CN112996517A - 预防hiv的整合酶抑制剂 - Google Patents

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C·卡勒博特
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Abstract

本发明提供预防受试者的HIV的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的比卡格韦或其药学上可接受的盐，任选与一种或多种额外的治疗剂组合。还提供降低感染HIV(例如HIV‑1和/或HIV‑2)的风险的方法。

Description

预防HIV的整合酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年9月19日提交的美国临时申请62/733,536的权益，其通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明提供预防受试者的HIV的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的HIV整合酶链转移抑制剂(例如埃替格韦或比卡格韦)或其药学上可接受的盐，任选地与一种或多种其他治疗剂组合。
背景技术
HIV/AIDS大流行夺走了数百万人的生命，并且目前还有数百万人被感染。抗逆转录病毒疗法已使HIV感染变成一种慢性、可控制的疾病；然而，仍没有治愈HIV。减少新的HIV感染数量是全球目标。为此，正在探索与暴露前预防(PrEP)和暴露后预防(PEP)相关的预防方案。特鲁瓦达(恩曲他滨-替诺福韦)是目前唯一批准用于PrEP的药物。因此，需要用于预防HIV感染的新且有效的手段，并且开发本文描述的方法以帮助满足该需求。
发明概述
本发明提供预防受试者的HIV感染的方法，或降低感染HIV的风险的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的HIV整合酶链转移抑制剂(例如埃替格韦或比卡格韦)或其药学上可接受的盐，任选地与一种或多种其他治疗剂组合。
附图说明
图1显示阐明实施例5的事件驱动研究设计的代表性方案。
图2显示实施例6中进一步描述的PrEP/PEP研究设计图表。
图3显示在八个周期的低剂量直肠激发后，作为每组SHIV阴性动物的百分比的PrEP/PEP研究动物的未感染情况(参见实施例6)。
图4显示实施例6中进一步描述的PEP研究设计图表。
图5显示在五次直肠激发后，作为每组SHIV阴性动物的百分比的PEP研究动物的未感染情况(参见实施例6)。
发明详述
本发明涉及通过向受试者施用治疗有效量的HIV整合酶链转移抑制剂(例如埃替格韦或比卡格韦)或其药学上可接受的盐来预防受试者(例如人)的HIV感染(例如HIV-1和/或HIV-2)的方法。在一些实施方案中，将HIV整合酶链转移抑制剂(例如埃替格韦或比卡格韦)或其药学上可接受的盐作为单一疗法(即，不存在其他治疗剂)施用。在一些实施方案中，将HIV整合酶链转移抑制剂(例如埃替格韦或比卡格韦)或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂(如抗HIV剂)组合施用。在一些实施方案中，将HIV整合酶链转移抑制剂(例如埃替格韦或比卡格韦)作为比卡格韦钠施用。
在一些实施方案中，所述受试者可以患有感染或处于患有感染的风险中。在一些实施方案中，将所述受试者鉴定为处于HIV性传播风险中的个体。在一些实施方案中，将个体鉴定为男性、变性男性、变性女性或女性，其与男性、异性恋男性、异性恋女性和或性工作者具有性关系。在一些实施方案中，将所述个体鉴定为：
·与至少两个不同的性伴侣进行肛交性行为，并且在过去6个月内没有持续使用避孕套；和/或
·在过去的12个月期间具有性传播疾病(STD)的病史(例如梅毒、淋病、衣原体、HBV或HCV感染)；和/或
·在性交期间使用精神活性药物(例如可卡因、γ-羟基丁酸(GHB)、亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)、甲氧麻黄酮)；和/或
·与来自HIV感染高发(>1％)地区(例如南美、撒哈拉以南非洲、东南亚、东欧、法属圭亚那)的一个或多个伴侣具有性交；和/或
·性工作者；和/或
·具有作为分享注射材料的静脉吸毒者的性伴侣；和/或
·具有携带可检测血浆病毒载量(例如，>50个拷贝(cp)/毫升(mL))的HIV感染性伴侣。
在一些实施方案中，所述受试者是HIV阴性的。在一些实施方案中，HIV是HIV-1和/或HIV-2。
如本文所用，术语“预防”是指在人暴露于病毒之前或之后但在出现疾病症状之前，和/或在血液中检测到病毒之前施用根据本公开的化合物、组合物或药学上可接受的盐。该术语还指预防疾病症状的出现和/或防止病毒达到血液中可检测的水平。该术语包括暴露前预防(PrEP)以及暴露后预防(PEP)和事件驱动或“按需”预防。该术语还指通过在分娩前向母亲和在生命的最初几天向婴儿施用来预防HIV从母亲向婴儿的围产期传播。该术语还指通过输血预防HIV传播。
如本文所用，“比卡格韦”或“BIC”各自是指由以下结构(式(I))表示的整合酶抑制剂药物化合物(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-甲吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺(IUPAC名称)。比卡格韦描述于美国专利号9,216,996中，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
Figure BDA0003063310950000031
术语比卡格韦还包括其药学上可接受的盐，包括例如其单钠盐。
如本文所用，“埃替格韦”或“EVG”各自是指由以下结构(式(II))表示的整合酶抑制剂药物化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸。埃替格韦描述于美国专利号9,216,996中，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
Figure BDA0003063310950000041
术语埃替格韦还包括其药学上可接受的盐，包括例如其单钠盐。
在没有具体提及以上提供的式(I)或式(II)化合物的特定药学上可接受的盐和/或溶剂化物的情况下，任何剂量，无论以毫克或以重量％表示，应理解为是指游离酸，即式(I)或式(II)化合物的量。例如，提及“50mg”比卡格韦或其药学上可接受的盐是指一定量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其提供与50mg式(I)化合物游离酸相同量的式(I)化合物。在一些实施方案中，提及50mg比卡格韦的剂量包含约52mg比卡格韦单钠盐。
