用アンプルを挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、吸収剤、着色剤、甘味料、香味料等から選択される1種以上の賦形剤又は担体を含む。
非限定的な例として、以下:
・希釈剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・潤滑剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・結合剤として、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
・崩壊剤として、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物
を挙げることができる。
・希釈剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・潤滑剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・結合剤として、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
・崩壊剤として、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物
を挙げることができる。
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質又は任意の関連する処置の性質に応じて変化し、1回以上の投与において24時間当たり0.01mg〜1gの範囲である。
また更に、本発明は、式(I)で示される化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、免疫モジュレーター、E3リガーゼ阻害剤、キメラ抗原レセプターT細胞療法及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ、並びにその種の組み合わせを含む医薬組成物並びにガン、特に、膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置における使用のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
式(I)で示される化合物と抗ガン剤との組み合わせは、同時に又は連続的に投与することができる。投与経路は、好ましくは、経口経路であり、対応する医薬組成物は、有効成分の即時又は遅延放出を可能にし得る。組み合わせの化合物は、更に、それぞれが有効成分の1つを含有する2つの別々の医薬組成物の形態で又は有効成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で投与することができる。
また、式(I)で示される化合物は、ガンの処置において放射線療法との組み合わせで使用することもできる。
以下の調製例及び実施例は、本発明を例証するが、本発明を何ら限定するものではない。
調製例R2a〜R2ce、R3a〜R3ce、R4a〜R4ce、R5a〜R5l並びに実施例1〜90及び104〜121についての一般手順
商業的供給元から入手した全ての試薬を更に精製することなく使用した。無水溶媒を商業的供給元から入手し、更に乾燥させることなく使用した。
商業的供給元から入手した全ての試薬を更に精製することなく使用した。無水溶媒を商業的供給元から入手し、更に乾燥させることなく使用した。
フラッシュクロマトグラフィーをプレパックドシリカゲルカートリッジ(RediSep(登録商標) Rf Gold High Performance)を有するISCO CombiFlash(登録商標)Rf 200iで行った。
薄層クロマトグラフィーをMerck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた5×10cmプレートにより行った。
マイクロ波加熱をAnton Parr MonoWave又はCEM Discover(登録商標)機器で行った。
分取HPLC精製は、特に断りのない限り、Gemini-NX(登録商標)5μm C18、250mm×50mm内径カラムを備えるHANBON NP7000液体クロマトグラフィーシステムにおいて、5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶出液として使用し、99.9mL×min-1の流速で、UVダイオードアレイ検出(210〜400nm)により行った。
キラルクロマトグラフィーをヘプタン及びアルコールの混合物中でのDaicelカラムで行った。
分析用LC−MS:本発明の化合物を、陽イオン又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作するAgilent 6140四重極LC/MSを備えるAgilent HP1200での高速液体クロマトグラフィー質量分光法(HPLC−MS)により特徴付けた。分子量スキャン範囲は、100〜1350とする。並行UV検出を210nm及び254nmで行った。サンプルは、アセトニトリル中又はTHF/H2O(1:1)中の1mM溶液として、5μLループ注入で供給した。LCMS分析を2つの機器で行い、一方は、塩基性溶出液で動作させ、他方は、酸性溶出液で動作させた。
塩基性LCMS:Gemini-NX、3μm、C18、50mm×3.00mm内径カラム、23℃、流速1mL×min-1、5mM 重炭酸アンモニウム(溶媒A)及びアセトニトリル(溶媒B)を使用、100% 溶媒Aから開始し、種々の/特定の期間にわたって100% 溶媒Bで終了する勾配。
酸性LCMS:ZORBAX Eclipse XDB-C18、1.8μm、50mm×4.6mm内径カラム、40℃、流速1mL×min-1、0.02%v/v ギ酸水溶液(溶媒A)及びアセトニトリル中0.02%v/v ギ酸(溶媒B)を使用、100% 溶媒Aから開始し、種々の/特定の期間にわたって100% 溶媒Bで終了する勾配。
1H−NMR測定を、Bruker Avance III 500MHz分光計及びBruker Avance III 400MHz分光計において、溶媒としてDMSO−d6又はCDCl3を使用して行った。1H NMRデータは、内部標準としての溶媒の残留ピーク(DMSO−d6については2.50ppm、CDCl3については7.26ppm)を使用し、百万分率(ppm)で与えられるデルタ値の形態である。分割パターンは以下のように指定される:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、qn(クインテット)、sept(セプテット)、m(マルチプレット)、brs(ブロードシングレット)、brd(ブロードダブレット)、brt(ブロードトリプレット)、brq(ブロードカルテット)、brm(ブロードマルチプレット)、vbrs(ベリーブロードシングレット)、br(ブロードシングレット又はダブレット)、dd(ダブレットのダブレット)、td(ダブレットのトリプレット)、dt(トリプレットのダブレット)、dq(カルテットのダブレット)、ddd(ダブレットのダブレットのダブレット)、dm(マルチプレットのダブレット)、tm(マルチプレットのトリプレット)、qm(マルチプレットのカルテット)。
組み合わせガスクロマトグラフィー及び低分解能質量分光法を、0.25μm HP−5MSコーティングを備える15m×0.25mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分光計において行った。イオン源:EI+、70eV、230℃、四重極:150℃、インターフェース:300℃。
高分解能質量分光法を、Agilent 7693Aガスクロマトグラフに接続されたJEOL AccuTOF MS装置(Rxi-5Sil MSカラム 15m×0.25mmカラム)で行い、キャリアガスとしてヘリウムを使用した。イオン源:EI+、70eV、200℃、インターフェース:250℃。HRMSをShimadzu IT-TOF、イオン源温度200℃、ESI +/−、イオン化電圧(+−)4.5kVで測定した。最小質量分解能10000。
元素分析をThermo Flash EA 1112元素分析機で行った。
IUPAC化学名は、ACD/Name 2015 Pack 2(File Version N20E41, Build 75170, 19 Dec 2014)又はAccelrys Draw 4.2における「Structure to Name」機能を使用して生成した。
略語リスト
略語 名称
abs. 無水
aq. 水性
Boc tert−ブトキシカルボニル
cc. 濃縮
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM 塩化メチレン
DEE ジエチルエーテル
DIPO ジイソプロピルオキシド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EEO エチルエタノアート
eq. 当量
Et3N.3HF トリエチルアミントリヒドロフルオリド
EtOAc 酢酸エチル
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファート
HBTU 3−[ビス(ジメチルアミノ)メチルイミル]−3H−ベンゾトリアゾール−1−オキシドヘキサフルオロホスファート
LC 液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MSM メチルスルフィニルメタン
MTBE tert−ブチルメチルエーテル
r.t. 室温
sat. 飽和
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TFA トリフルオロ酢酸
TCEP トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン
THF テトラヒドロフラン
TMSCl トリメチルシリルクロリド
TMSOTf トリメチルシリルトリフラート
XtalFluor-E(登録商標) (ジエチルアミノ)ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラート
XtalFluor-M(登録商標) ジフルオロ(モルホリノ)スルホニウムテトラフルオロボラート
略語 名称
abs. 無水
aq. 水性
Boc tert−ブトキシカルボニル
cc. 濃縮
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM 塩化メチレン
DEE ジエチルエーテル
DIPO ジイソプロピルオキシド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EEO エチルエタノアート
eq. 当量
Et3N.3HF トリエチルアミントリヒドロフルオリド
EtOAc 酢酸エチル
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファート
HBTU 3−[ビス(ジメチルアミノ)メチルイミル]−3H−ベンゾトリアゾール−1−オキシドヘキサフルオロホスファート
LC 液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MSM メチルスルフィニルメタン
MTBE tert−ブチルメチルエーテル
r.t. 室温
sat. 飽和
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TFA トリフルオロ酢酸
TCEP トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン
THF テトラヒドロフラン
TMSCl トリメチルシリルクロリド
TMSOTf トリメチルシリルトリフラート
XtalFluor-E(登録商標) (ジエチルアミノ)ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラート
XtalFluor-M(登録商標) ジフルオロ(モルホリノ)スルホニウムテトラフルオロボラート
一般手順1
4−クロロ−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン(調製例R1a;1.0当量)、適切なフェノール(1.2当量)及び炭酸カリウム(1.2当量)をアセトニトリルに溶解させた。それを80℃で完了するまで撹拌し、ついで、水をこの反応混合物に加えた。MeCNを蒸発させた。残留物をDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、R2a〜R2ceを与えた。
4−クロロ−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン(調製例R1a;1.0当量)、適切なフェノール(1.2当量)及び炭酸カリウム(1.2当量)をアセトニトリルに溶解させた。それを80℃で完了するまで撹拌し、ついで、水をこの反応混合物に加えた。MeCNを蒸発させた。残留物をDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、R2a〜R2ceを与えた。
一般手順2
オートクレーブに、R2a〜R2ce(1.0当量)、ラネーニッケル触媒(10w/w%)及び1,4−ジオキサンを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini−NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、R3a〜R3ceを与えた。
オートクレーブに、R2a〜R2ce(1.0当量)、ラネーニッケル触媒(10w/w%)及び1,4−ジオキサンを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini−NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、R3a〜R3ceを与えた。
一般手順3
R2a〜R2ce(1.0当量)及び塩化スズ(II)二水和物(3.5当量)を1,4−ジオキサンに溶解させた。この反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。ついで、NaHCO3飽和溶液及びEtOAcを加え、懸濁液をCeliteでろ過し、EtOAcで洗浄し、層を分離した。水相をEtOAcで抽出した。CeliteをDCM−MeOHで洗浄した。有機相を蒸発させて、R3a〜R3ceを与えた。
R2a〜R2ce(1.0当量)及び塩化スズ(II)二水和物(3.5当量)を1,4−ジオキサンに溶解させた。この反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。ついで、NaHCO3飽和溶液及びEtOAcを加え、懸濁液をCeliteでろ過し、EtOAcで洗浄し、層を分離した。水相をEtOAcで抽出した。CeliteをDCM−MeOHで洗浄した。有機相を蒸発させて、R3a〜R3ceを与えた。
一般手順4
R3a〜R3ce(1.0当量)を1,4−ジオキサンに溶解させ、ついで、1N 塩酸(3.0〜5.0当量)を加えた。それを完了するまで95℃で撹拌し、ついで、この反応混合物を減圧下で濃縮して、R4a〜R4ceを与えた。
R3a〜R3ce(1.0当量)を1,4−ジオキサンに溶解させ、ついで、1N 塩酸(3.0〜5.0当量)を加えた。それを完了するまで95℃で撹拌し、ついで、この反応混合物を減圧下で濃縮して、R4a〜R4ceを与えた。
一般手順5
R4a〜R4ce(1.0当量)、R5a〜R5l(1.0当量)及び炭酸カリウム(3.0当量)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させた。それを完了するまで70℃で撹拌した。この反応混合物を分取HPLC(C−18 Gemini−NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配5〜90%)にシリンジフィルターを介して直接注入した。画分を集め、減圧下で濃縮し、ついで、真空中において、50℃で一晩乾燥させた。
R4a〜R4ce(1.0当量)、R5a〜R5l(1.0当量)及び炭酸カリウム(3.0当量)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させた。それを完了するまで70℃で撹拌した。この反応混合物を分取HPLC(C−18 Gemini−NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配5〜90%)にシリンジフィルターを介して直接注入した。画分を集め、減圧下で濃縮し、ついで、真空中において、50℃で一晩乾燥させた。
一般手順6:Boc保護
適切なアミン(1.0当量)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量)及び炭酸水素ナトリウム(2.0当量)をTHF及び水(1:1)に溶解させた。それを完了するまで室温で撹拌した。この反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、適切なBoc保護アミンを与えた。
適切なアミン(1.0当量)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量)及び炭酸水素ナトリウム(2.0当量)をTHF及び水(1:1)に溶解させた。それを完了するまで室温で撹拌した。この反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、適切なBoc保護アミンを与えた。
一般手順7:Boc脱保護
適切なBoc保護アミン(1.0当量)を1,4−ジオキサンに溶解させ、1N 塩酸溶液(5.0当量)を加えた。それを完了するまで70℃で撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて、適切なアミン誘導体を与えた。
適切なBoc保護アミン(1.0当量)を1,4−ジオキサンに溶解させ、1N 塩酸溶液(5.0当量)を加えた。それを完了するまで70℃で撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて、適切なアミン誘導体を与えた。
一般手順8
工程1
対応するアリール−カルバルデヒド(1.0当量)及び1−(トリフェニル−ホスファニリデン)プロパン−2−オン(1.2当量)をDCMに溶解させた。この混合物を室温で1〜168時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EEO)により精製して、適切な(E)−4−(アリール)ブタ−3−エン−2−オンを与えた。
工程1
対応するアリール−カルバルデヒド(1.0当量)及び1−(トリフェニル−ホスファニリデン)プロパン−2−オン(1.2当量)をDCMに溶解させた。この混合物を室温で1〜168時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EEO)により精製して、適切な(E)−4−(アリール)ブタ−3−エン−2−オンを与えた。
工程2
上記工程1で得られた対応する(E)−4−(アリール)ブタ−3−エン−2−オン(2.1当量)、トリエチルアミン(1.5当量)及び無水DCMの溶液を−20℃に冷却し、TMSOTf(2.0当量)を滴下した。この溶液をこの温度で1時間撹拌した。この混合物をNaHCO3水溶液(15ml)で3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をさらに精製することなく使用した。
上記工程1で得られた対応する(E)−4−(アリール)ブタ−3−エン−2−オン(2.1当量)、トリエチルアミン(1.5当量)及び無水DCMの溶液を−20℃に冷却し、TMSOTf(2.0当量)を滴下した。この溶液をこの温度で1時間撹拌した。この混合物をNaHCO3水溶液(15ml)で3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をさらに精製することなく使用した。
工程3
上記工程2で得られた対応する(E)−((4−(アリール)ブタ−1,3−ジエン−2−イル)オキシ)トリメチルシラン(1.0当量)及びアクリル酸エチル(2.0当量)を無水トルエンに溶解させた。この混合物を120℃で1〜2日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をTHF/1M HCl水溶液の1:1v/v混合物に溶解させ、25℃で1時間撹拌した。ついで、エマルジョンをDEEで希釈し、NaHCO3溶液及びブラインで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EEO)により精製して、対応するエチル 2−(アリール)−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシラートを与えた。
上記工程2で得られた対応する(E)−((4−(アリール)ブタ−1,3−ジエン−2−イル)オキシ)トリメチルシラン(1.0当量)及びアクリル酸エチル(2.0当量)を無水トルエンに溶解させた。この混合物を120℃で1〜2日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をTHF/1M HCl水溶液の1:1v/v混合物に溶解させ、25℃で1時間撹拌した。ついで、エマルジョンをDEEで希釈し、NaHCO3溶液及びブラインで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EEO)により精製して、対応するエチル 2−(アリール)−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシラートを与えた。
工程4
オーブン乾燥させたフラスコを不活性化し、ついで、上記工程3で得られたエチル 2−(アリール)−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシラート(1.0当量)及び無水DCM(c=0.05M)を入れた。この溶液を10℃に冷却し、DAST(5.0当量)を滴下した。その後、この反応混合物を25℃で3時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO3水溶液(25ml)でクエンチし、この混合物をNaHCO3水溶液で2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EEO)により精製して、対応するエチル 4,4−ジフルオロ−2−(アリール)シクロヘキサン−1−カルボキシラートを与えた。
オーブン乾燥させたフラスコを不活性化し、ついで、上記工程3で得られたエチル 2−(アリール)−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシラート(1.0当量)及び無水DCM(c=0.05M)を入れた。この溶液を10℃に冷却し、DAST(5.0当量)を滴下した。その後、この反応混合物を25℃で3時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO3水溶液(25ml)でクエンチし、この混合物をNaHCO3水溶液で2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EEO)により精製して、対応するエチル 4,4−ジフルオロ−2−(アリール)シクロヘキサン−1−カルボキシラートを与えた。
工程5
上記工程4で得られた対応するエステルをエタノール及び水の混合物(5:1、v/v)に溶解させ、水酸化リチウム水和物(2.0〜3.0当量)を加えた。それを室温で44〜435時間撹拌した。
上記工程4で得られた対応するエステルをエタノール及び水の混合物(5:1、v/v)に溶解させ、水酸化リチウム水和物(2.0〜3.0当量)を加えた。それを室温で44〜435時間撹拌した。
ワークアップ1
反応混合物の水を一部蒸発させて、リチウム塩として単離した。
反応混合物の水を一部蒸発させて、リチウム塩として単離した。
ワークアップ2
反応混合物の水を蒸発させ、ついで、1N HClを加えた。得られた固体をろ別した。
反応混合物の水を蒸発させ、ついで、1N HClを加えた。得られた固体をろ別した。
ワークアップ3
反応混合物の水を蒸発させ、1N HClを加え、ついで、再度蒸発させた。残留物を分取HPLC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。
反応混合物の水を蒸発させ、1N HClを加え、ついで、再度蒸発させた。残留物を分取HPLC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。
工程6
適切な4−ピペリドン塩酸塩水和物、HBTU(1.6当量)、2−アリール−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(1.0当量)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.0当量)をMeCN(50mL)に溶解させ、完了するまで撹拌した。蒸発後、残留物をDCMに溶解させ、1N NaOH、ついで、1N HCl、ついで、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。DIPOを添加し、固体化合物が形成された。これをろ別して、適切な1−(2−アリール−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−4−オンを与えた。
適切な4−ピペリドン塩酸塩水和物、HBTU(1.6当量)、2−アリール−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(1.0当量)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.0当量)をMeCN(50mL)に溶解させ、完了するまで撹拌した。蒸発後、残留物をDCMに溶解させ、1N NaOH、ついで、1N HCl、ついで、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。DIPOを添加し、固体化合物が形成された。これをろ別して、適切な1−(2−アリール−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−4−オンを与えた。
工程7
1−(2−アリール−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−4−オン(1.0当量)及びトリメチルスルホキソニウム−ヨージド(5.0当量)を丸底フラスコに入れ、MeCN及びMTBE(1:1)に溶解させ/懸濁させた。NaOH(2.5当量)を水に溶解させ、得られた溶液をこの混合物に加え、60℃で6時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物をCeliteでろ過し、MTBEで洗浄した。水をこの溶液に加え、層を分離し、水層をMTBEで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過後に蒸発させて、適切な(2−アリール−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−(1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノンを与えた。
1−(2−アリール−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−4−オン(1.0当量)及びトリメチルスルホキソニウム−ヨージド(5.0当量)を丸底フラスコに入れ、MeCN及びMTBE(1:1)に溶解させ/懸濁させた。NaOH(2.5当量)を水に溶解させ、得られた溶液をこの混合物に加え、60℃で6時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物をCeliteでろ過し、MTBEで洗浄した。水をこの溶液に加え、層を分離し、水層をMTBEで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過後に蒸発させて、適切な(2−アリール−4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−(1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノンを与えた。
調製例R2a:6−メトキシ−5−ニトロ−4−フェノキシ−1,6−ジヒドロピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びフェノールから開始して、調製例R2aを得た。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.33 (tm, 1H), 7.27 (dm, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.7, 152, 130.4, 126.8, 122.1, 56.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びフェノールから開始して、調製例R2aを得た。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.33 (tm, 1H), 7.27 (dm, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.7, 152, 130.4, 126.8, 122.1, 56.6
調製例R2b:4−(2−フルオロフェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び2−フルオロフェノールから開始して、調製例R2bを得た。C11H8FN3O4についてのHRMS:計算値265.0499;実測値265.04976(M+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.3, 158.8, 153.9, 138.8, 128.8, 126, 124.5, 117.4, 56.8
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び2−フルオロフェノールから開始して、調製例R2bを得た。C11H8FN3O4についてのHRMS:計算値265.0499;実測値265.04976(M+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.3, 158.8, 153.9, 138.8, 128.8, 126, 124.5, 117.4, 56.8
調製例R2c:4−メトキシ−6−(4−メトキシフェノキシ)ピリミジン−5−アミン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−メトキシフェノールから開始して、調製例R2cを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値248.10318((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.7, 156.5, 155.4, 147.3, 142.9, 122.8, 116.7, 114.9
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−メトキシフェノールから開始して、調製例R2cを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値248.10318((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.7, 156.5, 155.4, 147.3, 142.9, 122.8, 116.7, 114.9
調製例R2d:4−メトキシ−6−(3−メトキシフェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−メトキシフェノールから開始して、調製例R2dを得た。C12H11N3O5についてのHRMS:計算値277.0699;実測値278.0773((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.9 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (dm, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 160.9, 158.7, 152.2, 130.7, 114, 112.7, 108
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−メトキシフェノールから開始して、調製例R2dを得た。C12H11N3O5についてのHRMS:計算値277.0699;実測値278.0773((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.9 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (dm, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 160.9, 158.7, 152.2, 130.7, 114, 112.7, 108
調製例R2e:4−(4−フルオロフェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−フルオロフェノールから開始して、調製例R2eを得た。C11H8FN3O4についてのHRMS:計算値265.0499;実測値265.04956(M+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.6, 158.6, 124.1, 117, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−フルオロフェノールから開始して、調製例R2eを得た。C11H8FN3O4についてのHRMS:計算値265.0499;実測値265.04956(M+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.6, 158.6, 124.1, 117, 56.7
調製例R2f:4−(3−フルオロフェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−フルオロフェノールから開始して、調製例R2fを得た。C11H8FN3O4についてのHRMS:計算値265.0499;実測値266.05704((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 162.5, 158.7, 152.8, 131.6, 118.4, 113.9, 110.3, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−フルオロフェノールから開始して、調製例R2fを得た。C11H8FN3O4についてのHRMS:計算値265.0499;実測値266.05704((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 162.5, 158.7, 152.8, 131.6, 118.4, 113.9, 110.3, 56.7
調製例R2g:4−(3,5−ジメトキシフェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3,5−ジメトキシフェノールから開始して、調製例R2gを得た。C13H13N3O6についてのHRMS:計算値307.0804;実測値308.0882((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.74 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.5, 161.1, 158.7, 153.6, 121, 100.6, 98.9, 56.6, 56.1
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3,5−ジメトキシフェノールから開始して、調製例R2gを得た。C13H13N3O6についてのHRMS:計算値307.0804;実測値308.0882((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.74 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.5, 161.1, 158.7, 153.6, 121, 100.6, 98.9, 56.6, 56.1
調製例R2h:4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3,5−ジフルオロフェノールから開始して、調製例R2hを得た。C11H7F2N3O4についてのHRMS:計算値283.0405;実測値284.0477((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 162.6, 160.5, 158.7, 153.3, 121, 107, 102.8, 56.8
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3,5−ジフルオロフェノールから開始して、調製例R2hを得た。C11H7F2N3O4についてのHRMS:計算値283.0405;実測値284.0477((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 162.6, 160.5, 158.7, 153.3, 121, 107, 102.8, 56.8
調製例R2j:4−(4−クロロフェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−クロロフェノールから開始して、調製例R2jを得た。C11H8ClN3O4についてのHRMS:計算値281.0203;実測値281.01978(M+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161, 158.7, 150.7, 131, 130.3, 124.1, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−クロロフェノールから開始して、調製例R2jを得た。C11H8ClN3O4についてのHRMS:計算値281.0203;実測値281.01978(M+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161, 158.7, 150.7, 131, 130.3, 124.1, 56.7
調製例R2k:4−(4−クロロ−3−メトキシ−フェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−クロロ−3−メトキシフェノールから開始して、調製例R2kを得た。C12H10ClN3O5についてのHRMS:計算値311.0309;実測値312.038((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161, 158.7, 155.8, 151.6, 130.7, 119, 114.9, 107.7, 57, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−クロロ−3−メトキシフェノールから開始して、調製例R2kを得た。C12H10ClN3O5についてのHRMS:計算値311.0309;実測値312.038((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161, 158.7, 155.8, 151.6, 130.7, 119, 114.9, 107.7, 57, 56.7
調製例R2l:4−(3−クロロフェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−クロロフェノールから開始して、調製例R2lを得た。C11H8ClN3O4についてのHRMS:計算値281.0203;実測値282.0276((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.42 (dm, 1H), 7.29 (dm, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 152.6, 134.1, 131.7, 127, 122.6, 121.1, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−クロロフェノールから開始して、調製例R2lを得た。C11H8ClN3O4についてのHRMS:計算値281.0203;実測値282.0276((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.42 (dm, 1H), 7.29 (dm, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 152.6, 134.1, 131.7, 127, 122.6, 121.1, 56.7
調製例R2n:4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び1,3−ベンゾジオキソール−5−オールから開始して、調製例R2nを得た。C12H9N3O6についてのHRMS:計算値291.0491;実測値292.057((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.09 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.4, 158.6, 148.9, 148.3, 146.1, 120.8, 114.5, 108.6, 104.4, 102.4, 56.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び1,3−ベンゾジオキソール−5−オールから開始して、調製例R2nを得た。C12H9N3O6についてのHRMS:計算値291.0491;実測値292.057((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.09 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.4, 158.6, 148.9, 148.3, 146.1, 120.8, 114.5, 108.6, 104.4, 102.4, 56.6
調製例R2o:3−メトキシ−5−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシ−フェノール
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び5−メトキシベンゼン−1,3−ジオールから開始して、調製例R2oを得た。C12H11N3O6についてのHRMS:計算値293.0648;実測値294.0718((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.86 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 6.29/6.28/6.21 (t+t+t, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.5, 161, 159.6/153.4, 158.7, 101.8/99.8/99, 56.6, 55.8
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び5−メトキシベンゼン−1,3−ジオールから開始して、調製例R2oを得た。C12H11N3O6についてのHRMS:計算値293.0648;実測値294.0718((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.86 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 6.29/6.28/6.21 (t+t+t, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.5, 161, 159.6/153.4, 158.7, 101.8/99.8/99, 56.6, 55.8
調製例R2p:4−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−フルオロ−3−メトキシフェノールから開始して、調製例R2pを得た。C12H10FN3O5についてのHRMS:計算値295.0605;実測値296.0675((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.1, 116.8, 113.8, 108.5, 56.9, 56.9
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−フルオロ−3−メトキシフェノールから開始して、調製例R2pを得た。C12H10FN3O5についてのHRMS:計算値295.0605;実測値296.0675((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.1, 116.8, 113.8, 108.5, 56.9, 56.9
調製例R2r:4−メトキシ−5−ニトロ−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(トリフルオロメトキシ)フェノールから開始して、調製例R2rを得た。C12H8F3N3O5についてのHRMS:計算値331.0416;実測値332.0488((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.8, 158.7, 152.6, 149.2, 131.8, 121.5, 121.4, 120.1, 119.4, 115.8, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(トリフルオロメトキシ)フェノールから開始して、調製例R2rを得た。C12H8F3N3O5についてのHRMS:計算値331.0416;実測値332.0488((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.8, 158.7, 152.6, 149.2, 131.8, 121.5, 121.4, 120.1, 119.4, 115.8, 56.7
調製例R2s:4−メトキシ−6−(3−メチルフェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びm−クレゾールから開始して、調製例R2sを得た。C12H11N3O4についてのHRMS:計算値261.075;実測値262.0825((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.14 (dm, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.05 (dm, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.1, 158.7, 140.2, 130, 127.5, 122.4, 121, 119, 56.6, 21.2
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びm−クレゾールから開始して、調製例R2sを得た。C12H11N3O4についてのHRMS:計算値261.075;実測値262.0825((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.14 (dm, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.05 (dm, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.1, 158.7, 140.2, 130, 127.5, 122.4, 121, 119, 56.6, 21.2
調製物R2t:4−(3−ブロモフェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−ブロモフェノールから開始して、調製例R2tを得た。C11H8BrN3O4についてのHRMS:計算値324.9698;実測値325.9771((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (dm, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.33 (dm, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 1600.9, 162.5, 158.7, 132, 129.9, 125.4, 121.4, 120.9, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−ブロモフェノールから開始して、調製例R2tを得た。C11H8BrN3O4についてのHRMS:計算値324.9698;実測値325.9771((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (dm, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.33 (dm, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 1600.9, 162.5, 158.7, 132, 129.9, 125.4, 121.4, 120.9, 56.7
調製例R2u:4−メトキシ−5−ニトロ−6−[3−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェノキシ]ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェノールから開始して、調製例R2uを得た。C11H8F5N3O4SについてのHRMS:計算値373.0156;実測値374.022((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.9, 158.6, 151.7, 131.3, 126.8, 120.6, 56.7
19F -NMR (376 MHz, dmso-d6) δ ppm 86, 64.2
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェノールから開始して、調製例R2uを得た。C11H8F5N3O4SについてのHRMS:計算値373.0156;実測値374.022((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.9, 158.6, 151.7, 131.3, 126.8, 120.6, 56.7
19F -NMR (376 MHz, dmso-d6) δ ppm 86, 64.2
調製例R2v:4−メトキシ−5−ニトロ−6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(トリフルオロメチル)フェノールから開始して、調製例R2vを得た。C12H8F3N3O4についてのHRMS:計算値315.0467;実測値316.0545((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 152.2, 131.7, 131, 126.6, 124, 123.7, 119.5, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(トリフルオロメチル)フェノールから開始して、調製例R2vを得た。C12H8F3N3O4についてのHRMS:計算値315.0467;実測値316.0545((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 152.2, 131.7, 131, 126.6, 124, 123.7, 119.5, 56.7
調製例R2w:[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]メタノール
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(ヒドロキシメチル)フェノールから開始して、調製例R2wを得た。C12H11N3O5についてのHRMS:計算値277.0699;実測値278.0764((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.3, 158.6, 150.5, 141.2, 128.4, 121.7, 120.9, 62.7, 56.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(ヒドロキシメチル)フェノールから開始して、調製例R2wを得た。C12H11N3O5についてのHRMS:計算値277.0699;実測値278.0764((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.3, 158.6, 150.5, 141.2, 128.4, 121.7, 120.9, 62.7, 56.6
調製例R2z:4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシベンゾニトリル
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−ヒドロキシベンゾニトリルから開始して、調製例R2zを得た。C12H8N4O4についてのHRMS:計算値272.0546;実測値273.0621((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.6, 158.7, 155.4, 134.9, 123.5, 118.8, 109.9, 56.8
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−ヒドロキシベンゾニトリルから開始して、調製例R2zを得た。C12H8N4O4についてのHRMS:計算値272.0546;実測値273.0621((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.6, 158.7, 155.4, 134.9, 123.5, 118.8, 109.9, 56.8
調製例R2aa:3−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシベンゾニトリル
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−ヒドロキシベンゾニトリルから開始して、調製例R2aaを得た。C12H8N4O4についてのHRMS:計算値272.0546;実測値272.05401(M+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.7, 158.7, 152, 131.8, 130.9, 127.7, 126.1, 118.2, 113, 56.8
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−ヒドロキシベンゾニトリルから開始して、調製例R2aaを得た。C12H8N4O4についてのHRMS:計算値272.0546;実測値272.05401(M+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.7, 158.7, 152, 131.8, 130.9, 127.7, 126.1, 118.2, 113, 56.8
調製例R2ab:tert−ブチル 7−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートから開始して、調製例R2abを得た。C19H22N4O6についてのHRMS:計算値402.1539;実測値425.1421((M+Na)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.51 (brs, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.7, 154.1, 150.2, 135.7, 133.3, 130.6, 120.2, 119.6, 79.5, 56.6, 45.4, 41.5, 28.6, 28.2
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートから開始して、調製例R2abを得た。C19H22N4O6についてのHRMS:計算値402.1539;実測値425.1421((M+Na)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.51 (brs, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.7, 154.1, 150.2, 135.7, 133.3, 130.6, 120.2, 119.6, 79.5, 56.6, 45.4, 41.5, 28.6, 28.2
調製例R2ac:メチル 3−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシベンゾアート
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びメチル 3−ヒドロキシベンゾアートから開始して、調製例R2acを得た。C13H11N3O6についてのHRMS:計算値305.0648;実測値306.0714((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 165.7, 162.5, 161, 158.6, 152, 131.9, 131, 127.6, 127.2, 122.8, 121, 56.7, 52.9
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びメチル 3−ヒドロキシベンゾアートから開始して、調製例R2acを得た。C13H11N3O6についてのHRMS:計算値305.0648;実測値306.0714((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 165.7, 162.5, 161, 158.6, 152, 131.9, 131, 127.6, 127.2, 122.8, 121, 56.7, 52.9
調製例R2ad:[3−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]メタノール
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(ヒドロキシメチル)フェノールから開始して、調製例R2adを得た。C12H11N3O5についてのHRMS:計算値277.0699;実測値278.077((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.33 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.7, 152, 145.5, 130, 124.6, 121, 120.3, 119.7, 62.7, 56.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(ヒドロキシメチル)フェノールから開始して、調製例R2adを得た。C12H11N3O5についてのHRMS:計算値277.0699;実測値278.077((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.33 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.7, 152, 145.5, 130, 124.6, 121, 120.3, 119.7, 62.7, 56.6
調製例R2ae:3−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロパン−1−オール
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノールから開始して、調製例R2aeを得た。C14H15N3O5についてのHRMS:計算値305.1012;実測値306.1082((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.29 (dm, 2H), 7.17 (dm, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.74 (quin, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.2, 158.6, 149.9, 140.8, 130.1, 121.8, 60.4, 56.6, 34.7, 31.5
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノールから開始して、調製例R2aeを得た。C14H15N3O5についてのHRMS:計算値305.1012;実測値306.1082((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.29 (dm, 2H), 7.17 (dm, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.74 (quin, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.2, 158.6, 149.9, 140.8, 130.1, 121.8, 60.4, 56.6, 34.7, 31.5
調製例R2af:4−メトキシ−5−ニトロ−6−フェニルスルファニル−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びベンゼンチオールから開始して、調製例R2afを得た。C11H9N3O3SについてのHRMS:計算値263.0365;実測値264.0434((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.63-7.44 (m, 5H), 4.07 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 165.4, 161.9, 158.3, 127.5, 56.4
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びベンゼンチオールから開始して、調製例R2afを得た。C11H9N3O3SについてのHRMS:計算値263.0365;実測値264.0434((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.63-7.44 (m, 5H), 4.07 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 165.4, 161.9, 158.3, 127.5, 56.4
調製例R2ag:tert−ブチル 6−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートから開始して、調製例R2agを得た。C19H22N4O6についてのHRMS:計算値402.1539;実測値347.0988((M+H−tBu)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 128.2, 121.8, 119.9, 56.6, 45.3, 41, 28.6, 28.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートから開始して、調製例R2agを得た。C19H22N4O6についてのHRMS:計算値402.1539;実測値347.0988((M+H−tBu)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 128.2, 121.8, 119.9, 56.6, 45.3, 41, 28.6, 28.6
調製例R2ah:tert−ブチル 5−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシイソインドリン−2−カルボキシラート
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 5−ヒドロキシイソインドリン−2−カルボキシラートから開始して、調製例R2ahを得た。C18H20N4O6についてのHRMS:計算値388.1383;実測値333.0826((M+H−tBu)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.41/7.4 (d, 1H), 7.26/7.24 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.63-4.55 (brs, 4H), 4.1 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 124.6, 121.3, 116.7, 56.6, 28.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 5−ヒドロキシイソインドリン−2−カルボキシラートから開始して、調製例R2ahを得た。C18H20N4O6についてのHRMS:計算値388.1383;実測値333.0826((M+H−tBu)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.41/7.4 (d, 1H), 7.26/7.24 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.63-4.55 (brs, 4H), 4.1 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 124.6, 121.3, 116.7, 56.6, 28.6
調製例R2ai:2−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェノキシ]エタノール
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノールから開始して、調製例R2aiを得た。C13H13N3O6についてのHRMS:計算値307.0804;実測値308.088((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.17 (dm, 2H), 7 (dm, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.09 (s, 3H), 4 (t, 2H), 3.72 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.4, 158.6, 145.2, 145.2, 123, 115.7, 70.4, 60, 56.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノールから開始して、調製例R2aiを得た。C13H13N3O6についてのHRMS:計算値307.0804;実測値308.088((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.17 (dm, 2H), 7 (dm, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.09 (s, 3H), 4 (t, 2H), 3.72 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.4, 158.6, 145.2, 145.2, 123, 115.7, 70.4, 60, 56.6
調製例R2aj:tert−ブチル 2−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]ピロリジン−1−カルボキシラート
4−ピロリジン−2−イルフェノール、臭化水素(1:1)(1g、4.0962mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、6.1443mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量、16.385mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。ブライン及びMgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体化合物をろ別して、tert−ブチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラートを粗生成物として与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラートから開始して、調製例R2ajを得た。C20H24N4O6についてのHRMS:計算値416.1696;実測値439.1581((M+Na)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.56 (s, 1H), 7.226 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.8 (brm, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.32/1.75 (m+m, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.26 (brs, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.5, 127.3, 121.5, 60.6, 56.5, 47.4, 35.7, 28.5, 23.4
4−ピロリジン−2−イルフェノール、臭化水素(1:1)(1g、4.0962mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、6.1443mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量、16.385mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。ブライン及びMgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体化合物をろ別して、tert−ブチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラートを粗生成物として与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラートから開始して、調製例R2ajを得た。C20H24N4O6についてのHRMS:計算値416.1696;実測値439.1581((M+Na)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.56 (s, 1H), 7.226 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.8 (brm, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.32/1.75 (m+m, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.26 (brs, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.5, 127.3, 121.5, 60.6, 56.5, 47.4, 35.7, 28.5, 23.4
調製例R2al:6−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシ−1H−インダゾール
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び1H−インダゾール−6−オールから開始して、調製例R2alを得た。C12H9N5O4についてのHRMS:計算値287.0655;実測値288.0729((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.4, 158.7, 150.4, 140.3, 134.2, 122.2, 121.6, 115.7, 103.1, 56.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び1H−インダゾール−6−オールから開始して、調製例R2alを得た。C12H9N5O4についてのHRMS:計算値287.0655;実測値288.0729((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.4, 158.7, 150.4, 140.3, 134.2, 122.2, 121.6, 115.7, 103.1, 56.6
調製例R2am:2−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]エタノール
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(2−ヒドロキシエチル)フェノールから開始して、調製例R2amを得た。C13H13N3O5についてのHRMS:計算値291.0855;実測値292.093((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.3 (dm, 2H), 7.15 (dm, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.74 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.2, 158.6, 150.2, 138.3, 130.7, 121.6, 62.4, 56.6, 38.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(2−ヒドロキシエチル)フェノールから開始して、調製例R2amを得た。C13H13N3O5についてのHRMS:計算値291.0855;実測値292.093((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.3 (dm, 2H), 7.15 (dm, 2H), 4.68 (t, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.74 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.2, 158.6, 150.2, 138.3, 130.7, 121.6, 62.4, 56.6, 38.7
調製例R2an:4−メトキシ−5−ニトロ−6−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノキシ]ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノールから開始して、調製例R2anを得た。C13H10F3N3O4についてのHRMS:計算値329.0623;実測値330.0707((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.71 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 132.3, 126.8, 122.2, 38.2
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノールから開始して、調製例R2anを得た。C13H10F3N3O4についてのHRMS:計算値329.0623;実測値330.0707((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.71 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 132.3, 126.8, 122.2, 38.2
調製例R2ao:4−[4−(2,2−ジフルオロエチル)フェノキシ]−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(2,2−ジフルオロエチル)フェノールから開始して、調製R2aoを得た。C13H11F2N3O4についてのHRMS:計算値311.0717;実測値312.0786((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.4 (dm, 2H), 7.25 (dm, 2H), 6.28 (tt, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.22 (td, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 151.1, 131.8, 131.4, 122.1, 117.4, 58.6, 39.4
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(2,2−ジフルオロエチル)フェノールから開始して、調製R2aoを得た。C13H11F2N3O4についてのHRMS:計算値311.0717;実測値312.0786((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.4 (dm, 2H), 7.25 (dm, 2H), 6.28 (tt, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.22 (td, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 151.1, 131.8, 131.4, 122.1, 117.4, 58.6, 39.4
調製例R2ap:4−[4−(2−フルオロエチル)フェノキシ]−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(2−フルオロエチル)フェノールから開始して、調製R2apを得た。C13H12FN3O4についてのHRMS:計算値293.0812;実測値294.0883((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.37 (dm, 2H), 7.21 (dm, 2H), 4.66 (dt, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.01 (dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.6, 150.6, 136.1, 130.8, 121.9, 120.9, 84.3, 56.6, 35.9
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(2−フルオロエチル)フェノールから開始して、調製R2apを得た。C13H12FN3O4についてのHRMS:計算値293.0812;実測値294.0883((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.37 (dm, 2H), 7.21 (dm, 2H), 4.66 (dt, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.01 (dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.6, 150.6, 136.1, 130.8, 121.9, 120.9, 84.3, 56.6, 35.9
調製例R2aq:4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノールから開始して、調製例R2aqを得た。C12H7F4N3O5についてのHRMS:計算値349.0322;実測値350.0392((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.46 (dm, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 152.2, 147.7, 135.7, 123.5, 118.9, 118.7, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノールから開始して、調製例R2aqを得た。C12H7F4N3O5についてのHRMS:計算値349.0322;実測値350.0392((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.46 (dm, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 152.2, 147.7, 135.7, 123.5, 118.9, 118.7, 56.7
調製例R2as:4−(4−クロロ−3−エチル−フェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−クロロ−3−エチル−フェノールから開始して、調製例R2asを得た。C13H12ClN3O4についてのHRMS:計算値309.0516;実測値310.0589((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.72 (q, 2H), 1.17 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161.7, 161, 158.7, 150.8, 143.4, 130.8, 130.6, 123.3, 121.5, 56.7, 26.6, 14.1
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−クロロ−3−エチル−フェノールから開始して、調製例R2asを得た。C13H12ClN3O4についてのHRMS:計算値309.0516;実測値310.0589((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.72 (q, 2H), 1.17 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161.7, 161, 158.7, 150.8, 143.4, 130.8, 130.6, 123.3, 121.5, 56.7, 26.6, 14.1
調製例R2at:4−(3−ベンジルオキシフェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−ベンジルオキシフェノールから開始して、調製例R2atを得た。C18H15N3O5についてのHRMS:計算値353.1012;実測値354.1084((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.37 (t, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.98 (dm, 1H), 6.85 (dm, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130.8, 114.2, 113.5, 108.8, 70, 56.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−ベンジルオキシフェノールから開始して、調製例R2atを得た。C18H15N3O5についてのHRMS:計算値353.1012;実測値354.1084((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.37 (t, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.98 (dm, 1H), 6.85 (dm, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130.8, 114.2, 113.5, 108.8, 70, 56.6
調製例R2au:4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシベンズアルデヒド
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−ヒドロキシベンズアルデヒドから開始して、調製例R2auを得た。C12H9N3O5についてのHRMS:計算値275.0542;実測値276.0612((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.03 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (dm, 2H), 7.53 (dm, 2H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.4, 162.6, 160.7, 158.7, 156.4, 134.7, 131.9, 122.9, 121.2, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−ヒドロキシベンズアルデヒドから開始して、調製例R2auを得た。C12H9N3O5についてのHRMS:計算値275.0542;実測値276.0612((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.03 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (dm, 2H), 7.53 (dm, 2H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.4, 162.6, 160.7, 158.7, 156.4, 134.7, 131.9, 122.9, 121.2, 56.7
調製例R2av:tert−ブチル N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]エチル]カルバマート
4−[(1R)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロ−エチル]フェノール塩酸塩(850mg、3.7345mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、5.6017mmol)及び炭酸水素ナトリウム(2.0当量、7.4689mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。ブライン及びMgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、粗生成物としてtert−ブチル N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートから開始して、調製例R2avを得た。C18H19F3N4O6についてのHRMS:計算値444.1257;実測値462.1587((M+NH4)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.91/8.6 (s, 1H), 8.42/8.4 (d, 1H), 7.7/7.62 (dm, 2H), 7.35/7.24 (dm, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.12/4.11 (s, 3H), 1.41/1.4 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161, 159.1/158.6, 152.2, 132.1, 130.6/130.3, 122.2/122.1, 79.9, 57.1/56.7, 55, 28.5
4−[(1R)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロ−エチル]フェノール塩酸塩(850mg、3.7345mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、5.6017mmol)及び炭酸水素ナトリウム(2.0当量、7.4689mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。ブライン及びMgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、粗生成物としてtert−ブチル N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートから開始して、調製例R2avを得た。C18H19F3N4O6についてのHRMS:計算値444.1257;実測値462.1587((M+NH4)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.91/8.6 (s, 1H), 8.42/8.4 (d, 1H), 7.7/7.62 (dm, 2H), 7.35/7.24 (dm, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.12/4.11 (s, 3H), 1.41/1.4 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161, 159.1/158.6, 152.2, 132.1, 130.6/130.3, 122.2/122.1, 79.9, 57.1/56.7, 55, 28.5
調製例R2aw:tert−ブチル N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]エチル]カルバマート
4−[(1S)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロ−エチル]フェノール塩酸塩(960mg、4.2177mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、6.3266mmol)及び炭酸水素ナトリウム(2.0当量、8.4355mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。ブライン及びMgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、tert−ブチル N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートから開始して、調製例R2awを得た。C18H19F3N4O6についてのHRMS:計算値444.1257;実測値389.0703((M+H−C4H8)+型)。
4−[(1S)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロ−エチル]フェノール塩酸塩(960mg、4.2177mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、6.3266mmol)及び炭酸水素ナトリウム(2.0当量、8.4355mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。ブライン及びMgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、tert−ブチル N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートから開始して、調製例R2awを得た。C18H19F3N4O6についてのHRMS:計算値444.1257;実測値389.0703((M+H−C4H8)+型)。
調製例R2az:tert−ブチル 2−[3−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
3−(2−ピペリジル)フェノール、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。ブライン及びMgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、tert−ブチル 2−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 2−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートから開始して、調製例R2azを得た。C21H26N4O6についてのHRMS:計算値430.1852;実測値453.1741((M+Na)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.16 (dm, 1H), 7.13 (dm, 1H), 7.05 (brs, 1H), 5.28 (br., 1H), 4.1 (s, 3H), 3.92/2.7 (d+td, 2H), 2.28/1.76 (d+tm, 2H), 1.54/1.38 (d+m, 2H), 1.54/1.24 (d+m, 2H), 1.37 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 155.1, 152.4, 143.3, 130.5, 124.6, 120.1, 119.9, 79.5, 56.6, 53.2, 40.3, 28.5, 28.3, 25.2, 19.4
3−(2−ピペリジル)フェノール、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。ブライン及びMgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、tert−ブチル 2−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 2−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートから開始して、調製例R2azを得た。C21H26N4O6についてのHRMS:計算値430.1852;実測値453.1741((M+Na)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.16 (dm, 1H), 7.13 (dm, 1H), 7.05 (brs, 1H), 5.28 (br., 1H), 4.1 (s, 3H), 3.92/2.7 (d+td, 2H), 2.28/1.76 (d+tm, 2H), 1.54/1.38 (d+m, 2H), 1.54/1.24 (d+m, 2H), 1.37 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 155.1, 152.4, 143.3, 130.5, 124.6, 120.1, 119.9, 79.5, 56.6, 53.2, 40.3, 28.5, 28.3, 25.2, 19.4
調製例R2bc:5−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシインダン−2−オール
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びインダン−2,5−ジオールから開始して、調製例R2bcを得た。C14H13N3O5についてのHRMS:計算値303.0855;実測値304.0927((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.06/2.74 (dt+dt, 2H), 3.06/2.74 (dt+dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.4, 158.6, 150.7, 144.1, 140.3, 126, 120.9, 119.7, 118.4, 72, 56.6, 42.7, 42
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びインダン−2,5−ジオールから開始して、調製例R2bcを得た。C14H13N3O5についてのHRMS:計算値303.0855;実測値304.0927((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.06/2.74 (dt+dt, 2H), 3.06/2.74 (dt+dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.3, 161.4, 158.6, 150.7, 144.1, 140.3, 126, 120.9, 119.7, 118.4, 72, 56.6, 42.7, 42
調製例R2bf:2−[3−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロパン−2−オール
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)フェノールから開始して、調製例R2bfを得た。C14H15N3O5についてのHRMS:計算値305.1012;実測値306.1083((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.42-7.07 (m, 4H), 5.13 (br., 1H), 4.1 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.7, 153.6, 151.7, 129.6/123.1/119.6/118, 71, 56.6, 32.3
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)フェノールから開始して、調製例R2bfを得た。C14H15N3O5についてのHRMS:計算値305.1012;実測値306.1083((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.42-7.07 (m, 4H), 5.13 (br., 1H), 4.1 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.7, 153.6, 151.7, 129.6/123.1/119.6/118, 71, 56.6, 32.3
調製例R2bg:2−フルオロ−4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシ−ベンゾニトリル
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから開始して、調製例R2bgを得た。C12H7FN4O4についてのHRMS:計算値290.0451;実測値291.0522((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.44 (dm, 1H), 4.13 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.5, 162.7, 160.2, 158.8, 156.8, 135.6, 119.8, 114, 111.6, 98.7, 56.9
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから開始して、調製例R2bgを得た。C12H7FN4O4についてのHRMS:計算値290.0451;実測値291.0522((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.44 (dm, 1H), 4.13 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.5, 162.7, 160.2, 158.8, 156.8, 135.6, 119.8, 114, 111.6, 98.7, 56.9
調製例R2bh:2−クロロ−4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシ−ベンゾニトリル
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから開始して、調製例R2bhを得た。C12H7ClN4O4についてのHRMS:計算値306.0156;実測値307.0226((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.7, 160.3, 158.8, 155.8, 137.1, 136.6, 124.3, 122.3, 116, 110.5, 56.8
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから開始して、調製例R2bhを得た。C12H7ClN4O4についてのHRMS:計算値306.0156;実測値307.0226((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.7, 160.3, 158.8, 155.8, 137.1, 136.6, 124.3, 122.3, 116, 110.5, 56.8
調製例R2bi:2−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]アセトニトリル
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリルから開始して、調製例R2biを得た。C13H10N4O4についてのHRMS:計算値286.0702;実測値287.077((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.09 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 151.3, 130.2, 130.1, 122.7, 119.6, 56.6, 22.3
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリルから開始して、調製例R2biを得た。C13H10N4O4についてのHRMS:計算値286.0702;実測値287.077((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.09 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 151.3, 130.2, 130.1, 122.7, 119.6, 56.6, 22.3
調製例R2bj:3−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロパンニトリル
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンニトリルから開始して、調製例R2bjを得た。C14H12N4O4についてのHRMS:計算値300.0858;実測値300.08627(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.84 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 130.3, 122, 120.7, 56.6, 30.3, 18.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンニトリルから開始して、調製例R2bjを得た。C14H12N4O4についてのHRMS:計算値300.0858;実測値300.08627(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.84 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 130.3, 122, 120.7, 56.6, 30.3, 18.6
調製例R2bk:3−クロロ−4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシ−ベンゾニトリル
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから開始して、調製例R2bkを得た。C12H7ClN4O4についてのHRMS:計算値306.0156;実測値307.0227((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.13 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.7, 159.8, 158.8, 151.3, 135, 133.7, 127.6, 126, 117.5, 111.6, 57
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから開始して、調製例R2bkを得た。C12H7ClN4O4についてのHRMS:計算値306.0156;実測値307.0227((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.13 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.7, 159.8, 158.8, 151.3, 135, 133.7, 127.6, 126, 117.5, 111.6, 57
調製例R2bm:tert−ブチル N−[1−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]エチル]カルバマート
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル N−[1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートから開始して、調製例R2bmを得た。C18H22N4O6についてのHRMS:計算値390.1539;実測値408.1877((M+NH4)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.31 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 127.6, 121.7, 56.6, 49.5, 28.7, 23.3
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル N−[1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートから開始して、調製例R2bmを得た。C18H22N4O6についてのHRMS:計算値390.1539;実測値408.1877((M+NH4)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.31 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 127.6, 121.7, 56.6, 49.5, 28.7, 23.3
調製例R2bn:tert−ブチル N−[1−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロピル]カルバマート
4−(1−アミノプロピル)フェノール塩酸塩(1:1)(1g、5.3286mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、7.9929mmol)及び炭酸水素ナトリウム(3.0当量、15.9858mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。ブライン及びMgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、tert−ブチル N−[1−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロピル]カルバマートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル N−[1−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロピル]カルバマートから開始して、調製例R2bnを得た。C19H24N4O6についてのHRMS:計算値404.1696;実測値422.2022((M+NH4)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 1.66/1.61 (m+m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.83 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 128.2, 121.7, 56.6, 55.8, 29.9, 28.7, 11.6
4−(1−アミノプロピル)フェノール塩酸塩(1:1)(1g、5.3286mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、7.9929mmol)及び炭酸水素ナトリウム(3.0当量、15.9858mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。ブライン及びMgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、tert−ブチル N−[1−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロピル]カルバマートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル N−[1−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロピル]カルバマートから開始して、調製例R2bnを得た。C19H24N4O6についてのHRMS:計算値404.1696;実測値422.2022((M+NH4)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 1.66/1.61 (m+m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.83 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 128.2, 121.7, 56.6, 55.8, 29.9, 28.7, 11.6
調製例R2bq:4−メトキシ−5−ニトロ−6−(3−ピリジルオキシ)ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びピリジン−3−オールから開始して、調製例R2bqを得た。C10H8N4O4についてのHRMS:計算値248.0546;実測値249.0615((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.82 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 148.8, 147.9, 143.8, 130.2, 125.1, 120.9, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びピリジン−3−オールから開始して、調製例R2bqを得た。C10H8N4O4についてのHRMS:計算値248.0546;実測値249.0615((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.82 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 148.8, 147.9, 143.8, 130.2, 125.1, 120.9, 56.7
調製例R2bs:6−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−オールから開始して、調製例R2bsを得た。C12H9N5O4についてのHRMS:計算値287.0655;実測値288.0733((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.49 (br., 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.7, 158.6, 145/143.6/128.3, 136.9, 131.2, 120.9, 112.4, 102.2, 56.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−オールから開始して、調製例R2bsを得た。C12H9N5O4についてのHRMS:計算値287.0655;実測値288.0733((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.49 (br., 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.7, 158.6, 145/143.6/128.3, 136.9, 131.2, 120.9, 112.4, 102.2, 56.6
調製例R2bt:4−(3−ベンジルオキシ−4−クロロ−フェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−ベンジルオキシ−4−クロロ−フェノールから開始して、調製例R2btを得た。C18H14ClN3O5についてのHRMS:計算値387.0622;実測値388.0696((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130.8, 115.2, 108.9, 70.8, 56.7
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−ベンジルオキシ−4−クロロ−フェノールから開始して、調製例R2btを得た。C18H14ClN3O5についてのHRMS:計算値387.0622;実測値388.0696((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130.8, 115.2, 108.9, 70.8, 56.7
調製例R2bu:4−(3−ベンジルオキシ−4−メチル−フェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−ベンジルオキシ−4−メチル−フェノールから開始して、調製例R2buを得た。C19H17N3O5についてのHRMS:計算値367.1168;実測値368.1237((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.22 (dm, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 2.2 (brs, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 131.1, 113.5, 106.3, 69.9, 56.6, 16.2
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び3−ベンジルオキシ−4−メチル−フェノールから開始して、調製例R2buを得た。C19H17N3O5についてのHRMS:計算値367.1168;実測値368.1237((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.22 (dm, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 2.2 (brs, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 131.1, 113.5, 106.3, 69.9, 56.6, 16.2
調製例R2bv:tert−ブチル 4−[2−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]エチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
4−[2−(4−ピペリジル)エチル]フェノール(1g、4.871mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、7.306mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量、19.48mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。ついで、水(30ml)を加え、EtOAc(3×30ml)で抽出した。MgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体化合物をろ別して、粗生成物としてtert−ブチル 4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートから開始して、調製例R2bvを得た。C23H30N4O6についてのHRMS:計算値458.2165;実測値403.1608((M+H−C4H8)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.92/2.67 (m+m, 4H), 2.62 (m, 2H), 1.69/1.01 (m+m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.38 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130, 121.8, 56.6, 44, 38.6, 38.3, 35.3, 32.1, 32