如本文所用，“替诺福韦艾拉酚胺”或“TAF”各自是指具有以下所示结构的核苷类似物逆转录酶抑制剂药物化合物{9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]-甲氧基]丙基]腺嘌呤}。
Figure BDA0003063310950000051
TAF可能与富马酸盐/酯有关，例如单富马酸盐和半富马酸盐或共晶体(共形成体)。例如参见，美国专利号7,390,791、7,803,788和8,754,065，其各自通过引用以其整体并入本文。应理解，提及“TAF”可以包括共形成体如富马酸盐/酯。TAF是
Figure BDA0003063310950000052
中的活性药物成分，并且是片剂
Figure BDA0003063310950000053
和
Figure BDA0003063310950000054
的组分。
在没有具体提及替诺福韦艾拉酚胺的特定药学上可接受的盐和/或溶剂化物的情况下，任何剂量，无论以毫克表示或以重量％表示，应理解为是指替诺福韦艾拉酚胺游离碱的量。例如，提及25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物是指一定量的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其提供与25mg替诺福韦艾拉酚胺游离碱相同量的替诺福韦艾拉酚胺。在一些实施方案中，提及25mg替诺福韦艾拉酚胺的剂量包含约28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
如本文所用，“替诺福韦二吡呋酯”或“TD”各自是指化合物9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤。替诺福韦的前药TD可能与富马酸盐/酯(例如单富马酸盐/酯)有关。例如参见，美国专利号5,922,695、5,935,946和5,977,089，其各自通过引用以其整体并入本文。富马酸替诺福韦二吡呋酯被称为“TDF”，并且是
Figure BDA0003063310950000055
中的活性药物成分。
在没有具体提及替诺福韦二吡呋酯的特定药学上可接受的盐和/或溶剂化物的情况下，任何剂量，无论以毫克表示或以重量％表示，应视为是指替替诺福韦二吡呋酯游离碱的量。例如，提及245mg替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物是指一定量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其提供与245mg替诺福韦二吡呋酯游离碱相同量的替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，提及245mg替诺福韦二吡呋酯的剂量包含约300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯。
如本文所用，“恩曲他滨”或“FTC”各自是指具有以下结构的化合物4-氨基-5-氟-1-[(2R,5S)-2-(羟甲基)-1,3-氧杂硫杂环戊烷-5-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮。
Figure BDA0003063310950000061
恩曲他滨可作为游离碱或作为药学上可接受的盐存在于剂型中。另外，恩曲他滨可以以溶剂化物或非溶剂化物形式存在于剂型中。通常，恩曲他滨作为游离碱存在。
本公开进一步提供对于本文提供的任何实施方案，恩曲他滨或其药学上可接受的盐可以以任何合适的剂量(例如10mg/天-300mg/天；100mg/天-200mg/天；150mg/天等)被拉米夫定(即3TC)或其药学上可接受的盐代替，或与其他额外治疗剂组合，包括式(I)和式(II)化合物或其药学上可接受的盐，如本文所述。
在没有具体提及恩曲他滨的特定药学上可接受的盐和/或溶剂化物的情况下，任何剂量，无论以毫克表示或以重量％表示，应视为是指恩曲他滨游离碱的量。例如，提及200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物是指一定量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其提供与200mg恩曲他滨游离碱相同量的恩曲他滨。
如本文所用，“可比司他”或“cobi”各自是指具有以下结构的化合物2,7,10,12-四氮杂十三烷酸，12-甲基-13-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-9-[2-(4-吗啉基)乙基]-8,11-二氧代-3,6-双(苯甲基)-，5-噻唑基甲基酯，(3R,6R,9S)-。
Figure BDA0003063310950000071
可比司他可以作为游离碱或作为药学上可接受的盐存在于剂型中。另外，可比司他可以以溶剂化物或非溶剂化物形式存在于剂型中。通常，可比司他作为游离碱存在。在某些实施方案中，可比司他与埃替格韦组合存在于药物组合物中。
在没有具体提及可比司他的特定药学上可接受的盐和/或溶剂化物的情况下，任何剂量，无论以毫克表示或以重量％表示，应视为是指可比司他游离碱的量。例如，提及200mg可比司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物是指一定量的可比司他或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其提供与200mg的可比司他游离碱相同量的可比司他。
在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐以约1mg/天-约200mg/天，例如约1mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约25mg/天、约50mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约125mg/天、约150mg/天、约175mg/天或约200mg/天的剂量向受试者施用。在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐以约10mg/天-约100mg/天的剂量向受试者施用。在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐以约50mg/天-约100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐以约75mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐以约45mg/天-约55mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐以约50mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，比卡格韦是比卡格韦的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，比卡格韦是比卡格韦钠盐。在一些实施方案中，比卡格韦作为钠盐以约52mg/天(例如52.5mg/天)的剂量施用。