4−[2−(4−ピペリジル)エチル]フェノール(1g、4.871mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、7.306mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量、19.48mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。ついで、水(30ml)を加え、EtOAc(3×30ml)で抽出した。MgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、固体化合物をろ別して、粗生成物としてtert−ブチル 4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートから開始して、調製例R2bvを得た。C23H30N4O6についてのHRMS:計算値458.2165;実測値403.1608((M+H−C4H8)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.92/2.67 (m+m, 4H), 2.62 (m, 2H), 1.69/1.01 (m+m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.38 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130, 121.8, 56.6, 44, 38.6, 38.3, 35.3, 32.1, 32
調製例R2bw:4−[[4−[(6−メトキシ−5−ニトロ−1,4−ジヒドロピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル]メチル]モルホリン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(モルホリノメチル)フェノールから開始して、調製例R2bwを得た。C16H18N4O5についてのHRMS:計算値346.1277;実測値347.1351((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.39 (dm, 2H), 7.21 (dm, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.58 (t, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.36 (br., 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.7, 150.9, 136.5, 130.6, 121.7, 66.7, 61.2, 56.6, 53.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−(モルホリノメチル)フェノールから開始して、調製例R2bwを得た。C16H18N4O5についてのHRMS:計算値346.1277;実測値347.1351((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.39 (dm, 2H), 7.21 (dm, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.58 (t, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.36 (br., 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.7, 150.9, 136.5, 130.6, 121.7, 66.7, 61.2, 56.6, 53.6
調製例R2bx:tert−ブチル 2−[2−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]エチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
4−[2−(2−ピペリジル)エチル]フェノール(1g、4.871mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、7.306mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量、19.48mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。ついで、水(30ml)を加え、EtOAc(3×30ml)で抽出した。MgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルペンタンの混合物から結晶化させ、固体化合物をろ別して、粗生成物としてtert−ブチル 2−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 2−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートから開始して、調製例R2bxを得た。C23H30N4O6についてのHRMS:計算値458.2165;実測値481.20517((M+Na)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.3 (dm, 2H), 7.16 (dm, 2H), 4.16 (br., 1H), 4.1 (s, 3H), 3.85/2.81 (br.+br., 2H), 2.57/2.46 (m+m, 2H), 1.95/1.73 (m+m, 2H), 1.58/1.48 (m+m, 2H), 1.57/1.26 (m+m, 2H), 1.56/1.51 (m+m, 2H), 1.37 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.6, 156, 140.5, 130, 121.8, 78.8, 56.6, 50.2, 38.9, 31.9, 31.4, 28.6, 28.4, 25.6, 19
4−[2−(2−ピペリジル)エチル]フェノール(1g、4.871mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、7.306mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量、19.48mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。ついで、水(30ml)を加え、EtOAc(3×30ml)で抽出した。MgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルペンタンの混合物から結晶化させ、固体化合物をろ別して、粗生成物としてtert−ブチル 2−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 2−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートから開始して、調製例R2bxを得た。C23H30N4O6についてのHRMS:計算値458.2165;実測値481.20517((M+Na)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.3 (dm, 2H), 7.16 (dm, 2H), 4.16 (br., 1H), 4.1 (s, 3H), 3.85/2.81 (br.+br., 2H), 2.57/2.46 (m+m, 2H), 1.95/1.73 (m+m, 2H), 1.58/1.48 (m+m, 2H), 1.57/1.26 (m+m, 2H), 1.56/1.51 (m+m, 2H), 1.37 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.6, 156, 140.5, 130, 121.8, 78.8, 56.6, 50.2, 38.9, 31.9, 31.4, 28.6, 28.4, 25.6, 19
調製例R2by:tert−ブチル 2−[3−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]モルホリン−4−カルボキシラート
3−モルホリン−2−イルフェノール(1g、5.579mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、8.369mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量、22.319mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。ついで、水(30ml)を加え、EtOAc(3×30ml)で抽出した。MgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、粗生成物としてtert−ブチル 2−(3−ヒドロキシフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 2−(3−ヒドロキシフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートから開始して、調製例R2byを得た。C20H24N4O7についてのHRMS:計算値432.1645;実測値455.153((M+Na)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (dm, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.23 (dm, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.94/3.55 (m+m, 2H), 3.91/2.78 (brm, 2H), 3.78/2.97 (brm, 2H), 1.41 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130.3, 124.7, 121.6, 119.8, 76.5, 66.4, 56.6, 49.7, 43.2, 28.5
3−モルホリン−2−イルフェノール(1g、5.579mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、8.369mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量、22.319mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。ついで、水(30ml)を加え、EtOAc(3×30ml)で抽出した。MgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、粗生成物としてtert−ブチル 2−(3−ヒドロキシフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 2−(3−ヒドロキシフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートから開始して、調製例R2byを得た。C20H24N4O7についてのHRMS:計算値432.1645;実測値455.153((M+Na)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (dm, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.23 (dm, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.94/3.55 (m+m, 2H), 3.91/2.78 (brm, 2H), 3.78/2.97 (brm, 2H), 1.41 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 130.3, 124.7, 121.6, 119.8, 76.5, 66.4, 56.6, 49.7, 43.2, 28.5
調製例R2bz:tert−ブチル N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]エチル]カルバマート
4−[(1R)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロ−エチル]フェノール(850mg、3.734mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、5.601mmol)及び炭酸水素ナトリウム(2.0当量、7.468mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。それをEtOAc(3×10ml)で抽出した。MgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、粗生成物としてtert−ブチル N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートから開始して、調製例R2bzを得た。C18H19F3N4O6についてのHRMS:計算値444.1257;実測値462.1587((M+NH4)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.91/8.6 (s, 1H), 8.42/8.4 (d, 1H), 7.7/7.62 (dm, 2H), 7.35/7.24 (dm, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.12/4.11 (s, 3H), 1.41/1.4 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161, 159.1/158.6, 152.2, 132.1, 130.6/130.3, 122.2/122.1, 79.9, 57.1/56.7, 55, 28.5
4−[(1R)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロ−エチル]フェノール(850mg、3.734mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、5.601mmol)及び炭酸水素ナトリウム(2.0当量、7.468mmol)をTHF(10mL)及び水(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。それをEtOAc(3×10ml)で抽出した。MgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、粗生成物としてtert−ブチル N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバマートから開始して、調製例R2bzを得た。C18H19F3N4O6についてのHRMS:計算値444.1257;実測値462.1587((M+NH4)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.91/8.6 (s, 1H), 8.42/8.4 (d, 1H), 7.7/7.62 (dm, 2H), 7.35/7.24 (dm, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.12/4.11 (s, 3H), 1.41/1.4 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161, 159.1/158.6, 152.2, 132.1, 130.6/130.3, 122.2/122.1, 79.9, 57.1/56.7, 55, 28.5
調製例R2ca:2−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]アセトニトリル
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリルから開始して、調製例R2caを得た。C13H10N4O4についてのHRMS:計算値286.0702;実測値287.0770((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.09 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 151.3, 130.2, 130.1, 122.7, 119.6, 56.6, 22.3
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリルから開始して、調製例R2caを得た。C13H10N4O4についてのHRMS:計算値286.0702;実測値287.0770((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.09 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.6, 151.3, 130.2, 130.1, 122.7, 119.6, 56.6, 22.3
調製例R2cb:[2−フルオロ−5−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]メタノール
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノールから開始して、調製例R2cbを得た。C12H10FN3O5についてのHRMS:計算値295.0605;実測値296.06726((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.21 (ddd, 1H), 5.4 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.6, 157.5, 147.9, 131.5, 122.1, 122, 120.9, 116.5, 56.9, 56.6
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノールから開始して、調製例R2cbを得た。C12H10FN3O5についてのHRMS:計算値295.0605;実測値296.06726((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.21 (ddd, 1H), 5.4 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.1 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.2, 158.6, 157.5, 147.9, 131.5, 122.1, 122, 120.9, 116.5, 56.9, 56.6
調製例R2cc:4−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−フルオロ−3−ニトロ−フェノールから開始して、調製例R2ccを得た。C11H7FN4O6についてのHRMS:計算値310.035;実測値311.0429((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.8, 158.6, 153.1, 147.3, 137.5, 130.6, 120.9, 120.4, 120.2, 56.8
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−フルオロ−3−ニトロ−フェノールから開始して、調製例R2ccを得た。C11H7FN4O6についてのHRMS:計算値310.035;実測値311.0429((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.8, 158.6, 153.1, 147.3, 137.5, 130.6, 120.9, 120.4, 120.2, 56.8
調製例R2cd:4−(4−イソプロペニル−3−メトキシ−フェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−ブロモ−3−メトキシ−フェノールから開始して、4−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジンを得た。4−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン(500mg、1.4mmol)、2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.8mmol、2.0当量)、炭酸カリウム(4.3mmol、3.07当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14mmol、0.1当量)を脱水トルエンに溶解させた。得られた混合物を加熱し、完了するまで100℃で撹拌した。ついで、酢酸エチル及びブラインを加えた。層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。それをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン:酢酸エチル=3:2)により精製して、調製例R2cdを与えた。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.13/5.05 (m+m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.05 (dd, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 129.9, 116.2, 113.6, 105.9, 56.6, 56.3, 23.5
一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及び4−ブロモ−3−メトキシ−フェノールから開始して、4−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジンを得た。4−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェノキシ)−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン(500mg、1.4mmol)、2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.8mmol、2.0当量)、炭酸カリウム(4.3mmol、3.07当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14mmol、0.1当量)を脱水トルエンに溶解させた。得られた混合物を加熱し、完了するまで100℃で撹拌した。ついで、酢酸エチル及びブラインを加えた。層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。それをフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン:酢酸エチル=3:2)により精製して、調製例R2cdを与えた。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.13/5.05 (m+m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.05 (dd, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 129.9, 116.2, 113.6, 105.9, 56.6, 56.3, 23.5
調製例R2ce:tert−ブチル 2−[4−(6−メトキシ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
4−(2−ピペリジル)フェノール塩酸塩(1.2g、5.615mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、8.423mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量、22.461mmol)をTHF(15mL)及び水(15mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。ついで、水(30ml)を加え、EtOAc(3×30ml)で抽出した。MgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルとエタノールとの混合物で洗浄し、固体化合物をろ別して、粗生成物としてtert−ブチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートから開始して、調製例R2ceを得た。C21H26N4O6についてのHRMS:計算値430.1852;実測値375.1292((M+H−C4H8)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 5.29 (d, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.94/2.72 (m+m, 2H), 2.38-1.18 (m, 6H), 1.4 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.8, 128.1, 122.2, 56.6, 53, 40.3, 28.6
4−(2−ピペリジル)フェノール塩酸塩(1.2g、5.615mmol)、tert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカルボナート(1.5当量、8.423mmol)及び炭酸水素ナトリウム(4.0当量、22.461mmol)をTHF(15mL)及び水(15mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。ついで、水(30ml)を加え、EtOAc(3×30ml)で抽出した。MgSO4で乾燥させた後、有機層を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルとエタノールとの混合物で洗浄し、固体化合物をろ別して、粗生成物としてtert−ブチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートを与えた。一般手順1を使用し、試薬として調製例R1a及びtert−ブチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートから開始して、調製例R2ceを得た。C21H26N4O6についてのHRMS:計算値430.1852;実測値375.1292((M+H−C4H8)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 5.29 (d, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.94/2.72 (m+m, 2H), 2.38-1.18 (m, 6H), 1.4 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.8, 128.1, 122.2, 56.6, 53, 40.3, 28.6
調製例R3a:6−メトキシ−4−フェノキシ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2aから開始して、調製例R3aを得た。C11H11N3O2についてのHRMS:計算値217.0851;実測値218.092((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.85 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.7, 154.1, 142.9, 129.9, 124.9, 121.4, 117.3, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2aから開始して、調製例R3aを得た。C11H11N3O2についてのHRMS:計算値217.0851;実測値218.092((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.85 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.7, 154.1, 142.9, 129.9, 124.9, 121.4, 117.3, 54.4
調製例R3b:4−(2−フルオロフェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bから開始して、調製例R3bを得た。C11H10FN3O2についてのHRMS:計算値235.0757;実測値235.07507(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 154.5, 142.7, 140.9, 127, 125.5, 124.7, 117.1, 54.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bから開始して、調製例R3bを得た。C11H10FN3O2についてのHRMS:計算値235.0757;実測値235.07507(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 154.5, 142.7, 140.9, 127, 125.5, 124.7, 117.1, 54.5
調製例R3c:4−メトキシ−6−(4−メトキシフェノキシ)ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2cから開始して、調製例R3cを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値248.10318((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.7, 156.5, 155.4, 147.3, 142.9, 122.8, 116.7, 114.9
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2cから開始して、調製例R3cを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値248.10318((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.7, 156.5, 155.4, 147.3, 142.9, 122.8, 116.7, 114.9
調製例R3d:4−メトキシ−6−(3−メトキシフェノキシ)ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2dから開始して、調製例R3dを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値248.10317((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160.7, 158.1, 155.2, 142.9, 130.3, 113.5, 110.6, 107.4, 55.8, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2dから開始して、調製例R3dを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値248.10317((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160.7, 158.1, 155.2, 142.9, 130.3, 113.5, 110.6, 107.4, 55.8, 54.4
調製例R3e:4−(4−フルオロフェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2eから開始して、調製例R3eを得た。C11H10FN3O2についてのHRMS:計算値235.0757;実測値235.07503(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.2, 157.9, 154.9, 150.1, 142.9, 123.4, 116.4, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2eから開始して、調製例R3eを得た。C11H10FN3O2についてのHRMS:計算値235.0757;実測値235.07503(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.2, 157.9, 154.9, 150.1, 142.9, 123.4, 116.4, 54.4
調製例R3f:4−(3−フルオロフェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2fから開始して、調製例R3fを得た。C11H10FN3O2についてのHRMS:計算値235.0757;実測値236.0824((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.92 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.8, 158.2, 155.3, 154, 142.8, 131.2, 117.7, 116.8, 111.7, 108.5, 54.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2fから開始して、調製例R3fを得た。C11H10FN3O2についてのHRMS:計算値235.0757;実測値236.0824((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.92 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.8, 158.2, 155.3, 154, 142.8, 131.2, 117.7, 116.8, 111.7, 108.5, 54.5
調製例R3g:4−(3,5−ジメトキシフェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2gから開始して、調製例R3gを得た。C13H15N3O4についてのHRMS:計算値277.1063;実測値278.1141((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.3 (d, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.3, 158.1, 155.9, 154.4, 142.9, 117.5, 99.9, 97, 55.9, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2gから開始して、調製例R3gを得た。C13H15N3O4についてのHRMS:計算値277.1063;実測値278.1141((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.3 (d, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.3, 158.1, 155.9, 154.4, 142.9, 117.5, 99.9, 97, 55.9, 54.4
調製例R3h:4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2hから開始して、調製例R3hを得た。C11H9F2N3O2についてのHRMS:計算値253.0663;実測値254.0738((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.98 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 158.5, 156.2, 153.2, 142.8, 118.1, 105.2, 100.4, 54.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2hから開始して、調製例R3hを得た。C11H9F2N3O2についてのHRMS:計算値253.0663;実測値254.0738((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.98 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 158.5, 156.2, 153.2, 142.8, 118.1, 105.2, 100.4, 54.5
調製例R3i:4−メトキシ−N−メチル−6−フェノキシ−ピリミジン−5−アミン
4,6−ジクロロ−N−メチル−ピリミジン−5−アミンの溶液(THF中)に、新鮮調製されたTHF中のナトリウムフェノキシド(1.1当量)を加え、室温で40時間撹拌した。この反応混合物をHanbon分取HPLC(C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCN)により、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物として4−クロロ−N−メチル−6−フェノキシ−ピリミジン−5−アミンを得た。それをメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシド(2.2当量)を加えた。この反応混合物を加熱し、50℃で3時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液をHanbon分取HPLC(C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCN)により、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、調製例R3iを与えた。C12H13N3O2についてのHRMS:計算値231.1008;実測値232.108((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (tm, 1H), 7.1 (dm, 2H), 4.8 (q, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.8, 155.7, 154.5, 144.3, 130, 124.7, 121, 120, 54.6, 33.1
4,6−ジクロロ−N−メチル−ピリミジン−5−アミンの溶液(THF中)に、新鮮調製されたTHF中のナトリウムフェノキシド(1.1当量)を加え、室温で40時間撹拌した。この反応混合物をHanbon分取HPLC(C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCN)により、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物として4−クロロ−N−メチル−6−フェノキシ−ピリミジン−5−アミンを得た。それをメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシド(2.2当量)を加えた。この反応混合物を加熱し、50℃で3時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液をHanbon分取HPLC(C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCN)により、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、調製例R3iを与えた。C12H13N3O2についてのHRMS:計算値231.1008;実測値232.108((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (tm, 1H), 7.1 (dm, 2H), 4.8 (q, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.8, 155.7, 154.5, 144.3, 130, 124.7, 121, 120, 54.6, 33.1
調製例R3j:4−(4−クロロフェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2jから開始して、調製例R3jを得た。C11H10ClN3O2についてのHRMS:計算値251.0462;実測値252.0523((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.3, 153, 142.8, 129.8, 128.8, 123.3, 117.4, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2jから開始して、調製例R3jを得た。C11H10ClN3O2についてのHRMS:計算値251.0462;実測値252.0523((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.3, 153, 142.8, 129.8, 128.8, 123.3, 117.4, 54.4
調製例R3k:4−(4−クロロ−3−メトキシ−フェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2kから開始して、調製例R3kを得た。C12H12ClN3O3についてのHRMS:計算値281.0567;実測値282.0637((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 155.6, 154.3, 154, 142.8, 130.3, 117.4, 117, 114.1, 106.9
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2kから開始して、調製例R3kを得た。C12H12ClN3O3についてのHRMS:計算値281.0567;実測値282.0637((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 155.6, 154.3, 154, 142.8, 130.3, 117.4, 117, 114.1, 106.9
調製例R3l:4−(3−クロロフェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2lから開始して、調製例R3lを得た。C11H10ClN3O2についてのHRMS:計算値251.0462;実測値252.0533((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.27 (dm, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (dm, 1H), 4.93 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 155.1, 153.9, 142.8, 131.4, 124.9, 121.5, 120.2, 54.6, 7.26
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2lから開始して、調製例R3lを得た。C11H10ClN3O2についてのHRMS:計算値251.0462;実測値252.0533((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.27 (dm, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (dm, 1H), 4.93 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 155.1, 153.9, 142.8, 131.4, 124.9, 121.5, 120.2, 54.6, 7.26
調製例R3n:4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2nから開始して、調製例R3nを得た。C12H11N3O4についてのHRMS:計算値261.075;実測値262.0819((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.79 (br., 2H), 3.94 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.8, 155.3, 148.3, 148.1, 144.5, 142.9, 116.8, 114.1, 108.4, 104.3, 102, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2nから開始して、調製例R3nを得た。C12H11N3O4についてのHRMS:計算値261.075;実測値262.0819((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.79 (br., 2H), 3.94 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.8, 155.3, 148.3, 148.1, 144.5, 142.9, 116.8, 114.1, 108.4, 104.3, 102, 54.4
調製例R3o:3−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシ−5−メトキシ−フェノール
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2oから開始して、調製例R3oを得た。C12H13N3O4についてのHRMS:計算値263.0906;実測値263.09017(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.14 (t, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.3, 159.4, 158.1, 155.9, 154.4, 143, 117.6, 100.9, 98.2, 97.9, 55.6, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2oから開始して、調製例R3oを得た。C12H13N3O4についてのHRMS:計算値263.0906;実測値263.09017(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.14 (t, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.3, 159.4, 158.1, 155.9, 154.4, 143, 117.6, 100.9, 98.2, 97.9, 55.6, 54.4
調製例R3p:4−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2pから開始して、調製例R3pを得た。C12H12FN3O3についてのHRMS:計算値265.0863;実測値266.0931((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7 (dd, 1H), 6.69 (dm, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.8 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 116.2, 113.3, 108.1
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2pから開始して、調製例R3pを得た。C12H12FN3O3についてのHRMS:計算値265.0863;実測値266.0931((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7 (dd, 1H), 6.69 (dm, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.8 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 116.2, 113.3, 108.1
調製例R3q:4−メトキシ−6−フェノキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−5−アミン
調製例R3a及びトリエチルアミン(1.5当量)を無水THFに溶解させ、2,2,2−トリフルオロエチル−トリフルオロメタンスルホナート(1.2当量)を加えた。この反応混合物を70℃で214時間加熱撹拌した。この反応混合物をHanbon分取HPLC(C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCN)により、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、調製例R3qを与えた。C13H12F3N3O2についてのHRMS:計算値299.0882;実測値300.0946((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.42 (tm, 2H), 7.23 (tm, 1H), 7.11 (dm, 2H), 5.5 (t, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.99 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160, 157.1, 153.6, 146.1, 130.1, 126.2, 125.3, 121.6, 115.6, 54.8, 45.6
調製例R3a及びトリエチルアミン(1.5当量)を無水THFに溶解させ、2,2,2−トリフルオロエチル−トリフルオロメタンスルホナート(1.2当量)を加えた。この反応混合物を70℃で214時間加熱撹拌した。この反応混合物をHanbon分取HPLC(C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCN)により、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、調製例R3qを与えた。C13H12F3N3O2についてのHRMS:計算値299.0882;実測値300.0946((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.42 (tm, 2H), 7.23 (tm, 1H), 7.11 (dm, 2H), 5.5 (t, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.99 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160, 157.1, 153.6, 146.1, 130.1, 126.2, 125.3, 121.6, 115.6, 54.8, 45.6
調製例R3r:4−メトキシ−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2rから開始して、調製例R3rを得た。C12H10F3N3O3についてのHRMS:計算値301.0674;実測値302.0742((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 4.96 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 153.8, 152.2, 149.2, 142.8, 131.3, 120.5, 120.4/117.2/114.4, 117.8, 54.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2rから開始して、調製例R3rを得た。C12H10F3N3O3についてのHRMS:計算値301.0674;実測値302.0742((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 4.96 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 153.8, 152.2, 149.2, 142.8, 131.3, 120.5, 120.4/117.2/114.4, 117.8, 54.5
調製例R3s:4−メトキシ−6−(3−メチルフェノキシ)ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2sから開始して、調製例R3sを得た。C12H13N3O2についてのHRMS:計算値231.1008;実測値232.1083((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.01 (brd, 1H), 6.93 (br., 1H), 6.91 (dm, 1H), 4.82 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.8, 154.2, 143, 139.6, 129.6, 125.5, 121.8, 118.4, 117.3, 54.4, 21.3
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2sから開始して、調製例R3sを得た。C12H13N3O2についてのHRMS:計算値231.1008;実測値232.1083((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.01 (brd, 1H), 6.93 (br., 1H), 6.91 (dm, 1H), 4.82 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.8, 154.2, 143, 139.6, 129.6, 125.5, 121.8, 118.4, 117.3, 54.4, 21.3
調製例R3t:4−(3−ブロモフェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2tから開始して、調製例R3tを得た。C11H10BrN3O2:についてのHRMS:計算値294.9956;実測値296.00304((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.2, 154, 142.8, 131.7, 127.7, 124.2, 120.5, 117.7
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2tから開始して、調製例R3tを得た。C11H10BrN3O2:についてのHRMS:計算値294.9956;実測値296.00304((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.2, 154, 142.8, 131.7, 127.7, 124.2, 120.5, 117.7
調製例R3u:4−メトキシ−6−[3−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェノキシ]ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2uから開始して、調製例R3uを得た。C11H10F5N3O2SについてのHRMS:計算値343.0414;実測値344.0484((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (dm, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 154, 153.7, 153.6, 142.7, 130.8, 125.6, 122.2, 119, 117.8, 54.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2uから開始して、調製例R3uを得た。C11H10F5N3O2SについてのHRMS:計算値343.0414;実測値344.0484((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (dm, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 154, 153.7, 153.6, 142.7, 130.8, 125.6, 122.2, 119, 117.8, 54.5
調製例R3v:4−メトキシ−6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2vから開始して、調製例R3vを得た。C12H10F3N3O2についてのHRMS:計算値285.0725;実測値286.0796((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.64 (brt, 1H), 7.57 (dm, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.48 (dm, 1H), 4.97 (br., 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 154.5, 153.9, 142.8, 131.3, 130.7, 125.5, 124.3, 121.5, 118.1, 54.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2vから開始して、調製例R3vを得た。C12H10F3N3O2についてのHRMS:計算値285.0725;実測値286.0796((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.64 (brt, 1H), 7.57 (dm, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.48 (dm, 1H), 4.97 (br., 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 154.5, 153.9, 142.8, 131.3, 130.7, 125.5, 124.3, 121.5, 118.1, 54.5
調製例R3w:[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]メタノール
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2wから開始して、調製例R3wを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値247.09514(M+(GCTOF)型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.33 (dm, 2H), 7.07 (dm, 2H), 5.19 (t, 1H), 4.83 (brs, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 155, 152.8, 142.9, 142.9, 128, 121.2, 117.1, 62.9, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2wから開始して、調製例R3wを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値247.09514(M+(GCTOF)型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.33 (dm, 2H), 7.07 (dm, 2H), 5.19 (t, 1H), 4.83 (brs, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 155, 152.8, 142.9, 142.9, 128, 121.2, 117.1, 62.9, 54.4
調製例R3z:4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシベンゾニトリル
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2zから開始して、調製例R3zを得た。C12H10N4O2についてのHRMS:計算値242.0804;実測値243.088((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.88 (dm, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (dm, 2H), 5.04 (br., 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 158.1, 152.9, 142.8, 134.5, 121.6, 119.1, 118.5, 107, 54.6
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2zから開始して、調製例R3zを得た。C12H10N4O2についてのHRMS:計算値242.0804;実測値243.088((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.88 (dm, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (dm, 2H), 5.04 (br., 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 158.1, 152.9, 142.8, 134.5, 121.6, 119.1, 118.5, 107, 54.6
調製例R3aa:3−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシベンゾニトリル
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2aaから開始して、調製例R3aaを得た。C12H10N4O2についてのHRMS:計算値242.0804;実測値243.0874((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.68 (dm, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (dm, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.7, 131.4, 128.8, 126.7, 124.9, 118.6, 54.5
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2aaから開始して、調製例R3aaを得た。C12H10N4O2についてのHRMS:計算値242.0804;実測値243.0874((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.68 (dm, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (dm, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.7, 131.4, 128.8, 126.7, 124.9, 118.6, 54.5
調製例R3ab:tert−ブチル 7−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2abから開始して、調製例R3abを得た。C19H24N4O4についてのHRMS:計算値372.1797;実測値373.1876((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.42 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130, 119.8, 119.1, 54.4, 45.5, 41.7, 28.6, 28.1
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2abから開始して、調製例R3abを得た。C19H24N4O4についてのHRMS:計算値372.1797;実測値373.1876((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.42 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130, 119.8, 119.1, 54.4, 45.5, 41.7, 28.6, 28.1
調製例R3ac:メチル 3−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシベンゾアート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2acから開始して、調製例R3acを得た。C13H13N3O4についてのHRMS:計算値275.0906;実測値276.0977((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (dm, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (dm, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 130.5, 126.3, 125.5, 121.6, 54.5, 52.8
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2acから開始して、調製例R3acを得た。C13H13N3O4についてのHRMS:計算値275.0906;実測値276.0977((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (dm, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (dm, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 130.5, 126.3, 125.5, 121.6, 54.5, 52.8
調製例R3ad:[3−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]メタノール
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2adから開始して、調製例R3adを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値248.1034((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.13 (dm, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (dm, 1H), 5.26 (brt, 1H), 4.84 (brs, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143, 129.5, 122.7, 119.6, 119, 62.9, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2adから開始して、調製例R3adを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値248.1034((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.13 (dm, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (dm, 1H), 5.26 (brt, 1H), 4.84 (brs, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143, 129.5, 122.7, 119.6, 119, 62.9, 54.4
調製例R3ae:3−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロパン−1−オール
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2aeから開始して、調製例R3aeを得た。C14H17N3O3についてのHRMS:計算値275.127;実測値276.1348((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.21 (dm, 2H), 7.03 (tm, 2H), 4.83 (brs, 2H), 4.49 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.73 (quin, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 155, 152, 142.9, 138.7, 129.7, 121.3, 117.1, 60.5, 54.4, 34.8, 31.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2aeから開始して、調製例R3aeを得た。C14H17N3O3についてのHRMS:計算値275.127;実測値276.1348((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.21 (dm, 2H), 7.03 (tm, 2H), 4.83 (brs, 2H), 4.49 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.73 (quin, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 155, 152, 142.9, 138.7, 129.7, 121.3, 117.1, 60.5, 54.4, 34.8, 31.5
調製例R3af:4−メトキシ−6−フェニルスルファニル−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2afから開始して、調製例R3afを得た。C11H11N3OSについてのHRMS:計算値233.0623;実測値234.0703((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 5.13 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 156.8, 145.1, 142.9, 132.6/129.7, 131.5, 129.5, 128.3, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2afから開始して、調製例R3afを得た。C11H11N3OSについてのHRMS:計算値233.0623;実測値234.0703((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 5.13 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 156.8, 145.1, 142.9, 132.6/129.7, 131.5, 129.5, 128.3, 54.4
調製例R3ag:tert−ブチル 6−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2agから開始して、調製例R3agを得た。C19H24N4O4についてのHRMS:計算値372.1797;実測値373.1868((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.49 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 127.7, 121.3, 119.6, 54.4, 45.2, 41.2, 28.7, 28.6
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2agから開始して、調製例R3agを得た。C19H24N4O4についてのHRMS:計算値372.1797;実測値373.1868((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.49 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 127.7, 121.3, 119.6, 54.4, 45.2, 41.2, 28.7, 28.6
調製例R3ah:tert−ブチル 5−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシイソインドリン−2−カルボキシラート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2ahから開始して、調製例R3ahを得た。C18H22N4O4についてのHRMS:計算値358.1641;実測値359.1713((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74/7.73 (s/s, 1H), 7.33/7.32 (d/d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04/7.02 (dd/dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.59/4.56 (brs+brs, 4H), 3.95 (s, 3H), 1.46/1.45 (s/s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.9, 142.9, 139/138.1, 133.6/133.1, 124.1, 120.9, 116.2/116.1, 54.4, 52.3/52.2/51.9/51.8, 28.6
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2ahから開始して、調製例R3ahを得た。C18H22N4O4についてのHRMS:計算値358.1641;実測値359.1713((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74/7.73 (s/s, 1H), 7.33/7.32 (d/d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04/7.02 (dd/dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.59/4.56 (brs+brs, 4H), 3.95 (s, 3H), 1.46/1.45 (s/s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.9, 142.9, 139/138.1, 133.6/133.1, 124.1, 120.9, 116.2/116.1, 54.4, 52.3/52.2/51.9/51.8, 28.6
調製例R3ai:2−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェノキシ]エタノール
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2aiから開始して、調製例R3aiを得た。C13H15N3O4についてのHRMS:計算値277.1063;実測値278.1134((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 4.8 (brs, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.7, 156, 155.4, 147.2, 142.9, 122.7, 115.5, 70.4, 60.1, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2aiから開始して、調製例R3aiを得た。C13H15N3O4についてのHRMS:計算値277.1063;実測値278.1134((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 4.8 (brs, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.7, 156, 155.4, 147.2, 142.9, 122.7, 115.5, 70.4, 60.1, 54.4
調製例R3aj:tert−ブチル 2−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]ピロリジン−1−カルボキシラート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2ajから開始して、調製例R3ajを得た。C20H26N4O4についてのHRMS:計算値386.1954;実測値387.2031((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.52/3.48 (m+m, 2H), 2.3/1.76 (m+m, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.27 (brs, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143.2, 126.9, 120.9, 60.7, 54.3, 47.4, 35.6, 28.6, 23.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2ajから開始して、調製例R3ajを得た。C20H26N4O4についてのHRMS:計算値386.1954;実測値387.2031((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.52/3.48 (m+m, 2H), 2.3/1.76 (m+m, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.27 (brs, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143.2, 126.9, 120.9, 60.7, 54.3, 47.4, 35.6, 28.6, 23.4
調製例R3al:4−(1H−インダゾール−6−イルオキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2alから開始して、調製例R3alを得た。C12H11N5O2についてのHRMS:計算値257.0913;実測値258.0985((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.9 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.8, 152.9, 142.9, 140.7, 134, 121.6, 120.5, 117.5, 116, 101.5, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2alから開始して、調製例R3alを得た。C12H11N5O2についてのHRMS:計算値257.0913;実測値258.0985((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.9 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.8, 152.9, 142.9, 140.7, 134, 121.6, 120.5, 117.5, 116, 101.5, 54.4
調製例R3am:2−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]エタノール
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2amから開始して、調製例R3amを得た。C13H15N3O3についてのHRMS:計算値261.1113;実測値262.1186((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.66 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 2.72 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.2, 121.2, 62.7, 54.4, 38.8
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2amから開始して、調製例R3amを得た。C13H15N3O3についてのHRMS:計算値261.1113;実測値262.1186((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.66 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 2.72 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.2, 121.2, 62.7, 54.4, 38.8
調製例R3an:4−メトキシ−6−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノキシ]ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2anから開始して、調製例R3anを得た。C13H12F3N3O2についてのHRMS:計算値299.0882;実測値299.08761((M+)型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.5, 153.9, 142.9, 131.9, 126.8, 126.8, 121.4, 117.5, 54.4, 38.2
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2anから開始して、調製例R3anを得た。C13H12F3N3O2についてのHRMS:計算値299.0882;実測値299.08761((M+)型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.5, 153.9, 142.9, 131.9, 126.8, 126.8, 121.4, 117.5, 54.4, 38.2
調製例R3ao:4−[4−(2,2−ジフルオロエチル)フェノキシ]−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2aoから開始して、調製例R3aoを得た。C13H13F2N3O2についてのHRMS:計算値281.0976;実測値282.1045((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.32 (dm, 2H), 7.1 (dm, 2H), 6.25 (tt, 1H), 4.85 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.18 (td, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 131.4, 121.4, 117.5, 66.8, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2aoから開始して、調製例R3aoを得た。C13H13F2N3O2についてのHRMS:計算値281.0976;実測値282.1045((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.32 (dm, 2H), 7.1 (dm, 2H), 6.25 (tt, 1H), 4.85 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.18 (td, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 131.4, 121.4, 117.5, 66.8, 54.4
調製例R3ap:4−[4−(2−フルオロエチル)フェノキシ]−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2apから開始して、調製例R3apを得た。C13H14FN3O2についてのHRMS:計算値263.107;実測値264.1140((M+H)+型)。
1H_NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.66 (dt, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.99 (dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.9, 152.7, 142.9, 134, 130.4, 121.4, 117.2, 84.4, 54.4, 35.9
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2apから開始して、調製例R3apを得た。C13H14FN3O2についてのHRMS:計算値263.107;実測値264.1140((M+H)+型)。
1H_NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.66 (dt, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.99 (dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.9, 152.7, 142.9, 134, 130.4, 121.4, 117.2, 84.4, 54.4, 35.9
調製例R3aq:4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2aqから開始して、調製例R3aqを得た。C12H9F4N3O3についてのHRMS:計算値319.058;実測値319.05479(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (dm, 1H), 7.29 (dm, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.2, 154, 151, 150.2, 142.7, 135.5, 122.5, 120.4, 118.2, 117.7, 117.5, 54.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2aqから開始して、調製例R3aqを得た。C12H9F4N3O3についてのHRMS:計算値319.058;実測値319.05479(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (dm, 1H), 7.29 (dm, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.2, 154, 151, 150.2, 142.7, 135.5, 122.5, 120.4, 118.2, 117.7, 117.5, 54.5
調製例R3as:4−(4−クロロ−3−エチル−フェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2asから開始して、調製例R3asを得た。C13H14ClN3O2についてのHRMS:計算値279.0775;実測値280.0842((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.17 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.4, 153.1, 142.8, 142.7, 130.3, 128.4, 122.6, 120.7, 117.4, 54.4, 26.6, 14.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2asから開始して、調製例R3asを得た。C13H14ClN3O2についてのHRMS:計算値279.0775;実測値280.0842((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.17 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.4, 153.1, 142.8, 142.7, 130.3, 128.4, 122.6, 120.7, 117.4, 54.4, 26.6, 14.4
調製例R3at:4−(3−ベンジルオキシフェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2atから開始して、調製例R3atを得た。C18H17N3O3についてのHRMS:計算値323.127;実測値324.1347((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.29 (t, 1H), 6.85 (dm, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.7 (dm, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.4, 113.7, 111.4, 108.2, 69.9, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2atから開始して、調製例R3atを得た。C18H17N3O3についてのHRMS:計算値323.127;実測値324.1347((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.29 (t, 1H), 6.85 (dm, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.7 (dm, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.4, 113.7, 111.4, 108.2, 69.9, 54.4
調製例R3au:4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシベンズアルデヒド
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2auから開始して、調製例R3auを得た。C12H11N3O3についてのHRMS:計算値245.08;実測値246.0873((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.3, 159.4, 158.6, 153.1, 142.8, 132.8, 131.8, 121, 118.5, 54.6
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2auから開始して、調製例R3auを得た。C12H11N3O3についてのHRMS:計算値245.08;実測値246.0873((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.3, 159.4, 158.6, 153.1, 142.8, 132.8, 131.8, 121, 118.5, 54.6
調製例R3av:tert−ブチル N−[(1R)−1−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)]オキシフェニル]−2,2,2−トリフルオロ−エチル]カルバマート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2avから開始して、調製例R3avを得た。C18H21F3N4O4についてのHRMS:計算値414.1515;実測値415.1578((M+H)+型)。
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2avから開始して、調製例R3avを得た。C18H21F3N4O4についてのHRMS:計算値414.1515;実測値415.1578((M+H)+型)。
調製例R3aw:tert−ブチル N−[(1S)−1−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]−2,2,2−トリフルオロ−エチル]カルバマート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2awから開始して、調製例R3awを得た。C18H21F3N4O4についてのHRMS:計算値414.1515;実測値415.1586((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.88 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.2, 121.3, 55.3, 54.5, 28.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2awから開始して、調製例R3awを得た。C18H21F3N4O4についてのHRMS:計算値414.1515;実測値415.1586((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.88 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.2, 121.3, 55.3, 54.5, 28.5
調製例R3az:tert−ブチル 2−[3−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2azから開始して、調製例R3azを得た。C21H28N4O4についてのHRMS:計算値400.2111;実測値401.2183((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7 (d, 1H), 6.88 (brs, 1H), 5.28 (br., 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91/2.68 (d+t, 2H), 2.28/1.75 (d+tm, 2H), 1.54/1.4 (d+m, 2H), 1.54/1.25 (d+q, 2H), 1.36 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 155, 154.7, 154.5, 142.9, 142.5, 130.1, 122.6, 119.3, 119.1, 79.4, 54.4, 53, 40.3, 28.5, 28.3, 25.3, 19.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2azから開始して、調製例R3azを得た。C21H28N4O4についてのHRMS:計算値400.2111;実測値401.2183((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7 (d, 1H), 6.88 (brs, 1H), 5.28 (br., 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91/2.68 (d+t, 2H), 2.28/1.75 (d+tm, 2H), 1.54/1.4 (d+m, 2H), 1.54/1.25 (d+q, 2H), 1.36 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 155, 154.7, 154.5, 142.9, 142.5, 130.1, 122.6, 119.3, 119.1, 79.4, 54.4, 53, 40.3, 28.5, 28.3, 25.3, 19.4
調製例R3bc:5−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシインダン−2−オール
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bcから開始して、調製例R3bcを得た。C14H15N3O3についてのHRMS:計算値273.1113;実測値274.1188((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.78 (br., 2H), 4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.09-3.00+2.77-2.68 (m, 2H), 3.09-3.00+2.77-2.68 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.8, 155.3, 152.7, 143.5, 143, 138.2, 125.5, 119.5, 118, 117, 72.1, 54.4, 42.7, 41.9
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bcから開始して、調製例R3bcを得た。C14H15N3O3についてのHRMS:計算値273.1113;実測値274.1188((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.78 (br., 2H), 4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.09-3.00+2.77-2.68 (m, 2H), 3.09-3.00+2.77-2.68 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.8, 155.3, 152.7, 143.5, 143, 138.2, 125.5, 119.5, 118, 117, 72.1, 54.4, 42.7, 41.9
調製例R3bf:2−[3−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロパン−2−オール
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bfから開始して、調製例R3bfを得た。C14H17N3O3についてのHRMS:計算値275.127;実測値276.1342((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.93 (dm, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.9, 153.9, 153, 143, 129.1, 121.1, 118.9, 117.6, 71, 54.4, 32.3
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bfから開始して、調製例R3bfを得た。C14H17N3O3についてのHRMS:計算値275.127;実測値276.1342((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.93 (dm, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.9, 153.9, 153, 143, 129.1, 121.1, 118.9, 117.6, 71, 54.4, 32.3
調製例R3bg:4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシ−2−フルオロ−ベンゾニトリル
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2bgから開始して、調製例R3bgを得た。C12H9FN4O2についてのHRMS:計算値260.071;実測値261.0779((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.95 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.18 (dm, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.8, 160, 158.9, 152.1, 142.7, 135.3, 117.6, 114.5, 109, 95.8, 54.7
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2bgから開始して、調製例R3bgを得た。C12H9FN4O2についてのHRMS:計算値260.071;実測値261.0779((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.95 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.18 (dm, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.8, 160, 158.9, 152.1, 142.7, 135.3, 117.6, 114.5, 109, 95.8, 54.7
調製例R3bh:4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシ−2−クロロ−ベンゾニトリル
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2bhから開始して、調製例R3bhを得た。C12H9ClN4O2についてのHRMS:計算値276.0414;実測値277.0486((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.00 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.9, 158.8, 152.2, 142.7, 137, 136.2, 122, 120.1, 116.4, 107.5, 54.7
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2bhから開始して、調製例R3bhを得た。C12H9ClN4O2についてのHRMS:計算値276.0414;実測値277.0486((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.00 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.9, 158.8, 152.2, 142.7, 137, 136.2, 122, 120.1, 116.4, 107.5, 54.7
調製例R3bi:2−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]アセトニトリル
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2biから開始して、調製例R3biを得た。C13H12N4O2についてのHRMS:計算値256.096;実測値257.1034((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.6, 153.5, 142.8, 129.7, 127.8, 122, 119.8, 54.4, 22.2
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2biから開始して、調製例R3biを得た。C13H12N4O2についてのHRMS:計算値256.096;実測値257.1034((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.6, 153.5, 142.8, 129.7, 127.8, 122, 119.8, 54.4, 22.2
調製例R3bj:3−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロパンニトリル
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2bjから開始して、調製例R3bjを得た。C14H14N4O2についてのHRMS:計算値270.1117;実測値271.1192((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (dm, 2H), 7.08 (dm, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.82 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.8, 152.9, 142.9, 135.4, 129.9, 121.5, 120.8, 54.4, 30.4, 18.8
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2bjから開始して、調製例R3bjを得た。C14H14N4O2についてのHRMS:計算値270.1117;実測値271.1192((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (dm, 2H), 7.08 (dm, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.82 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.8, 152.9, 142.9, 135.4, 129.9, 121.5, 120.8, 54.4, 30.4, 18.8
調製例R3bk:4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシ−3−クロロ−ベンゾニトリル
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2bkから開始して、調製例R3bkを得た。C12H9ClN4O2についてのHRMS:計算値276.0414;実測値277.0484((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.23 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.4, 154, 153.2, 142.6, 134.7, 133.3, 127.3, 124.9, 117.9, 117.5, 109.3, 54.6
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2bkから開始して、調製例R3bkを得た。C12H9ClN4O2についてのHRMS:計算値276.0414;実測値277.0484((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.23 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.4, 154, 153.2, 142.6, 134.7, 133.3, 127.3, 124.9, 117.9, 117.5, 109.3, 54.6
調製例R3bm:tert−ブチル N−[1−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]エチル]カルバマート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bmから開始して、調製例R3bmを得た。C18H24N4O4についてのHRMS:計算値360.1797;実測値361.1862((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.06 (brs, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.59 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143.2, 127.3, 120.9, 54.3, 49.9, 28.8, 23.1
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bmから開始して、調製例R3bmを得た。C18H24N4O4についてのHRMS:計算値360.1797;実測値361.1862((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.06 (brs, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.59 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143.2, 127.3, 120.9, 54.3, 49.9, 28.8, 23.1
調製例R3bn:tert−ブチル N−[1−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]プロピル]カルバマート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bnから開始して、調製例R3bnを得た。C19H26N4O4についてのHRMS:計算値374.1954;実測値375.2024((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.01 (brs, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.7/1.65 (m+m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.85 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 127.8, 121.1, 56.2, 54.4, 30, 28.8, 11
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bnから開始して、調製例R3bnを得た。C19H26N4O4についてのHRMS:計算値374.1954;実測値375.2024((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.01 (brs, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.7/1.65 (m+m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.85 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 127.8, 121.1, 56.2, 54.4, 30, 28.8, 11
調製例R3bq:4−メトキシ−6−(3−ピリジルオキシ)ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bqから開始して、調製例R3bqを得た。C10H10N4O2についてのHRMS:計算値218.0804;実測値219.0878((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.46 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (dm, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.97 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.2, 154.1, 150.7, 146, 143.4, 142.7, 129.1, 124.8, 117.4, 54.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bqから開始して、調製例R3bqを得た。C10H10N4O2についてのHRMS:計算値218.0804;実測値219.0878((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.46 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (dm, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.97 (br., 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.2, 154.1, 150.7, 146, 143.4, 142.7, 129.1, 124.8, 117.4, 54.5
調製例R3bs:4−メトキシ−6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルオキシ)ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bsから開始して、調製例R3bsを得た。C12H11N5O2についてのHRMS:計算値257.0913;実測値258.0990((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.3 (brs, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 137.5, 130.1, 111.8, 102.1
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bsから開始して、調製例R3bsを得た。C12H11N5O2についてのHRMS:計算値257.0913;実測値258.0990((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.3 (brs, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 137.5, 130.1, 111.8, 102.1
調製例R3bt:4−(3−ベンジルオキシ−4−クロロ−フェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2btから開始して、調製例R3btを得た。C18H16ClN3O3についてのHRMS:計算値357.088;実測値358.0962((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.51-7.29 (m, 5H), 7.44 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 130.4, 114.5, 108.3, 70.6, 54.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2btから開始して、調製例R3btを得た。C18H16ClN3O3についてのHRMS:計算値357.088;実測値358.0962((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.51-7.29 (m, 5H), 7.44 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 130.4, 114.5, 108.3, 70.6, 54.5
調製例R3bu:4−(3−ベンジルオキシ−4−メチル−フェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2buから開始して、調製例R3buを得た。C19H19N3O3についてのHRMS:計算値337.1426;実測値338.1509((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.49-7.28 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.9, 113.2, 106.1, 69.7, 54.4, 16.1
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2buから開始して、調製例R3buを得た。C19H19N3O3についてのHRMS:計算値337.1426;実測値338.1509((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.49-7.28 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.9, 113.2, 106.1, 69.7, 54.4, 16.1
調製例R3bv:tert−ブチル 4−[2−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]エチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bvから開始して、調製例R3bvを得た。C16H20N4O3についてのHRMS:計算値316.1535;実測値317.1615((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (dm, 2H), 7.07 (dm, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.35 (br., 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.7, 153.1, 142.9, 134.3, 130.4, 121.1, 117.3, 66.7, 62.3, 54.4, 53.6
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bvから開始して、調製例R3bvを得た。C16H20N4O3についてのHRMS:計算値316.1535;実測値317.1615((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (dm, 2H), 7.07 (dm, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.35 (br., 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.7, 153.1, 142.9, 134.3, 130.4, 121.1, 117.3, 66.7, 62.3, 54.4, 53.6
調製例R3bw:4−メトキシ−6−[4−(モルホリノメチル)フェノキシ]ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bwから開始して、調製例R3bwを得た。C16H20N4O3についてのHRMS:計算値316.1535;実測値317.1615((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (dm, 2H), 7.07 (dm, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.35 (br., 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.7, 153.1, 142.9, 134.3, 130.4, 121.1, 117.3, 66.7, 62.3, 54.4, 53.6
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bwから開始して、調製例R3bwを得た。C16H20N4O3についてのHRMS:計算値316.1535;実測値317.1615((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.31 (dm, 2H), 7.07 (dm, 2H), 4.83 (br., 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.35 (br., 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.7, 153.1, 142.9, 134.3, 130.4, 121.1, 117.3, 66.7, 62.3, 54.4, 53.6
調製例R3bx:tert−ブチル 2−[2−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]エチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bxから開始して、調製例R3bxを得た。C23H32N4O4についてのHRMS:計算値428.2424;実測値429.2486((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86/2.8 (m+m, 2H), 2.54/2.44 (m+m, 2H), 1.93/1.72 (m+m, 2H), 1.64-1.19 (m, 6H), 1.38 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 129.6, 121.4, 54.4, 50.2, 38.7, 31.9, 31.8, 28.6
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bxから開始して、調製例R3bxを得た。C23H32N4O4についてのHRMS:計算値428.2424;実測値429.2486((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86/2.8 (m+m, 2H), 2.54/2.44 (m+m, 2H), 1.93/1.72 (m+m, 2H), 1.64-1.19 (m, 6H), 1.38 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 129.6, 121.4, 54.4, 50.2, 38.7, 31.9, 31.8, 28.6
調製例R3by:tert−ブチル 2−[3−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]モルホリン−4−カルボキシラ−ト
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2byから開始して、調製例R3byを得た。C20H26N4O5についてのHRMS:計算値402.1903;実測値403.197((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.2 (dm, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.08 (dm, 1H), 4.86 (brs, 2H), 4.43 (dd, 1H), 4.00-2.62(brm, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.94/3.54 (m+m, 2H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 142.9, 129.9, 122.9, 120.8, 119.1, 76.7, 66.3, 54.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2byから開始して、調製例R3byを得た。C20H26N4O5についてのHRMS:計算値402.1903;実測値403.197((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.2 (dm, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.08 (dm, 1H), 4.86 (brs, 2H), 4.43 (dd, 1H), 4.00-2.62(brm, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.94/3.54 (m+m, 2H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 142.9, 129.9, 122.9, 120.8, 119.1, 76.7, 66.3, 54.5
調製例R3bz:tert−ブチル N−[(1R)−1−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]−2,2,2−トリフルオロ−エチル]カルバマート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bzから開始して、調製例R3bzを得た。C18H21F3N4O4についてのHRMS:計算値414.1515;実測値415.1578((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.88 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.2, 121.3, 55.3, 54.5, 28.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2bzから開始して、調製例R3bzを得た。C18H21F3N4O4についてのHRMS:計算値414.1515;実測値415.1578((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.39 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.88 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 130.2, 121.3, 55.3, 54.5, 28.5
調製例R3ca:2−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]アセトニトリル
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2caから開始して、調製例R3caを得た。C13H12N4O2についてのHRMS:計算値256.096;実測値257.1034((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.6, 153.5, 142.8, 129.7, 127.8, 122, 119.8, 54.4, 22.2
一般手順3を使用し、試薬として調製例R2caから開始して、調製例R3caを得た。C13H12N4O2についてのHRMS:計算値256.096;実測値257.1034((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.6, 153.5, 142.8, 129.7, 127.8, 122, 119.8, 54.4, 22.2
調製例R3cb:[5−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシ−2−フルオロ−フェニル]メタノール
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2cbから開始して、調製例R3cbを得た。C12H12FN3O3についてのHRMS:計算値265.0863;実測値266.0935((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.18 (dt, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 5.35 (t, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 156.5, 154.9, 150, 142.8, 130.9, 121.4, 121.4, 117.3, 116, 57.1, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2cbから開始して、調製例R3cbを得た。C12H12FN3O3についてのHRMS:計算値265.0863;実測値266.0935((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.18 (dt, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 5.35 (t, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.95 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 156.5, 154.9, 150, 142.8, 130.9, 121.4, 121.4, 117.3, 116, 57.1, 54.4
調製例R3cc:4−(3−アミノ−4−フルオロ−フェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2ccから開始して、調製例R3ccを得た。C11H11FN4O2についてのHRMS:計算値250.0866;実測値251.0938((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.23 (ddd, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 155, 150.5, 148, 143, 137.6, 117.1, 115.4, 108.9, 108.1, 54.4
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2ccから開始して、調製例R3ccを得た。C11H11FN4O2についてのHRMS:計算値250.0866;実測値251.0938((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.23 (ddd, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 155, 150.5, 148, 143, 137.6, 117.1, 115.4, 108.9, 108.1, 54.4
調製例R3cd:4−(4−イソプロピル−3−メトキシ−フェノキシ)−6−メトキシ−ピリミジン−5−アミン
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2cdから開始して、調製例R3cdを得た。C15H19N3O3についてのHRMS:計算値289.1426;実測値289.14174(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.16 (d, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 157.4, 155, 153, 143, 132.5, 126.4, 117.1, 113, 104.9, 56, 55.4, 26.4, 23.1
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2cdから開始して、調製例R3cdを得た。C15H19N3O3についてのHRMS:計算値289.1426;実測値289.14174(M+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.16 (d, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.9, 157.4, 155, 153, 143, 132.5, 126.4, 117.1, 113, 104.9, 56, 55.4, 26.4, 23.1
調製例R3ce:tert−ブチル 2−[4−(5−アミノ−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)オキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2ceから開始して、調製例R3ceを得た。C21H28N4O4についてのHRMS:計算値400.2111;実測値345.1564((M+H−C4H8)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 5.28 (brd, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94/2.71 (m+m, 2H), 1.4 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 127.7, 121.5, 54.4, 52.9, 40.3, 28.5
一般手順2を使用し、試薬として調製例R2ceから開始して、調製例R3ceを得た。C21H28N4O4についてのHRMS:計算値400.2111;実測値345.1564((M+H−C4H8)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 5.28 (brd, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94/2.71 (m+m, 2H), 1.4 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 127.7, 121.5, 54.4, 52.9, 40.3, 28.5
調製例R4a:5−アミノ−4−フェノキシ−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aから開始して、調製例R4aを得た。C10H9N3O2についてのHRMS:計算値203.0695;実測値204.077((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.6 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 147.3, 135.7, 129.8, 123.8, 121.7, 119.7
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aから開始して、調製例R4aを得た。C10H9N3O2についてのHRMS:計算値203.0695;実測値204.077((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.6 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 147.3, 135.7, 129.8, 123.8, 121.7, 119.7
調製例R4b:5−アミノ−4−(2−フルオロフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bから開始して、調製例R4bを得た。C10H8FN3O2についてのHRMS:計算値221.0601;実測値222.0673((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.12 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 155.3, 154.4, 143.8, 140.4, 127.2, 125.6, 124.1, 117.2
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bから開始して、調製例R4bを得た。C10H8FN3O2についてのHRMS:計算値221.0601;実測値222.0673((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.12 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 155.3, 154.4, 143.8, 140.4, 127.2, 125.6, 124.1, 117.2
調製例R4c:5−アミノ−4−(4−メトキシフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3cから開始して、調製例R4cを得た。C11H11N3O3についてのHRMS:計算値233.08;実測値234.08709((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.04 (brs, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 156.8, 156.8, 146.8, 144.5, 122.5, 114.9, 55.9
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3cから開始して、調製例R4cを得た。C11H11N3O3についてのHRMS:計算値233.08;実測値234.08709((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.04 (brs, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 156.8, 156.8, 146.8, 144.5, 122.5, 114.9, 55.9
調製例R4d:5−アミノ−4−(3−メトキシフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3dから開始して、調製例R4dを得た。C11H11N3O3についてのHRMS:計算値233.08;実測値234.6871((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.05 (br., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.16 (br., 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160.7, 159.5, 155.4, 154.8, 143.8, 130.4, 113.1, 110.8, 107.2, 55.8
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3dから開始して、調製例R4dを得た。C11H11N3O3についてのHRMS:計算値233.08;実測値234.6871((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.05 (br., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.16 (br., 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160.7, 159.5, 155.4, 154.8, 143.8, 130.4, 113.1, 110.8, 107.2, 55.8
調製例R4e:5−アミノ−4−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3eから開始して、調製例R4eを得た。C10H8FN3O2についてのHRMS:計算値221.0601;実測値222.0669((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.2 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160.7, 159.5, 158.2, 149.8, 143.4, 122.9, 116.6
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3eから開始して、調製例R4eを得た。C10H8FN3O2についてのHRMS:計算値221.0601;実測値222.0669((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.2 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160.7, 159.5, 158.2, 149.8, 143.4, 122.9, 116.6
調製例R4f:5−アミノ−4−(3−フルオロフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3fから開始して、調製例R4fを得た。C10H8FN3O2についてのHRMS:計算値221.0601;実測値222.0672((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.01 (br., 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.43 (br., 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.98 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.9, 159.5, 155.1, 153.4, 142.5, 131.2, 116.8, 111.7, 108.5
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3fから開始して、調製例R4fを得た。C10H8FN3O2についてのHRMS:計算値221.0601;実測値222.0672((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.01 (br., 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.43 (br., 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.98 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.9, 159.5, 155.1, 153.4, 142.5, 131.2, 116.8, 111.7, 108.5
調製例R4g:5−アミノ−4−(3,5−ジメトキシフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3gから開始して、調製例R4gを得た。C12H13N3O4についてのHRMS:計算値263.0906;実測値263.0977((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.91 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 6.27 (d, 2H), 3.72 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.4, 159.5, 155.8, 153.5, 142.1, 99.4, 96.9, 55.9
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3gから開始して、調製例R4gを得た。C12H13N3O4についてのHRMS:計算値263.0906;実測値263.0977((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.91 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 6.27 (d, 2H), 3.72 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.4, 159.5, 155.8, 153.5, 142.1, 99.4, 96.9, 55.9
調製例R4h:5−アミノ−4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3hから開始して、調製例R4hを得た。C10H7F2N3O2についてのHRMS:計算値239.0506;実測値240.0576((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.96 (br., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.93 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 159.6, 156.2, 151.3, 141.3, 104.5, 100.2
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3hから開始して、調製例R4hを得た。C10H7F2N3O2についてのHRMS:計算値239.0506;実測値240.0576((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.96 (br., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.93 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163, 159.6, 156.2, 151.3, 141.3, 104.5, 100.2
調製例R4i:5−(メチルアミノ)−4−フェノキシ−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3iから開始して、調製例R4iを得た。C11H11N3O2についてのHRMS:計算値217.0851;実測値218.0924((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.27 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 2.87 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 157.2, 153.5, 146.7, 130.1, 125.5, 121.2, 112.1, 34.3
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3iから開始して、調製例R4iを得た。C11H11N3O2についてのHRMS:計算値217.0851;実測値218.0924((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.27 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 2.87 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 157.2, 153.5, 146.7, 130.1, 125.5, 121.2, 112.1, 34.3
調製例R4j:5−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3jから開始して、調製例R4jを得た。C10H8ClN3O2についてのHRMS:計算値237.0305;実測値238.0379((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.92 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.14 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 153, 152.9, 141.8, 129.8, 128.8, 122.5
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3jから開始して、調製例R4jを得た。C10H8ClN3O2についてのHRMS:計算値237.0305;実測値238.0379((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.92 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.14 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 153, 152.9, 141.8, 129.8, 128.8, 122.5
調製例R4k:5−アミノ−4−(4−クロロ−3−メトキシ−フェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3kから開始して、調製例R4kを得た。C11H10ClN3O3についてのHRMS:計算値267.0411;実測値268.0481((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.87 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 141.1, 130.3, 113.2, 106.2, 56.8
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3kから開始して、調製例R4kを得た。C11H10ClN3O3についてのHRMS:計算値267.0411;実測値268.0481((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.87 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 141.1, 130.3, 113.2, 106.2, 56.8
調製例R4l:5−アミノ−4−(3−クロロフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3lから開始して、調製例R4lを得た。C10H8ClN3O2についてのHRMS:計算値237.0305;実測値238.0376((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.97 (br., 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.23 (t, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 154.9, 152.8, 142, 133.8, 131.4, 124.8, 120.8, 119.4
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3lから開始して、調製例R4lを得た。C10H8ClN3O2についてのHRMS:計算値237.0305;実測値238.0376((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.97 (br., 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.23 (t, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 154.9, 152.8, 142, 133.8, 131.4, 124.8, 120.8, 119.4
調製例R4n:5−アミノ−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3nから開始して、調製例R4nを得た。C11H9N3O4についてのHRMS:計算値247.0593;実測値248.0666((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.79 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.04 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 140.9, 113.3, 108.4, 103.5, 102
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3nから開始して、調製例R4nを得た。C11H9N3O4についてのHRMS:計算値247.0593;実測値248.0666((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.79 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.04 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 140.9, 113.3, 108.4, 103.5, 102
調製例R4o:5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3oから開始して、調製例R4oを得た。C11H11N3O4についてのHRMS:計算値249.075;実測値250.08193((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (brs, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.08 (t, 1H), 6.05 (t, 1H), 5.98 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.4, 159.4, 159.4, 157, 146.9, 135.6, 122.9, 99.1, 96.9, 96.7, 55.6
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3oから開始して、調製例R4oを得た。C11H11N3O4についてのHRMS:計算値249.075;実測値250.08193((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (brs, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.08 (t, 1H), 6.05 (t, 1H), 5.98 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.4, 159.4, 159.4, 157, 146.9, 135.6, 122.9, 99.1, 96.9, 96.7, 55.6
調製例R4p:5−アミノ−4−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3pから開始して、調製例R4pを得た。C11H10FN3O3についてのHRMS:計算値251.0706;実測値252.0779((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.79 (br., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 5.91 (br., 2H), 3.8 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 152.3, 150.6, 148.9, 148, 140.5, 116.2, 112.3, 107.3, 56.7
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3pから開始して、調製例R4pを得た。C11H10FN3O3についてのHRMS:計算値251.0706;実測値252.0779((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.79 (br., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 5.91 (br., 2H), 3.8 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 152.3, 150.6, 148.9, 148, 140.5, 116.2, 112.3, 107.3, 56.7
調製例R4q:4−フェノキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3qから開始して、調製例R4qを得た。C12H10F3N3O2についてのHRMS:計算値285.0725;実測値286.0801((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.64 (br., 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (tm, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.24 (br., 1H), 4.09 (brq, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.8, 154.5, 150.1, 138.7, 130, 126.1, 124.4, 120.3, 119.5, 44.8
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3qから開始して、調製例R4qを得た。C12H10F3N3O2についてのHRMS:計算値285.0725;実測値286.0801((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.64 (br., 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (tm, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.24 (br., 1H), 4.09 (brq, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.8, 154.5, 150.1, 138.7, 130, 126.1, 124.4, 120.3, 119.5, 44.8
調製例R4r:5−アミノ−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3rから開始して、調製例R4rを得た。C11H8F3N3O3についてのHRMS:計算値287.0518;実測値288.0592((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.81 (brs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.17 (dm, 1H), 7.14 (dm, 1H), 7.14 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 155.5, 150.5, 149.2, 139.9, 121.5, 121.3, 119.3, 116.8, 113.3
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3rから開始して、調製例R4rを得た。C11H8F3N3O3についてのHRMS:計算値287.0518;実測値288.0592((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.81 (brs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.17 (dm, 1H), 7.14 (dm, 1H), 7.14 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 155.5, 150.5, 149.2, 139.9, 121.5, 121.3, 119.3, 116.8, 113.3
調製例R4s:5−アミノ−4−(3−メチルフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3sから開始して、調製例R4sを得た。C11H11N3O2についてのHRMS:計算値217.0851;実測値218.0922((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.06 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.02 (dm, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.91 (dm, 1H), 2.3 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.6, 153.7, 143.9, 139.7, 129.7, 125.8, 121.5, 118.1, 21.3, 0
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3sから開始して、調製例R4sを得た。C11H11N3O2についてのHRMS:計算値217.0851;実測値218.0922((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.06 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.02 (dm, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.91 (dm, 1H), 2.3 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.6, 153.7, 143.9, 139.7, 129.7, 125.8, 121.5, 118.1, 21.3, 0
調製例R4t:5−アミノ−4−(3−ブロモフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3tから開始して、調製例R4tを得た。C10H8BrN3O2についてのHRMS:計算値280.98;実測値281.98762((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.49 (brs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.71 (brs, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 146.3, 135.7, 131.6, 126.6, 122.3, 118.6
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3tから開始して、調製例R4tを得た。C10H8BrN3O2についてのHRMS:計算値280.98;実測値281.98762((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.49 (brs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.71 (brs, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 146.3, 135.7, 131.6, 126.6, 122.3, 118.6
調製例R4u:5−アミノ−6−[3−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3uから開始して、調製例R4uを得た。C10H8F5N3O2SについてのHRMS:計算値329.0257;実測値330.0321((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.77 (brs, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (dm, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 149.7, 139.1, 130.9, 124.3, 121.7, 117.9
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3uから開始して、調製例R4uを得た。C10H8F5N3O2SについてのHRMS:計算値329.0257;実測値330.0321((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.77 (brs, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (dm, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 149.7, 139.1, 130.9, 124.3, 121.7, 117.9
調製例R4v:5−アミノ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3vから開始して、調製例R4vを得た。C11H8F3N3O2についてのHRMS:計算値271.0569;実測値272.0634((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.73 (brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (dm, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.1, 148.9, 138.3, 131.3, 130.6, 124.1, 120.8, 116.7
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3vから開始して、調製例R4vを得た。C11H8F3N3O2についてのHRMS:計算値271.0569;実測値272.0634((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.73 (brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (dm, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.1, 148.9, 138.3, 131.3, 130.6, 124.1, 120.8, 116.7
調製例R4w:5−アミノ−4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3wから開始して、調製例R4wを得た。C11H11N3O3についてのHRMS:計算値233.08;実測値234.0878((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.48 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.1, 152.4, 143.2, 139.5, 128.1, 120.8, 62.8
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3wから開始して、調製例R4wを得た。C11H11N3O3についてのHRMS:計算値233.08;実測値234.0878((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.48 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.1, 152.4, 143.2, 139.5, 128.1, 120.8, 62.8
調製例R4z:4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾニトリル
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3zから開始して、調製例R4zを得た。C11H8N4O2についてのHRMS:計算値228.0647;実測値229.0718((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.54 (s, 1H), 7.82 (dm, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.18 (dm, 2H), 4.93 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 159.1, 145.1, 135.6, 134.5, 123.3, 119.7, 119.3, 105.8
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3zから開始して、調製例R4zを得た。C11H8N4O2についてのHRMS:計算値228.0647;実測値229.0718((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.54 (s, 1H), 7.82 (dm, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.18 (dm, 2H), 4.93 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 159.1, 145.1, 135.6, 134.5, 123.3, 119.7, 119.3, 105.8
調製例R4aa:3−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aaから開始して、調製例R4aaを得た。C11H8N4O2についてのHRMS:計算値228.0647;実測値229.072((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.9 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (dm, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.47 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 154.6, 151.2, 140.8, 131.4, 128.5, 125.6, 123.8, 118.6, 112.6
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aaから開始して、調製例R4aaを得た。C11H8N4O2についてのHRMS:計算値228.0647;実測値229.072((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.9 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (dm, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.47 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 154.6, 151.2, 140.8, 131.4, 128.5, 125.6, 123.8, 118.6, 112.6
調製例R4ab:tert−ブチル 7−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3abから開始して、5−アミノ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4abを与えた。C18H22N4O4についてのHRMS:計算値358.1641;実測値359.1717((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 1.42 (s, 9H)
3C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 154.4, 153.4, 147.7, 135.8, 135.2, 130, 130, 121.4, 118.3, 117.4, 79.7, 45.5, 41.7, 28.6, 28
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3abから開始して、5−アミノ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルオキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4abを与えた。C18H22N4O4についてのHRMS:計算値358.1641;実測値359.1717((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 1.42 (s, 9H)
3C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 154.4, 153.4, 147.7, 135.8, 135.2, 130, 130, 121.4, 118.3, 117.4, 79.7, 45.5, 41.7, 28.6, 28
調製例R4ac:メチル 3−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]ベンゾアート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3acから開始して、調製例R4acを得た。C12H11N3O4についてのHRMS:計算値261.075;実測値262.0825((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.51 (brs, 1H), 7.71 (dm, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.35 (dm, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 166.2, 159.4, 155.5, 146.6, 135.7, 131.3, 130.6, 124.6, 124.5, 122.2, 119.7, 52.8
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3acから開始して、調製例R4acを得た。C12H11N3O4についてのHRMS:計算値261.075;実測値262.0825((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.51 (brs, 1H), 7.71 (dm, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.35 (dm, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 166.2, 159.4, 155.5, 146.6, 135.7, 131.3, 130.6, 124.6, 124.5, 122.2, 119.7, 52.8
調製例R4ad:5−アミノ−4−[3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3adから開始して、調製例R4adを得た。C11H11N3O3についてのHRMS:計算値233.08;実測値234.0875((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.14 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.04 (dm, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.88 (dm, 1H), 5.25 (brt, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.47 (brd, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 147.4, 135.7, 129.5, 121.7, 121.7, 117.9, 117.4, 62.9
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3adから開始して、調製例R4adを得た。C11H11N3O3についてのHRMS:計算値233.08;実測値234.0875((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.14 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.04 (dm, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.88 (dm, 1H), 5.25 (brt, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.47 (brd, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 147.4, 135.7, 129.5, 121.7, 121.7, 117.9, 117.4, 62.9
調製例R4ae:5−アミノ−4−[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aeから開始して、調製例R4aeを得た。C13H15N3O3についてのHRMS:計算値261.1113;実測値262.1184((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.9 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 151.6, 143.1, 139.1, 129.7, 121, 60.6, 34.8, 31.4
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aeから開始して、調製例R4aeを得た。C13H15N3O3についてのHRMS:計算値261.1113;実測値262.1184((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.9 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 151.6, 143.1, 139.1, 129.7, 121, 60.6, 34.8, 31.4
調製例R4af:5−アミノ−4−フェニルスルファニル−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3afから開始して、調製例R4afを得た。C10H9N3OSについてのHRMS:計算値219.0466;実測値220.0537((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 156.3, 137.7, 133.5, 123.8
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3afから開始して、調製例R4afを得た。C10H9N3OSについてのHRMS:計算値219.0466;実測値220.0537((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 156.3, 137.7, 133.5, 123.8
調製例R4ag:tert−ブチル 6−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3agから開始して、5−アミノ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4agを与えた。C18H22N4O4についてのHRMS:計算値358.1641;実測値359.1713((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.42 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 147.6, 135.8, 127.6, 119.5, 118, 45.2, 41.3, 28.7, 28.6
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3agから開始して、5−アミノ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4agを与えた。C18H22N4O4についてのHRMS:計算値358.1641;実測値359.1713((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.42 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 147.6, 135.8, 127.6, 119.5, 118, 45.2, 41.3, 28.7, 28.6
調製例R4ah:tert−ブチル 5−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]イソインドリン−2−カルボキシラート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3ahから開始して、5−アミノ−4−イソインドリン−5−イルオキシ−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4ahを与えた。C17H20N4O4についてのHRMS:計算値344.1485;実測値345.1555((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (brs, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.28/7.27 (d, 1H), 7 (d, 1H), 6.95/6.93 (dd, 1H), 4.6-4.5 (brs, 4H), 4.57 (brs, 2H), 1.45 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 147.7, 135.9, 124, 119.3, 114.4, 28.6
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3ahから開始して、5−アミノ−4−イソインドリン−5−イルオキシ−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4ahを与えた。C17H20N4O4についてのHRMS:計算値344.1485;実測値345.1555((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (brs, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.28/7.27 (d, 1H), 7 (d, 1H), 6.95/6.93 (dd, 1H), 4.6-4.5 (brs, 4H), 4.57 (brs, 2H), 1.45 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 147.7, 135.9, 124, 119.3, 114.4, 28.6
調製例R4ai:5−アミノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aiから開始して、調製例R4aiを得た。C12H13N3O4についてのHRMS:計算値263.0906;実測値264.0975((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.12 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.7 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 157.6, 156.3, 146.6, 145.3, 122.5, 115.5, 70.4, 60
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aiから開始して、調製例R4aiを得た。C12H13N3O4についてのHRMS:計算値263.0906;実測値264.0975((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.12 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.7 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 157.6, 156.3, 146.6, 145.3, 122.5, 115.5, 70.4, 60
調製例R4aj:tert−ブチル 2−[(4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル]ピロリジン−1−カルボキシラート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3ajから開始して、5−アミノ−4−(4−ピロリジン−2−イルフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4ajを与えた。C20H26N4O4についてのHRMS:計算値372.1797;実測値373.1872((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.14 (dm, 2H), 6.98 (dm, 2H), 4.82/4.71 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.27/1.7 (m+m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.39/1.15 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 154, 147.3, 140.5, 135.7, 126.9, 119.6, 60.7/60.2, 47.4/47.2, 36.1/34.9, 28.7/28.3, 23.4/23.1
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3ajから開始して、5−アミノ−4−(4−ピロリジン−2−イルフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4ajを与えた。C20H26N4O4についてのHRMS:計算値372.1797;実測値373.1872((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.14 (dm, 2H), 6.98 (dm, 2H), 4.82/4.71 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.27/1.7 (m+m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.39/1.15 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 154, 147.3, 140.5, 135.7, 126.9, 119.6, 60.7/60.2, 47.4/47.2, 36.1/34.9, 28.7/28.3, 23.4/23.1
調製例R4al:5−アミノ−4−(1H−インダゾール−6−イルオキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3alから開始して、調製例R4alを得た。C11H9N5O2についてのHRMS:計算値243.0756;実測値244.0833((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.2 (brs, 1H), 9.36 (brs, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 146.7, 133.9, 121.8, 115.8, 102.1
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3alから開始して、調製例R4alを得た。C11H9N5O2についてのHRMS:計算値243.0756;実測値244.0833((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.2 (brs, 1H), 9.36 (brs, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 146.7, 133.9, 121.8, 115.8, 102.1
調製例R4am:5−アミノ−4−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3amから開始して、調製例R4amを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値248.103((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.97 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.71 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143.4, 130.3, 120.8, 62.6, 38.7
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3amから開始して、調製例R4amを得た。C12H13N3O3についてのHRMS:計算値247.0957;実測値248.103((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.97 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.71 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 143.4, 130.3, 120.8, 62.6, 38.7
調製例R4an:5−アミノ−4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3anから開始して、調製例R4anを得た。C12H10F3N3O2についてのHRMS:計算値285.0725;実測値286.0800((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.8 (br., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (dm, 2H), 7.09 (dm, 2H), 3.64 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 154.1, 151.9, 140.4, 131.9, 127.3, 126.6, 120.5, 38.2
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3anから開始して、調製例R4anを得た。C12H10F3N3O2についてのHRMS:計算値285.0725;実測値286.0800((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.8 (br., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (dm, 2H), 7.09 (dm, 2H), 3.64 (q, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 154.1, 151.9, 140.4, 131.9, 127.3, 126.6, 120.5, 38.2
調製例R4ao:5−アミノ−4−[4−(2,2−ジフルオロエチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aoから開始して、調製例R4aoを得た。C12H11F2N3O2についてのHRMS:計算値267.0819;実測値268.0895((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.9 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.24 (tt, 1H), 3.17 (td, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.1, 131.5, 120.8, 117.5, 39.3
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aoから開始して、調製例R4aoを得た。C12H11F2N3O2についてのHRMS:計算値267.0819;実測値268.0895((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.9 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.24 (tt, 1H), 3.17 (td, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.1, 131.5, 120.8, 117.5, 39.3
調製例R4ap:5−アミノ−4−[4−(2−フルオロエチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3apから開始して、調製例R4apを得た。C12H12FN3O2についてのHRMS:計算値249.0914;実測値250.0988((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.03 (br., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (dm, 2H), 7.06 (dm, 2H), 4.64 (dt, 2H), 2.97 (dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.8, 152.3, 143.9, 134.4, 130.5, 121.1, 84.4, 35.8
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3apから開始して、調製例R4apを得た。C12H12FN3O2についてのHRMS:計算値249.0914;実測値250.0988((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.03 (br., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (dm, 2H), 7.06 (dm, 2H), 4.64 (dt, 2H), 2.97 (dt, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.8, 152.3, 143.9, 134.4, 130.5, 121.1, 84.4, 35.8
調製例R4aq:5−アミノ−4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aqから開始して、調製例R4aqを得た。C11H7F4N3O3についてのHRMS:計算値305.0424;実測値306.0501((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.84 (br., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.41 (dm, 1H), 7.22 (ddd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 150.8, 150.6, 140, 135.5, 121.3, 118.3, 116.6
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3aqから開始して、調製例R4aqを得た。C11H7F4N3O3についてのHRMS:計算値305.0424;実測値306.0501((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.84 (br., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.41 (dm, 1H), 7.22 (ddd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 150.8, 150.6, 140, 135.5, 121.3, 118.3, 116.6
調製例R4ar:5−アミノ−4−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン
調製例R3pを無水DCM(5mL)に溶解させ、0℃に冷却し、ついで、1M 三臭化ホウ素(2.0当量)を加えた。それを0℃で1時間撹拌し、ついで、室温まで放温した。40時間後、固体化合物をろ別し(180mg)、Hanbon分取HPLC(C18シリカ、Gemini-NX 5μm、0.02% HCOOH−MeCN、勾配法5〜90%)により精製して、調製例R4arを与えた。C10H8FN3O3についてのHRMS:計算値237.055;実測値238.0618((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45/10 (brs, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.59 (brs, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 151.2, 148, 147.4, 145.7, 135.7, 121.5, 116.4, 110.1, 109.3
調製例R3pを無水DCM(5mL)に溶解させ、0℃に冷却し、ついで、1M 三臭化ホウ素(2.0当量)を加えた。それを0℃で1時間撹拌し、ついで、室温まで放温した。40時間後、固体化合物をろ別し(180mg)、Hanbon分取HPLC(C18シリカ、Gemini-NX 5μm、0.02% HCOOH−MeCN、勾配法5〜90%)により精製して、調製例R4arを与えた。C10H8FN3O3についてのHRMS:計算値237.055;実測値238.0618((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45/10 (brs, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.59 (brs, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 151.2, 148, 147.4, 145.7, 135.7, 121.5, 116.4, 110.1, 109.3
調製例R4as:5−アミノ−4−(4−クロロ−3−エチル−フェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3asから開始して、調製例R4asを得た。C12H12ClN3O2についてのHRMS:計算値265.0618;実測値266.0691((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (brs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.15 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 135.7, 130.2, 121, 118.9, 26.6, 14.4
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3asから開始して、調製例R4asを得た。C12H12ClN3O2についてのHRMS:計算値265.0618;実測値266.0691((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (brs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.15 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 135.7, 130.2, 121, 118.9, 26.6, 14.4
調製例R4at:5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3atから開始して、調製例R4atを得た。C17H15N3O3についてのHRMS:計算値309.1113;実測値310.1182((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.94 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (dm, 2H), 7.4 (tm, 2H), 7.34 (tm, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.1 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.8, 159.5, 155.1, 142.3, 137.3, 130.4, 128.9, 128.4, 128.3, 113, 111.3, 107.7, 69.9
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3atから開始して、調製例R4atを得た。C17H15N3O3についてのHRMS:計算値309.1113;実測値310.1182((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.94 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (dm, 2H), 7.4 (tm, 2H), 7.34 (tm, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.1 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.8, 159.5, 155.1, 142.3, 137.3, 130.4, 128.9, 128.4, 128.3, 113, 111.3, 107.7, 69.9
調製例R4au:4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]ベンズアルデヒド
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3auから開始して、調製例R4auを得た。C11H9N3O3についてのHRMS:計算値231.0644;実測値232.0714((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.55 (brs, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.82 (brs, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.1, 159.6, 131.9, 119.2
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3auから開始して、調製例R4auを得た。C11H9N3O3についてのHRMS:計算値231.0644;実測値232.0714((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.55 (brs, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.82 (brs, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.1, 159.6, 131.9, 119.2
調製例R4az:tert−ブチル 2−[3−[[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル]オキシ]フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3azから開始して、5−アミノ−4−[3−(2−ピペリジル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4azを与えた。C25H34N4O6についてのHRMS:計算値486.2478;実測値487.2547((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.72 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 3.91/2.68 (d+t, 2H), 2.26/1.76 (d+t, 2H), 1.54/1.24 (d+dd, 2H), 1.53/1.38 (d+t, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.2, 161.6, 155, 154.3, 154.1, 147.8, 142.5, 130.1, 123, 120.4, 119.7, 119.4, 79.4, 78.9, 53, 40.2, 28.5, 28.5, 28.3, 25.3, 19.4
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3azから開始して、5−アミノ−4−[3−(2−ピペリジル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4azを与えた。C25H34N4O6についてのHRMS:計算値486.2478;実測値487.2547((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.72 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 3.91/2.68 (d+t, 2H), 2.26/1.76 (d+t, 2H), 1.54/1.24 (d+dd, 2H), 1.53/1.38 (d+t, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.2, 161.6, 155, 154.3, 154.1, 147.8, 142.5, 130.1, 123, 120.4, 119.7, 119.4, 79.4, 78.9, 53, 40.2, 28.5, 28.5, 28.3, 25.3, 19.4
調製例R4bc:5−アミノ−4−(2−ヒドロキシインダン−5−イル)オキシ−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bcから開始して、調製例R4bcを得た。C13H13N3O3についてのHRMS:計算値259.0957;実測値260.1027((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.02 (br., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.51 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 156.3, 152.3, 144.3, 143.7, 138.6, 125.6, 119.2, 117.7, 72, 42.7, 41.9
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bcから開始して、調製例R4bcを得た。C13H13N3O3についてのHRMS:計算値259.0957;実測値260.1027((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.02 (br., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.51 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 156.3, 152.3, 144.3, 143.7, 138.6, 125.6, 119.2, 117.7, 72, 42.7, 41.9
調製例R4bf:5−アミノ−4−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bfから開始して、調製例R4bfを得た。C13H15N3O3についてのHRMS:計算値261.1113;実測値262.1186((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.17 (dm, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.82 (dm, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 1.4 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 155, 153, 147.8, 135.8, 129, 121.6, 120.2, 117.3, 116.1, 71, 32.3
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bfから開始して、調製例R4bfを得た。C13H15N3O3についてのHRMS:計算値261.1113;実測値262.1186((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.17 (dm, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.82 (dm, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 1.4 (s, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 155, 153, 147.8, 135.8, 129, 121.6, 120.2, 117.3, 116.1, 71, 32.3
調製例R4bg:4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]−2−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bgから開始して、調製例R4bgを得た。C11H7FN4O2についてのHRMS:計算値246.0553;実測値247.0629((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.81 (brs, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.39 (brs, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.9, 160.5, 159.7, 147.4, 138.4, 135.2, 116.4, 114.5, 107.8, 95
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bgから開始して、調製例R4bgを得た。C11H7FN4O2についてのHRMS:計算値246.0553;実測値247.0629((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.81 (brs, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.39 (brs, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.9, 160.5, 159.7, 147.4, 138.4, 135.2, 116.4, 114.5, 107.8, 95
調製例R4bh:4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]−2−クロロ−ベンゾニトリル塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bhから開始して、調製例R4bhを得た。C11H7ClN4O2についてのHRMS:計算値262.0258;実測値263.0335((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.83 (brs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.49 (br., 2H), 7.24 (dd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.6, 159.2, 147.9, 138.9, 137, 136.3, 120.8, 119, 116.5, 107.1
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bhから開始して、調製例R4bhを得た。C11H7ClN4O2についてのHRMS:計算値262.0258;実測値263.0335((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.83 (brs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.49 (br., 2H), 7.24 (dd, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.6, 159.2, 147.9, 138.9, 137, 136.3, 120.8, 119, 116.5, 107.1
調製例R4bj:3−[(4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル]プロパンニトリル塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bjから開始して、調製例R4bjを得た。C13H12N4O2についてのHRMS:計算値256.096;実測値257.103((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.89 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.81 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 152.8, 141.7, 135.4, 130, 120.7, 30.3, 18.8
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bjから開始して、調製例R4bjを得た。C13H12N4O2についてのHRMS:計算値256.096;実測値257.103((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.89 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.81 (t, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 152.8, 141.7, 135.4, 130, 120.7, 30.3, 18.8
調製例R4bk:4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]−3−クロロ−ベンゾニトリル
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bkから開始して、調製例R4bkを得た。C11H7ClN4O2についてのHRMS:計算値262.0258;実測値263.0330((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.57 (br., 1H), 8.18 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.84 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 154.9, 145.5, 135.7, 134.6, 133.1, 125.7, 122.4, 121.9, 118, 107.7
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bkから開始して、調製例R4bkを得た。C11H7ClN4O2についてのHRMS:計算値262.0258;実測値263.0330((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.57 (br., 1H), 8.18 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.84 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 154.9, 145.5, 135.7, 134.6, 133.1, 125.7, 122.4, 121.9, 118, 107.7
調製例R4bm:tert−ブチル N−[1−[(4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル]エチル]カルバマート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bmから開始して、5−アミノ−4−[4−(1−アミノエチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4bmを与えた。C17H22N4O4についてのHRMS:計算値346.1641;実測値347.1716((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.16 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.59 (qn, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160, 155.3, 153.9, 147.9, 141, 136.6, 127.2, 119.6, 78.1, 49.5, 28.7, 23.5
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bmから開始して、5−アミノ−4−[4−(1−アミノエチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4bmを与えた。C17H22N4O4についてのHRMS:計算値346.1641;実測値347.1716((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.16 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.59 (qn, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (d, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160, 155.3, 153.9, 147.9, 141, 136.6, 127.2, 119.6, 78.1, 49.5, 28.7, 23.5
調製例R4bn:tert−ブチル N−[1−[(4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル]プロピル]カルバマート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bnから開始して、5−アミノ−4−[4−(1−アミノプロピル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4bnを与えた。C18H24N4O4についてのHRMS:計算値360.1797;実測値361.1866((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.32 (br., 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 155.6, 153.7, 147.6, 140, 135.7, 127.8, 121.4, 119.5, 78, 55.9, 30, 28.7, 11.6
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bnから開始して、5−アミノ−4−[4−(1−アミノプロピル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4bnを与えた。C18H24N4O4についてのHRMS:計算値360.1797;実測値361.1866((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.32 (br., 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 155.6, 153.7, 147.6, 140, 135.7, 127.8, 121.4, 119.5, 78, 55.9, 30, 28.7, 11.6
調製例R4bq:5−アミノ−4−(3−ピリジルオキシ)−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bqから開始して、調製例R4bqを得た。C9H8N4O2についてのHRMS:計算値204.0647;実測値205.07216((M+H)+型)。
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bqから開始して、調製例R4bqを得た。C9H8N4O2についてのHRMS:計算値204.0647;実測値205.07216((M+H)+型)。
調製例R4bs:5−アミノ−4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イルオキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bsから開始して、調製例R4bsを得た。C11H9N5O2についてのHRMS:計算値243.0756;実測値244.083((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.82 (br., 1H), 12.75 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.85 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4/149.7, 145.7, 138.5, 137.4, 134.6, 132.4, 129.1, 120.5, 97
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bsから開始して、調製例R4bsを得た。C11H9N5O2についてのHRMS:計算値243.0756;実測値244.083((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.82 (br., 1H), 12.75 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.85 (m, 1H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4/149.7, 145.7, 138.5, 137.4, 134.6, 132.4, 129.1, 120.5, 97
調製例R4bt:5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−4−クロロ−フェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3btから開始して、調製例R4btを得た。C17H14ClN3O3についてのHRMS:計算値343.0724;実測値344.0792((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.03 (brs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49-7.31(m, 5H), 7.44 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 130.5, 113.9, 107.8, 70.7
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3btから開始して、調製例R4btを得た。C17H14ClN3O3についてのHRMS:計算値343.0724;実測値344.0792((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.03 (brs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49-7.31(m, 5H), 7.44 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.8, 130.5, 113.9, 107.8, 70.7
調製例R4bu:5−アミノ−4−(3−ベンジルオキシ−4−メチル−フェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3buから開始して、調製例R4buを得た。C18H17N3O3についてのHRMS:計算値323.127;実測値324.1338((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.48-7.29 (m, 5H), 13.04 (brs, 1H), 7.15 (dm, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.18 (brs, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 144, 130.9, 112.8, 105.8, 69.8, 16.1
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3buから開始して、調製例R4buを得た。C18H17N3O3についてのHRMS:計算値323.127;実測値324.1338((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.48-7.29 (m, 5H), 13.04 (brs, 1H), 7.15 (dm, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.18 (brs, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 144, 130.9, 112.8, 105.8, 69.8, 16.1
調製例R4bv:tert−ブチル 4−[2−[4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル]エチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bvから開始して、5−アミノ−4−[4−[2−(4−ピペリジル)エチル]フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4bvを与えた。C22H30N4O4についてのHRMS:計算値414.2267;実測値415.23350((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.42 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.92/2.66 (brd+brs, 4H), 2.57 (t, 2H), 1.68/0.99 (m+m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38 (m, 1H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 135.7, 129.5, 119.8, 43.9, 38.5, 35.2, 32.1, 31.8, 28.5
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bvから開始して、5−アミノ−4−[4−[2−(4−ピペリジル)エチル]フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4bvを与えた。C22H30N4O4についてのHRMS:計算値414.2267;実測値415.23350((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.42 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.92/2.66 (brd+brs, 4H), 2.57 (t, 2H), 1.68/0.99 (m+m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38 (m, 1H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 135.7, 129.5, 119.8, 43.9, 38.5, 35.2, 32.1, 31.8, 28.5
調製例R4bw:5−アミノ−4−[4−(モルホリノメチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bwから開始して、調製例R4bwを得た。C15H18N4O3についてのHRMS:計算値302.1379;実測値303.1450((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.88 (brs, 1H), 11.53 (brs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.3 (d, 2H), 3.83/3.82 (m+m, 4H), 3.19/3.06 (m+m, 4H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 140.6, 133.4, 120.4, 63.5, 58.7, 50.9
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bwから開始して、調製例R4bwを得た。C15H18N4O3についてのHRMS:計算値302.1379;実測値303.1450((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.88 (brs, 1H), 11.53 (brs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.3 (d, 2H), 3.83/3.82 (m+m, 4H), 3.19/3.06 (m+m, 4H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 140.6, 133.4, 120.4, 63.5, 58.7, 50.9
調製例R4bx:tert−ブチル 2−[2−[4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル]エチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bxから開始して、5−アミノ−4−[4−[2−(2−ピペリジル)エチル]フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4bxを与えた。C22H30N4O4についてのHRMS:計算値414.2267;実測値415.23386((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (br., 1H), 7.48 (s, 1H), 7.18 (dm, 2H), 6.93 (dm, 2H), 4.54 (br., 2H), 4.14 (br., 1H), 3.85/2.79 (brd+brt, 2H), 2.53/2.42 (m+m, 2H), 1.91/1.7 (m+m, 2H), 1.60-1.44(br., 2H), 1.57/1.49 (br.+br., 2H), 1.56/1.26 (br.+br., 2H), 1.38 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 154.6, 153.1, 147.8, 137.4, 135.7, 129.5, 119.8, 78.8, 50.1, 38.7, 31.8, 31.8, 28.6, 28.5, 25.8, 19
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bxから開始して、5−アミノ−4−[4−[2−(2−ピペリジル)エチル]フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4bxを与えた。C22H30N4O4についてのHRMS:計算値414.2267;実測値415.23386((M+H)+型)。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (br., 1H), 7.48 (s, 1H), 7.18 (dm, 2H), 6.93 (dm, 2H), 4.54 (br., 2H), 4.14 (br., 1H), 3.85/2.79 (brd+brt, 2H), 2.53/2.42 (m+m, 2H), 1.91/1.7 (m+m, 2H), 1.60-1.44(br., 2H), 1.57/1.49 (br.+br., 2H), 1.56/1.26 (br.+br., 2H), 1.38 (s, 9H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 154.6, 153.1, 147.8, 137.4, 135.7, 129.5, 119.8, 78.8, 50.1, 38.7, 31.8, 31.8, 28.6, 28.5, 25.8, 19
調製例R4by:tert−ブチル 2−[(3−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル]モルホリン−4−カルボキシラート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3byから開始して、5−アミノ−4−(3−モルホリン−2−イルフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4byを与えた。C19H24N4O5についてのHRMS:計算値388.1747;実測値389.1813((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (brs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.62 (brs, 2H), 4.4 (dd, 1H), 3.93/3.53 (brd+td, 2H), 3.88/2.77 (br.+br., 2H), 3.76/2.96 (br.+br., 2H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.3, 154.3, 146.9, 141.6, 135.7, 129.9, 121.9, 121.7, 119.2, 117.4, 79.9, 76.9, 66.5, 49.6, 43.1, 28.5