在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐以约10mg/天-约200mg/天的剂量向受试者施用。在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐以约50mg/天-约200mg/天的剂量向受试者施用。在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐以约50mg/天-约150mg/天的剂量向受试者施用。在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐以约100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，比卡格韦作为钠盐以约104mg/天(例如105mg/天)的剂量施用。
在一些实施方案中，埃替格韦或其药学上可接受的盐以约1mg/天-约200mg/天，例如约1mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约25mg/天、约50mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约125mg/天、约150mg/天、约175mg/天或约200mg/天的剂量向受试者施用。在一些实施方案中，埃替格韦或其药学上可接受的盐以约100mg/天-约200mg/天的剂量向受试者施用。在一些实施方案中，埃替格韦或其药学上可接受的盐以约125mg/天-约175mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，埃替格韦或其药学上可接受的盐以约150mg/天-约160mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，埃替格韦或其药学上可接受的盐以约150mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，埃替格韦是埃替格韦的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，埃替格韦是埃替格韦钠盐。在一些实施方案中，依维戈韦作为钠盐以约157mg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，可比司他或其药学上可接受的盐以约1mg/天-约200mg/天，例如约1mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约25mg/天、约50mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约125mg/天、约150mg/天、约175mg/天或约200mg/天的剂量向受试者施用。在一些实施方案中，可比司他或其药学上可接受的盐以约100mg/天-约200mg/天的剂量向受试者施用。在一些实施方案中，可比司他或其药学上可接受的盐以约125mg/天-约175mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，可比司他或其药学上可接受的盐以约150mg/天-约160mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，可比司他或其药学上可接受的盐以约150mg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，每天施用本文提供的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的方法涉及以小于每天一次的间隔重复施用。例如，在某些实施方案中，本文公开的方法涉及每隔一天、每周五次、每周四次、每周三次、每周两次或每周一次施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括向受试者事件驱动施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“事件驱动”或“事件驱动的施用”是指(1)在将使个体暴露于HIV(或将增加个体感染HIV的风险)的事件之前(例如事件之前2小时、1天、2天、5天或7天或更多天)；和/或(2)在将使个体暴露于HIV(或将增加个体感染HIV的风险)事件(或一个以上重复发生事件)期间；和/或(3)在将使个体暴露于HIV(或将增加个体感染HIV的风险)事件之后(或一系列重复发生事件中最终事件之后)施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于HIV之前进行。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于HIV之后进行。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于HIV之前和受试者暴露于HIV之后进行。
在某些实施方案中，本文公开的方法包括在将使个体暴露于HIV或将增加个体感染HIV的风险的事件之前和/或之后例如作为暴露前预防(PrEP)和/或作为暴露后预防(PEP)的施用。可能增加个体感染HIV的风险的事件的实例包括但不限于在与HIV阳性伴侣或未知HIV状态的伴侣肛交期间不使用避孕套；与3个以上性伴侣肛交；为肛交性行为交换金钱、礼物、庇护或毒品；与男性伴侣发生性行为并诊断出性传播感染；以及没有与已知为HIV阳性的性伴侣持续使用避孕套。在一些实施方案中，本文公开的方法包括暴露前预防(PrEP)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括暴露后预防(PEP)。