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3byから開始して、5−アミノ−4−(3−モルホリン−2−イルフェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4byを与えた。C19H24N4O5についてのHRMS:計算値388.1747;実測値389.1813((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (brs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.62 (brs, 2H), 4.4 (dd, 1H), 3.93/3.53 (brd+td, 2H), 3.88/2.77 (br.+br., 2H), 3.76/2.96 (br.+br., 2H), 1.41 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.3, 154.3, 146.9, 141.6, 135.7, 129.9, 121.9, 121.7, 119.2, 117.4, 79.9, 76.9, 66.5, 49.6, 43.1, 28.5
調製例R4bz:tert−ブチル N−[(1R)−1−[4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル]−2,2,2−トリフルオロ−エチル]カルバマート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bzから開始して、5−アミノ−4−[4−[(1R)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロ−エチル]フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オンを形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4bzを与えた。C17H19F3N4O4についてのHRMS:計算値400.1358;実測値401.1424((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.41 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 146.8, 135.7, 130.1, 119.5, 55.3, 28.5
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3bzから開始して、5−アミノ−4−[4−[(1R)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロ−エチル]フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オンを形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4bzを与えた。C17H19F3N4O4についてのHRMS:計算値400.1358;実測値401.1424((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.41 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 146.8, 135.7, 130.1, 119.5, 55.3, 28.5
調製例R4ca:2−[(4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル]アセトニトリル
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3caから開始して、調製例R4caを得た。C12H10N4O2についてのHRMS:計算値242.0804;実測値243.0878((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (brs, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 154.6, 147.3, 135.7, 129.6, 126.7, 121.7, 120.3, 119.9, 22.2
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3caから開始して、調製例R4caを得た。C12H10N4O2についてのHRMS:計算値242.0804;実測値243.0878((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (brs, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 154.6, 147.3, 135.7, 129.6, 126.7, 121.7, 120.3, 119.9, 22.2
調製例R4cb:5−アミノ−4−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3cbから開始して、調製例R4cbを得た。C11H10FN3O3についてのHRMS:計算値251.0706;実測値252.0779((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.99 (br., 1H), 7.86 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.04 (dm, 1H), 4.54 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 156.5, 154.9, 149.8, 143.1, 131, 121, 120.9, 116, 56.8
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3cbから開始して、調製例R4cbを得た。C11H10FN3O3についてのHRMS:計算値251.0706;実測値252.0779((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.99 (br., 1H), 7.86 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.04 (dm, 1H), 4.54 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 156.5, 154.9, 149.8, 143.1, 131, 121, 120.9, 116, 56.8
調製例R4cc:5−アミノ−4−(3−アミノ−4−フルオロ−フェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3cbから開始して、それをHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini-NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、調製例R4cbを与えた。C10H9FN4O2についてのHRMS:計算値236.071;実測値237.0782((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.42 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.14 (dm, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 151.6, 147.8, 147.5, 137.5, 135.7, 121.4, 115.3, 107.3, 106.6
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3cbから開始して、それをHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini-NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、調製例R4cbを与えた。C10H9FN4O2についてのHRMS:計算値236.071;実測値237.0782((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.42 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.14 (dm, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 151.6, 147.8, 147.5, 137.5, 135.7, 121.4, 115.3, 107.3, 106.6
調製例R4cd:5−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−フェノキシ)−1H−ピリミジン−6−オン
調製例R3cd(159mg、0.55mmol)を無水DCM(5mL)に溶解させ、0℃に冷却し、ついで、1M 三臭化ホウ素(3.0当量)を加えた。それを0℃で1時間撹拌し、ついで、室温まで放温した。20時間後、この反応混合物を0℃に冷却し、砕氷に注ぎ、飽和NaHCO3を加えた。それを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、調製例R4cdを与えた。C13H15N3O3についてのHRMS:計算値261.1113;実測値262.1183((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.13 (d, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 155.4, 153.6, 147.9, 136, 130, 126.6, 110.1, 106.5, 26.4, 23.1
調製例R3cd(159mg、0.55mmol)を無水DCM(5mL)に溶解させ、0℃に冷却し、ついで、1M 三臭化ホウ素(3.0当量)を加えた。それを0℃で1時間撹拌し、ついで、室温まで放温した。20時間後、この反応混合物を0℃に冷却し、砕氷に注ぎ、飽和NaHCO3を加えた。それを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、調製例R4cdを与えた。C13H15N3O3についてのHRMS:計算値261.1113;実測値262.1183((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.13 (d, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 155.4, 153.6, 147.9, 136, 130, 126.6, 110.1, 106.5, 26.4, 23.1
調製例R4ce:tert−ブチル 2−[(4−[(5−アミノ−6−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル)オキシ]フェニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3ceから開始して、5−アミノ−4−[4−(2−ピペリジル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4ceを与えた。C20H26N4O4についてのHRMS:計算値386.1954;実測値387.2018((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.26 (dd, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.92/2.69 (m+m, 2H), 2.27/1.75 (m+m, 2H), 1.4 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 135.7, 127.7, 119.8, 52.8, 40.1, 28.5, 28.4
一般手順4を使用し、試薬として調製例R3ceから開始して、5−アミノ−4−[4−(2−ピペリジル)フェノキシ]−1H−ピリミジン−6−オン塩酸塩を形成した。得られた粗生成物を、一般手順6を使用して反応させて、調製例R4ceを与えた。C20H26N4O4についてのHRMS:計算値386.1954;実測値387.2018((M+H)+型)。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.44 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.26 (dd, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.92/2.69 (m+m, 2H), 2.27/1.75 (m+m, 2H), 1.4 (s, 9H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 135.7, 127.7, 119.8, 52.8, 40.1, 28.5, 28.4
調製例R5a:[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキシル]−(2−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
工程1:(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸
2−トリメチルシリルオキシ−4−フェニル−1,3−ブタジエン(Tetrahedron 2001, 57, 6311-6327に従って合成;1.0当量)及びエチルプロピオラート(1.0当量)を、密閉チューブ中の無水トルエンに入れた。この反応混合物を150℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。ついで、トルエンを減圧により蒸発させ、残留物をTHF、水、及び濃硫酸(3当量)の混合物に溶解させた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(150ml)で希釈し、生成物をDEEによる抽出により単離した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
工程1:(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸
2−トリメチルシリルオキシ−4−フェニル−1,3−ブタジエン(Tetrahedron 2001, 57, 6311-6327に従って合成;1.0当量)及びエチルプロピオラート(1.0当量)を、密閉チューブ中の無水トルエンに入れた。この反応混合物を150℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。ついで、トルエンを減圧により蒸発させ、残留物をTHF、水、及び濃硫酸(3当量)の混合物に溶解させた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(150ml)で希釈し、生成物をDEEによる抽出により単離した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
不飽和シクロヘキセノン誘導体をフラスコに入れ、シクロヘキセンに溶解させた。この反応混合物を10% Pd/C(0.05当量)の存在下で一晩還流した。16時間後、Pd/CをCeliteパッドでろ別した。飽和粗生成物をナトリウムエトキシドの存在下でメタノール中において還流させて、エチル trans−4−オキソ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。
エチル trans−4−オキソ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートをDCMに溶解させ、ついで、DASTを加えた(5.0当量)。1時間後、水及びDCMを加え、ついで、層を分離した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EEO)により精製した。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、エチル (1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラート及びエチル (1S,2S)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。
エチル (1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートをエタノール及び水(1:1)に溶解させ、水酸化リチウム水和物(4.0当量)を加えた。それを加熱し、80℃で17時間撹拌した。ついで、エタノールを減圧下で蒸発させ、固体化合物が形成されるまで、1N HClを加え。固体化合物をろ別して、(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸を与えた。C13H14F2O2についてのHRMS:計算値240.0962;実測値258.1302[(M+NH4)+型]。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.24-2.00 (m, 2H), 2.20-1.93 (m, 2H), 2.05/1.68 (m+m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 47.5, 43.3, 40.2, 32.3, 26.6
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.24-2.00 (m, 2H), 2.20-1.93 (m, 2H), 2.05/1.68 (m+m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 47.5, 43.3, 40.2, 32.3, 26.6
工程2:1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−オン
4−ピペリドン塩酸塩水和物(3.14g、20.5mmol)、HBTU(11.66g、30.74mmol)、(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸(4.92g、20.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.26g、17.8ml、102.5mmol)をMeCN(50mL)に溶解させ、室温で5時間撹拌した。蒸発後、残留物をDCMに溶解させ、1N NaOH、ついで、1N HCl、ついで、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。DIPOを加え、固体化合物が形成され、これをろ別して、標記生成物を得た。C18H21F2NO2についてのHRMS:計算値321.154;実測値322.1611[(M+H)+型]。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.31-7.14 (m, 5H), 3.86-3.16 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.3/2.12 (m+m, 2H), 2.23-1.41 (m, 4H), 2.18-1.97 (m, 2H), 1.88/1.77 (m+m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 43.8, 43.1, 39.3, 32.4, 26.7
4−ピペリドン塩酸塩水和物(3.14g、20.5mmol)、HBTU(11.66g、30.74mmol)、(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸(4.92g、20.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.26g、17.8ml、102.5mmol)をMeCN(50mL)に溶解させ、室温で5時間撹拌した。蒸発後、残留物をDCMに溶解させ、1N NaOH、ついで、1N HCl、ついで、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。DIPOを加え、固体化合物が形成され、これをろ別して、標記生成物を得た。C18H21F2NO2についてのHRMS:計算値321.154;実測値322.1611[(M+H)+型]。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.31-7.14 (m, 5H), 3.86-3.16 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.3/2.12 (m+m, 2H), 2.23-1.41 (m, 4H), 2.18-1.97 (m, 2H), 1.88/1.77 (m+m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 43.8, 43.1, 39.3, 32.4, 26.7
工程3:調製例R5a
1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−オン(2.0g、6.2mmol、1.0当量)及びトリメチルスルホキソニウム−ヨージド(3.4g、15.5mmol、2.5当量)を丸底フラスコに入れ、MeCN(10ml)及びMTBE(10ml)に溶解させ/懸濁させた。NaOH(0.62g、15.5mmol、2.5当量)を水(1.3ml)に溶解させ、得られた溶液を混合物に加え、60℃で6時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物をCeliteでろ過し、MTBE(3×4ml)で洗浄した。水(15ml)を溶液に加え、層を分離し、水層をMTBE(2×4ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過後、蒸発させて、調製例R5aを与えた。C19H23F2NO2についてのHRMS:計算値335.1697;実測値336.1779[(M+H)+型]。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.4-7 (m, 5H), 3.85-2.9 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (brm, 1H), 2.59-2.5 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 2H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.83/1.74 5 (dm+tm, 2H), 1.38-0.79 (m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 57.4/57, 53.4/53, 43.7, 42.8, 39.4, 32.4, 26.7
1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−オン(2.0g、6.2mmol、1.0当量)及びトリメチルスルホキソニウム−ヨージド(3.4g、15.5mmol、2.5当量)を丸底フラスコに入れ、MeCN(10ml)及びMTBE(10ml)に溶解させ/懸濁させた。NaOH(0.62g、15.5mmol、2.5当量)を水(1.3ml)に溶解させ、得られた溶液を混合物に加え、60℃で6時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物をCeliteでろ過し、MTBE(3×4ml)で洗浄した。水(15ml)を溶液に加え、層を分離し、水層をMTBE(2×4ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過後、蒸発させて、調製例R5aを与えた。C19H23F2NO2についてのHRMS:計算値335.1697;実測値336.1779[(M+H)+型]。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.4-7 (m, 5H), 3.85-2.9 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (brm, 1H), 2.59-2.5 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 2H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.83/1.74 5 (dm+tm, 2H), 1.38-0.79 (m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 57.4/57, 53.4/53, 43.7, 42.8, 39.4, 32.4, 26.7
調製例R5b:(8,8−ジフルオロ−2−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキシル]メタノン
工程1:(3,3−ジフルオロ−4,4−ジヒドロキシ−1−ピペリジル)−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキシル]メタノン
3,3−ジフルオロピペリジン−4,4−ジオ−ル塩酸塩(740mg、3.903mmol)、3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン,塩酸(1:1)(2992mg、15.613mmol、4.0当量)及び(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸(1031mg、4.2935mmol)をピリジン(10mL)に溶解させ、室温で23時間撹拌した。この混合物を分取HPLC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で除去して、標記生成物を与えた。
工程1:(3,3−ジフルオロ−4,4−ジヒドロキシ−1−ピペリジル)−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキシル]メタノン
3,3−ジフルオロピペリジン−4,4−ジオ−ル塩酸塩(740mg、3.903mmol)、3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン,塩酸(1:1)(2992mg、15.613mmol、4.0当量)及び(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸(1031mg、4.2935mmol)をピリジン(10mL)に溶解させ、室温で23時間撹拌した。この混合物を分取HPLC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で除去して、標記生成物を与えた。
工程2:調製例R5b
3,3−ジフルオロ−4,4−ジヒドロキシ−1−ピペリジル−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキシル]メタノン(200mg、0.5328mmol、1.0当量)及びトリメチルスルホキソニウム−ヨージド(293mg、1.332mmol、2.5当量)を丸底フラスコに入れ、MeCN(2ml)及びMTBE(2ml)に溶解させ/懸濁させた。NaOH(53mg、1.332mmol、2.5当量)を水(0.4ml)に溶解させ、得られた溶液を混合物に加え、60℃で2時間撹拌した。反応完了後、この反応混合物を室温まで冷まし、MTBE(2ml)及び水(2ml)を溶液に加え、層を分離し、水層をMTBE(3×3ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過後、蒸発させて、調製例R5bを与えた。C19H21F4NO2についてのHRMS:計算値371.1508;371.15063[M+型]
1H-NMR (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.33-7.11 (m, 5H), 4.24-3.35 (m, 2H), 3.78-3.07 (m, 2H), 2.29-1.98 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.93-1.52 (m, 2H), 1.71-1.20 (m, 2H), 3.47/3.4 (m/m, 1H), 3.07 (m, 1H)
13C-NMR (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 172.8, 142.5, 124.1, 117.2, 57.1, 50/46.3, 49.9, 43.6/43.5, 43/39.5, 42.6/41.8, 40.1, 32.3, 30.5/29.7, 26.8
3,3−ジフルオロ−4,4−ジヒドロキシ−1−ピペリジル−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキシル]メタノン(200mg、0.5328mmol、1.0当量)及びトリメチルスルホキソニウム−ヨージド(293mg、1.332mmol、2.5当量)を丸底フラスコに入れ、MeCN(2ml)及びMTBE(2ml)に溶解させ/懸濁させた。NaOH(53mg、1.332mmol、2.5当量)を水(0.4ml)に溶解させ、得られた溶液を混合物に加え、60℃で2時間撹拌した。反応完了後、この反応混合物を室温まで冷まし、MTBE(2ml)及び水(2ml)を溶液に加え、層を分離し、水層をMTBE(3×3ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過後、蒸発させて、調製例R5bを与えた。C19H21F4NO2についてのHRMS:計算値371.1508;371.15063[M+型]
1H-NMR (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.33-7.11 (m, 5H), 4.24-3.35 (m, 2H), 3.78-3.07 (m, 2H), 2.29-1.98 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.93-1.52 (m, 2H), 1.71-1.20 (m, 2H), 3.47/3.4 (m/m, 1H), 3.07 (m, 1H)
13C-NMR (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 172.8, 142.5, 124.1, 117.2, 57.1, 50/46.3, 49.9, 43.6/43.5, 43/39.5, 42.6/41.8, 40.1, 32.3, 30.5/29.7, 26.8
調製例R5c:[trans−5,5−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキシル]−(2−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
桂皮酸、1,4−ヒドロキノン(触媒量)の混合物を1,4−ブタジエン(トルエン中の20重量%)に懸濁させ、得られた混合物を密閉チュ−ブ又はマイクロ波バイアル中において、200℃で2時間共に加熱した。室温まで冷ました後、密封チュ−ブを氷/水浴中で冷却した。固体化合物が形成され、これをろ別し、冷トルエンで3回洗浄し、空気中、ついで、真空中で乾燥させて、trans−6−フェニルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸を与えた。
桂皮酸、1,4−ヒドロキノン(触媒量)の混合物を1,4−ブタジエン(トルエン中の20重量%)に懸濁させ、得られた混合物を密閉チュ−ブ又はマイクロ波バイアル中において、200℃で2時間共に加熱した。室温まで冷ました後、密封チュ−ブを氷/水浴中で冷却した。固体化合物が形成され、これをろ別し、冷トルエンで3回洗浄し、空気中、ついで、真空中で乾燥させて、trans−6−フェニルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸を与えた。
この生成物の一部をクロロホルムに溶解させ、0℃に冷却した。クロロホルム及びMSM中のブロモトリメチルシラン(1.0当量)を冷却した溶液に滴下した。ついで、ジイソプロピルエチルアミン(1.0当量)を0℃で混合物に滴下した。それを0℃で15分間撹拌し、室温まで温め、ついで、一晩還流した。反応混合物をEEOで希釈し、水、10% HCl溶液、水、最後にブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。単離された生成物をさらに精製することなく使用した。
単離された生成物をメタノールに溶解させ、新鮮調製されたナトリウムメトキシド(1.0当量)を加え、この混合物を40℃で16時間撹拌した。ついで、この混合物を0.5M HCl溶液で処理し、メタノールを蒸発させた。残留物をEEOに溶解させ、水で洗浄し、層を分離した。水層を更なるEEOで抽出し、合わせた有機層を水、5% Na2CO3及びブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、メチル trans−5−オキソ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートを粗生成物として与えた。
メチル trans−5−オキソ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボキシラートをDCMに溶解させ、ついで、DASTを加えた(5.0当量)。1時間後、水及びDCMを加え、ついで、層を分離した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EEO)により精製した。
ついで、先の工程から得られた生成物をイソプロピルアルコ−ルに溶解させ、10cc HCl(5.0当量)を加えた。それを90℃で4日間加熱撹拌し、ついで、固体化合物をろ別し、分取HPLC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、0.02% HCOOH水溶液−MeCN、勾配)により精製して、trans−5,5−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸を与えた。
一般手順8の工程6及び7を使用し、trans−4,4−ジフルオロ−2−(3−チエニル)シクロヘキサンカルボン酸から開始して、調製例R5cを得た。C19H23F2NO2についてのHRMS:計算値335.1697;336.1771[(M+H)+型]。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.37-7.05 (m, 5H), 3.86-2.88 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.21-1.76 (m, 6H), 1.38-0.72 (m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 170.7, 143.2, 124.3, 57.3/57, 53.4/53, 45.3/45.2, 42/41.9
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.37-7.05 (m, 5H), 3.86-2.88 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.21-1.76 (m, 6H), 1.38-0.72 (m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 170.7, 143.2, 124.3, 57.3/57, 53.4/53, 45.3/45.2, 42/41.9
調製例R5d:[trans−4,4−ジフルオロ−2−ピロール−1−イル−シクロヘキシル]−(2−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
エチル trans−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−シクロヘキサンカルボキシラートを文献法(Molecules 2015, 20(12), 21094-21102)により合成した。
エチル trans−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−シクロヘキサンカルボキシラートを文献法(Molecules 2015, 20(12), 21094-21102)により合成した。
XtalFluor-E(登録商標)(1.5当量)をDCMに懸濁させた。Et3N.3HF(2.0当量)を10分で加え、続けて、Et3N(1.0当量)を20分で加えた。この懸濁液を完全に溶解させた。エチル (1R,2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−シクロヘキサンカルボキシラート(1.0当量)をDCMに溶解させ、それを溶液に40分で加えた。室温で20時間撹拌した後、この混合物をKHCO3(水中の10%)で中和した。相を分離し、有機相をブラインで抽出した。合わせた水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、エチル trans−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。
エチル trans−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボキシラートをDCMに溶解させ、TFA(4.0当量)を加えた。それを室温で4時間撹拌した。ついで、それを飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、エチル trans−2−アミノ−4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。
エチル trans−2−アミノ−4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボキシラート(1.0当量)及び2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(1.0当量)及び酢酸(4.5当量)を80℃で2時間加熱し、ついで、それを減圧下で蒸発させた。それをEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。それをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=9:1)により精製して、エチル trans−4,4−ジフルオロ−2−ピロ−ル−1−イル−シクロヘキサンカルボキシラートを与えた。
エチル trans−4,4−ジフルオロ−2−ピロ−ル−1−イル−シクロヘキサンカルボキシラートをエタノールと水との混合物(5:1、v/v)に溶解させ、水酸化リチウム水和物(5.0当量)を加えた。それを50℃で3時間撹拌した。ついで、エタノールを減圧下で蒸発させ、1N HClをpH1になるまで加えた。固体化合物が形成され、これをろ別して、trans−4,4−ジフルオロ−2−ピロ−ル−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸を与えた。
一般手順8の工程6及び7を使用し、trans−4,4−ジフルオロ−2−ピロール−1−イル−シクロヘキサンカルボン酸から開始して、調製例R5dを得た。C17H22F2N2O2についてのHRMS:計算値324.1649;325.1717[(M+H)+型]。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 6.79 (m, 2H), 5.96 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.93-2.93 (m, 4H), 3.5 (m, 1H), 2.65-2.28 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.17-1.93 (m, 2H), 1.84/1.64 (m+m, 2H), 1.43-1.06 (m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 170.9, 119.9/119.8, 108/107.9, 57.4/57.3, 57.1, 53.4/53.1, 43.5/43.4, 39.8/39.6, 31.9, 25
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 6.79 (m, 2H), 5.96 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.93-2.93 (m, 4H), 3.5 (m, 1H), 2.65-2.28 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.17-1.93 (m, 2H), 1.84/1.64 (m+m, 2H), 1.43-1.06 (m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 170.9, 119.9/119.8, 108/107.9, 57.4/57.3, 57.1, 53.4/53.1, 43.5/43.4, 39.8/39.6, 31.9, 25
調製例R5e:[trans−4,4−ジフルオロ−2−(2−ピリジル)シクロヘキシル]−(2−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
一般手順8を使用し、ピリジン−2−カルバルデヒドから開始して、調製例R5eを得た。C18H22F2N2O2についてのHRMS:計算値336.1649;実測値337.1717((M+H)+型)。
一般手順8を使用し、ピリジン−2−カルバルデヒドから開始して、調製例R5eを得た。C18H22F2N2O2についてのHRMS:計算値336.1649;実測値337.1717((M+H)+型)。
調製例R5g:[trans−4,4−ジフルオロ−2−(5−メチル−3−チエニル)シクロヘキシル]−(2−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
一般手順8を使用し、5−メチルチオフェン−3−カルバルデヒドから開始して、調製例R5gを得た。C18H23F2NO2SについてのHRMS:計算値355.1418;実測値356.149((M+H)+型)。
一般手順8を使用し、5−メチルチオフェン−3−カルバルデヒドから開始して、調製例R5gを得た。C18H23F2NO2SについてのHRMS:計算値355.1418;実測値356.149((M+H)+型)。
調製例R5i:[trans−2−(1−エチルピラゾール4−イル)−4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル]−(2−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
一般手順8の工程1を使用し、1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドから開始して、(E)−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−3−エン−2−オンを得た。
一般手順8の工程1を使用し、1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドから開始して、(E)−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタ−3−エン−2−オンを得た。
それをDCMに溶解させ、DBU(1.3当量)を加えた。ついで、TMSCl(1.2当量)を0℃で滴下した。この溶液を40℃で2時間撹拌し、ついで、冷却し、NaHCO3溶液で3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。
(E)−1−エチル−4−(3−((トリメチルシリル)オキシ)ブタ−1,3−ジエン−1−イル)−1H−ピラゾールをさらに精製することなく、一般手順8の工程3〜7に従って使用して、調製例R5iを与えた。C18H25F2N3O2についてのHRMS:計算値353.1915;実測値354.1979((M+H)+型)。
調製例R5k:[trans−4,4−ジフルオロ−2−(2−フリル)シクロヘキシル]−(2−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
一般手順8を使用し、フラン−2−カルバルデヒドから開始して、調製例R5kを得た。C17H21F2NO3についてのHRMS:計算値325.149;実測値326.1558((M+H)+型)。
一般手順8を使用し、フラン−2−カルバルデヒドから開始して、調製例R5kを得た。C17H21F2NO3についてのHRMS:計算値325.149;実測値326.1558((M+H)+型)。
調製例R5l:[trans−4,4−ジフルオロ−2−(3−チエニル)シクロヘキシル]−(2−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
一般手順8を使用し、3−チオフェンカルボキシアルデヒドから開始して、調製例R5lを得た。C17H21F2NO2SについてのHRMS:計算値341.1261;実測値342.1329((M+H)+型)。
一般手順8を使用し、3−チオフェンカルボキシアルデヒドから開始して、調製例R5lを得た。C17H21F2NO2SについてのHRMS:計算値341.1261;実測値342.1329((M+H)+型)。
実施例
下記実施例は、本発明を例証するものであり、本発明を何ら限定するものではない。
下記実施例は、本発明を例証するものであり、本発明を何ら限定するものではない。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−フェノキシピリミジン−4(3H)−オン(実施例1)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4a及び調製例R5aから開始して、実施例1を得た。C29H32N4O4F2についてのHRMS:計算値538.2391;実測値539.2465((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4a及び調製例R5aから開始して、実施例1を得た。C29H32N4O4F2についてのHRMS:計算値538.2391;実測値539.2465((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例2)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4b及び調製例R5aから開始して、実施例2を得た。C29H31N4O4F3についてのHRMS:計算値556.2297;実測値557.2362((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4b及び調製例R5aから開始して、実施例2を得た。C29H31N4O4F3についてのHRMS:計算値556.2297;実測値557.2362((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−メトキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例3)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4c及び調製例R5aから開始して、実施例3を得た。C30H34N4O5F2についてのHRMS:計算値568.2498;実測値569.257((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4c及び調製例R5aから開始して、実施例3を得た。C30H34N4O5F2についてのHRMS:計算値568.2498;実測値569.257((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−メトキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例4)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4d及び調製例R5aから開始して、実施例4を得た。C30H34N4O5F2についてのHRMS:計算値568.2498;実測値569.257((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4d及び調製例R5aから開始して、実施例4を得た。C30H34N4O5F2についてのHRMS:計算値568.2498;実測値569.257((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例5)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5aから開始して、実施例5を得た。C29H31N4O4F3についてのHRMS:計算値556.2297;実測値557.237((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5aから開始して、実施例5を得た。C29H31N4O4F3についてのHRMS:計算値556.2297;実測値557.237((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例6)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4f及び調製例R5aから開始して、実施例6を得た。C29H31N4O4F3についてのHRMS:計算値556.2297;実測値557.2361((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4f及び調製例R5aから開始して、実施例6を得た。C29H31N4O4F3についてのHRMS:計算値556.2297;実測値557.2361((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3,5−ジメトキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例7)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4g及び調製例R5aから開始して、実施例7を得た。C31H36N4O6F2についてのHRMS:計算値598.2603;実測値599.267((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4g及び調製例R5aから開始して、実施例7を得た。C31H36N4O6F2についてのHRMS:計算値598.2603;実測値599.267((M+H)+型)。
5−アミノ−6−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例8)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4h及び調製例R5aから開始して、実施例8を得た。C29H30N4O4F4についてのHRMS:計算値574.2203;実測値575.2277((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4h及び調製例R5aから開始して、実施例8を得た。C29H30N4O4F4についてのHRMS:計算値574.2203;実測値575.2277((M+H)+型)。
3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−5−(メチルアミノ)−6−フェノキシピリミジン−4(3H)−オン(実施例9)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4i及び調製例R5aから開始して、実施例9を得た。C30H34N4O4F2についてのHRMS:計算値552.2548;実測値553.2618((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4i及び調製例R5aから開始して、実施例9を得た。C30H34N4O4F2についてのHRMS:計算値552.2548;実測値553.2618((M+H)+型)。
5−アミノ−3−[[(4R)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−フェノキシ−ピリミジン−4−オン(実施例10)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4a及び調製例R5bから開始して、実施例10を得た。C29H30N4O4F4についてのHRMS:計算値574.2203;実測値575.2276((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4a及び調製例R5bから開始して、実施例10を得た。C29H30N4O4F4についてのHRMS:計算値574.2203;実測値575.2276((M+H)+型)。
5−アミノ−6−(4−クロロフェノキシ)−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例11)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4j及び調製例R5aから開始して、実施例11を得た。C29H31N4O4F2ClについてのHRMS:計算値572.2002;実測値573.2069((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4j及び調製例R5aから開始して、実施例11を得た。C29H31N4O4F2ClについてのHRMS:計算値572.2002;実測値573.2069((M+H)+型)。
5−アミノ−6−(4−クロロ−3−メトキシ−フェノキシ)−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例12)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4k及び調製例R5aから開始して、実施例12を得た。C30H33N4O5F2ClについてのHRMS:計算値602.2108;実測値603.2183((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4k及び調製例R5aから開始して、実施例12を得た。C30H33N4O5F2ClについてのHRMS:計算値602.2108;実測値603.2183((M+H)+型)。
5−アミノ−6−(3−クロロフェノキシ)−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例13)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4l及び調製例R5aから開始して、実施例13を得た。C29H31N4O4F2ClについてのHRMS:計算値572.2002;実測値573.2079((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4l及び調製例R5aから開始して、実施例13を得た。C29H31N4O4F2ClについてのHRMS:計算値572.2002;実測値573.2079((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)オキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例14)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4n及び調製例R5aから開始して、実施例14を得た。C30H32N4O6F2についてのHRMS:計算値582.229;実測値583.2378((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4n及び調製例R5aから開始して、実施例14を得た。C30H32N4O6F2についてのHRMS:計算値582.229;実測値583.2378((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−ヒドロキシ−5−メトキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例15)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4o及び調製例R5aから開始して、実施例15を得た。C30H34N4O6F2についてのHRMS:計算値584.2446;実測値585.2524((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4o及び調製例R5aから開始して、実施例15を得た。C30H34N4O6F2についてのHRMS:計算値584.2446;実測値585.2524((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロ−3−メトキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例16)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4p及び調製例R5aから開始して、実施例16を得た。C30H33N4O5F3についてのHRMS:計算値586.2403;実測値587.2468((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4p及び調製例R5aから開始して、実施例16を得た。C30H33N4O5F3についてのHRMS:計算値586.2403;実測値587.2468((M+H)+型)。
3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−フェノキシ−5−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例17)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4q及び調製例R5aから開始して、実施例17を得た。C31H33N4O4F5についてのHRMS:計算値620.2422;実測値621.2493((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4q及び調製例R5aから開始して、実施例17を得た。C31H33N4O4F5についてのHRMS:計算値620.2422;実測値621.2493((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例18)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4r及び調製例R5aから開始して、実施例18を得た。C30H31N4O5F5についてのHRMS:計算値622.2214;実測値623.2286((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4r及び調製例R5aから開始して、実施例18を得た。C30H31N4O5F5についてのHRMS:計算値622.2214;実測値623.2286((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−メチルフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例19)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4s及び調製例R5aから開始して、実施例19を得た。C30H34N4O4F2についてのHRMS:計算値552.2548;実測値553.2625((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4s及び調製例R5aから開始して、実施例19を得た。C30H34N4O4F2についてのHRMS:計算値552.2548;実測値553.2625((M+H)+型)。
5−アミノ−6−(3−ブロモフェノキシ)−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例20)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4t及び調製例R5aから開始して、実施例20を得た。C29H31N4O4F2BrについてのHRMS:計算値616.1497;実測値617.1568((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4t及び調製例R5aから開始して、実施例20を得た。C29H31N4O4F2BrについてのHRMS:計算値616.1497;実測値617.1568((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[3−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例21)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4u及び調製例R5aから開始して、実施例21を得た。C29H31N4O4F7SについてのHRMS:計算値664.1954;実測値665.2018((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4u及び調製例R5aから開始して、実施例21を得た。C29H31N4O4F7SについてのHRMS:計算値664.1954;実測値665.2018((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例22)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4v及び調製例R5aから開始して、実施例22を得た。C30H31N4O4F5についてのHRMS:計算値606.2266;実測値607.2339((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4v及び調製例R5aから開始して、実施例22を得た。C30H31N4O4F5についてのHRMS:計算値606.2266;実測値607.2339((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例23)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4w及び調製例R5aから開始して、実施例23を得た。C30H34F2N4O5についてのHRMS:計算値568.2498;実測値569.2559((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4w及び調製例R5aから開始して、実施例23を得た。C30H34F2N4O5についてのHRMS:計算値568.2498;実測値569.2559((M+H)+型)。
4−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}ベンゾニトリル(実施例24)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4z及び調製例R5aから開始して、実施例24を得た。C30H31F2N5O4についてのHRMS:計算値563.2344;実測値564.2421((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4z及び調製例R5aから開始して、実施例24を得た。C30H31F2N5O4についてのHRMS:計算値563.2344;実測値564.2421((M+H)+型)。
3−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}ベンゾニトリル(実施例25)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4aa及び調製例R5aから開始して、実施例25を得た。C30H31F2N5O4についてのHRMS:計算値563.2344;実測値564.24((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4aa及び調製例R5aから開始して、実施例25を得た。C30H31F2N5O4についてのHRMS:計算値563.2344;実測値564.24((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)オキシ]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩(実施例26)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ab及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 7−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例26をHCl塩として与えた。C32H37F2N5O4についてのHRMS:計算値593.2814;実測値594.2883((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ab及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 7−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例26をHCl塩として与えた。C32H37F2N5O4についてのHRMS:計算値593.2814;実測値594.2883((M+H)+型)。
メチル 3−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}ベンゾアート(実施例27)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ac及び調製例R5aから開始して、実施例27を得た。C31H34F2N4O6についてのHRMS:計算値596.2446;実測値597.252((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ac及び調製例R5aから開始して、実施例27を得た。C31H34F2N4O6についてのHRMS:計算値596.2446;実測値597.252((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例28)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ad及び調製例R5aから開始して、実施例28を得た。C30H34F2N4O5についてのHRMS:計算値568.2498;実測値569.2563((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ad及び調製例R5aから開始して、実施例28を得た。C30H34F2N4O5についてのHRMS:計算値568.2498;実測値569.2563((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例29)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ae及び調製例R5aから開始して、実施例29を得た。C32H38F2N4O5についてのHRMS:計算値596.281;実測値597.2878((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ae及び調製例R5aから開始して、実施例29を得た。C32H38F2N4O5についてのHRMS:計算値596.281;実測値597.2878((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(フェニルスルファニル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例30)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4af及び調製例R5aから開始して、実施例30を得た。C29H32F2N4O3SについてのHRMS:計算値554.2163;実測値555.2232((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4af及び調製例R5aから開始して、実施例30を得た。C29H32F2N4O3SについてのHRMS:計算値554.2163;実測値555.2232((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)オキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例31)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ag及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 6−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例31を与えた。C32H37F2N5O4についてのHRMS:計算値593.2814;実測値594.2885((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ag及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 6−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例31を与えた。C32H37F2N5O4についてのHRMS:計算値593.2814;実測値594.2885((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例32)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ah及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 5−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシイソインドリン−2−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例32を与えた。C31H35F2N5O4についてのHRMS:計算値579.2657;実測値580.2717((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ah及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 5−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシイソインドリン−2−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例32を与えた。C31H35F2N5O4についてのHRMS:計算値579.2657;実測値580.2717((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例33)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ai及び調製例R5aから開始して、実施例33を得た。C31H36F2N4O6についてのHRMS:計算値598.2603;実測値599.2676((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ai及び調製例R5aから開始して、実施例33を得た。C31H36F2N4O6についてのHRMS:計算値598.2603;実測値599.2676((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(ピロリジン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例34)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4aj及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 2−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]ピロリジン−1−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例34を与えた。C33H39F2N5O4についてのHRMS:計算値607.297;実測値608.3026((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4aj及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 2−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]ピロリジン−1−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例34を与えた。C33H39F2N5O4についてのHRMS:計算値607.297;実測値608.3026((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[(1H−インダゾール−6−イル)オキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例35)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4al及び調製例R5aから開始して、実施例35を得た。C30H32F2N6O4についてのHRMS:計算値578.2453;実測値579.2525((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4al及び調製例R5aから開始して、実施例35を得た。C30H32F2N6O4についてのHRMS:計算値578.2453;実測値579.2525((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例36)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4am及び調製例R5aから開始して、実施例36を得た。C31H36F2N4O5についてのHRMS:計算値582.2654;実測値583.2725((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4am及び調製例R5aから開始して、実施例36を得た。C31H36F2N4O5についてのHRMS:計算値582.2654;実測値583.2725((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例37)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4an及び調製例R5aから開始して、実施例37を得た。C31H33F5N4O4についてのHRMS:計算値620.2422;実測値621.2493((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4an及び調製例R5aから開始して、実施例37を得た。C31H33F5N4O4についてのHRMS:計算値620.2422;実測値621.2493((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[4−(2,2−ジフルオロエチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例38)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ao及び調製例R5aから開始して、実施例38を得た。C31H34F4N4O4についてのHRMS:計算値602.2516;実測値603.2594((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ao及び調製例R5aから開始して、実施例38を得た。C31H34F4N4O4についてのHRMS:計算値602.2516;実測値603.2594((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(2−フルオロエチル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例39)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ap及び調製例R5aから開始して、実施例39を得た。C31H35F3N4O4についてのHRMS:計算値584.261;実測値585.2689((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ap及び調製例R5aから開始して、実施例39を得た。C31H35F3N4O4についてのHRMS:計算値584.261;実測値585.2689((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例40)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4aq及び調製例R5aから開始して、実施例40を得た。C30H30F6N4O5についてのHRMS:計算値640.212;実測値641.2183((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4aq及び調製例R5aから開始して、実施例40を得た。C30H30F6N4O5についてのHRMS:計算値640.212;実測値641.2183((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例41)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ar及び調製例R5aから開始して、実施例41を得た。C29H31F3N4O5についてのHRMS:計算値572.2247;実測値573.2319((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ar及び調製例R5aから開始して、実施例41を得た。C29H31F3N4O5についてのHRMS:計算値572.2247;実測値573.2319((M+H)+型)。
5−アミノ−6−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例42)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4as及び調製例R5aから開始して、実施例42を得た。C31H35ClF2N4O4についてのHRMS:計算値600.2315;実測値601.2385((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4as及び調製例R5aから開始して、実施例42を得た。C31H35ClF2N4O4についてのHRMS:計算値600.2315;実測値601.2385((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[3−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例43)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4at及び調製例R5aから開始して、実施例43を得た。C36H38F2N4O5についてのHRMS:計算値644.281;実測値645.2891((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4at及び調製例R5aから開始して、実施例43を得た。C36H38F2N4O5についてのHRMS:計算値644.281;実測値645.2891((M+H)+型)。
4−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}ベンズアルデヒド(実施例44)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4au及び調製例R5aから開始して、実施例44を得た。C30H32F2N4O5についてのHRMS:計算値566.2341;実測値567.2407((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4au及び調製例R5aから開始して、実施例44を得た。C30H32F2N4O5についてのHRMS:計算値566.2341;実測値567.2407((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例45)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5bから開始して、実施例45を得た。C29H29F5N4O4についてのHRMS:計算値592.2109;実測値593.2177((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5bから開始して、実施例45を得た。C29H29F5N4O4についてのHRMS:計算値592.2109;実測値593.2177((M+H)+型)。
4−{[5−アミノ−1−{(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}ベンゾニトリル,ラセミ体(実施例46)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4z及び調製例R5bから開始して、実施例46を得た。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.85 (m, 2H), 7.7/7.66 (s/s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.08/6.03 (s/s, 1H), 4.97/4.93 (s/s, 2H), 4.61/4.45/3.92/3.76 (d/d+d/d, 2H), 3.42/3.37 (td/td, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.54/1.17 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5/159.4, 159/158.9, 139.1/139, 134.6, 124.1, 120.1, 119.7, 119.3, 106, 47.5/47.2, 44/43.4, 42.4/41.9, 32.7/31.6, 26.5/26.4
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4z及び調製例R5bから開始して、実施例46を得た。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.85 (m, 2H), 7.7/7.66 (s/s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.08/6.03 (s/s, 1H), 4.97/4.93 (s/s, 2H), 4.61/4.45/3.92/3.76 (d/d+d/d, 2H), 3.42/3.37 (td/td, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.54/1.17 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5/159.4, 159/158.9, 139.1/139, 134.6, 124.1, 120.1, 119.7, 119.3, 106, 47.5/47.2, 44/43.4, 42.4/41.9, 32.7/31.6, 26.5/26.4
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[3−(ピペリジン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例47)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4az及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 2−[3−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例47を与えた。C34H41F2N5O4についてのHRMS:計算値621.3127;実測値622.3198((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4az及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 2−[3−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例47を与えた。C34H41F2N5O4についてのHRMS:計算値621.3127;実測値622.3198((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例48)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bc及び調製例R5aから開始して、実施例48を得た。C32H36F2N4O5についてのHRMS:計算値594.2654;実測値595.2722((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bc及び調製例R5aから開始して、実施例48を得た。C32H36F2N4O5についてのHRMS:計算値594.2654;実測値595.2722((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例49)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bf及び調製例R5aから開始して、実施例49を得た。C32H38F2N4O5についてのHRMS:計算値596.281;実測値619.2695((M+Na)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bf及び調製例R5aから開始して、実施例49を得た。C32H38F2N4O5についてのHRMS:計算値596.281;実測値619.2695((M+Na)+型)。
4−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}−2−フルオロベンゾニトリル(実施例50)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bg及び調製例R5aから開始して、実施例50を得た。C30H30F3N5O4についてのHRMS:計算値581.225;実測値582.2324((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bg及び調製例R5aから開始して、実施例50を得た。C30H30F3N5O4についてのHRMS:計算値581.225;実測値582.2324((M+H)+型)。
4−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}−2−クロロベンゾニトリル(実施例51)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bh及び調製例R5aから開始して、実施例51を得た。C30H30ClF2N5O4についてのHRMS:計算値597.1954;実測値598.2019((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bh及び調製例R5aから開始して、実施例51を得た。C30H30ClF2N5O4についてのHRMS:計算値597.1954;実測値598.2019((M+H)+型)。
3−(4−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}−2−クロロフェニル)プロパンニトリル(実施例52)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bj及び調製例R5aから開始して、実施例52を得た。C32H35F2N5O4についてのHRMS:計算値591.2657;実測値592.2728((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bj及び調製例R5aから開始して、実施例52を得た。C32H35F2N5O4についてのHRMS:計算値591.2657;実測値592.2728((M+H)+型)。
4−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}−3−クロロベンゾニトリル(実施例53)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bk及び調製例R5aから開始して、実施例53を得た。C30H30ClF2N5O4についてのHRMS:計算値597.1954;実測値598.2031((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bk及び調製例R5aから開始して、実施例53を得た。C30H30ClF2N5O4についてのHRMS:計算値597.1954;実測値598.2031((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[4−(1−アミノエチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン,ジアステレオ異性体1(実施例54)
及び
5−アミノ−6−[4−(1−アミノエチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン,ジアステレオ異性体2(実施例55)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bm及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル N−[1−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]カルバマートを形成した。tert−ブチル N−[1−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]カルバマート,ジアステレオ異性体1及びtert−ブチル N−[1−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]カルバマート,ジアステレオ異性体2をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
及び
5−アミノ−6−[4−(1−アミノエチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン,ジアステレオ異性体2(実施例55)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bm及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル N−[1−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]カルバマートを形成した。tert−ブチル N−[1−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]カルバマート,ジアステレオ異性体1及びtert−ブチル N−[1−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]カルバマート,ジアステレオ異性体2をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
tert−ブチル N−[1−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]カルバマート,ジアステレオ異性体1を、一般手順7を使用して反応させ、実施例54を与えた。
tert−ブチル N−[1−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]カルバマート,ジアステレオ異性体2を、一般手順7を使用して反応させて、実施例55を与えた。C31H37F2N5O4についてのHRMS:両ジアステレオ異性体について計算値581.2814;実測値582.2883((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[4−(1−アミノプロピル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例56)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bn及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル N−[1−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサン]カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]プロピル]カルバマートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例56を与えた。C32H39F2N5O4についてのHRMS:計算値595.297;実測値596.3038((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bn及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル N−[1−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサン]カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]プロピル]カルバマートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させて、実施例56を与えた。C32H39F2N5O4についてのHRMS:計算値595.297;実測値596.3038((M+H)+型)。
5−(ベンジルアミノ)−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例57)
実施例5(100mg、0.1797mmol)、ベンズアルデヒド(2.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(2.0当量)をTHFに溶解させ、70℃で2日間加熱撹拌した。この反応混合物を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製し、ついで、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、0.2% ギ酸水溶液−MeCN、勾配)により再精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例57を与えた。C36H37F3N4O4についてのHRMS:計算値646.2767;実測値647.2839((M+H)+型)。
実施例5(100mg、0.1797mmol)、ベンズアルデヒド(2.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(2.0当量)をTHFに溶解させ、70℃で2日間加熱撹拌した。この反応混合物を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製し、ついで、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、0.2% ギ酸水溶液−MeCN、勾配)により再精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例57を与えた。C36H37F3N4O4についてのHRMS:計算値646.2767;実測値647.2839((M+H)+型)。
4−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}ベンズアミド(実施例58)
実施例24(80mg、0.1419mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(83.84mg、0.0865mL、1.419mmol、10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(100mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。ついで、この反応混合物を60℃に温め、その温度で3日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例58を与えた。C30H33F2N5O5についてのHRMS:計算値581.245;実測値582.2533((M+H)+型)。
実施例24(80mg、0.1419mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(83.84mg、0.0865mL、1.419mmol、10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(100mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。ついで、この反応混合物を60℃に温め、その温度で3日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例58を与えた。C30H33F2N5O5についてのHRMS:計算値581.245;実測値582.2533((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例59)
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例24(100mg、0.1774mmol)、ラネーニッケル触媒(100mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例59を与えた。C30H35F2N5O4についてのHRMS:計算値567.2657;実測値568.2735((M+H)+型)。
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例24(100mg、0.1774mmol)、ラネーニッケル触媒(100mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例59を与えた。C30H35F2N5O4についてのHRMS:計算値567.2657;実測値568.2735((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェノキシ}ピリミジン−4(3H)−オン(実施例60)
実施例44(80mg、0.1412mmol)、メチルアミン(THF中の2M)(20当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMF/メタノールに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例60を与えた。C31H37F2N5O4についてのHRMS:計算値581.2814;実測値582.2878((M+H)+型)。
実施例44(80mg、0.1412mmol)、メチルアミン(THF中の2M)(20当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMF/メタノールに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例60を与えた。C31H37F2N5O4についてのHRMS:計算値581.2814;実測値582.2878((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[3−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例61)
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例25(100mg、0.1774mmol)、ラネーニッケル触媒(150mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例61を与えた。C30H35F2N5O4についてのHRMS:計算値567.2657;実測値568.2723((M+H)+型)。
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例25(100mg、0.1774mmol)、ラネーニッケル触媒(150mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例61を与えた。C30H35F2N5O4についてのHRMS:計算値567.2657;実測値568.2723((M+H)+型)。
3−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}ベンズアミド(実施例62)
実施例25(100mg、0.1774mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(104.8mg、0.108mL、1.774mmol、10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(100mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。ついで、この反応混合物を60℃に温め、その温度で70時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例62を与えた。C30H33F2N5O5についてのHRMS:計算値581.245;実測値582.2528((M+H)+型)。
実施例25(100mg、0.1774mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(104.8mg、0.108mL、1.774mmol、10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(100mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。ついで、この反応混合物を60℃に温め、その温度で70時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例62を与えた。C30H33F2N5O5についてのHRMS:計算値581.245;実測値582.2528((M+H)+型)。
[3−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}安息香酸(実施例63)
実施例27(100mg、0.1676mmol)、水酸化リチウム一水和物(28.13mg、0.6705mmol、4.0当量)をメタノール(3mL)及び水(3mL)中において、室温で15時間撹拌した。この混合物を一部蒸発させ、水性残留物を1N HCl(670μL、水性)で酸性化した。得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥させて、実施例63を与えた。C30H32F2N4O6についてのHRMS:計算値582.229;実測値583.2358((M+H)+型)。
実施例27(100mg、0.1676mmol)、水酸化リチウム一水和物(28.13mg、0.6705mmol、4.0当量)をメタノール(3mL)及び水(3mL)中において、室温で15時間撹拌した。この混合物を一部蒸発させ、水性残留物を1N HCl(670μL、水性)で酸性化した。得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥させて、実施例63を与えた。C30H32F2N4O6についてのHRMS:計算値582.229;実測値583.2358((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例64)
オートクレーブに、実施例43(138mg、0.2141mmol)、木炭担持10% パラジウム(30mg)及びメタノール(10mL)を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon分取HPLC C18シリカ、Gemini-NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例64を与えた。C29H32F2N4O5についてのHRMS:計算値554.2341;実測値555.2405((M+H)+型)。
オートクレーブに、実施例43(138mg、0.2141mmol)、木炭担持10% パラジウム(30mg)及びメタノール(10mL)を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon分取HPLC C18シリカ、Gemini-NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例64を与えた。C29H32F2N4O5についてのHRMS:計算値554.2341;実測値555.2405((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)−3−フルオロフェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例65)
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例50(60.8mg、0.105mmol)、ラネーニッケル触媒(60mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例65を与えた。C30H34F3N5O4についてのHRMS:計算値585.2563;実測値586.2627((M+H)+型)。
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例50(60.8mg、0.105mmol)、ラネーニッケル触媒(60mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例65を与えた。C30H34F3N5O4についてのHRMS:計算値585.2563;実測値586.2627((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)−3−クロロフェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例66)
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例51(64.8mg、0.108mmol)、ラネーニッケル触媒(60mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例66を与えた。C30H34ClF2N5O4についてのHRMS:計算値601.2267;実測値602.2327((M+H)+型)。
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例51(64.8mg、0.108mmol)、ラネーニッケル触媒(60mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例66を与えた。C30H34ClF2N5O4についてのHRMS:計算値601.2267;実測値602.2327((M+H)+型)。
3−(4−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル)プロパンアミド(実施例67)
実施例52(80mg、0.1352mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(79.88mg、0.0824mL、1.352mmol 10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(100mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で4日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例67を与えた。C32H37F2N5O5についてのHRMS:計算値609.2763;実測値610.2832((M+H)+型)。
実施例52(80mg、0.1352mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(79.88mg、0.0824mL、1.352mmol 10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(100mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で4日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例67を与えた。C32H37F2N5O5についてのHRMS:計算値609.2763;実測値610.2832((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[4−(3−アミノプロピル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例68)
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例52(80mg、0.1352mmol)、ラネーニッケル触媒(80mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例68を与えた。C32H39F2N5O4についてのHRMS:計算値595.297;実測値596.3037((M+H)+型)。
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例52(80mg、0.1352mmol)、ラネーニッケル触媒(80mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例68を与えた。C32H39F2N5O4についてのHRMS:計算値595.297;実測値596.3037((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)−2−クロロフェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例69)
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例53(1.0当量)、ラネーニッケル触媒(10w/w%)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例69を与えた。C30H34ClF2N5O4についてのHRMS:計算値601.2267;実測値602.2335((M+H)+型)。
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例53(1.0当量)、ラネーニッケル触媒(10w/w%)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例69を与えた。C30H34ClF2N5O4についてのHRMS:計算値601.2267;実測値602.2335((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[4−(アニリノメチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例70)
実施例44(80mg、0.1412mmol)、アニリン(65.7486mg、0.706mmol、5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(149.63mg、0.706mmol、5.0当量)、酢酸(42.40mg、0.04041mL、0.706mmol、5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMF/メタノールに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例70を与えた。C36H39F2N5O4についてのHRMS:計算値643.297;実測値644.3038((M+H)+型)。
実施例44(80mg、0.1412mmol)、アニリン(65.7486mg、0.706mmol、5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(149.63mg、0.706mmol、5.0当量)、酢酸(42.40mg、0.04041mL、0.706mmol、5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMF/メタノールに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例70を与えた。C36H39F2N5O4についてのHRMS:計算値643.297;実測値644.3038((M+H)+型)。
4−{[5−アミノ−1−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}ベンゾニトリル(実施例71)
及び
4−{[5−アミノ−1−({(4R)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}ベンゾニトリル(実施例72)
実施例46から開始して、実施例71及び実施例72をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例71
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.85 (m, 2H), 7.7/7.66 (s/s, 1H), 7.33-7.14 (m, 5H), 7.19 (m, 2H), 6.08/6.03 (s/s, 1H), 4.97/4.93 (s/s, 2H), 4.61/4.45/3.92/3.76 (d/d+d/d, 2H), 4.30-2.33 (m, 4H), 3.42/3.37 (td/td, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.24-1.95 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 2H), 1.54/1.17 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5/159.4, 159/158.9, 139.1/139, 134.6, 124.1, 120.1, 119.7, 119.3, 106, 47.5/47.2, 44/43.4, 42.4/41.9, 32.7/31.6, 26.5/26.4
実施例72
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.85 (m, 2H), 7.71/7.7 (s/s, 1H), 7.29-7.15 (m, 5H), 7.19 (m, 2H), 6.08/6.06 (s/s, 1H), 4.95/4.91 (s/s, 2H), 4.49/4.41/3.89/3.86 (d/d+d/d, 2H), 4.38-2.68 (m, 4H), 3.45/3.35 (td/td, 1H), 3.05 (m, 1H) 1.96-1.44 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 2H), 1.75-1.14 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5/159.4, 159, 139, 134.6, 124.1, 120.5, 119.7, 119.3, 106, 47.3/47.2, 43.5, 42.4/41.6, 32.9/31.7, 26.8/26.4
及び
4−{[5−アミノ−1−({(4R)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}ベンゾニトリル(実施例72)
実施例46から開始して、実施例71及び実施例72をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例71
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.85 (m, 2H), 7.7/7.66 (s/s, 1H), 7.33-7.14 (m, 5H), 7.19 (m, 2H), 6.08/6.03 (s/s, 1H), 4.97/4.93 (s/s, 2H), 4.61/4.45/3.92/3.76 (d/d+d/d, 2H), 4.30-2.33 (m, 4H), 3.42/3.37 (td/td, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.24-1.95 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 2H), 1.54/1.17 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5/159.4, 159/158.9, 139.1/139, 134.6, 124.1, 120.1, 119.7, 119.3, 106, 47.5/47.2, 44/43.4, 42.4/41.9, 32.7/31.6, 26.5/26.4
実施例72
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.85 (m, 2H), 7.71/7.7 (s/s, 1H), 7.29-7.15 (m, 5H), 7.19 (m, 2H), 6.08/6.06 (s/s, 1H), 4.95/4.91 (s/s, 2H), 4.49/4.41/3.89/3.86 (d/d+d/d, 2H), 4.38-2.68 (m, 4H), 3.45/3.35 (td/td, 1H), 3.05 (m, 1H) 1.96-1.44 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 2H), 1.75-1.14 (m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5/159.4, 159, 139, 134.6, 124.1, 120.5, 119.7, 119.3, 106, 47.3/47.2, 43.5, 42.4/41.6, 32.9/31.7, 26.8/26.4
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例73)
及び
N−[4−{(5−アミノ−1−({1−{(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル}メチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ホルムアミド(実施例74)
実施例44(0.158mmol;1.0当量)、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で3.5時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMFに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製し、化合物を別々に単離した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例73及び実施例74を与えた。
実施例73:C32H36F5N5O4についてのHRMS:計算値649.2687;実測値650.2753((M+H)+型)。
実施例74:C33H36F5N5O5についてのHRMS:計算値677.2637;実測値678.2707((M+H)+型)。
及び
N−[4−{(5−アミノ−1−({1−{(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル}メチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ホルムアミド(実施例74)
実施例44(0.158mmol;1.0当量)、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で3.5時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMFに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製し、化合物を別々に単離した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例73及び実施例74を与えた。
実施例73:C32H36F5N5O4についてのHRMS:計算値649.2687;実測値650.2753((M+H)+型)。
実施例74:C33H36F5N5O5についてのHRMS:計算値677.2637;実測値678.2707((M+H)+型)。
5−アミノ−6−{4−[(tert−ブチルアミノ)メチル]フェノキシ}−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例75)
実施例44(0.158mmol;1.0当量)、2−メチルプロパン−2−アミン(5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で3.5時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMFに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例75を与えた。C34H43F2N5O4についてのHRMS:計算値623.3283;実測値624.3346((M+H)+型)。
実施例44(0.158mmol;1.0当量)、2−メチルプロパン−2−アミン(5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で3.5時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMFに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例75を与えた。C34H43F2N5O4についてのHRMS:計算値623.3283;実測値624.3346((M+H)+型)。
5−アミノ−6−{4−[(ベンジルアミノ)メチル]フェノキシ}−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例76)
実施例44(0.123mmol;1.0当量)、ベンジルアミン(5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で70時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMF/メタノールに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例76を与えた。C37H41F2N5O4についてのHRMS:計算値657.3127;実測値658.3202((M+H)+型)。
実施例44(0.123mmol;1.0当量)、ベンジルアミン(5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で70時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMF/メタノールに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例76を与えた。C37H41F2N5O4についてのHRMS:計算値657.3127;実測値658.3202((M+H)+型)。
5−アミノ−6−{4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]フェノキシ}−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例77)
実施例44(0.158mmol;1.0当量)、シクロプロピルアミン(5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMF/メタノールに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例77を与えた。C33H39F2N5O4についてのHRMS:計算値607.297;実測値608.3039((M+H)+型)。
実施例44(0.158mmol;1.0当量)、シクロプロピルアミン(5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DMF/メタノールに溶解させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例77を与えた。C33H39F2N5O4についてのHRMS:計算値607.297;実測値608.3039((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例78)
及び
5−アミノ−3−({(4R)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例79)
実施例45から開始して、実施例78及び実施例79をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例78:C29H29F5N4O4についてのHRMS:実施例592.2109;実測値593.2182((M+H)+型)。
実施例79:C29H29F5N4O4についてのHRMS:計算値592.2109;実測値593.2177((M+H)+型)。
及び
5−アミノ−3−({(4R)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例79)
実施例45から開始して、実施例78及び実施例79をキラルクロマトグラフィーにより別々に得た。
実施例78:C29H29F5N4O4についてのHRMS:実施例592.2109;実測値593.2182((M+H)+型)。
実施例79:C29H29F5N4O4についてのHRMS:計算値592.2109;実測値593.2177((M+H)+型)。
4−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}−2−クロロベンズアミド(実施例80)
実施例51(65mg、0.108mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(1.08mmol、10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(80mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で4日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例80を与えた。C30H32ClF2N5O5についてのHRMS:計算値615.206;実測値616.2129((M+H)+型)。
実施例51(65mg、0.108mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(1.08mmol、10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(80mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で4日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例80を与えた。C30H32ClF2N5O5についてのHRMS:計算値615.206;実測値616.2129((M+H)+型)。
4−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}−2−フルオロベンズアミド(実施例81)
実施例50(65mg、0.111mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(1.11mmol、10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(80mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で4日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例81を与えた。C30H32F3N5O5についてのHRMS:計算値599.2355;実測値600.2428((M+H)+型)。
実施例50(65mg、0.111mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(1.11mmol、10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(80mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で4日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例81を与えた。C30H32F3N5O5についてのHRMS:計算値599.2355;実測値600.2428((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−5,5−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−フェノキシピリミジン−4(3H)−オン(実施例82)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4a及び調製例R5cから開始して、実施例82を得た。C29H32F2N4O4についてのHRMS:計算値538.2391;実測値539.2468((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4a及び調製例R5cから開始して、実施例82を得た。C29H32F2N4O4についてのHRMS:計算値538.2391;実測値539.2468((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−(1H−ピロール−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−フェノキシピリミジン−4(3H)−オン(実施例83)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4a及び調製例R5dから開始して、実施例83を得た。C27H31F2N5O4についてのHRMS:計算値527.2344;実測値528.2416((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4a及び調製例R5dから開始して、実施例83を得た。C27H31F2N5O4についてのHRMS:計算値527.2344;実測値528.2416((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1,2−trans)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[(ピリジン−3−イル)オキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例84)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bq及び調製例R5aから開始して、実施例84を得た。C28H31F2N5O4についてのHRMS:計算値539.2344;実測値540.2425((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bq及び調製例R5aから開始して、実施例84を得た。C28H31F2N5O4についてのHRMS:計算値539.2344;実測値540.2425((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1,2−trans)−4,4−ジフルオロ−2−(ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例85)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5eから開始して、実施例85を得た。C28H30F3N5O4についてのHRMS:計算値557.225;実測値558.2321((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5eから開始して、実施例85を得た。C28H30F3N5O4についてのHRMS:計算値557.225;実測値558.2321((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1,2−trans)−4,4−ジフルオロ−2−(5−メチルチオフェン−3−イル)シクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例86)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5gから開始して、実施例86を得た。C28H31F3N4O4SについてのHRMS:計算値576.2018;実測値577.2091((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5gから開始して、実施例86を得た。C28H31F3N4O4SについてのHRMS:計算値576.2018;実測値577.2091((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1,2−trans)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例87)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5iから開始して、実施例87を得た。C28H33F3N6O4についてのHRMS:計算値574.2515;実測値575.2586((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5iから開始して、実施例87を得た。C28H33F3N6O4についてのHRMS:計算値574.2515;実測値575.2586((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1,2−trans)−4,4−ジフルオロ−2−(フラン−2−イル)シクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例88)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5kから開始して、実施例88を得た。C27H29F3N4O5についてのHRMS:計算値546.209;実測値547.2164((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5kから開始して、実施例88を得た。C27H29F3N4O5についてのHRMS:計算値546.209;実測値547.2164((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−(チオフェン−3−イル)シクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例89)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5lから開始して、実施例89を得た。C27H29F3N4O4SについてのHRMS:計算値562.1862;実測値563.1932((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4e及び調製例R5lから開始して、実施例89を得た。C27H29F3N4O4SについてのHRMS:計算値562.1862;実測値563.1932((M+H)+型)。
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例90)
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例71(50mg、0.083mmol)、ラネーニッケル触媒(100mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、0.2% HCOOH水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例90を与えた。C30H33F4N5O4についてのHRMS:計算値603.2469;実測値604.2530((M+H)+型)。
オートクレーブに、メタノール(5mL)及び1,4−ジオキサン(5mL)中の実施例71(50mg、0.083mmol)、ラネーニッケル触媒(100mg)及び7N アンモニアを入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をオートクレーブから取り出し、ろ過した。ろ液を分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、0.2% HCOOH水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例90を与えた。C30H33F4N5O4についてのHRMS:計算値603.2469;実測値604.2530((M+H)+型)。
実施例91〜103及び122〜177についての一般手順
商業的供給元から入手した全ての試薬を更に精製することなく使用した。無水溶媒を商業的供給元から入手し、更に乾燥させることなく使用した。
商業的供給元から入手した全ての試薬を更に精製することなく使用した。無水溶媒を商業的供給元から入手し、更に乾燥させることなく使用した。
フラッシュクロマトグラフィーを、プレパックドシリカゲルカ−トリッジ(Strata SI-1;61Å、Phenomenex, Cheshire UK又は1ST flash II、54Å、Argonaut, Hengoed, UK)により又はRediSep Rfプレパックドシリカカラム(Teledyne Isco Inc.)もしくはSilaSepプレパックドカラム(Silicycle Inc.)を使用する、Combiflash(登録商標)Rf機器(Teledyne Isco Inc.)を使用する自動フラッシュクロマトグラフィーにより行った。薄層クロマトグラフィーをMerck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた5×10cmプレートにより行った。
本発明の化合物を、Agilent HP1200 Rapid Resolution Mass detector 6140 マルチモード源M/z範囲150〜1000amu又はAgilent HP1100 Mass detector 1946D ESI源M/z範囲150〜1000amuのいずれかでの高速液体クロマトグラフィー−質量分光法(HPLC−MS)により特徴付けた。以下に列記される条件及び方法は、両方の機械について同一である。
−7.5分間のランのためのカラム:GeminiNX、5μm、C18、30×2.1mm(Phenomenex)又はZorbax Eclipse Plus、3.5μm、C18、30×2.1mm(Agilent)。温度:35℃。
−3.75分間のランのためのカラム:GeminiNX、5μm、C18、30×2.1mm(Phenomenex)又はZorbax Eclipse Plus、3.5μm、C18、30×2.1mm(Agilent)。温度:35℃。
−1.9分間のランのためのカラム:Kinetex、2.5μm、C18、50×2.1mm(Phenomenex)又はAccucore、2.6μm、C18、50×2.1mm。温度:55℃。
−移動相:A−H2O+10mmol/ギ酸アンモニウム+0.08%(v/v) ギ酸(pH約3.5)。
−B−95% アセトニトリル+5% A+0.08%(v/v) ギ酸。
−注入量:1μL
−7.5分間のランのためのカラム:GeminiNX、5μm、C18、30×2.1mm(Phenomenex)又はZorbax Eclipse Plus、3.5μm、C18、30×2.1mm(Agilent)。温度:35℃。
−3.75分間のランのためのカラム:GeminiNX、5μm、C18、30×2.1mm(Phenomenex)又はZorbax Eclipse Plus、3.5μm、C18、30×2.1mm(Agilent)。温度:35℃。
−1.9分間のランのためのカラム:Kinetex、2.5μm、C18、50×2.1mm(Phenomenex)又はAccucore、2.6μm、C18、50×2.1mm。温度:55℃。
−移動相:A−H2O+10mmol/ギ酸アンモニウム+0.08%(v/v) ギ酸(pH約3.5)。
−B−95% アセトニトリル+5% A+0.08%(v/v) ギ酸。
−注入量:1μL
また、本発明の化合物を核磁気共鳴(NMR)によっても特徴付けた。分析をBruker DPX-400分光計により行い、プロトンNMRスペクトルを400MHzで測定した。スペクトル基準は、溶媒の公知の化学シフトとした。プロトンNMRデ−タを下記のように報告する:化学シフト(δ)(ppm)、続けて、多重度(s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、dm=マルチプレットのダブレット、ddd=ダブレットのダブレットのダブレット、td=ダブレットのトリプレット、qd=ダブレットのカルテット及びbr=ブロード)、最後に、積分値。
一部の本発明の化合物を分取HPLCにより精製した。これらをUVダイオードアレイ検出(210〜400nm)及び質量指向収集により、20cm3・分-1の流速で行う、Phenomenex製のGemini(登録商標)5μm C18(2)、100mm×20mm内径カラムを備えたWaters FractionLynx MS自己精製システムで行った。
pH4:溶媒A=HPLCグレードの水中の10mM 酢酸アンモニウム+0.08%v/v ギ酸。溶媒B=95%v/v HPLCグレードのアセトニトリル+5%v/v 溶媒A+0.08%v/v ギ酸。
pH9:溶媒A=HPLCグレードの水中の10mM 酢酸アンモニウム+0.08%v/v アンモニア溶液。溶媒B=95%v/v HPLCグレードのアセトニトリル+5%v/v 溶媒A+0.08%v/v アンモニア溶液。
pH4:溶媒A=HPLCグレードの水中の10mM 酢酸アンモニウム+0.08%v/v ギ酸。溶媒B=95%v/v HPLCグレードのアセトニトリル+5%v/v 溶媒A+0.08%v/v ギ酸。
pH9:溶媒A=HPLCグレードの水中の10mM 酢酸アンモニウム+0.08%v/v アンモニア溶液。溶媒B=95%v/v HPLCグレードのアセトニトリル+5%v/v 溶媒A+0.08%v/v アンモニア溶液。
一部の本発明の化合物をUVダイオードアレイ検出(210〜400nm)及び収集により、21cm3・分-1の流速で行う、Phenomenex製のGemini(登録商標)5μm C18(2)、150mm×21mm内径のカラムを備えたTeledyne ISCO ACCQPrep HP125を使用する分取HPLCにより精製した。
質量分析計は、Waters Micromass ZQ2000分光計とし、正又は負のイオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作し、分子量スキャン範囲は、150〜1000とした。
一部の本発明の化合物を、ESI源を有するAgilent TOF 6230単一四重極に接続されたAgilent 1290 Infinity IIシリーズ機器を使用して特徴付けた。特に断りのない限り、高分解能質量スペクトルを正負スイッチングモードイオン化において記録した。UV検出は、230、254及び270nmでのダイオードアレイ検出器によるものとした。カラム:55℃のカラム温度で、Thermo Accucore 2.6μm C18、50×2mm。バッファーA:水/10mM ギ酸アンモニウム/0.04%(v/v) ギ酸pH=3.5。バッファーB:アセトニトリル/5.3%(v/v) A/0.04%(v/v) ギ酸。(注入量:1μL)。
IUPAC化学名は、AutoNom Standardを使用するか又はMarvinSketchもしくはJChem for Excel(JChemバージョン16.6.13〜18.22.3)におけるChemAxonの「Structure to Name」(s2n)機能を使用して生成した。
rel−5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例91)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
実施例96の工程1に記載された手順に従い、2−ピコリンに代えて、rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)及びエチニルトリメチルシラン(219mg、2.23mmol)から開始して、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜20% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.22-6.95 (m, 5H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.07-1.55 (m, 5H), 1.24-0.96 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H)
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.28-6.90 (m, 5H), 3.74 (qd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 3.04 (ddd, J = 13.0, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 2.08-1.79 (m, 5H), 1.63 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.51 (td, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.10 (s, 9H)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
実施例96の工程1に記載された手順に従い、2−ピコリンに代えて、rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)及びエチニルトリメチルシラン(219mg、2.23mmol)から開始して、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜20% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.22-6.95 (m, 5H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.07-1.55 (m, 5H), 1.24-0.96 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H)
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.28-6.90 (m, 5H), 3.74 (qd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 3.04 (ddd, J = 13.0, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 2.08-1.79 (m, 5H), 1.63 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.51 (td, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.10 (s, 9H)
工程2:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
THF(2mL)中のrel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.29mmol)の溶液に、TBAF(THF中の1M、1mL、1mmol)を、N2下0℃で滴下した。この反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した後、一晩かけて室温まで放温した。この混合物をEtOAc(20mL)及びブライン(15mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜30 %EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物であるrel−エチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41-7.08 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.56 (td, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.82 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.70 (td, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
THF(2mL)中のrel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.29mmol)の溶液に、TBAF(THF中の1M、1mL、1mmol)を、N2下0℃で滴下した。この反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した後、一晩かけて室温まで放温した。この混合物をEtOAc(20mL)及びブライン(15mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜30 %EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物であるrel−エチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41-7.08 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.56 (td, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.82 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.70 (td, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程3:rel−(1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート(62mg、0.23mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.44-7.00 (m, 5H), 5.67 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.01 (td, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 2.04-1.42 (m, 7H)
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート(62mg、0.23mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.44-7.00 (m, 5H), 5.67 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.01 (td, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 2.04-1.42 (m, 7H)
工程4:実施例91
実施例94の工程3に記載された手順に従い、rel−(1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボン酸(60mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(185mg、0.22mmol)から開始して、実施例91を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.01;m/z=561[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 7.33-6.99 (m, 9H), 5.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.99-3.78 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.20-2.80 (m, 3H), 2.70-2.58 (m, 1H), 1.97-1.56 (m, 5H), 1.47-1.04 (m, 3H), 0.76 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 0.62-0.49 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H33FN4O5 計算値560.2435:実測値561.2538[M+H]+
実施例94の工程3に記載された手順に従い、rel−(1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボン酸(60mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(185mg、0.22mmol)から開始して、実施例91を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.01;m/z=561[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 7.33-6.99 (m, 9H), 5.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.99-3.78 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.20-2.80 (m, 3H), 2.70-2.58 (m, 1H), 1.97-1.56 (m, 5H), 1.47-1.04 (m, 3H), 0.76 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 0.62-0.49 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H33FN4O5 計算値560.2435:実測値561.2538[M+H]+
rel−5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例92)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(60mg、0.2mmol)から開始し、実施例91の工程2に記載された手順に従って、rel−エチル (1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39-7.12 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.26-2.01 (m, 3H), 1.99-1.76 (m, 3H), 1.30-1.24 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93-0.88 (m, 1H)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(60mg、0.2mmol)から開始し、実施例91の工程2に記載された手順に従って、rel−エチル (1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39-7.12 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.6 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.26-2.01 (m, 3H), 1.99-1.76 (m, 3H), 1.30-1.24 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93-0.88 (m, 1H)
工程2:rel−(1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(35mg、0.13mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 5H), 5.43 (s, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.08 (td, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 6H)
rel−エチル (1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(35mg、0.13mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 5H), 5.43 (s, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.08 (td, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 6H)
工程3:実施例92
rel−(1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボン酸(27mg、0.11mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(37mg、0.11mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、実施例92を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.07;m/z=561[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 7.33-7.03 (m, 9H), 5.37 (s, 1H), 4.94-4.57 (m, 3H), 3.99-3.57 (m, 4H), 3.28-2.82 (m, 3H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.00-1.69 (m, 5H), 1.54-1.04 (m, 4H), 0.82-0.56 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H33FN4O5 計算値560.2435:実測値561.2576[M+H]+
rel−(1R,2R,4S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボン酸(27mg、0.11mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(37mg、0.11mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、実施例92を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.07;m/z=561[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 7.33-7.03 (m, 9H), 5.37 (s, 1H), 4.94-4.57 (m, 3H), 3.99-3.57 (m, 4H), 3.28-2.82 (m, 3H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.00-1.69 (m, 5H), 1.54-1.04 (m, 4H), 0.82-0.56 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H33FN4O5 計算値560.2435:実測値561.2576[M+H]+
rel−5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例93)
工程1:rel−エチル (1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
DCM(2mL)中のrel−エチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(67mg、0.25mmol)の氷冷溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄三フッ化物(THF中の50%溶液、0.21mL、0.49mmol)をN2下で滴下した。5分後、氷浴を取り外し、この反応混合物を2時間かけて室温まで放温した。0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液(10mL)でクエンチした。この反応混合物をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜10% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rel−エチル (1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46-7.12 (m, 5H), 3.90 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 3.30-3.08 (m, 1H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.49-2.27 (m, 2H), 2.21-1.64 (m, 4H), 0.96 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 3H)
工程1:rel−エチル (1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
DCM(2mL)中のrel−エチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(67mg、0.25mmol)の氷冷溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄三フッ化物(THF中の50%溶液、0.21mL、0.49mmol)をN2下で滴下した。5分後、氷浴を取り外し、この反応混合物を2時間かけて室温まで放温した。0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液(10mL)でクエンチした。この反応混合物をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜10% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rel−エチル (1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46-7.12 (m, 5H), 3.90 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 3.30-3.08 (m, 1H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.49-2.27 (m, 2H), 2.21-1.64 (m, 4H), 0.96 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 3H)
工程2:rel−(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(30mg、0.11mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.43-7.01 (m, 5H), 3.57-3.14 (m, 4H), 3.12-2.56 (m, 2H), 2.30-1.41 (m, 3H)
rel−エチル (1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(30mg、0.11mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.43-7.01 (m, 5H), 3.57-3.14 (m, 4H), 3.12-2.56 (m, 2H), 2.30-1.41 (m, 3H)
工程3:実施例93
rel−(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボン酸(18mg、0.07mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(24mg、0.07mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例93を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.177;m/z=563[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 7.43-6.99 (m, 9H), 4.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.00-3.52 (m, 4H), 3.30-3.01 (m, 3H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.65 (td, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 2.29-1.88 (m, 3H), 1.86-1.55 (m, 2H), 1.46-1.04 (m, 3H), 0.68 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H32F2N4O4 計算値562.2392:実測値563.2528[M+H]+
rel−(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボン酸(18mg、0.07mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(24mg、0.07mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例93を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.177;m/z=563[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 7.43-6.99 (m, 9H), 4.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.00-3.52 (m, 4H), 3.30-3.01 (m, 3H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.65 (td, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 2.29-1.88 (m, 3H), 1.86-1.55 (m, 2H), 1.46-1.04 (m, 3H), 0.68 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H32F2N4O4 計算値562.2392:実測値563.2528[M+H]+
rel−5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例94)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−(1R,5R,6S)−1−ベンジル−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン
THF(2mL)中の塩化ベンジルマグネシウム(0.89mL、DEE中の1M溶液、0.89mmol)の溶液に、THF(4mL)中のrel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(200mg、0.81mmol)の溶液を0℃、N2下で滴下した。この混合物を同じ温度で10分間撹拌した後、1時間かけて室温まで放温した。飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)を加え、水層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜80% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−(1R,5R,6S)−1−ベンジル−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.18 (m, 10H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 3H)
LC/MS(方法B):RT=1.36;m/z=293[M+H]+
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.17 (m, 10H), 4.57 (s, 1H), 3.88 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (td, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.68 (td, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−(1R,5R,6S)−1−ベンジル−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン
THF(2mL)中の塩化ベンジルマグネシウム(0.89mL、DEE中の1M溶液、0.89mmol)の溶液に、THF(4mL)中のrel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(200mg、0.81mmol)の溶液を0℃、N2下で滴下した。この混合物を同じ温度で10分間撹拌した後、1時間かけて室温まで放温した。飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)を加え、水層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜80% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−(1R,5R,6S)−1−ベンジル−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.18 (m, 10H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 3H)
LC/MS(方法B):RT=1.36;m/z=293[M+H]+
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.17 (m, 10H), 4.57 (s, 1H), 3.88 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (td, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.68 (td, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程2:rel−(1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボン酸
メタノール(0.5mL)及びTHF(0.5mL)中のrel−エチル (1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート(55mg、0.16mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(1M水溶液、0.49mL、0.49mmol)を加え、この反応混合物を65℃で一晩撹拌した。室温まで冷まし、真空中で濃縮し、残留物を水(10mL)に溶解させ、1M HClでpH4に酸性化し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、rel−(1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
メタノール(0.5mL)及びTHF(0.5mL)中のrel−エチル (1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート(55mg、0.16mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(1M水溶液、0.49mL、0.49mmol)を加え、この反応混合物を65℃で一晩撹拌した。室温まで冷まし、真空中で濃縮し、残留物を水(10mL)に溶解させ、1M HClでpH4に酸性化し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、rel−(1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
工程3:実施例94
アセトニトリル(3mL)中の5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(54mg、0.16mmol)及びrel−(1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(50mg)の溶液に、トリエチルアミン(0.04mL、0.32mmol)、続けて、HATU(61mg、0.16mmol)を室温、N2下で加えた。この反応混合物を2時間撹拌し、ついで、真空中で濃縮した。得られた残留物をEtOAc(25mL)と飽和NaHCO3溶液(15mL)との間で分配した。。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM〜4% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例94を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=627[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 7.33-7.06 (m, 14H), 4.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.02-3.56 (m, 5H), 3.22-2.80 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 1H), 1.83-1.07 (m, 8H), 0.87-0.74 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H39FN4O5 計算値626.2904:実測値627.3001[M+H]+
アセトニトリル(3mL)中の5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(54mg、0.16mmol)及びrel−(1R,2R,4R)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(50mg)の溶液に、トリエチルアミン(0.04mL、0.32mmol)、続けて、HATU(61mg、0.16mmol)を室温、N2下で加えた。この反応混合物を2時間撹拌し、ついで、真空中で濃縮した。得られた残留物をEtOAc(25mL)と飽和NaHCO3溶液(15mL)との間で分配した。。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM〜4% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例94を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=627[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 7.33-7.06 (m, 14H), 4.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.02-3.56 (m, 5H), 3.22-2.80 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 1H), 1.83-1.07 (m, 8H), 0.87-0.74 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H39FN4O5 計算値626.2904:実測値627.3001[M+H]+
rel−5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4S)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例95)
工程1:rel−(1R,2R,4S)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−(1R,5R,6S)−1−ベンジル−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(105mg、0.36mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4S)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.20;m/z=309[M+H]+
工程1:rel−(1R,2R,4S)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−(1R,5R,6S)−1−ベンジル−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(105mg、0.36mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4S)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.20;m/z=309[M+H]+
工程2:実施例95
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(120mg、0.36mmol)及びrel−(1R,2R,4S)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(185mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例95を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.21;m/z=627[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 7.29-7.05 (m, 14H), 4.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.99-3.60 (m, 4H), 3.27-2.81 (m, 3H), 2.73-2.56 (m, 3H), 1.97-1.78 (m, 1H), 1.66-0.98 (m, 8H), 0.82-0.65 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H39FN4O5 計算値626.2904:実測値627.3002[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(120mg、0.36mmol)及びrel−(1R,2R,4S)−4−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(185mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例95を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.21;m/z=627[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 7.29-7.05 (m, 14H), 4.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.99-3.60 (m, 4H), 3.27-2.81 (m, 3H), 2.73-2.56 (m, 3H), 1.97-1.78 (m, 1H), 1.66-0.98 (m, 8H), 0.82-0.65 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H39FN4O5 計算値626.2904:実測値627.3002[M+H]+
rel−5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−({4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例96)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
THF(4mL)中の2−ピコリン(0.07mL、0.67mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液、0.26mL、0.64mmol)をN2下−78℃で滴下した。20分後、THF(2mL)中のrel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(150mg、0.61mmol)の溶液を滴下し、−78℃で1時間撹拌を続けた。この反応混合物を室温まで放温し、NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液としてヘプタン〜25% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=340[M+H]+
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)。
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=340[M+H]+
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
THF(4mL)中の2−ピコリン(0.07mL、0.67mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液、0.26mL、0.64mmol)をN2下−78℃で滴下した。20分後、THF(2mL)中のrel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(150mg、0.61mmol)の溶液を滴下し、−78℃で1時間撹拌を続けた。この反応混合物を室温まで放温し、NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液としてヘプタン〜25% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=340[M+H]+
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)。
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=340[M+H]+
工程2:rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(25mg、0.07mmol)から開始して、実施例94の工程2に記載された手順に従って、この反応混合物を真空中で濃縮して、rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.70;m/z=312[M+H]+
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(25mg、0.07mmol)から開始して、実施例94の工程2に記載された手順に従って、この反応混合物を真空中で濃縮して、rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.70;m/z=312[M+H]+
工程3:実施例96
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(23mg、0.07mmol)及びrel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(45mg)から開始し、実施例94の工程3を使用して、実施例96を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.07;m/z=628[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.44 (m, 1H), 7.72 (tt, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 7.40 (ddt, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.31-7.02 (m, 10H), 5.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.03-3.57 (m, 4H), 3.28-2.83 (m, 6H), 2.76-2.60 (m, 1H), 1.86-1.04 (m, 7H), 0.72 (ddt, J = 66.2, 12.8, 6.5 Hz, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H38FN5O5 計算値627.2857:実測値628.2951[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(23mg、0.07mmol)及びrel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(45mg)から開始し、実施例94の工程3を使用して、実施例96を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.07;m/z=628[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.44 (m, 1H), 7.72 (tt, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 7.40 (ddt, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.31-7.02 (m, 10H), 5.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.03-3.57 (m, 4H), 3.28-2.83 (m, 6H), 2.76-2.60 (m, 1H), 1.86-1.04 (m, 7H), 0.72 (ddt, J = 66.2, 12.8, 6.5 Hz, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H38FN5O5 計算値627.2857:実測値628.2951[M+H]+
rel−5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(ピリジン−2−イルメチル)シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例97)
工程1:rel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(35mg、0.10mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、この反応混合物を真空中で濃縮して、rel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.74;m/z=312[M+H]+
工程1:rel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(35mg、0.10mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、この反応混合物を真空中で濃縮して、rel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.74;m/z=312[M+H]+
工程2:実施例97
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(33mg、0.10mmol)及びrel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(60mg)から開始し、実施例94の工程3を使用して、実施例97を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.08;m/z=628[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dddd, J = 4.2, 3.1, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 7.32-7.05 (m, 11H), 4.84-4.74 (m, 2H), 4.68 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.98-3.58 (m, 4H), 3.28-2.78 (m, 6H), 2.71-2.58 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 1H), 1.72-1.03 (m, 7H), 0.85-0.61 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H38FN5O5 計算値627.2857:実測値628.2952[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(33mg、0.10mmol)及びrel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(60mg)から開始し、実施例94の工程3を使用して、実施例97を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.08;m/z=628[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dddd, J = 4.2, 3.1, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 7.32-7.05 (m, 11H), 4.84-4.74 (m, 2H), 4.68 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.98-3.58 (m, 4H), 3.28-2.78 (m, 6H), 2.71-2.58 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 1H), 1.72-1.03 (m, 7H), 0.85-0.61 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H38FN5O5 計算値627.2857:実測値628.2952[M+H]+
rel−5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(ピラジン−2−イルメチル)シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例98)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピラジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(700mg、2.84mmol)及び2−メチルピラジン(0.24mL、2.58mmol)から開始し、実施例96の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜10% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピラジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.09;m/z=341[M+H]+
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピラジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(700mg、2.84mmol)及び2−メチルピラジン(0.24mL、2.58mmol)から開始し、実施例96の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜10% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピラジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.09;m/z=341[M+H]+
工程2:rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(ピラジン−2−イルメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピラジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(136mg、0.4mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、この反応混合物を真空中で濃縮して、rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(ピラジン−2−イルメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.84;m/z=313[M+H]+
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピラジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(136mg、0.4mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、この反応混合物を真空中で濃縮して、rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(ピラジン−2−イルメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸を与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.84;m/z=313[M+H]+
工程3:実施例98
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(107mg、0.32mmol)及びrel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(ピラジン−2−イルメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(100mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜2% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例98を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.00;m/z=629[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.52 (m, 2H), 8.46 (dd, J = 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 7.34-7.04 (m, 9H), 4.88-4.75 (m, 2H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.01-3.57 (m, 4H), 3.29-2.84 (m, 5H), 2.68 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.90-1.07 (m, 8H), 0.82 (tt, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H), 0.63 (t, J = 11.5 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C34H37FN6O5 計算値628.2809:実測値629.2979[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(107mg、0.32mmol)及びrel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(ピラジン−2−イルメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(100mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜2% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例98を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.00;m/z=629[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.52 (m, 2H), 8.46 (dd, J = 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 7.34-7.04 (m, 9H), 4.88-4.75 (m, 2H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.01-3.57 (m, 4H), 3.29-2.84 (m, 5H), 2.68 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.90-1.07 (m, 8H), 0.82 (tt, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H), 0.63 (t, J = 11.5 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C34H37FN6O5 計算値628.2809:実測値629.2979[M+H]+
rel−5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例99)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−(1R,5R,6S)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン
実施例94の工程1に記載された手順に従い、rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)及びブロモ[(4−フルオロフェニル)メチル]マグネシウム(1.94mL、1.15M、2.23mmol)(国際公開第2011/026349号に記載された手順に従って調製)から開始して、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−(1R,5R,6S)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.24 (m, 7H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.71-1.48 (m, 3H)
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.14 (m, 7H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.81 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 1.01-1.84 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−(1R,5R,6S)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン
実施例94の工程1に記載された手順に従い、rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)及びブロモ[(4−フルオロフェニル)メチル]マグネシウム(1.94mL、1.15M、2.23mmol)(国際公開第2011/026349号に記載された手順に従って調製)から開始して、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−(1R,5R,6S)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.24 (m, 7H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.71-1.48 (m, 3H)
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.14 (m, 7H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.81 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 1.01-1.84 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程2:rel−(1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(105mg、0.29mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.07;m/z=327[M−H]−
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(105mg、0.29mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.07;m/z=327[M−H]−
工程3:実施例99
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(97mg、0.29mmol)及びrel−(1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(95mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、残留物を、溶出液としてDCM〜6% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の実施例99を与えた。残留物を、溶出液としてEtOAc〜2% MeOH/EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより再度精製して、実施例99を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.16;m/z=645[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 7.37-7.03 (m, 13H), 4.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.19-2.79 (m, 5H), 2.73-2.61 (m, 1H), 1.79-1.07 (m, 8H), 0.90-0.72 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H38F2N4O5 計算値644.2810:実測値645.2910[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(97mg、0.29mmol)及びrel−(1R,2R,4R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(95mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、残留物を、溶出液としてDCM〜6% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の実施例99を与えた。残留物を、溶出液としてEtOAc〜2% MeOH/EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより再度精製して、実施例99を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.16;m/z=645[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 7.37-7.03 (m, 13H), 4.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.19-2.79 (m, 5H), 2.73-2.61 (m, 1H), 1.79-1.07 (m, 8H), 0.90-0.72 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H38F2N4O5 計算値644.2810:実測値645.2910[M+H]+
rel−5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[1−{[(1R,2R,4S)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例100)
工程1:rel−(1R,2R,4S)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−(1R,5R,6S)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(70mg、0.23mmol)から開始して、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4S)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=327[M−H]−
工程1:rel−(1R,2R,4S)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−(1R,5R,6S)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−フェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(70mg、0.23mmol)から開始して、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4S)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=327[M−H]−
工程2:実施例100
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(74mg、0.22mmol)及びrel−(1R,2R,4S)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(182mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてEtOAc〜2% MeOH/EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の実施例100を与えた。残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例100を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=645[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 7.30-7.02 (m, 13H), 4.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.26-2.81 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.87 (dt, J = 12.2, 5.8 Hz, 1H), 1.65-1.05 (m, 8H), 0.82-0.65 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H38F2N4O5 計算値:実測値645.2983[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(74mg、0.22mmol)及びrel−(1R,2R,4S)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(182mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてEtOAc〜2% MeOH/EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製の実施例100を与えた。残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例100を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=645[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 7.30-7.02 (m, 13H), 4.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.26-2.81 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.87 (dt, J = 12.2, 5.8 Hz, 1H), 1.65-1.05 (m, 8H), 0.82-0.65 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H38F2N4O5 計算値:実測値645.2983[M+H]+
rel−5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−({4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例101)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート
実施例96の工程1を使用し、2−ピコリンに代えて、rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(200mg、0.81mmol、1.0当量)及び1,2−ジメチル−1H−イミダゾール(156mg、1.62mmol)から開始して、rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.10;m/z=343[M+H]+
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラート
実施例96の工程1を使用し、2−ピコリンに代えて、rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(200mg、0.81mmol、1.0当量)及び1,2−ジメチル−1H−イミダゾール(156mg、1.62mmol)から開始して、rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.10;m/z=343[M+H]+
工程2:rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニル−シクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(40mg、0.012mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.66;m/z=315[M+H]+
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(40mg、0.012mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.66;m/z=315[M+H]+
工程3:実施例101
rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(85mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(39mg、0.12mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、実施例101を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=0.89;m/z=631[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.03 (m, 9H), 4.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.05-3.57 (m, 7H), 3.23-2.86 (m, 5H), 2.68 (tt, J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 1.88-1.07 (m, 9H), 0.82 (qd, J = 14.3, 13.1, 4.8 Hz, 1H), 0.57 (td, J = 13.1, 4.3 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C34H39FN6O5 計算値630.2966:実測値631.3098[M+H]+
rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(85mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(39mg、0.12mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、実施例101を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=0.89;m/z=631[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.03 (m, 9H), 4.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.05-3.57 (m, 7H), 3.23-2.86 (m, 5H), 2.68 (tt, J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 1.88-1.07 (m, 9H), 0.82 (qd, J = 14.3, 13.1, 4.8 Hz, 1H), 0.57 (td, J = 13.1, 4.3 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C34H39FN6O5 計算値630.2966:実測値631.3098[M+H]+
rel−5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例102)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−(1R,5R,6S)−1,6−ジフェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン
rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)及びフェニルマグネシウムブロミド(2.23mL、1M、2.23mmol)から開始し、実施例94の工程1に記載された方法に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−(1R,5R,6S)−1,6−ジフェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.30;m/z=279[M+H]+
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ7.60-7.52 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.27-7.14 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 3.73 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 2.79-2.52 (m, 3H), 2.46 (dt, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.81 (td, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 1.47-1.32 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−(1R,5R,6S)−1,6−ジフェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン
rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)及びフェニルマグネシウムブロミド(2.23mL、1M、2.23mmol)から開始し、実施例94の工程1に記載された方法に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−(1R,5R,6S)−1,6−ジフェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.30;m/z=279[M+H]+
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物)
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ7.60-7.52 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.27-7.14 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 3.73 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 2.79-2.52 (m, 3H), 2.46 (dt, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.81 (td, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 1.47-1.32 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程2:rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(70mg、0.22mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.19 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.1 Hz, 3H), 5.05 (s, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.03-1.73 (m, 3H), 1.39 (m, 1H)
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(70mg、0.22mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.19 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.1 Hz, 3H), 5.05 (s, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.03-1.73 (m, 3H), 1.39 (m, 1H)
工程3:実施例102
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(68mg、0.20mmol)及びrel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(60mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例102を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.11;m/z=613[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.49 (m, 3H), 7.42 (td, J = 7.6, 3.3 Hz, 2H), 7.34-7.05 (m, 10H), 5.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.97-3.58 (m, 4H), 3.23-2.85 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.11-1.78 (m, 3H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.41 (q, J = 13.9, 13.4 Hz, 1H), 1.31-1.02 (m, 2H), 0.76 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 0.59 (td, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H37FN4O5 計算値612.2748:実測値613.2908[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(68mg、0.20mmol)及びrel−(1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(60mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例102を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.11;m/z=613[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.49 (m, 3H), 7.42 (td, J = 7.6, 3.3 Hz, 2H), 7.34-7.05 (m, 10H), 5.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.97-3.58 (m, 4H), 3.23-2.85 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.11-1.78 (m, 3H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.41 (q, J = 13.9, 13.4 Hz, 1H), 1.31-1.02 (m, 2H), 0.76 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 0.59 (td, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H37FN4O5 計算値612.2748:実測値613.2908[M+H]+
rel−5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例103)
工程1:rel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−(1R,5R,6S)−1,6−ジフェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(360mg、1.29mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.11;m/z=295[M−H]−
工程1:rel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−(1R,5R,6S)−1,6−ジフェニル−2−オキサビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(360mg、1.29mmol)から開始し、実施例94の工程2に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.11;m/z=295[M−H]−
工程2:実施例103
rel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(100mg、0.34mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(113mg、0.34mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてEtOAc〜1.6% MeOH/EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例103を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=595[その他]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.51 (m, 3H), 7.36-7.05 (m, 12H), 4.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.01-3.64 (m, 4H), 3.42 (td, J = 12.7, 11.9, 3.4 Hz, 1H), 3.29-2.93 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.19-1.92 (m, 3H), 1.79-1.06 (m, 6H), 0.86-0.69 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H37FN4O5 計算値612.2748:実測値613.2925[M+H]+
rel−(1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2,4−ジフェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(100mg、0.34mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(113mg、0.34mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてEtOAc〜1.6% MeOH/EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例103を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=595[その他]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.51 (m, 3H), 7.36-7.05 (m, 12H), 4.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.01-3.64 (m, 4H), 3.42 (td, J = 12.7, 11.9, 3.4 Hz, 1H), 3.29-2.93 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.19-1.92 (m, 3H), 1.79-1.06 (m, 6H), 0.86-0.69 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H37FN4O5 計算値612.2748:実測値613.2925[M+H]+
5−アミノ−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例104)
及び
5−アミノ−3−({(4R)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例105)
一般手順5を使用し、調製例R4at及び調製例R5bから開始して、5−アミノ−6−[3−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オンを得た。それをキラルクロマトグラフィーにより分離して、5−アミノ−6−[3−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン及び5−アミノ−6−[3−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−3−({(4R)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オンを与えた。
及び
5−アミノ−3−({(4R)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例105)
一般手順5を使用し、調製例R4at及び調製例R5bから開始して、5−アミノ−6−[3−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オンを得た。それをキラルクロマトグラフィーにより分離して、5−アミノ−6−[3−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン及び5−アミノ−6−[3−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−3−({(4R)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オンを与えた。
オートクレーブに、5−アミノ−6−[3−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(83mg、0.1219mmol)、木炭担持10% パラジウム(17mg)及びメタノール(5mL)を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で19時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon分取HPLC、C18シリカ、GeminiNX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例104を与えた。C29H30F4N4O5についてのHRMS:計算値590.2152;実測値591.2228((M+H)+型)。
オートクレーブに、5−アミノ−6−[3−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−3−({(4R)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(55mg、0.081mmol)、木炭担持10% パラジウム(12mg)及びメタノール(5mL)を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で19時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon分取HPLC、C18シリカ、GeminiNX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例105を与えた。C29H30F4N4O5についてのHRMS:計算値590.2152;実測値591.2234((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)オキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例106)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bs及び調製例R5aから開始して、実施例106を得た。C30H32F2N6O4についてのHRMS:計算値578.2453;実測値579.252((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bs及び調製例R5aから開始して、実施例106を得た。C30H32F2N6O4についてのHRMS:計算値578.2453;実測値579.252((M+H)+型)。
4−{[5−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}−3−クロロベンズアミド(実施例107)
実施例53(100mg、0.1672mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(98.77mg、0.102mL、1.352mmol、10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(100mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。この反応混合物を60℃で18時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例107を与えた。C30H32ClF2N5O5についてのHRMS:計算値615.206;実測値616.2129((M+H)+型)。
実施例53(100mg、0.1672mmol)、(1E)−アセトアルデヒドオキシム(98.77mg、0.102mL、1.352mmol、10当量)、4Åモレキュラーシーブ担持Cu2+(100mg)をメタノール(3mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。この反応混合物を60℃で18時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例107を与えた。C30H32ClF2N5O5についてのHRMS:計算値615.206;実測値616.2129((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}ピリミジン−4(3H)−オン(実施例108)
実施例44(100mg、0.1765mmol)、ジメチルアミン(THF中の2M)(5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例108を与えた。C32H39F2N5O4についてのHRMS:計算値595.297;実測値596.3035((M+H)+型)。
実施例44(100mg、0.1765mmol)、ジメチルアミン(THF中の2M)(5.0当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.0当量)、酢酸(5.0当量)をTHFに溶解させ、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、分取LC(C−18 Gemini-NX 5μmカラム上、5mM NH4HCO3水溶液−MeCN、勾配)により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例108を与えた。C32H39F2N5O4についてのHRMS:計算値595.297;実測値596.3035((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例109)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ar及び調製例R5bから開始して、キラル分離後、実施例109を得た。C29H29F5N4O5についてのHRMS:計算値608.2058;実測値609.2125((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ar及び調製例R5bから開始して、キラル分離後、実施例109を得た。C29H29F5N4O5についてのHRMS:計算値608.2058;実測値609.2125((M+H)+型)。
5−アミノ−6−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェノキシ)−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例110)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bt及び調製例R5aから開始して、粗生成物として5−アミノ−6−(3−ベンジルオキシ−4−クロロ−フェノキシ)−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]ピリミジン−4−オンを与えた。オートクレーブに、5−アミノ−6−(3−ベンジルオキシ−4−クロロ−フェノキシ)−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]ピリミジン−4−オン(93mg、0.137mmol)、木炭担持10% パラジウム(15mg)及び1,4−ジオキサン(3mL)を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で21時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例110を与えた。C29H31ClF2N4O5についてのHRMS:計算値588.1951;実測値589.2011((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bt及び調製例R5aから開始して、粗生成物として5−アミノ−6−(3−ベンジルオキシ−4−クロロ−フェノキシ)−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]ピリミジン−4−オンを与えた。オートクレーブに、5−アミノ−6−(3−ベンジルオキシ−4−クロロ−フェノキシ)−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]ピリミジン−4−オン(93mg、0.137mmol)、木炭担持10% パラジウム(15mg)及び1,4−ジオキサン(3mL)を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で21時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例110を与えた。C29H31ClF2N4O5についてのHRMS:計算値588.1951;実測値589.2011((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例111)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bu及び調製例R5aから開始して、粗生成物として5−アミノ−6−(3−ベンジルオキシ−4−メチル−フェノキシ)−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]ピリミジン−4−オンを与えた。オートクレーブに、5−アミノ−6−(3−ベンジルオキシ−4−メチル−フェノキシ)−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]ピリミジン−4−オン(85mg、0.129mmol)、木炭担持10% パラジウム(14mg)及び1,4−ジオキサン(3mL)を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で21時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例111を与えた。C30H34F2N4O5についてのHRMS:計算値568.2498;実測値569.2569((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bu及び調製例R5aから開始して、粗生成物として5−アミノ−6−(3−ベンジルオキシ−4−メチル−フェノキシ)−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]ピリミジン−4−オンを与えた。オートクレーブに、5−アミノ−6−(3−ベンジルオキシ−4−メチル−フェノキシ)−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]ピリミジン−4−オン(85mg、0.129mmol)、木炭担持10% パラジウム(14mg)及び1,4−ジオキサン(3mL)を入れ、ついで、窒素雰囲気下に置いた。その後、それを10bar H2ガスで満たした。この反応混合物をオートクレーブ中において、室温で21時間撹拌した。触媒をメタノールで洗浄し、ろ別した。母液をHanbon HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例111を与えた。C30H34F2N4O5についてのHRMS:計算値568.2498;実測値569.2569((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−{4−[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]フェノキシ}ピリミジン−4(3H)−オン(実施例112)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bv及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 4−[2−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させた。それを、Hanbon分取HPLC、C18シリカ、Genimi NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例112を与えた。C36H45F2N5O4についてのHRMS:計算値649.3439;実測値650.3496((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bv及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 4−[2−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させた。それを、Hanbon分取HPLC、C18シリカ、Genimi NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例112を与えた。C36H45F2N5O4についてのHRMS:計算値649.3439;実測値650.3496((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−{4−[(モルホリン−4−イル)メチル]フェノキシ}ピリミジン−4(3H)−オン(実施例113)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bw及び調製例R5aから開始して、実施例113を得た。C34H41F2N5O5についてのHRMS:計算値637.3076;実測値638.31482((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bw及び調製例R5aから開始して、実施例113を得た。C34H41F2N5O5についてのHRMS:計算値637.3076;実測値638.31482((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−{4−[2−(ピペリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}ピリミジン−4(3H)−オン(実施例114)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bx及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 2−[2−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させた。それをHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例114を与えた。C36H45F2N5O4についてのHRMS:計算値649.3439;実測値650.3505((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bx及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 2−[2−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]エチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させた。それをHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例114を与えた。C36H45F2N5O4についてのHRMS:計算値649.3439;実測値650.3505((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[3−(モルホリン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例115)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4by及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 2−[3−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]モルホリン−4−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させた。それをHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例115を与えた。C33H39F2N5O5についてのHRMS:計算値623.2919;実測値624.2990((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4by及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 2−[3−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]モルホリン−4−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させた。それをHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例115を与えた。C33H39F2N5O5についてのHRMS:計算値623.2919;実測値624.2990((M+H)+型)。
5−アミノ−6−{4−[(1R)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェノキシ}−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例116)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bz及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル N−[(1R)−1−[4−[5−アミノ−1−[[1−(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]−2,2,2−トリフルオロ−エチル]カルバマートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させた。それをHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例116を与えた。C31H34F5N5O4についてのHRMS:計算値635.2531;実測値636.26((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4bz及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル N−[(1R)−1−[4−[5−アミノ−1−[[1−(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]−2,2,2−トリフルオロ−エチル]カルバマートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させた。それをHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例116を与えた。C31H34F5N5O4についてのHRMS:計算値635.2531;実測値636.26((M+H)+型)。
[5−{[4−アミノ−1−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル]オキシ}フェニル]アセトニトリル(実施例117)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ca及び調製例R5aから開始して、実施例117を得た。C31H33F2N5O4についてのHRMS:計算値577.2501;実測値578.2567((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ca及び調製例R5aから開始して、実施例117を得た。C31H33F2N5O4についてのHRMS:計算値577.2501;実測値578.2567((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例118)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4cb及び調製例R5aから開始して、実施例118を得た。C30H33F3N4O5についてのHRMS:計算値586.2403;実測値587.2473((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4cb及び調製例R5aから開始して、実施例118を得た。C30H33F3N4O5についてのHRMS:計算値586.2403;実測値587.2473((M+H)+型)。
5−アミノ−6−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン(実施例119)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4cc及び調製例R5aから開始して、実施例119を得た。C29H32F3N5O4についてのHRMS:計算値571.2407;実測値572.2477((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4cc及び調製例R5aから開始して、実施例119を得た。C29H32F3N5O4についてのHRMS:計算値571.2407;実測値572.2477((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[3−ヒドロキシ−4−(プロパン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例120)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4cd及び調製例R5aから開始して、実施例120を得た。C32H38F2N4O5についてのHRMS:計算値596.281;実測値597.2883((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4cd及び調製例R5aから開始して、実施例120を得た。C32H38F2N4O5についてのHRMS:計算値596.281;実測値597.2883((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(ピペリジン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例121)
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ce及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 2−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサン]カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させ、粗製物をHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例121を与えた。C34H41F2N5O4についてのHRMS:計算値621.3127;実測値622.3203((M+H)+型)。
一般手順5を使用し、試薬として調製例R4ce及び調製例R5aから開始して、tert−ブチル 2−[4−[5−アミノ−1−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサン]カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−オキソ−ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキシラートを形成した。得られたBoc保護粗生成物を、一般手順7を使用して反応させ、粗製物をHanbon分取HPLC、C18シリカ、Gemini NX 5μm、5mM NH4HCO3−MeCNにより、勾配法5〜90%を使用して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例121を与えた。C34H41F2N5O4についてのHRMS:計算値621.3127;実測値622.3203((M+H)+型)。
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例122)
及び
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例123)
工程1:エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(E1)及びエチル (1S,2S)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(E2)
rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート)のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィー(カラム:IA、溶出液:ヘプタン/DCM)により分離した。より早く溶出するエナンチオマーをE1(99.8%ee)として集め、より遅く溶出するエナンチオマーをE2(99.9%ee)として集めた。
及び
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例123)
工程1:エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(E1)及びエチル (1S,2S)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(E2)
rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート)のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィー(カラム:IA、溶出液:ヘプタン/DCM)により分離した。より早く溶出するエナンチオマーをE1(99.8%ee)として集め、より遅く溶出するエナンチオマーをE2(99.9%ee)として集めた。
工程2:エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(0.4mL、2.84mmol、1.4当量)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、1.15mL、2.74mmol、1.35当量)を窒素下−78℃で滴下した。この反応混合物を10分間撹拌した後、THF(2mL)中の(トリメチルシリル)アセチレン(0.37mL、2.64mmol、1.3当量)を滴下した。5分後、THF(3mL)中のE1(500mg、2.03mmol)の溶液を滴下し、−78℃で4時間撹拌を続けた。この反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液としてヘプタン〜15% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.21-7.01 (m, 5H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.04 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.02-1.78 (m, 4H), 1.63 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.51 (td, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 0.82 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H), 0.10 (s, 9H)
THF(10mL)中のジイソプロピルアミン(0.4mL、2.84mmol、1.4当量)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、1.15mL、2.74mmol、1.35当量)を窒素下−78℃で滴下した。この反応混合物を10分間撹拌した後、THF(2mL)中の(トリメチルシリル)アセチレン(0.37mL、2.64mmol、1.3当量)を滴下した。5分後、THF(3mL)中のE1(500mg、2.03mmol)の溶液を滴下し、−78℃で4時間撹拌を続けた。この反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液としてヘプタン〜15% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.21-7.01 (m, 5H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.04 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.02-1.78 (m, 4H), 1.63 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.51 (td, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 0.82 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H), 0.10 (s, 9H)
工程3:エチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(970mg、2.82mmol)から開始し、実施例91の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜40% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37-7.13 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.56 (td, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.82 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.70 (td, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(970mg、2.82mmol)から開始し、実施例91の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜40% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37-7.13 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.56 (td, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.82 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.70 (td, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程4:エチル (1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
DCM(12mL)中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.74mL、4.55mmol、2.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(0.32mL、2.28mmol、1.0当量)を窒素下、−78℃で加えた。ついで、XtalFluor-M(登録商標)(830mg、3.41mmol、1.5当量)及びDCM(12mL)中のエチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(620mg、2.28mmol、1.0当量)の溶液を連続的に加えた。この反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した後、一晩かけて室温まで放温した。この混合物を5% NaHCO3水溶液(40mL)でクエンチし、15分間撹拌した。DCM(50mL)を加え、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜5% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38-7.11 (m, 5H), 3.90 (qd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 3.21 (tdd, J = 16.9, 12.4, 3.3 Hz, 1H), 2.90-2.52 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.25-1.69 (m, 4H), 0.96 (td, J = 7.1, 2.8 Hz, 3H)
DCM(12mL)中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.74mL、4.55mmol、2.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(0.32mL、2.28mmol、1.0当量)を窒素下、−78℃で加えた。ついで、XtalFluor-M(登録商標)(830mg、3.41mmol、1.5当量)及びDCM(12mL)中のエチル (1R,2R,4R)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(620mg、2.28mmol、1.0当量)の溶液を連続的に加えた。この反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した後、一晩かけて室温まで放温した。この混合物を5% NaHCO3水溶液(40mL)でクエンチし、15分間撹拌した。DCM(50mL)を加え、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜5% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38-7.11 (m, 5H), 3.90 (qd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 3.21 (tdd, J = 16.9, 12.4, 3.3 Hz, 1H), 2.90-2.52 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.25-1.69 (m, 4H), 0.96 (td, J = 7.1, 2.8 Hz, 3H)
工程5:(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
THF(4mL)、メタノール(2mL)及び水(1mL)中のエチル (1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(385mg、1.4mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(353mg、8.42mmol、6.0当量)を加え、この混合物を室温で72時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水(10mL)を加え、この混合物を、1.2N HCl(7mL)を使用してpH3に酸性化した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.38-7.07 (m, 5H), 4.13-3.84 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 11.6, 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.84-2.59 (m, 1H), 2.27-1.82 (m, 5H), 1.82-1.63 (m, 1H)
THF(4mL)、メタノール(2mL)及び水(1mL)中のエチル (1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(385mg、1.4mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(353mg、8.42mmol、6.0当量)を加え、この混合物を室温で72時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水(10mL)を加え、この混合物を、1.2N HCl(7mL)を使用してpH3に酸性化した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.38-7.07 (m, 5H), 4.13-3.84 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 11.6, 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.84-2.59 (m, 1H), 2.27-1.82 (m, 5H), 1.82-1.63 (m, 1H)
工程6:実施例122及び実施例123
(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(350mg、1.42mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(475mg、1.42mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された方法に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、以下を与えた。
第一溶出液:実施例122(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=563[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.35-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.99-3.58 (m, 5H), 3.33-3.02 (m, 3H), 2.97-2.57 (m, 1H), 2.28-1.88 (m, 4H), 1.85-1.53 (m, 2H), 1.49-1.06 (m, 3H), 0.68 (dtd, J = 44.2, 12.9, 4.4 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H32F2N4O4 計算値562.2392:実測値563.2490[M+H]+
第二溶出液:実施例123(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=563[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.39-6.99 (m, 9H), 4.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 4.09-3.77 (m, 3H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.26-3.01 (m, 3H), 2.92-2.56 (m, 1H), 2.35-1.89 (m, 4H), 1.80 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.50-1.05 (m, 3H), 0.64 (dtd, J = 81.7, 13.0, 4.4 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H32F2N4O4 計算値562.2392:実測値563.2507[M+H]+
(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(350mg、1.42mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(475mg、1.42mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された方法に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、以下を与えた。
第一溶出液:実施例122(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=563[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.35-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.99-3.58 (m, 5H), 3.33-3.02 (m, 3H), 2.97-2.57 (m, 1H), 2.28-1.88 (m, 4H), 1.85-1.53 (m, 2H), 1.49-1.06 (m, 3H), 0.68 (dtd, J = 44.2, 12.9, 4.4 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H32F2N4O4 計算値562.2392:実測値563.2490[M+H]+
第二溶出液:実施例123(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=563[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.39-6.99 (m, 9H), 4.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 4.09-3.77 (m, 3H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.26-3.01 (m, 3H), 2.92-2.56 (m, 1H), 2.35-1.89 (m, 4H), 1.80 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.50-1.05 (m, 3H), 0.64 (dtd, J = 81.7, 13.0, 4.4 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H32F2N4O4 計算値562.2392:実測値563.2507[M+H]+
rel−5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例124)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)及びエチニルシクロプロパン(0.22ml、2.64mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜25% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rel−エチル (1R,2R,4R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34-7.25 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.53 (td, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.16-1.87 (m, 4H), 1.78 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.41-1.24 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91-0.72 (m, 4H)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)及びエチニルシクロプロパン(0.22ml、2.64mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜25% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rel−エチル (1R,2R,4R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34-7.25 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.53 (td, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.16-1.87 (m, 4H), 1.78 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.41-1.24 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91-0.72 (m, 4H)
工程2:rel−エチル (1R,2R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(233mg、0.96mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、rel−エチル (1R,2R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(157mg、0.5mmol、78%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 3.90 (qd, J = 7.1, 3.8 Hz, 2H), 3.26-3.09 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.43-2.21 (m, 2H), 2.15-1.68 (m, 4H), 1.42-1.27 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92-0.69 (m, 5H)
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(233mg、0.96mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、rel−エチル (1R,2R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(157mg、0.5mmol、78%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 3.90 (qd, J = 7.1, 3.8 Hz, 2H), 3.26-3.09 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.43-2.21 (m, 2H), 2.15-1.68 (m, 4H), 1.42-1.27 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92-0.69 (m, 5H)
工程3:rel−(1R,2R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(255mg、0.81mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、rel−(1R,2R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.29;m/z=285[M−H]−
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(255mg、0.81mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、rel−(1R,2R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.29;m/z=285[M−H]−
工程4:実施例124
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(140mg、0.42mmol)及びrel−(1R,2R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(274mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘキサン〜100% EtOAc/ヘキサン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.28;m/z=603[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.53 (m, 1H), 7.34-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.0, 4.6, 2.1 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.01-3.77 (m, 2H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.33-2.98 (m, 3H), 2.95-2.57 (m, 1H), 2.22-1.82 (m, 4H), 1.81-1.53 (m, 2H), 1.52-1.03 (m, 4H), 0.94-0.47 (m, 5H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C34H36F2N4O4 計算値602.2705:実測値603.2729[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(140mg、0.42mmol)及びrel−(1R,2R)−4−(2−シクロプロピルエチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(274mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘキサン〜100% EtOAc/ヘキサン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.28;m/z=603[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.53 (m, 1H), 7.34-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.0, 4.6, 2.1 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.01-3.77 (m, 2H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.33-2.98 (m, 3H), 2.95-2.57 (m, 1H), 2.22-1.82 (m, 4H), 1.81-1.53 (m, 2H), 1.52-1.03 (m, 4H), 0.94-0.47 (m, 5H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C34H36F2N4O4 計算値602.2705:実測値603.2729[M+H]+
rel−5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例125)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)及びプロピン(2.64mL、THF中の1M、2.64mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35-7.14 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.54 (td, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 2.25-1.96 (m, 4H), 1.95 (s, 1H), 1.78 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.72-1.60 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)及びプロピン(2.64mL、THF中の1M、2.64mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35-7.14 (m, 5H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.54 (td, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 2.25-1.96 (m, 4H), 1.95 (s, 1H), 1.78 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.72-1.60 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程2:rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(360mg、1.26mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36-7.15 (m, 5H), 3.90 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 2H), 3.28-3.08 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.44-2.23 (m, 2H), 2.17-1.69 (m, 7H), 0.96 (td, J = 7.1, 3.8 Hz, 3H)
rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(360mg、1.26mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36-7.15 (m, 5H), 3.90 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 2H), 3.28-3.08 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.44-2.23 (m, 2H), 2.17-1.69 (m, 7H), 0.96 (td, J = 7.1, 3.8 Hz, 3H)
工程3:rel−(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(280mg、0.97mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、rel−(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.20;m/z=259[M−H]−
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.34-7.15 (m, 5H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.13-1.83 (m, 8H), 1.76 (m, 1H)
rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(280mg、0.97mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、rel−(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.20;m/z=259[M−H]−
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.34-7.15 (m, 5H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.13-1.83 (m, 8H), 1.76 (m, 1H)
工程4:実施例125
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(154mg、0.46mmol)及びrel−(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(120mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions: 21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=577[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.64-7.54 (m, 1H), 7.35-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.99-3.56 (m, 4H), 3.30-3.00 (m, 3H), 2.95-2.55 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 1.60 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 1.48-1.24 (m, 1H), 1.12 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 0.73 (dq, J = 12.1, 5.8, 4.9 Hz, 1H), 0.57 (q, J = 12.1, 11.3 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C32H34F2N4O4 計算値576.2548:実測値577.2656[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(154mg、0.46mmol)及びrel−(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(120mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions: 21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=577[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.64-7.54 (m, 1H), 7.35-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.99-3.56 (m, 4H), 3.30-3.00 (m, 3H), 2.95-2.55 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 1.60 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 1.48-1.24 (m, 1H), 1.12 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 0.73 (dq, J = 12.1, 5.8, 4.9 Hz, 1H), 0.57 (q, J = 12.1, 11.3 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C32H34F2N4O4 計算値576.2548:実測値577.2656[M+H]+
rel−5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(ピリジン−2−イルメチル)シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例126)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(実施例96の工程1に従って得た;230mg、0.68mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された方法に従って、rel−エチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.11 (m, 7H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29-3.05 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 1H), 2.15-1.87 (m, 4H), 1.82-1.53 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(実施例96の工程1に従って得た;230mg、0.68mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された方法に従って、rel−エチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[(ピリジン−2−イル)メチル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.11 (m, 7H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29-3.05 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 1H), 2.15-1.87 (m, 4H), 1.82-1.53 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程2:rel−(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(ピリジン−2−イルメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(41mg、0.12mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(ピリジン−2−イルメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.92;m/z=314[M+H]+
rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(プロパ−1−イン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(41mg、0.12mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、rel−(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(ピリジン−2−イルメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.92;m/z=314[M+H]+
工程3:実施例126
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(37mg、0.11mmol)及びrel−(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(ピリジン−2−イルメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(35mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてEtOAc〜10% MeOH/EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を無色の油状物として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物を黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.08;m/z=630[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (ddd, J = 4.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (tt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.35-7.04 (m, 11H), 4.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.98-3.60 (m, 4H), 3.23-2.82 (m, 4H), 2.73-2.56 (m, 1H), 1.97-1.50 (m, 6H), 1.48-1.05 (m, 4H), 0.80-0.59 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H37F2N5O4 計算値629.2814:実測値630.2876[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(37mg、0.11mmol)及びrel−(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(ピリジン−2−イルメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(35mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてEtOAc〜10% MeOH/EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を無色の油状物として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物を黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.08;m/z=630[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (ddd, J = 4.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (tt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.35-7.04 (m, 11H), 4.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.98-3.60 (m, 4H), 3.23-2.82 (m, 4H), 2.73-2.56 (m, 1H), 1.97-1.50 (m, 6H), 1.48-1.05 (m, 4H), 0.80-0.59 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H37F2N5O4 計算値629.2814:実測値630.2876[M+H]+
rel−5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R)−4−フルオロ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例127)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
塩化セリウム(III)(840.59mg、3.41mmol、2.8当量)を含有するN2フラッシュ済みフラスコに、無水THF(6mL)を加え、この懸濁液を0℃に冷却した。ついで、臭化メチルマグネシウム溶液(1.14mL、THF中の3M、3.41mmol、2.8当量)をゆっくり滴下した。添加が完了した後、この混合物を0℃で90分間撹拌した。ついで、THF(2mL)に溶解させたrel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.22mmol、1.0当量)を滴下し、2時間撹拌した。この反応混合物を氷/水に注ぎ、酢酸(0.2mL)を加えた。この混合物をEtOAc(30mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、粗製の油状物を与えた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜69% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.06 (m, 5H), 4.28 (s, 1H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (td, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.97-1.79 (m, 1H), 1.73-1.33 (m, 5H), 1.13 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.10 (m, 5H), 4.54 (s, 1H), 3.79 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (ddd, J = 11.5, 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.68-1.37 (m, 5H),127 1.24 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程1:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート及びrel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
塩化セリウム(III)(840.59mg、3.41mmol、2.8当量)を含有するN2フラッシュ済みフラスコに、無水THF(6mL)を加え、この懸濁液を0℃に冷却した。ついで、臭化メチルマグネシウム溶液(1.14mL、THF中の3M、3.41mmol、2.8当量)をゆっくり滴下した。添加が完了した後、この混合物を0℃で90分間撹拌した。ついで、THF(2mL)に溶解させたrel−エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.22mmol、1.0当量)を滴下し、2時間撹拌した。この反応混合物を氷/水に注ぎ、酢酸(0.2mL)を加えた。この混合物をEtOAc(30mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、粗製の油状物を与えた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜69% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:rel−エチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.06 (m, 5H), 4.28 (s, 1H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (td, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.97-1.79 (m, 1H), 1.73-1.33 (m, 5H), 1.13 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
第二溶出液:rel−エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.10 (m, 5H), 4.54 (s, 1H), 3.79 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (ddd, J = 11.5, 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.68-1.37 (m, 5H),127 1.24 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程2:rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
rel−エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(192mg、0.73mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35-7.26 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.33-2.83 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.20-1.62 (m, 5H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.40 (d, J = 21.1 Hz, 3H), 0.96 (dt, J = 7.8, 7.1 Hz, 3H)
rel−エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(192mg、0.73mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35-7.26 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.33-2.83 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.20-1.62 (m, 5H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.40 (d, J = 21.1 Hz, 3H), 0.96 (dt, J = 7.8, 7.1 Hz, 3H)
工程3:rel−(1R,2R)−4−フルオロ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.38mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、rel−(1R,2R)−4−フルオロ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.44-6.91 (m, 5H), 3.09-2.52 (m, 2H), 2.04-1.56 (m, 6H), 1.55-1.27 (m, 3H)
rel−エチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.38mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、rel−(1R,2R)−4−フルオロ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.44-6.91 (m, 5H), 3.09-2.52 (m, 2H), 2.04-1.56 (m, 6H), 1.55-1.27 (m, 3H)
工程3:実施例127
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(67mg、0.2mmol)及びrel−(1R,2R)−4−フルオロ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(95mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=553[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.34-7.05 (m, 9H), 4.81 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.92 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.18-1.01 (m, 12H), 0.82-0.46 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C30H34F2N4O4 計算値552.2548:実測値553.2574[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(67mg、0.2mmol)及びrel−(1R,2R)−4−フルオロ−4−メチル−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(95mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=553[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.34-7.05 (m, 9H), 4.81 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.92 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.18-1.01 (m, 12H), 0.82-0.46 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C30H34F2N4O4 計算値552.2548:実測値553.2574[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1S,2S,4R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例128)
及び
5−アミノ−3−[(1−{[(1S,2S,4S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例129)
工程1:エチル (1S,2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート及びエチル (1S,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1S,2S)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(2.0g、8.12mmol)及びエチニルトリメチルシラン(1.24mL、8.93mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜14% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:エチル (1S,2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物として得た)
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.31-6.92 (m, 5H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 13.0, 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.09-1.56 (m, 6H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.90-0.65 (m, 3H), 0.00 (s, 9H)
第二溶出液:エチル (1S,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した)
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.23-6.96 (m, 5H), 3.86-3.63 (m, 2H), 3.04 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.50-2.26 (m, 1H), 2.09-1.77 (m, 4H), 1.63 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.82 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H), 0.10 (s, 9H)
及び
5−アミノ−3−[(1−{[(1S,2S,4S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例129)
工程1:エチル (1S,2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート及びエチル (1S,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1S,2S)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(2.0g、8.12mmol)及びエチニルトリメチルシラン(1.24mL、8.93mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜14% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:エチル (1S,2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物として得た)
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.31-6.92 (m, 5H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 13.0, 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.09-1.56 (m, 6H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.90-0.65 (m, 3H), 0.00 (s, 9H)
第二溶出液:エチル (1S,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した)
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.23-6.96 (m, 5H), 3.86-3.63 (m, 2H), 3.04 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.50-2.26 (m, 1H), 2.09-1.77 (m, 4H), 1.63 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.82 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H), 0.10 (s, 9H)
工程2:エチル (1S,2S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1S,2S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(2.05g、5.95mmol)から開始し、実施例91の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1S,2S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを淡黄色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44-7.14 (m, 5H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.21 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.69-2.43 (m, 2H), 2.37-1.76 (m, 4H), 1.70 (td, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.04-0.80 (m, 3H)
エチル (1S,2S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(2.05g、5.95mmol)から開始し、実施例91の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1S,2S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを淡黄色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44-7.14 (m, 5H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.21 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.69-2.43 (m, 2H), 2.37-1.76 (m, 4H), 1.70 (td, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.04-0.80 (m, 3H)
工程3:エチル (1S,2S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1S,2S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(890mg)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、エチル (1S,2S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=275[M+H]+
エチル (1S,2S)−4−エチニル−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(890mg)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、エチル (1S,2S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=275[M+H]+
工程4:(1S,2S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
エチル (1S,2S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、(1S,2S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=245[M−H]−
エチル (1S,2S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、(1S,2S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=245[M−H]−
工程5:実施例128及び実施例129
(1S,2S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(100mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(136mg、0.41mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、以下を与えた。
第一溶出液:実施例128(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=563[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (m, 1H), 7.35-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.99-3.78 (m, 3H), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.30-3.01 (m, 3H), 2.96-2.57 (m, 1H), 2.35-1.87 (m, 4H), 1.85-1.54 (m, 2H), 1.49-1.03 (m, 3H), 0.67 (dtd, J = 44.5, 13.0, 4.4 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H32F2N4O4 計算値562.2392:実測値563.2404[M+H]+
第二溶出液:実施例129(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=563[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.37-7.14 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.2 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 1H), 3.99-3.77 (m, 2H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.27-3.03 (m, 3H), 2.91-2.57 (m, 1H), 2.28-1.90 (m, 4H), 1.79-1.59 (m, 2H), 1.49-1.03 (m, 3H), 0.63 (dtd, J = 81.5, 12.7, 4.2 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H32F2N4O4 計算値562.2392:実測値563.2402[M+H]+
(1S,2S)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(100mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(136mg、0.41mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、以下を与えた。
第一溶出液:実施例128(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=563[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (m, 1H), 7.35-7.13 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.99-3.78 (m, 3H), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.30-3.01 (m, 3H), 2.96-2.57 (m, 1H), 2.35-1.87 (m, 4H), 1.85-1.54 (m, 2H), 1.49-1.03 (m, 3H), 0.67 (dtd, J = 44.5, 13.0, 4.4 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H32F2N4O4 計算値562.2392:実測値563.2404[M+H]+
第二溶出液:実施例129(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=563[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (m, 1H), 7.37-7.14 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.6, 2.2 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 1H), 3.99-3.77 (m, 2H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.27-3.03 (m, 3H), 2.91-2.57 (m, 1H), 2.28-1.90 (m, 4H), 1.79-1.59 (m, 2H), 1.49-1.03 (m, 3H), 0.63 (dtd, J = 81.5, 12.7, 4.2 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C31H32F2N4O4 計算値562.2392:実測値563.2402[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例130)
工程1:エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.62mmol)及び3−エチニルピリジン(218mg、2.11mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜78% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の泡状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=350[M+H]+
工程1:エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.62mmol)及び3−エチニルピリジン(218mg、2.11mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜78% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の泡状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=350[M+H]+
工程2:エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(420mg、1.2mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.35;m/z=352[M+H]+
エチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(420mg、1.2mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.35;m/z=352[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(330mg、0.94mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を白色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.01;m/z=342[M+H]+
エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(330mg、0.94mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を白色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.01;m/z=342[M+H]+
工程4:実施例130
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(110mg、0.33mmol)及び(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(152mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.08;m/z=640[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.74 (m, 1H), 8.66 (dt, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 7.8, 3.5, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.37-7.14 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.2, 4.6, 2.4 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.02-3.78 (m, 2H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.31-3.08 (m, 2H), 2.98-2.56 (m, 1H), 2.40-2.01 (m, 4H), 1.87 (s, 2H), 1.54-1.03 (m, 2H), 0.76 (td, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 0.57 (td, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H35F2N5O4 計算値639.2657:実測値640.2765[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(110mg、0.33mmol)及び(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(152mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.08;m/z=640[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.74 (m, 1H), 8.66 (dt, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 7.8, 3.5, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.37-7.14 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.2, 4.6, 2.4 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.02-3.78 (m, 2H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.31-3.08 (m, 2H), 2.98-2.56 (m, 1H), 2.40-2.01 (m, 4H), 1.87 (s, 2H), 1.54-1.03 (m, 2H), 0.76 (td, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 0.57 (td, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H35F2N5O4 計算値639.2657:実測値640.2765[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例131)
及び
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例132)
工程1:エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.62mmol)及び2−エチニルピリジン(0.21mL、2.11mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜63% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを褐色の泡状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=350[M+H]+
及び
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例132)
工程1:エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.62mmol)及び2−エチニルピリジン(0.21mL、2.11mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜63% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを褐色の泡状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=350[M+H]+
工程2:エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(480mg、1.37mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.34;m/z=352[M+H]+
エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(480mg、1.37mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.34;m/z=352[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(360mg)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.13及び1.14;m/z=324[M+H]+
エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(360mg)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.13及び1.14;m/z=324[M+H]+
工程4:実施例131及び実施例132
アセトニトリル(4mL)中の(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(180mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(112mg、0.33mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.14mL、1mmol、3.0当量)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(56.26mg、0.37mmol、1.1当量)を加えた。1分後、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(70.43mg、0.37mmol、1.1当量)を加え、得られた黄色の溶液を一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(25mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、粗製の油状物を与えた。残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、以下を与えた。
第一溶出液:実施例131(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=640[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (ddd, J = 4.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.89-7.75 (m, 1H), 7.66-7.48 (m, 2H), 7.44 (ddt, J = 7.5, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.14 (m, 7H), 7.10 (ddq, J = 6.9, 4.6, 2.2 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.03-3.49 (m, 4H), 3.33-2.55 (m, 4H), 2.45-2.01 (m, 3H), 1.92-1.59 (m, 2H), 1.51-0.97 (m, 3H), 0.68 (dtd, J = 50.8, 12.7, 4.3 Hz, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H35F2N5O4 計算値639.2657:実測値640.2683[M+H]+
第二溶出液:実施例132(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=640[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 1H), 7.67 (ddt, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (ddt, J = 7.6, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.15 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.7, 2.4 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.01-3.78 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.31-3.06 (m, 3H), 2.95-2.59 (m, 1H), 2.40-1.99 (m, 4H), 1.88 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.52-1.03 (m, 2H), 0.76 (td, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 0.56 (dd, J = 13.0, 9.1 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H35F2N5O4 計算値639.2657:実測値640.2672[M+H]+
アセトニトリル(4mL)中の(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(180mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(112mg、0.33mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.14mL、1mmol、3.0当量)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(56.26mg、0.37mmol、1.1当量)を加えた。1分後、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(70.43mg、0.37mmol、1.1当量)を加え、得られた黄色の溶液を一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(25mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、粗製の油状物を与えた。残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、以下を与えた。
第一溶出液:実施例131(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=640[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (ddd, J = 4.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.89-7.75 (m, 1H), 7.66-7.48 (m, 2H), 7.44 (ddt, J = 7.5, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.14 (m, 7H), 7.10 (ddq, J = 6.9, 4.6, 2.2 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.03-3.49 (m, 4H), 3.33-2.55 (m, 4H), 2.45-2.01 (m, 3H), 1.92-1.59 (m, 2H), 1.51-0.97 (m, 3H), 0.68 (dtd, J = 50.8, 12.7, 4.3 Hz, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H35F2N5O4 計算値639.2657:実測値640.2683[M+H]+
第二溶出液:実施例132(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=640[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 1H), 7.67 (ddt, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (ddt, J = 7.6, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.15 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.1, 4.7, 2.4 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.01-3.78 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.31-3.06 (m, 3H), 2.95-2.59 (m, 1H), 2.40-1.99 (m, 4H), 1.88 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.52-1.03 (m, 2H), 0.76 (td, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 0.56 (dd, J = 13.0, 9.1 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H35F2N5O4 計算値639.2657:実測値640.2672[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例133)
工程1:(1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(2.27g、9.22mmol、1.0当量)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=0.84;m/z=217[M−H]−
工程1:(1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(2.27g、9.22mmol、1.0当量)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=0.84;m/z=217[M−H]−
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
DCM(40mL)中の(1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(1.43g、6.55mmol、1.0当量)及びtert−ブタノール(1.84mL、19.66mmol、3当量)の溶液に、DCM(16mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(1.57mL、7.21mmol、1.1当量)の溶液を0℃で滴下し、続けて、DMAP(800mg、6.55mmol、1.0当量)を加えた。この反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した後、一晩かけて室温まで放温した。ジエチルエーテル(50mL)を加え、この懸濁液をCeliteパッドでろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、粗製の固体を与えた。溶出液としてヘプタン〜33% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 (ddd, J = 8.9, 6.5, 0.9 Hz, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 3.23 (ddd, J = 12.0, 10.9, 5.2 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.68-2.42 (m, 4H), 2.32 (ddt, J = 13.1, 5.9, 3.4 Hz, 1H), 2.03 (tdd, J = 13.3, 11.7, 5.0 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H)
DCM(40mL)中の(1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(1.43g、6.55mmol、1.0当量)及びtert−ブタノール(1.84mL、19.66mmol、3当量)の溶液に、DCM(16mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(1.57mL、7.21mmol、1.1当量)の溶液を0℃で滴下し、続けて、DMAP(800mg、6.55mmol、1.0当量)を加えた。この反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した後、一晩かけて室温まで放温した。ジエチルエーテル(50mL)を加え、この懸濁液をCeliteパッドでろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、粗製の固体を与えた。溶出液としてヘプタン〜33% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 (ddd, J = 8.9, 6.5, 0.9 Hz, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 3.23 (ddd, J = 12.0, 10.9, 5.2 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.68-2.42 (m, 4H), 2.32 (ddt, J = 13.1, 5.9, 3.4 Hz, 1H), 2.03 (tdd, J = 13.3, 11.7, 5.0 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H)
工程3:tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニル−5−フルオロピリジン(172mg、1.42mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.32;m/z=396[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニル−5−フルオロピリジン(172mg、1.42mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.32;m/z=396[M+H]+
工程4:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート及びtert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(272mg、0.69mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜10% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物とした得た。この化合物を更に精製することなく使用した)
LC/MS(方法B):RT=1.46;m/z=398[M+H]+
第二溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物として得た)
LC/MS(方法B):RT=1.47;m/z=398[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(272mg、0.69mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜10% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物とした得た。この化合物を更に精製することなく使用した)
LC/MS(方法B):RT=1.46;m/z=398[M+H]+
第二溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物として得た)
LC/MS(方法B):RT=1.47;m/z=398[M+H]+
工程5:(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
DCM(2mL)中のtert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.25mmol)の溶液に、TFA(2mL)を0℃、窒素下でゆっくり加えた。この混合物を2時間かけて室温まで放温した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(25mL)と水(25mL)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸をオフホワイト色の固体として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=342[M+H]+
DCM(2mL)中のtert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.25mmol)の溶液に、TFA(2mL)を0℃、窒素下でゆっくり加えた。この混合物を2時間かけて室温まで放温した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM(25mL)と水(25mL)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸をオフホワイト色の固体として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=342[M+H]+
工程6:実施例133
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(75mg、0.23mmol)及び(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(70mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc(勾配)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を無色の油状物として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.25;m/z=658[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (dd, J = 2.8, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (tdd, J = 8.6, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40-7.14 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.2, 4.6, 2.4 Hz, 2H), 4.82 (s, 3H), 4.00-3.56 (m, 4H), 3.30-2.96 (m, 3H), 2.95-2.58 (m, 1H), 2.40-2.02 (m, 4H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.51-0.97 (m, 2H), 0.76 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 0.56 (td, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F3N5O4 計算値657.2563:実測値658.2665[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(75mg、0.23mmol)及び(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(70mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc(勾配)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を無色の油状物として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物をベージュ色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.25;m/z=658[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (dd, J = 2.8, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (tdd, J = 8.6, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40-7.14 (m, 7H), 7.09 (ddd, J = 9.2, 4.6, 2.4 Hz, 2H), 4.82 (s, 3H), 4.00-3.56 (m, 4H), 3.30-2.96 (m, 3H), 2.95-2.58 (m, 1H), 2.40-2.02 (m, 4H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.51-0.97 (m, 2H), 0.76 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 0.56 (td, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F3N5O4 計算値657.2563:実測値658.2665[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例134)
工程1:(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(98mg、0.25mmol、1.0当量)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(84mg)をオフホワイト色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.073;m/z=342[M+H]+
工程1:(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(98mg、0.25mmol、1.0当量)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(84mg)をオフホワイト色の固体として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.073;m/z=342[M+H]+
工程2:実施例134
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(83mg、0.25mmol)及び(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(84mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液として10%〜100% アセトニトリル/水(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィー(C18)により精製して、実施例134を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.23;m/z=638[M−HF]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (m, 1H), 7.81 (tdd, J = 8.6, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.8, 4.6, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.97-3.62 (m, 4H), 3.33-3.11 (m, 3H), 2.94-2.63 (m, 1H), 2.41-2.07 (m, 4H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.78-0.58 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F3N5O4 計算値657.2563:実測値658.2652[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(83mg、0.25mmol)及び(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(84mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液として10%〜100% アセトニトリル/水(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィー(C18)により精製して、実施例134を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.23;m/z=638[M−HF]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (m, 1H), 7.81 (tdd, J = 8.6, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.8, 4.6, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.97-3.62 (m, 4H), 3.33-3.11 (m, 3H), 2.94-2.63 (m, 1H), 2.41-2.07 (m, 4H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.78-0.58 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F3N5O4 計算値657.2563:実測値658.2652[M+H]+
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(2−フェニルエチニル)シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例135)
及び
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(2−フェニルエチニル)シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例136)
THF(2mL)中の5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(110mg、0.2mmol、1.0当量)の溶液に、ヨウ化銅(I)(33mg、0.02mmol、0.08当量)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5.5mg、0.01mmol、0.04当量)を加えた。この反応混合物を窒素下で5分間脱気した後、トリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol、1.5当量)、続けて、ヨ−ドベンゼン(0.03mL、0.29mmol、1.5当量)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(20mL)とブライン(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、粗製の褐色の油状物を与えた。残留物を、溶出液としてDCM〜4.5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:実施例135(黄色の油状物)
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=639[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.41 (m, 6H), 7.34-7.18 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H) 4.94-4.49 (m, 3H), 4.05-3.53 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.39-1.99 (m, 4H), 1.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.52-1.02 (m, 3H), 0.77 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 0.66-0.41 (m, 1H)
第二溶出液:実施例136(褐色の油状物)
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=619[M−HF]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.40 (m, 6H), 7.33-7.17 (m, 7H), 7.12-7.08 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 49.4, 5.7 Hz, 3H), 4.11-3.53 (m, 4H), 3.18 (dt, J = 27.8, 11.8 Hz, 2H), 2.99-2.59 (m, 1H), 2.41-1.93 (m, 4H), 1.74 (dt, J = 51.7, 12.9 Hz, 2H), 1.50-1.01 (m, 3H), 0.92-0.48 (m, 2H)
及び
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−(2−フェニルエチニル)シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例136)
THF(2mL)中の5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4−エチニル−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(110mg、0.2mmol、1.0当量)の溶液に、ヨウ化銅(I)(33mg、0.02mmol、0.08当量)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5.5mg、0.01mmol、0.04当量)を加えた。この反応混合物を窒素下で5分間脱気した後、トリエチルアミン(0.04mL、0.29mmol、1.5当量)、続けて、ヨ−ドベンゼン(0.03mL、0.29mmol、1.5当量)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(20mL)とブライン(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、粗製の褐色の油状物を与えた。残留物を、溶出液としてDCM〜4.5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:実施例135(黄色の油状物)
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=639[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.41 (m, 6H), 7.34-7.18 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H) 4.94-4.49 (m, 3H), 4.05-3.53 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.39-1.99 (m, 4H), 1.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.52-1.02 (m, 3H), 0.77 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 0.66-0.41 (m, 1H)
第二溶出液:実施例136(褐色の油状物)
LC/MS(方法B):RT=1.22;m/z=619[M−HF]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.40 (m, 6H), 7.33-7.17 (m, 7H), 7.12-7.08 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 49.4, 5.7 Hz, 3H), 4.11-3.53 (m, 4H), 3.18 (dt, J = 27.8, 11.8 Hz, 2H), 2.99-2.59 (m, 1H), 2.41-1.93 (m, 4H), 1.74 (dt, J = 51.7, 12.9 Hz, 2H), 1.50-1.01 (m, 3H), 0.92-0.48 (m, 2H)
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例137)
及び
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例138)
工程1:エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.62mmol)及び2−エチニルピラジン(220mg、2.11mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜20% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート)を無色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.096;m/z=351[M+H]+
及び
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例138)
工程1:エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.62mmol)及び2−エチニルピラジン(220mg、2.11mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜20% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート)を無色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.096;m/z=351[M+H]+
工程2:エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(476mg、1.36mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜20% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.317;m/z=353[M+H]+
エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(476mg、1.36mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜20% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.317;m/z=353[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(129mg、0.37mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.069;m/z=323[M−H]+
エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(129mg、0.37mmol)から開始し、実施例122及び123の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.069;m/z=323[M−H]+
工程4:実施例137及び実施例138
(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(115mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(79mg、0.24mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 7.4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、以下を与えた。
第一溶出液:実施例137(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.155;m/z=621[M−HF]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (m, 1H), 8.77-8.66 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 7H), 7.10-7.07 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.31-2.88 (m, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 4H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.47-1.12 (m, 3H), 0.78-0.58 (m, 1H)
第二溶出液:実施例138(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.176;m/z=641[M−H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (m, 1H), 8.75-8.72 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.32-2.86 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.36-2.11 (m, 4H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.53 (m, 1H)
(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(115mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(79mg、0.24mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 7.4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、以下を与えた。
第一溶出液:実施例137(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.155;m/z=621[M−HF]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (m, 1H), 8.77-8.66 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 7H), 7.10-7.07 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.31-2.88 (m, 3H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 4H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.47-1.12 (m, 3H), 0.78-0.58 (m, 1H)
第二溶出液:実施例138(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.176;m/z=641[M−H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (m, 1H), 8.75-8.72 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.32-2.86 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.36-2.11 (m, 4H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.53 (m, 1H)
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例139)
工程1:エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
E1(400mg、1.62mmol)及び5−エチニルピリミジン(220mg、2.11mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.10;m/z=351[M+H]+
工程1:エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
E1(400mg、1.62mmol)及び5−エチニルピリミジン(220mg、2.11mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.10;m/z=351[M+H]+
工程2:エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(410mg、1.17mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.31;m/z=353[M+H]+
エチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(410mg、1.17mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.31;m/z=353[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
メタノール(3.75mL)及び水(1.25mL)中のエチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.28mmol)の溶液に、50%(w/w) 水酸化ナトリウム(0.25mL)を室温で加えた。この反応混合物を室温で71時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×30mL)で抽出した。水層を2N HClでpH2に酸性化し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.05;m/z=337[M+H]+
メタノール(3.75mL)及び水(1.25mL)中のエチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.28mmol)の溶液に、50%(w/w) 水酸化ナトリウム(0.25mL)を室温で加えた。この反応混合物を室温で71時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2×30mL)で抽出した。水層を2N HClでpH2に酸性化し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.05;m/z=337[M+H]+
工程4:実施例139
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(56mg、0.17mmol)及び(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(56mg、0.17mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.14;m/z=653[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.40-7.14 (m, 7H), 7.13-7.04 (m, 2H), 4.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.01-3.59 (m, 4H), 3.38 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.27-3.05 (m, 3H), 2.76-2.58 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.97-1.66 (m, 4H), 1.51-1.03 (m, 3H), 0.88-0.49 (m, 1H)
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(56mg、0.17mmol)及び(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(56mg、0.17mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を白色の固体として与えた。分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)による最終精製により、所望の生成物を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.14;m/z=653[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.40-7.14 (m, 7H), 7.13-7.04 (m, 2H), 4.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.01-3.59 (m, 4H), 3.38 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.27-3.05 (m, 3H), 2.76-2.58 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.97-1.66 (m, 4H), 1.51-1.03 (m, 3H), 0.88-0.49 (m, 1H)
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例140)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び5−エチニルピリミジン(148mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜40% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.217;m/z=379[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び5−エチニルピリミジン(148mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜40% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.217;m/z=379[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート及びtert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(233mg、0.62mmol)から開始して、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.404;m/z=381[M+H]+
第二溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.411;m/z=381[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(233mg、0.62mmol)から開始して、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.404;m/z=381[M+H]+
第二溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.411;m/z=381[M+H]+
工程3:(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(85mg、0.22mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.068;m/z=323[M−H]−
tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(85mg、0.22mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.068;m/z=323[M−H]−
工程4:実施例140
(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(67mg、0.21mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(69mg、0.21mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液として水〜100% MeCN/水(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例140を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.151;m/z=621[M−HF+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.22 (s, 1H), 8.96 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 7H), 7.12-7.08 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.97-3.63 (m, 4H), 3.27-2.90 (m, 3H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.42-2.09 (m, 4H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.47-1.12 (m, 3H), 0.76-0.64 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H34F2N6O4 計算値640.2610:実測値641.2699[M+H]+
(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(67mg、0.21mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(69mg、0.21mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液として水〜100% MeCN/水(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例140を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.151;m/z=621[M−HF+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.22 (s, 1H), 8.96 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 7H), 7.12-7.08 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.97-3.63 (m, 4H), 3.27-2.90 (m, 3H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.42-2.09 (m, 4H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.47-1.12 (m, 3H), 0.76-0.64 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H34F2N6O4 計算値640.2610:実測値641.2699[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例141)、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例142)
及び
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,6R)−6−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例143)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(600mg、2.19mmol)及び2−エチニルピリミジン(296mg、2.84mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜65% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(白色の固体として得た)
LC/MS(方法B):RT=1.233;m/z=379[M+H]+
第二溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物として得た)
LC/MS(方法B):RT=1.205;m/z=379[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例142)
及び
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,6R)−6−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例143)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(600mg、2.19mmol)及び2−エチニルピリミジン(296mg、2.84mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜65% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(白色の固体として得た)
LC/MS(方法B):RT=1.233;m/z=379[M+H]+
第二溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(無色の油状物として得た)
LC/MS(方法B):RT=1.205;m/z=379[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(220mg、0.58mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜35% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.376;m/z=381[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(220mg、0.58mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜35% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.376;m/z=381[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(150mg、0.39mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.02;m/z=325[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(150mg、0.39mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.02;m/z=325[M+H]+
工程4:実施例141、142及び143
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(127mg、0.38mmol)及び(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(190mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、所望の生成物を与えた。
第一溶出液:実施例143(白色の固体)
LC/MS(方法1290):RT=0.93;m/z=621[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33-7.18 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.94-3.68 (m, 4H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.18-2.93 (m, 2H), 2.7-2.54 (m, 2H), 2.40 (m, 3H), 1.46-1.13 (m, 3H), 0.93-0.64 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H33FN6O4 計算値620.2547:実測値621.2659[M+H]+
第二溶出液:実施例142(白色の固体)
LC/MS(方法1290):RT=0.94;m/z=641[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.37-7.15 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.97-3.62 (m, 4H), 3.27-2.87 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.43-2.10 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 2H), 1.45-1.11 (m, 3H), 0.78-0.57 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H34F2N6O4 計算値640.261:実測値641.2705[M+H]+
第三溶出液:実施例141(白色の固体)
LC/MS(方法1290):RT=0.96;m/z=641[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.35-7.15 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.31-2.85 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.36-2.10 (m, 4H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.46-1.11 (m, 3H), 0.78-0.53 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H34F2N6O4 計算値640.261:実測値641.2613[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(127mg、0.38mmol)及び(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(190mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、所望の生成物を与えた。
第一溶出液:実施例143(白色の固体)
LC/MS(方法1290):RT=0.93;m/z=621[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33-7.18 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.94-3.68 (m, 4H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.18-2.93 (m, 2H), 2.7-2.54 (m, 2H), 2.40 (m, 3H), 1.46-1.13 (m, 3H), 0.93-0.64 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H33FN6O4 計算値620.2547:実測値621.2659[M+H]+
第二溶出液:実施例142(白色の固体)
LC/MS(方法1290):RT=0.94;m/z=641[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.37-7.15 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.97-3.62 (m, 4H), 3.27-2.87 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.43-2.10 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 2H), 1.45-1.11 (m, 3H), 0.78-0.57 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H34F2N6O4 計算値640.261:実測値641.2705[M+H]+
第三溶出液:実施例141(白色の固体)
LC/MS(方法1290):RT=0.96;m/z=641[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.35-7.15 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.31-2.85 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.36-2.10 (m, 4H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.46-1.11 (m, 3H), 0.78-0.53 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H34F2N6O4 計算値640.261:実測値641.2613[M+H]+
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例144)
工程1:(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(68mg、0.18mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.099;m/z=323[M−H]+
工程1:(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(68mg、0.18mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.099;m/z=323[M−H]+
工程2:実施例144
(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(46mg、0.14mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(47mg、0.14mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例144を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.175;m/z=641[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.27 (s, 1H), 9.06 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.34-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.97-3.61 (m, 4H), 3.32-2.87 (m, 3H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.33-2.09 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.55 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H34F2N6O4 計算値640.2610:実測値641.2627[M+H]+
(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(46mg、0.14mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(47mg、0.14mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例144を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.175;m/z=641[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.27 (s, 1H), 9.06 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.34-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.97-3.61 (m, 4H), 3.32-2.87 (m, 3H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.33-2.09 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.55 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H34F2N6O4 計算値640.2610:実測値641.2627[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例145)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び3−エチニルピリダジン(197mg、1.9mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜88% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=379[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び3−エチニルピリダジン(197mg、1.9mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜88% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=379[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(260mg、0.69mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜93% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の泡状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=381[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(260mg、0.69mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜93% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の泡状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=381[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(90mg、0.24mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.987;m/z=325[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(90mg、0.24mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.987;m/z=325[M+H]+
工程4:実施例145
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(123mg、0.37mmol)及び(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(170mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜6% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、実施例145を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.13;m/z=641[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (dt, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.5, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.5, 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.31-2.87 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.40-2.12 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.55 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H34F2N6O4 計算値640.2610:実測値641.2684[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(123mg、0.37mmol)及び(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(170mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜6% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、実施例145を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.13;m/z=641[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (dt, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.5, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.5, 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.31-2.87 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.40-2.12 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.55 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H34F2N6O4 計算値640.2610:実測値641.2684[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例146)
及び
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4S)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例147)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
DMF(3mL)中のt−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.26mmol、1当量)の溶液に、水素化ナトリウム(13mg、0.53mmol、2当量)を窒素下、0℃で加えた。この混合物を10分間撹拌した後、ヨードメタン(0.02mL、0.26mmol、1当量)を加えた。10分後、この反応混合物を1時間かけて室温まで放温した。NH4Cl水溶液(15mL)を加え、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗製の油状物(200mg)を与えた。この残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを褐色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.11;m/z=393[M+H]+
及び
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4S)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例147)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
DMF(3mL)中のt−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.26mmol、1当量)の溶液に、水素化ナトリウム(13mg、0.53mmol、2当量)を窒素下、0℃で加えた。この混合物を10分間撹拌した後、ヨードメタン(0.02mL、0.26mmol、1当量)を加えた。10分後、この反応混合物を1時間かけて室温まで放温した。NH4Cl水溶液(15mL)を加え、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗製の油状物(200mg)を与えた。この残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを褐色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.11;m/z=393[M+H]+
工程2:(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(80mg、0.2mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.80;m/z=337[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(80mg、0.2mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.80;m/z=337[M+H]+
工程3:実施例146及び147
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(60mg、0.18mmol)及び(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(60mg、1当量)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、以下を与えた。
第一溶出液:実施例147(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.08;m/z=653[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (dt, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.5, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.5, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.41 (m, 3H), 3.25-2.89 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 4H), 1.46-1.11 (m, 3H), 0.80-0.55 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H37FN6O5 計算値652.2809:実測値653.2886[M+H]+
第二溶出液:実施例146(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.11;m/z=653[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.15 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.5, 5.0, 1.8 Hz, 1H) 7.57-7.51 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 7H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 3.89-3.53 (m, 4H), 3.41 (m, 3H), 3.17-2.83 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.22-1.86 (m, 5H), 1.68 (m, 1H), 1.54-1.06 (m, 3H), 0.73-0.50 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H37FN6O5 計算値652.2809:実測値653.2889[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(60mg、0.18mmol)及び(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(60mg、1当量)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、以下を与えた。
第一溶出液:実施例147(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.08;m/z=653[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (dt, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.5, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.5, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.41 (m, 3H), 3.25-2.89 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 4H), 1.46-1.11 (m, 3H), 0.80-0.55 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H37FN6O5 計算値652.2809:実測値653.2886[M+H]+
第二溶出液:実施例146(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.11;m/z=653[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.15 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.5, 5.0, 1.8 Hz, 1H) 7.57-7.51 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 7H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 3.89-3.53 (m, 4H), 3.41 (m, 3H), 3.17-2.83 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.22-1.86 (m, 5H), 1.68 (m, 1H), 1.54-1.06 (m, 3H), 0.73-0.50 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H37FN6O5 計算値652.2809:実測値653.2889[M+H]+
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例148)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニル−3−メチルピラジン(167.93mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.247;m/z=393[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニル−3−メチルピラジン(167.93mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.247;m/z=393[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(252mg、0.64mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.427;m/z=395[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(252mg、0.64mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.427;m/z=395[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(47mg、0.12mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.12;m/z=339[M−H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(47mg、0.12mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.12;m/z=339[M−H]+
工程4:実施例148
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(150mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(148mg、0.44mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例148を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.203;m/z=655[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.59 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 7H), 7.11-7.09 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.96-3.59 (m, 4H), 3.27-2.85 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.74-0.56 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H36F2N6O4 計算値654.2766:実測値655.2849[M+H]+
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(150mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(148mg、0.44mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例148を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.203;m/z=655[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.59 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 7H), 7.11-7.09 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.96-3.59 (m, 4H), 3.27-2.85 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.74-0.56 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H36F2N6O4 計算値654.2766:実測値655.2849[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例149)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び2−エチニル−1−メチル−1H−イミダゾール(201mg、1.9mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.122;m/z=381[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び2−エチニル−1−メチル−1H−イミダゾール(201mg、1.9mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.122;m/z=381[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(XX)及びtert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(380mg、1.00mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜58% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
LC/MS(方法B):RT=1.32;m/z=383[M+H]+
第二溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
LC/MS(方法B):RT=1.33;m/z=383[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(380mg、1.00mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜58% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
LC/MS(方法B):RT=1.32;m/z=383[M+H]+
第二溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
LC/MS(方法B):RT=1.33;m/z=383[M+H]+
工程3:(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(65mg、0.17mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.003;m/z=327[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(65mg、0.17mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.003;m/z=327[M+H]+
工程4:実施例149
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(92mg、0.28mmol)及び(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(90mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例149を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT1.11;m/z=643[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.50 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-6.94 (m, 10H), 4.75 (m, 3H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.24-2.77 (m, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.39-1.03 (m, 3H), 0.71-0.42 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H36F2N6O4 計算値642.2766:実測値643.2808[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(92mg、0.28mmol)及び(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(90mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例149を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT1.11;m/z=643[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.50 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-6.94 (m, 10H), 4.75 (m, 3H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.24-2.77 (m, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.39-1.03 (m, 3H), 0.71-0.42 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H36F2N6O4 計算値642.2766:実測値643.2808[M+H]+
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例150)
及び
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例151)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニル−5−メチルピラジン(168mg、1.42mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.26;m/z=393[M+H]+
及び
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例151)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニル−5−メチルピラジン(168mg、1.42mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.26;m/z=393[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(185mg、0.47mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.437;m/z=395[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(185mg、0.47mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.437;m/z=395[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(147mg、0.37mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.136;m/z=339[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(147mg、0.37mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.136;m/z=339[M+H]+
工程4:実施例150及び151
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(144mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(142mg、0.44mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、以下を与えた。
第一溶出液:実施例150(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.198;m/z=635[M−HF]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.68 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.33-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.97-3.62 (m, 4H), 3.28-2.88 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46-2.08 (m, 4H), 1.87-1.65 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.57 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H36F2N6O4 計算値654.2766:実測値655.2818[M+H]+
第二溶出液:実施例151(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.216;m/z=655[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.76 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.29-2.85 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.34-2.08 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.78-0.53 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H36F2N6O4 計算値654.2766:実測値655.2809[M+H]+
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(144mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(142mg、0.44mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、以下を与えた。
第一溶出液:実施例150(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.198;m/z=635[M−HF]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.68 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.33-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.97-3.62 (m, 4H), 3.28-2.88 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46-2.08 (m, 4H), 1.87-1.65 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.79-0.57 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H36F2N6O4 計算値654.2766:実測値655.2818[M+H]+
第二溶出液:実施例151(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=1.216;m/z=655[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.76 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.29-2.85 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.34-2.08 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.78-0.53 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H36F2N6O4 計算値654.2766:実測値655.2809[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例152)
工程1:(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(190mg、0.50mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.77;m/z=327[M+H]+
工程1:(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(190mg、0.50mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.77;m/z=327[M+H]+
工程2:実施例152
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(195mg、0.98mmol)及び(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(190mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜3% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、実施例152を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.088;m/z=643[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.50 (m, 1H), 7.26-7.08 (m, 8H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.90-3.55 (m, 5H), 3.41-2.82 (m, 5H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.84-1.53 (m, 2H), 1.43-0.97 (m, 3H), 0.70-0.55 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H36F2N6O4 計算値642.2766:実測値643.281[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(195mg、0.98mmol)及び(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(190mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜3% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、実施例152を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.088;m/z=643[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.50 (m, 1H), 7.26-7.08 (m, 8H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.90-3.55 (m, 5H), 3.41-2.82 (m, 5H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.84-1.53 (m, 2H), 1.43-0.97 (m, 3H), 0.70-0.55 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H36F2N6O4 計算値642.2766:実測値643.281[M+H]+
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例153)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−クロロ−3−エチニルピラジン(196.96mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜40% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の泡状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 3.22 (ddd, J = 13.1, 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−クロロ−3−エチニルピラジン(196.96mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜40% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の泡状物として得た。
1H NMR (399 MHz, クロロホルム-d) 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 3.22 (ddd, J = 13.1, 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(196mg、0.47mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.471;m/z=394(その他)
tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(196mg、0.47mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.471;m/z=394(その他)
工程3:(1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(121mg、0.29mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.185;m/z=357[M−H]−
tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(3−クロロピラジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(121mg、0.29mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.185;m/z=357[M−H]−
工程4:実施例153
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(123mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(14mg、0.34mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例153を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.258;m/z=675[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.75 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.95-3.61 (m, 4H), 3.31-2.86 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.42-2.13 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.47-1.10 (m, 3H), 0.78 -056 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H33ClF2N6O4 計算値674.222:実測値675.2265[M+H]+
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メチルピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(123mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(14mg、0.34mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例153を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.258;m/z=675[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.75 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.95-3.61 (m, 4H), 3.31-2.86 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.42-2.13 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.47-1.10 (m, 3H), 0.78 -056 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H33ClF2N6O4 計算値674.222:実測値675.2265[M+H]+
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例154)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニル−3−メトキシピラジン(191mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.318;m/z=409[M+H]+r
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニル−3−メトキシピラジン(191mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.318;m/z=409[M+H]+r
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(230mg、0.56mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.488;m/z=411[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(230mg、0.56mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.488;m/z=411[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(113mg、0.28mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.17;m/z=355[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(113mg、0.28mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.17;m/z=355[M+H]+
工程4:実施例154
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(110mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(106mg、0.32mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例154を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.06;m/z=671[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.32 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.35-7.16 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.26-2.87 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.36-2.10 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.78-0.56 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H36F2N6O5 計算値670.2715:実測値671.2759[M+H]+
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(3−メトキシピラジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(110mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(106mg、0.32mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例154を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.06;m/z=671[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.32 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.35-7.16 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.26-2.87 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.36-2.10 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 3H), 0.78-0.56 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H36F2N6O5 計算値670.2715:実測値671.2759[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−エチニル−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例155)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、1.82mmol)及びエチニルトリメチルシラン(233mg、2.37mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜20% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.11-6.94 (m, 5H), 5.42 (s, 1H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.57-2.34 (m, 1H), 2.23 (td, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.47-1.29 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 9H)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、1.82mmol)及びエチニルトリメチルシラン(233mg、2.37mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜20% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.11-6.94 (m, 5H), 5.42 (s, 1H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.57-2.34 (m, 1H), 2.23 (td, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.47-1.29 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 9H)
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−エチニル−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(525mg、0.78mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、tert−ブチル (1R,2R)−4−エチニル−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.18 (m, 5H), 3.71 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.82-1.48 (m, 3H), 1.08 (s, 9H)
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(525mg、0.78mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、tert−ブチル (1R,2R)−4−エチニル−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として得た。
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.18 (m, 5H), 3.71 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.82-1.48 (m, 3H), 1.08 (s, 9H)
工程3:(1R,2R)−4−エチニル−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−エチニル−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(110mg、0.35mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−エチニル−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.08;m/z=257[M−H]−
tert−ブチル (1R,2R)−4−エチニル−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(110mg、0.35mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−エチニル−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を無色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.08;m/z=257[M−H]−
工程4:実施例155
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(131mg、0.39mmol)及び(1R,2R)−4−エチニル−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(92mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより行って、実施例155を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.17;m/z=575[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.56 (m, 1H), 7.34-7.05 (m, 9H), 4.81 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.17-2.85 (m, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.90-1.54 (m, 4H), 1.48-1.05 (m, 3H), 0.76-0.54 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C32H35FN4O5 計算値574.2591:実測値575.2646[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(131mg、0.39mmol)及び(1R,2R)−4−エチニル−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(92mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜5% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより行って、実施例155を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.17;m/z=575[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.56 (m, 1H), 7.34-7.05 (m, 9H), 4.81 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.17-2.85 (m, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.90-1.54 (m, 4H), 1.48-1.05 (m, 3H), 0.76-0.54 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C32H35FN4O5 計算値574.2591:実測値575.2646[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−({4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例156)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニルピラジン(148mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.230;m/z=379[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニルピラジン(148mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜60% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.230;m/z=379[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(293mg、0.77mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート)を油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.39;m/z=393[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(293mg、0.77mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート)を油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.39;m/z=393[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(223mg、0.57mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.061;m/z=337[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート(223mg、0.57mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.061;m/z=337[M+H]+
工程4:実施例156
(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(193mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(192mg、0.57mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液として水〜100% MeCN/水(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例156を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.162;m/z=653[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.87 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.62 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.23-2.88 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.95-1.72 (m, 4H), 1.45-1.11 (m, 3H), 0.81-0.56 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H37FN6O5 計算値652.2809:実測値653.2857[M+H]+
(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(193mg)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(192mg、0.57mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液として水〜100% MeCN/水(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例156を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.162;m/z=653[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.87 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.96-3.62 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.23-2.88 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.95-1.72 (m, 4H), 1.45-1.11 (m, 3H), 0.81-0.56 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H37FN6O5 計算値652.2809:実測値653.2857[M+H]+
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例157)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(348mg、1.27mmol)及び2−エチニル−4−フルオロピリジン(148mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.310;m/z=396[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(348mg、1.27mmol)及び2−エチニル−4−フルオロピリジン(148mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜50% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.310;m/z=396[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート及びtert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(200mg、0.51mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜25% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(ゴム状物)
LC/MS(方法B):RT=1.470;m/z=398[M+H]+
第二溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(ゴム状物)
LC/MS(方法B):RT=1.480;m/z=398[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(200mg、0.51mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜25% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、以下を与えた。
第一溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(ゴム状物)
LC/MS(方法B):RT=1.470;m/z=398[M+H]+
第二溶出液:tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(ゴム状物)
LC/MS(方法B):RT=1.480;m/z=398[M+H]+
工程3:(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(73mg、0.19mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.190;m/z=342[M−H]−
tert−ブチル (1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(73mg、0.19mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.190;m/z=342[M−H]−
工程4:実施例157
(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(55mg、0.161mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(54mg、0.161mmol))から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜10% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例157を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.07;m/z=658[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.68 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 7H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.96-3.60 (m, 4H), 3.28-2.86 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.37-2.06 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.46-1.12 (m, 3H), 0.78-0.52 (m, 1H)
(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(55mg、0.161mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(54mg、0.161mmol))から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜10% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例157を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.07;m/z=658[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.68 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 7H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.96-3.60 (m, 4H), 3.28-2.86 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.37-2.06 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.46-1.12 (m, 3H), 0.78-0.52 (m, 1H)
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例158)
工程1:(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(69mg、0.17mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.180;m/z=342[M−H]−
工程1:(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(69mg、0.17mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を白色の固体として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.180;m/z=342[M−H]−
工程2:実施例158
(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(55mg、0.161mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(54mg、0.161mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜10% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例158を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.04;m/z=638[M−HF]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.62 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.34-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.29-2.86 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.41-2.05 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 2H), 1.46-1.10 (m, 3H), 0.78-0.58 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F3N5O4 計算値657.2563:実測値658.2644[M+H]+
(1R,2R,4S)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(55mg、0.161mmol)及び5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(54mg、0.161mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜10% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例158を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.04;m/z=638[M−HF]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.62 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.34-7.17 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 4H), 3.29-2.86 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.41-2.05 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 2H), 1.46-1.10 (m, 3H), 0.78-0.58 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F3N5O4 計算値657.2563:実測値658.2644[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例159)
及び
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4S)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例160)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.26mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを褐色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.28;m/z=395[M+H]+
及び
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4S)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(実施例160)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.26mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを褐色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.28;m/z=395[M+H]+
工程2 (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(95mg、0.24mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.919;m/z=339[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(95mg、0.24mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.919;m/z=339[M+H]+
工程3:実施例159及び160
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(145mg、0.43mmol)及び(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(98mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜10% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 9 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、以下を与えた。
第一溶出液:実施例160(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=0.850;m/z=655[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.50 (m, 1H), 7.29-7.07 (m, 8H), 7.02 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.89-3.55 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 3.21-2.79 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.18-1.82 (m, 4H), 1.78-1.44 (m, 2H), 1.35-1.04 (m, 3H), 0.68-0.53 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H39FN6O5 計算値654.2966:実測値655.3045[M+H]+
第二溶出液:実施例159(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=0.866;m/z=655[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.49 (m, 1H), 7.26-7.06 (m, 8H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.88-3.52 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 3.16-2.78 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 4H), 1.38-1.02 (m, 3H), 0.73-0.44 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H39FN6O5 計算値654.2966:実測値655.3048[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(145mg、0.43mmol)及び(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(98mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜10% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 9 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、以下を与えた。
第一溶出液:実施例160(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=0.850;m/z=655[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.50 (m, 1H), 7.29-7.07 (m, 8H), 7.02 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.89-3.55 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 3.21-2.79 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.18-1.82 (m, 4H), 1.78-1.44 (m, 2H), 1.35-1.04 (m, 3H), 0.68-0.53 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H39FN6O5 計算値654.2966:実測値655.3045[M+H]+
第二溶出液:実施例159(白色の固体)
LC/MS(方法B):RT=0.866;m/z=655[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.49 (m, 1H), 7.26-7.06 (m, 8H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.88-3.52 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 3.16-2.78 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 4H), 1.38-1.02 (m, 3H), 0.73-0.44 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H39FN6O5 計算値654.2966:実測値655.3048[M+H]+
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例161)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、1.82mmol)及びtert−ブチル N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−(6−エチニルピリジン−2−イル)カルバマート(754mg、2.37mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜34% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.35;m/z=593[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(500mg、1.82mmol)及びtert−ブチル N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−(6−エチニルピリジン−2−イル)カルバマート(754mg、2.37mmol、1.3当量)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜34% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.35;m/z=593[M+H]+
工程2 tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル}−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(545mg、0.92mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜18% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.44;m/z=595[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル}−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(545mg、0.92mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜18% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.44;m/z=595[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(520mg)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(350mg)を白色の泡状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.818;m/z=339[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(520mg)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(350mg)を白色の泡状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.818;m/z=339[M+H]+
工程4:実施例161
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(166mg、0.50mmol)及び(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(175mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜9% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 9 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、実施例161を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=655[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.07 (m, 7H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.88-3.53 (m, 4H), 3.18-2.77 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.26-1.94 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.36-0.93 (m, 3H), 0.71-0.45 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H36F2N6O4 計算値654.2766:実測値655.281[M+H]+
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン(166mg、0.50mmol)及び(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(175mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜9% MeOH(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 9 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、実施例161を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.15;m/z=655[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.07 (m, 7H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.88-3.53 (m, 4H), 3.18-2.77 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.26-1.94 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.36-0.93 (m, 3H), 0.71-0.45 (m, 1H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H36F2N6O4 計算値654.2766:実測値655.281[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例162)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び3−エチニル−6−メチルピリダジン(224mg、1.90mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.206;m/z=393[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び3−エチニル−6−メチルピリダジン(224mg、1.90mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.206;m/z=393[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(293mg、0.75mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=395[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(293mg、0.75mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜30% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.19;m/z=395[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(98mg、0.25mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を赤色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.032;m/z=339[M−H]−
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(98mg、0.25mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を赤色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.032;m/z=339[M−H]−
工程4:実施例162
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(150mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(98.5mg、0.27mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例162を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.225;m/z=691[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 7.87 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.45-3.08 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.45-2.12 (m, 4H), 1.96-1.75 (m, 2H), 1.51-1.20 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F4N6O4 計算値690.2578:実測値691.2685[M+H]+
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(150mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(98.5mg、0.27mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例162を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.225;m/z=691[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 7.87 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.45-3.08 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.45-2.12 (m, 4H), 1.96-1.75 (m, 2H), 1.51-1.20 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F4N6O4 計算値690.2578:実測値691.2685[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−1−[(1R,2R,4R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例163)
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(100mg、0.13mmol)及び(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(91mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:30mm×250mm 5μm)により行って、実施例163を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.210;m/z=691[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.62 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.01-3.74 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 4H), 2.43-2.07 (m, 4H), 1.91-1.67 (m, 2H), 1.48-1.21 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F4N6O4 計算値690.2578:実測値691.2663[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(100mg、0.13mmol)及び(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−フルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(91mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:30mm×250mm 5μm)により行って、実施例163を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.210;m/z=691[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.62 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.01-3.74 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 4H), 2.43-2.07 (m, 4H), 1.91-1.67 (m, 2H), 1.48-1.21 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F4N6O4 計算値690.2578:実測値691.2663[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−1−[(1R,2R,4R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例164)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(6−{ビス[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(90mg、0.15mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.61;m/z=507[M−BOC+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−[2−(6−{ビス[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−2−イル)エチニル]−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(90mg、0.15mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.61;m/z=507[M−BOC+H]+
工程2:(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(50mg、0.08mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.98;m/z=351[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−(2−{6−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチニル)−4−ヒドロキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(50mg、0.08mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の固体として与えた。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.98;m/z=351[M+H]+
工程3:実施例164
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(48mg、0.13mmol)及び(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(45mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 7 Dimensions:30mm×250mm 5μm)により行って、実施例164を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.16;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.55 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 7H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.65 (ddd, J = 7.2, 2.9, 0.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.97 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.40-4.12 (m, 2H), 3.99-3.67 (m, 2H), 3.27-3.00 (m, 7H), 2.35-2.01 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 4H), 1.41-1.15 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O5 計算値702.2778:実測値703.288[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(48mg、0.13mmol)及び(1R,2R)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−4−メトキシ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(45mg)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 7 Dimensions:30mm×250mm 5μm)により行って、実施例164を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.16;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.55 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 7H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.65 (ddd, J = 7.2, 2.9, 0.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.97 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.40-4.12 (m, 2H), 3.99-3.67 (m, 2H), 3.27-3.00 (m, 7H), 2.35-2.01 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 4H), 1.41-1.15 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O5 計算値702.2778:実測値703.288[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例165)
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(83mg、0.22mmol)及び(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(75mg、0.22mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、実施例165を白色の泡状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=689[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.5, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.22-6.99 (m, 9H), 6.03-5.97 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.40-4.13 (m, 2H), 3.95-3.67 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 4H), 2.37-2.05 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.44-1.16 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H35F3N6O5 計算値688.2621:実測値689.2724[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(83mg、0.22mmol)及び(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(75mg、0.22mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、実施例165を白色の泡状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.18;m/z=689[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.5, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.22-6.99 (m, 9H), 6.03-5.97 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.40-4.13 (m, 2H), 3.95-3.67 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 4H), 2.37-2.05 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.44-1.16 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H35F3N6O5 計算値688.2621:実測値689.2724[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例166)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニルピリジン(150mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.267;m/z=378[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(300mg、1.09mmol)及び2−エチニルピリジン(150mg、1.42mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.267;m/z=378[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(47mg、0.12mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜88% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.424;m/z=392[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(47mg、0.12mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜88% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.424;m/z=392[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(41mg、0.1mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を赤色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.098;m/z=336[M−H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボキシラート(41mg、0.1mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸を赤色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.098;m/z=336[M−H]+
工程4:実施例166
(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(35mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(39mg、0.1mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例166を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.256;m/z=688[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.62 (ddt, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 7.7, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.07 (m, 9H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.48-4.21 (m, 2H), 4.03-3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.44 -2.14 (m, 4H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.51-1.26 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H36F3N5O5 計算値687.2669:実測値688.2769[M+H]+
(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(35mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(39mg、0.1mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例166を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.256;m/z=688[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.62 (ddt, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 7.7, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.07 (m, 9H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.48-4.21 (m, 2H), 4.03-3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.44 -2.14 (m, 4H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.51-1.26 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H36F3N5O5 計算値687.2669:実測値688.2769[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例167)
(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(87mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(99mg、0.27mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例167を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.23;m/z=677[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.89 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.08-6.02 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.44-3.08 (m, 4H), 2.45-2.12 (m, 4H), 1.96-1.72 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H32F4N6O4 計算値676.2421:実測値677.2498[M+H]+
(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(87mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(99mg、0.27mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例167を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.23;m/z=677[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.89 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.08-6.02 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.44-3.08 (m, 4H), 2.45-2.12 (m, 4H), 1.96-1.72 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H32F4N6O4 計算値676.2421:実測値677.2498[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン(実施例168)
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(80mg、0.12mmol、1当量)及び(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(70mg、0.22mmol、1当量)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜4% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、実施例168を淡黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.20;m/z=677[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.5, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.32-7.07 (m, 9H), 6.09-6.03 (m, 1H), 4.76-4.71 (m 2H), 4.48-4.21 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.43-3.08 (m, 4H), 2.44-2.12 (m, 4H), 1.97-1.73 (m, 2H), 1.53-1.19 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H32F4N6O4 計算値676.2421:実測値677.2533[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(80mg、0.12mmol、1当量)及び(1R,2R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(70mg、0.22mmol、1当量)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてDCM〜4% MeOH/DCM(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、依然として不純な生成物を無色の油状物として与えた。最終精製を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により行って、実施例168を淡黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.20;m/z=677[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.5, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.32-7.07 (m, 9H), 6.09-6.03 (m, 1H), 4.76-4.71 (m 2H), 4.48-4.21 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.43-3.08 (m, 4H), 2.44-2.12 (m, 4H), 1.97-1.73 (m, 2H), 1.53-1.19 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C35H32F4N6O4 計算値676.2421:実測値677.2533[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例169)
工程1:5−メチル 3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン
3−クロロ−5−メチル−ピリダジン(1g、7.78mmol)及びエチニルトリメチルシラン(0.97g、9.33mmol、1.2当量)から開始し、実施例135及び136の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−メチル 3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジンを褐色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.97;m/z=191[M+H]+
工程1:5−メチル 3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン
3−クロロ−5−メチル−ピリダジン(1g、7.78mmol)及びエチニルトリメチルシラン(0.97g、9.33mmol、1.2当量)から開始し、実施例135及び136の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−メチル 3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジンを褐色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.97;m/z=191[M+H]+
工程2:3−エチニル−5−メチルピリダジン
THF/MeOH(1:1、20mL)中の5−メチル 3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン(0.93g、4.89mmol)の溶液に、炭酸カリウム(68mg、0.49mmol、0.1当量)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−エチニル−5−メチルピリダジンをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.426;m/z=119[M+H]+
THF/MeOH(1:1、20mL)中の5−メチル 3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン(0.93g、4.89mmol)の溶液に、炭酸カリウム(68mg、0.49mmol、0.1当量)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−エチニル−5−メチルピリダジンをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.426;m/z=119[M+H]+
工程3:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び3−エチニル−5−メチルピリダジン(241mg、2.04mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.028;m/z=393[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び3−エチニル−5−メチルピリダジン(241mg、2.04mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.028;m/z=393[M+H]+
工程4:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(142mg、0.36mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.172;m/z=407[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(142mg、0.36mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.172;m/z=407[M+H]+
工程5:(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(76mg、0.19mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.858;m/z=351[M−H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(76mg、0.19mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.858;m/z=351[M−H]+
工程6:実施例169
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(73mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(77mg、0.21mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例169を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.025;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.07-6.02 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.03-3.74 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28-3.08 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26 -2.17 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.51-1.23 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O5 計算値702.2778:実測値703.2877[M+H]+
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(73mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(77mg、0.21mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例169を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.025;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.07-6.02 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.03-3.74 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28-3.08 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26 -2.17 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.51-1.23 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O5 計算値702.2778:実測値703.2877[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例170)
工程1:4−メチル−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン
3−クロロ−4−メチル−ピリダジン(525mg、4.08mmol)及びエチニルトリメチルシラン(481mg、4.90mmol、1.2当量)から開始し、実施例135及び136の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−メチル−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジンを黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.963;m/z=191[M+H]+
工程1:4−メチル−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン
3−クロロ−4−メチル−ピリダジン(525mg、4.08mmol)及びエチニルトリメチルシラン(481mg、4.90mmol、1.2当量)から開始し、実施例135及び136の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−メチル−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジンを黄色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.963;m/z=191[M+H]+
工程2:3−エチニル−4−メチルピリダジン
THF/MeOH(1:1、20mL)中の4−メチル−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン(0.723g、3.80mmol)の溶液に、炭酸カリウム(52mg、0.38mmol、0.1当量)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−エチニル−4−メチルピリダジンをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.419;m/z=119[M+H]+
THF/MeOH(1:1、20mL)中の4−メチル−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン(0.723g、3.80mmol)の溶液に、炭酸カリウム(52mg、0.38mmol、0.1当量)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−エチニル−4−メチルピリダジンをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.419;m/z=119[M+H]+
工程3:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び3−エチニル−4−メチルピリダジン(241mg、2.04mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.017;m/z=393[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び3−エチニル−4−メチルピリダジン(241mg、2.04mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.017;m/z=393[M+H]+
工程4:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.25mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート)を黄色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.152;m/z=407[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.25mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート)を黄色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.152;m/z=407[M+H]+
工程5:(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(73mg、0.18mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.841;m/z=351[M−H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(73mg、0.18mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.841;m/z=351[M−H]+
工程6:実施例170
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(56mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(59mg、0.16mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例170を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.015;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.30-7.07 (m, 9H), 6.07-6.01 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.06-3.74 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30-3.07 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.29 -2.20 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.51-1.23 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37FN6O5 計算値702.2778:実測値703.288[M+H]+
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(56mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(59mg、0.16mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例170を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.015;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.30-7.07 (m, 9H), 6.07-6.01 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.06-3.74 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30-3.07 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.29 -2.20 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.51-1.23 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37FN6O5 計算値702.2778:実測値703.288[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例171)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(334mg、0.85mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを褐色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.16;m/z=395[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(334mg、0.85mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを褐色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.16;m/z=395[M+H]+
工程2:(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(176mg、0.45mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を褐色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.866;m/z=339[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(176mg、0.45mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を褐色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.866;m/z=339[M+H]+
工程3:実施例171
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(151mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(165mg、0.45mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例171を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.044;m/z=691[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.25-6.99 (m, 9H), 6.07-5.99 (m, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.39-4.15 (m, 2H), 3.94-3.66 (m, 2H), 3.36-2.99 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.06 (m, 4H), 1.92-1.67 (m, 2H), 1.44-1.15 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F4N6O4 計算値690.2578:実測値691.2689[M+H]+
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(151mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(165mg、0.45mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例171を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.044;m/z=691[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.25-6.99 (m, 9H), 6.07-5.99 (m, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.39-4.15 (m, 2H), 3.94-3.66 (m, 2H), 3.36-2.99 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.06 (m, 4H), 1.92-1.67 (m, 2H), 1.44-1.15 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F4N6O4 計算値690.2578:実測値691.2689[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例172)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(246mg、0.63mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.2;m/z=395[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(246mg、0.63mmol)から開始し、実施例122及び123の工程4に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(4−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.2;m/z=395[M+H]+
工程2:(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(207mg、0.52mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を褐色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.898;M/z=339[M−H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(207mg、0.52mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を褐色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.898;M/z=339[M−H]+
工程3:実施例172
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(177mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(194mg、0.52mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例172を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.053;m/z=691[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.11 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 7H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.40-4.11 (m, 2H), 3.94-3.67 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.06 (m, 4H), 1.91-1.67 (m, 2H), 1.44-1.15 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F4N6O4 計算値690.2578:実測値691.2686[M+H]+
(1R,2R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(177mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(194mg、0.52mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例172を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.053;m/z=691[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.11 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 7H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.40-4.11 (m, 2H), 3.94-3.67 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.06 (m, 4H), 1.91-1.67 (m, 2H), 1.44-1.15 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H34F4N6O4 計算値690.2578:実測値691.2686[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例173)
工程1:5−メトキシ−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン
3−クロロ−5−メトキシピリダジン(1g、6.92mmol)及びエチニルトリメチルシラン(0.82mg、8.30mmol、1.2当量)から開始し、実施例135及び136の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−メトキシ−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジンを褐色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.950;m/z=207[M+H]+
工程1:5−メトキシ−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン
3−クロロ−5−メトキシピリダジン(1g、6.92mmol)及びエチニルトリメチルシラン(0.82mg、8.30mmol、1.2当量)から開始し、実施例135及び136の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−メトキシ−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジンを褐色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.950;m/z=207[M+H]+
工程2:3−エチニル−5−メトキシピリダジン
THF/MeOH(1:1、20mL)中の5−メトキシ−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン(0.651g、3.16mmol)の溶液に、炭酸カリウム(44mg、0.32mmol、0.1当量)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で蒸発させた。得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−エチニル−5−メトキシピリダジンをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.373;m/z=135[M+H]+
THF/MeOH(1:1、20mL)中の5−メトキシ−3−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン(0.651g、3.16mmol)の溶液に、炭酸カリウム(44mg、0.32mmol、0.1当量)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で蒸発させた。得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−エチニル−5−メトキシピリダジンをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=0.373;m/z=135[M+H]+
工程3:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び3−エチニル−5−メトキシピリダジン(254mg、1.90mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜85% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.208;m/z=409[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び3−エチニル−5−メトキシピリダジン(254mg、1.90mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜85% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.208;m/z=409[M+H]+
工程4:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
(1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(109mg、0.27mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜70% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.346;m/z=423[M+H]+
(1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(109mg、0.27mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜70% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを黄色の油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.346;m/z=423[M+H]+
工程5:(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(95mg、0.22mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.037;m/z=367[M−H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(95mg、0.22mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=1.037;m/z=367[M−H]+
工程6:実施例173
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(110mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(83mg、0.23mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例173を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.203;m/z=719[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.07-6.02 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.04-3.74 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.28-3.09 (m, 4H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.55-1.24 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O6 計算値718.2727:実測値719.2832[M+H]+
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(110mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(83mg、0.23mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 4 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例173を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.203;m/z=719[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.07-6.02 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.04-3.74 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.28-3.09 (m, 4H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.55-1.24 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O6 計算値718.2727:実測値719.2832[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例174)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び2−エチニル−5−メチルピリミジン(224mg、1.90mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.248;m/z=393[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(400mg、1.46mmol)及び2−エチニル−5−メチルピリミジン(224mg、1.90mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.248;m/z=393[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.25mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.406;m/z=407[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.25mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.406;m/z=407[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.25mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.075;M/z=351[M−H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(100mg、0.25mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.075;M/z=351[M−H]+
工程4:実施例174
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(43mg、0.12mmol)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(45mg、0.12mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 7 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例174を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.24;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.27-3.09 (m, 4H), 2.43-2.15 (m, 5H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.53-1.26 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O5 計算値702.2778:実測値703.291[M+H]+
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(43mg、0.12mmol)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(45mg、0.12mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 7 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製して、実施例174を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.24;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.27-3.09 (m, 4H), 2.43-2.15 (m, 5H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.53-1.26 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O5 計算値702.2778:実測値703.291[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例175)
(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(80mg、0.24mmol)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(88mg、0.24mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 7 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例175を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.229;m/z=689[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 8H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.08-6.02 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.02-3.75 (m, 5H), 3.22-3.08 (m, 4H), 2.45-2.11 (m, 4H), 1.96-1.74 (m, 2H), 1.55-1.24 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H35F3N6O5 計算値688.2621:実測値689.2763[M+H]+
(1R,2R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(80mg、0.24mmol)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(88mg、0.24mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 7 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例175を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.229;m/z=689[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 8H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.08-6.02 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.02-3.75 (m, 5H), 3.22-3.08 (m, 4H), 2.45-2.11 (m, 4H), 1.96-1.74 (m, 2H), 1.55-1.24 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C36H35F3N6O5 計算値688.2621:実測値689.2763[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例176)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(600mg、2.19mmol)及び2−エチニル−4−メチルピリミジン(336mg、2.84mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.243;m/z=393[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(600mg、2.19mmol)及び2−エチニル−4−メチルピリミジン(336mg、2.84mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.243;m/z=393[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(214mg、0.55mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.207;m/z=407[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(214mg、0.55mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜100% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.207;m/z=407[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(121mg、0.30mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.060;M/z=351[M−H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(121mg、0.30mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。
LC/MS(方法B):RT=1.060;M/z=351[M−H]+
工程4:実施例176
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(52mg、0.15mmol)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(55mg、0.15mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 7 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例176を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.038;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.09 (m, 4H), 2.50-2.15 (m, 5H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.52-1.24 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O5 計算値702.2778:実測値703.2915[M+H]+
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(52mg、0.15mmol)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(55mg、0.15mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH 7 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例176を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.038;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.47-4.20 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.09 (m, 4H), 2.50-2.15 (m, 5H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.52-1.24 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O5 計算値702.2778:実測値703.2915[M+H]+
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(実施例177)
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル(1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(600mg、2.19mmol)及び5−エチニル−2−メチルピリミジン(362mg、3.06mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜65% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.032;m/z=393[M+H]+
工程1:tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル(1R,2R)−4−オキソ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(600mg、2.19mmol)及び5−エチニル−2−メチルピリミジン(362mg、3.06mmol)から開始し、実施例122及び123の工程2に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜65% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートを油状物として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.032;m/z=393[M+H]+
工程2:tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(326mg、0.83mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜70% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.217;m/z=407[M+H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−ヒドロキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(326mg、0.83mmol)から開始し、実施例146及び147の工程1に記載された手順に従って、得られた残留物を、溶出液としてヘプタン〜70% EtOAc/ヘプタン(勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラートをオフホワイト色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.217;m/z=407[M+H]+
工程3:(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(170mg、0.42mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.898;M/z=351[M−H]+
tert−ブチル (1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボキシラート(170mg、0.42mmol)から開始し、実施例133の工程5に記載された手順に従って、(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸を黄色の油状物として得た。この化合物を更に精製することなく使用した。
LC/MS(方法B):RT=0.898;M/z=351[M−H]+
工程4:実施例177
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(78mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(82mg、0.22mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH7 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例177を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.054;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.88 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.08-6.02 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.27-3.07 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.43-2.14 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.53-1.26 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O5 計算値702.2778:実測値703.2907[M+H]+
(1R,2R)−4−メトキシ−4−[2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボン酸(78mg)及び5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン(82mg、0.22mmol)から開始し、実施例94の工程3に記載された手順に従って、得られた残留物を、分取HPLC(分取HPLCカラム:Gemini pH7 Dimensions:21.1mm×150mm 5μm)により精製し、実施例177を白色の固体として与えた。
LC/MS(方法B):RT=1.054;m/z=703[M+H]+
1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) 8.88 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.08-6.02 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.47-4.21 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.27-3.07 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.43-2.14 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.53-1.26 (m, 2H)
HRMS(TOF、ESI)m/z:C37H37F3N6O5 計算値702.2778:実測値703.2907[M+H]+
薬理研究
実施例A:蛍光強度(FLINT)読み取りによるUSP7の阻害の評価
USP7活性を、基質としてローダミン−110c末端ラベルユビキチン(UBiQ Bio)を使用して測定した。USP7とのインキュベーションにより、ローダミン−110の放出がもたらされ、USP7活性の連続測定に使用することができる蛍光の増加がもたらされる。
実施例A:蛍光強度(FLINT)読み取りによるUSP7の阻害の評価
USP7活性を、基質としてローダミン−110c末端ラベルユビキチン(UBiQ Bio)を使用して測定した。USP7とのインキュベーションにより、ローダミン−110の放出がもたらされ、USP7活性の連続測定に使用することができる蛍光の増加がもたらされる。
USP7反応を384ウェル黒色ソリッド低結合プレート(Corning #3575)中において50μL容量で行った。反応バッファーは、100mM ビシン pH8.0、0.01% TritonX100、1mM TCEP及び10% DMSOからなった。
0.25nM His−His−USP7(aa208−560、[C315A])を化合物(最終濃度10% DMSO)と共に30℃で60分間インキュベーションした。ついで、反応を500nM ユビキチン−ローダミン−110基質の添加により開始し、プレートを3分毎に21分間読み取り、ローダミン−110の放出を測定した。蛍光強度(FLINT)読み取りを、Biomek Neoプレートリーダー(Ex.485nm、Em.535nm)を使用して測定した。
増加用量の化合物の阻害を、「DMSOのみ」と「総阻害」対照(USP7なし)との間で確立された反応速度と比較した反応速度の減少%として表した。反応速度の50%低下をもたらす阻害濃度(IC50)を、4−パラメータロジスティックモデル205(S字状用量応答モデル)を使用するXL−Fitにおいて、11点用量応答曲線から決定した。
以下の表1に示された結果から、本発明の化合物が、USP7タンパク質と上記された蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することが示される。
実施例B:In vitro細胞毒性
細胞毒性試験をMTT[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド]アッセイにより評価し、Z138マントル細胞リンパ腫細胞系統に対して行った。細胞をマイクロプレ−ト上に広げ、試験化合物に96時間曝露する。ついで、MTTを4時間かけて加え、NAD(P)H依存性の細胞オキシドレダクタ−ゼ酵素により紫色を有するホルマザンに変換させる。生存細胞数は、ホルマザン塩の生成に比例し、細胞生存率は、分光光度計を使用して、540nmでの溶液の吸光度により定量することができる(Carmichael et al., Cancer Res. 1987, 47, 936-942)。結果をIC50(DMSO処理細胞のみと比較して細胞生存率を50%阻害する化合物の濃度)で表わし、以下の表1に提示する。
細胞毒性試験をMTT[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド]アッセイにより評価し、Z138マントル細胞リンパ腫細胞系統に対して行った。細胞をマイクロプレ−ト上に広げ、試験化合物に96時間曝露する。ついで、MTTを4時間かけて加え、NAD(P)H依存性の細胞オキシドレダクタ−ゼ酵素により紫色を有するホルマザンに変換させる。生存細胞数は、ホルマザン塩の生成に比例し、細胞生存率は、分光光度計を使用して、540nmでの溶液の吸光度により定量することができる(Carmichael et al., Cancer Res. 1987, 47, 936-942)。結果をIC50(DMSO処理細胞のみと比較して細胞生存率を50%阻害する化合物の濃度)で表わし、以下の表1に提示する。
結果から、本発明の化合物が細胞毒性であることが示される。
実施例C:医薬組成物:錠剤
実施例1〜177から選択される化合物5mg用量を含有する1000個の錠剤 5g
小麦デンプン 20g
トウモロコシデンプン 20g
ラクトース 30g
ステアリン酸マグネシウム 2g
シリカ 1g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
実施例1〜177から選択される化合物5mg用量を含有する1000個の錠剤 5g
小麦デンプン 20g
トウモロコシデンプン 20g
ラクトース 30g
ステアリン酸マグネシウム 2g
シリカ 1g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
Claims (32)
- 式(I):
[式中、
Jは、酸素原子又は硫黄原子を表わし、
R1は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル−R7基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール(C1〜C6)アルキル基又はヘテロアリール(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R4は、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
R5は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル基又はアリール(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R6は、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
R7は、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は−Y1−OR’基を表わし、
nは、0、1又は2に等しい整数であり、
は、単結合又は二重結合を意味し、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル又はインダニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、任意の単環式又は縮合二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜7個の環員を含有する、任意の単環式又は縮合二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の非芳香族単環式又は縮合二環式基を意味すると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルケニル、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルキニル、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、−Y2−OR’、−Y2−NR’R’’、−Y2−S(O)m−R’、オキソ(又は該当する場合、N−オキシド)、ペンタフルオロスルフィド、ニトロ、−Y2−CN、−C(O)−R’、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−Y2−C(O)−NR’R’’、−Y2−NR’−C(O)−R’’、−Y2−NR’−C(O)−OR’’、ハロゲン、シクロプロピル及び−Y2−ヘテロシクロアルキルから選択される1〜4個の基により置換されていることが可能であり、
Y1及びY2は、互いに独立して、結合、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C4)アルキレン基又は直鎖もしくは分岐鎖ハロ(C1〜C4)アルキレン基を表わし、
R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基、直鎖又は分岐鎖ハロ(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分岐鎖ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基、ホルミル基、フェニル基、ベンジル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基を表わすか、又は
対の置換基(R’、R’’)が、それらを保持している窒素原子と共に、5〜7個の環員から構成される非芳香環を形成し、同環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第2のヘテロ原子を含有していてもよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基を表わす1〜2個の基により置換されていてもよいと理解され、
mは、0、1及び2に等しい整数であると理解される]
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及び薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。 - Jが、酸素原子を表わす、請求項1記載の化合物。
- R1が、アリール基又はヘテロアリール基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R1が、フェニル基、インダニル基、ベンゾジオキソリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピロロピリジニル基又はピリミジニル基を表わす、請求項4記載の化合物。
- R1が、フェニル基を表わす、請求項5記載の化合物。
- R2が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R2が、フッ素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基を表わす、請求項7記載の化合物。
- R3が、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2〜C6)アルキニル−R7基、アリール基、アリール(C1〜C6)アルキル基又はヘテロアリール(C1〜C6)アルキル基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R3が、フッ素原子、フェニル基、ベンジル基、−C≡CH基、−C≡C−R7基(式中、R7は、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わす)又はヘテロアリール(C1〜C6)アルキル基(式中、ヘテロアリール環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル又はイミダゾリルから選択される)を表わす、請求項9記載の化合物。
- R2及びR3は、ジェミナル基である、請求項1記載の化合物。
- R2及びR3は、フッ素原子を表わす、請求項11記載の化合物。
- R2が、ハロゲン原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、R3が、−C≡C−R7基(式中、R7は、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルから選択されるヘテロアリール基を表わす)を表わす、請求項11記載の化合物。
- R4が、水素原子又はフッ素原子を表わす、請求項1記載の化合物。
- R5が、水素原子を表わす、請求項1記載の化合物。
- R6が、アリール基又はピリジニル、チエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルもしくはフリルから選択されるヘテロアリール基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R6が、アリール基を表わす、請求項16記載の化合物。
- R7が、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R7が、シクロプロピル基、フェニル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を表わす、請求項18記載の化合物。
- 以下:
5−アミノ−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(ピロリジン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−[3−(2−ピペリジル)フェノキシ]ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−[4−(1−アミノエチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェノキシ}ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[3−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−[[1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル]メチル]−6−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)−3−フルオロフェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)−3−クロロフェノキシ]−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−{4−[(tert−ブチルアミノ)メチル]フェノキシ}−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−6−[4−(アミノメチル)フェノキシ]−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({(4S)−1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェノキシ)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R)−4,4−ジフルオロ−2−フェニルシクロヘキサン−1−カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−[4−(ピペリジン−2−イル)フェノキシ]ピリミジン−4(3H)−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4S)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−[(1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−6−(4−フルオロフェノキシ)−3−({4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピラジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−({1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(4−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(6−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−{[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリジン−2−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−{[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−2−フェニル−4−[2−(ピリダジン−3−イル)エチニル]シクロヘキシル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−1−[(1R,2R,4R)−4−フルオロ−4−[2−(5−メチルピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−4−[2−(5−メトキシピリダジン−3−イル)エチニル]−2−フェニルシクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン、
5−アミノ−3−{[(4S)−3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−1−[(1R,2R,4R)−4−メトキシ−2−フェニル−4−[2−(ピリミジン−5−イル)エチニル]シクロヘキサンカルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル}−6−(4−フルオロフェノキシ)−3,4−ジヒドロピリミジン−4−オン
である、請求項1記載の化合物。 - 式(II):
[式中、R4及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物を出発物質として使用し、
同化合物を式(III):
[式中、R2、R3及びR6は、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(IV):
[式中、R2、R3、R4、R6及びnは、上記定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(IV)で示される化合物を式(V):
[式中、R2、R3、R4、R6及びnは、上記定義されたとおりである]
で示される化合物に更に変換し、
同式(V)で示される化合物を式(VI):
[式中、R1、R5及びJは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(I)で示される化合物を生成し、
同式(I)で示される化合物を、ついで、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式(I)で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
合成に要求された場合、出発試薬又は合成中間体の一部の基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記されたプロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、その後に、脱保護し、官能化することができると理解されることを特徴とする、
請求項1記載の式(I)で示される化合物の調製プロセス。 - 式(VII):
[式中、R4及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、PGは、アミン官能基の保護基を表わす]
で示される化合物を出発物質として使用し、
同化合物を式(VIII):
[式中、R4、PG及びnは、上記定義されたとおりである]
で示される化合物に更に変換し、
同式(VIII)で示される化合物を式(VI):
[式中、R1、R5及びJは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(IX):
[式中、R1、R4、R5、J、PG及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(IX)で示される化合物を、アミン官能基の保護基を除去した後に、式(III):
[式中、R2、R3及びR6は、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(I)で示される化合物を生成し、
同式(I)で示される化合物を、ついで、従来の分離技術に従って精製してもよく、同式(I)で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
合成に要求された場合、出発試薬又は合成中間体の一部の基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記されたプロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で保護し、その後に、脱保護し、官能化することができると理解されることを特徴とする、
請求項1記載の式(I)で示される化合物の調製プロセス。 - 請求項1〜21のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、1種以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、
医薬組成物。 - アポトーシス促進剤及び/又は抗増殖剤として使用するための、請求項24記載の医薬組成物。
- ガン並びに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項25記載の医薬組成物。
- 膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置における使用のための、請求項26記載の医薬組成物。
- 膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン及び小細胞肺ガンの処置における使用のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、免疫モジュレーター、E3リガーゼ阻害剤、キメラ抗原レセプターT細胞療法及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ。
- 1種以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせでの、請求項29記載の組み合わせを含む、
医薬組成物。 - ガンの処置における使用のための、請求項29記載の組み合わせ。
- 放射線療法を必要とするガンの処置における使用のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
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