在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前和之后施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动的给药方案的实例包括在暴露于HIV(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的第一次性活动，包括性交)之前24-2小时内施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，然后在暴露(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的性活动)期间每24小时施用式(I)或式(II)化合物或药学上可接受的盐，然后在最后暴露(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的性活动)之后进一步施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，并且在24小时后最后一次施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动的给药方案的进一步的实例包括在暴露于HIV(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的性活动)之前24小时内施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，然后在暴露(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的性活动，包括最后性交)期间每天施用，然后在最后暴露之后约24小时最后施用(可以是增加的剂量，例如双倍剂量)。
连续PrEP的实例例如包括，在暴露(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的性活动)之前至少7天每24小时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。然后，当要终止PrEP时，在最后暴露(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的活动，例如最后性交，任选作为双倍剂量)后24小时施用。如果要恢复PrEP，则可以在暴露前至少7天开始(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的活动，例如恢复性交)每24小时施用，或在暴露(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的活动，例如恢复性交)前至少2小时施用(例如，双倍剂量)，然后每24小时施用。
在某些实施方案中，例如当作为PrEP施用时，在将增加个体感染HIV的风险的事件之前(例如，在性行为或其他暴露于HIV病毒之前)1小时-10天、1小时-7天、1小时-5天、1-72小时、1到48小时、1到24小时或12-12个小时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在将增加个体感染HIV的风险的事件之前(例如，在性行为或其他暴露于HIV病毒之前)在10天、7天、5天、72小时、60小时、48小时、24小时、12小时、9小时，6小时，4小时，3小时，2小时或1小时内施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，当在将增加个体感染HIV的风险的事件之前施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐时(例如在事件之前施用)，则在事件(例如，性活动)之前每天施用。在某些实施方案中，当在将增加个体感染HIV的风险的事件之前施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐时，则在事件之前施用一至三次。
在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约24小时至约1小时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约24小时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在其中在受试者暴露于HIV之前施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，本文公开的方法进一步包括在受试者暴露于HIV期间和/或之后施用一个或多个额外剂量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，例如，当作为PrEP方案的一部分或作为PEP方案的一部分施用时，在HIV-暴露时间期间施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在其中在暴露前施用式(I)或式(II)化合物的某些实施方案中，在HIV-暴露时间期间(例如，在与已知为HIV阳性的性伴侣的性活动期间)每天施用(例如，作为单剂量)式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在最终暴露于HIV之后(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的性活动时期之后)每天(例如，1-7天)施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在最终暴露于HIV后继续施用1或2天。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐的最终剂量例如作为双倍剂量、作为三倍剂量等增加。在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐的增加剂量为双倍剂量。在一些实施方案中，在最终暴露于HIV后(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的性活动时期之后)每天(例如，1-7天)施用增加剂量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在最终暴露于HIV后(例如，与已知为HIV阳性的性伴侣的性活动时期之后)施用增加剂量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐1或2天。
在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约2-约24小时以单剂量施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约24小时以单剂量施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约48小时以单剂量施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
PrEP和/或PEP的其他实例可以在例如标题为“On Demand Antiretroviral Pre-exposure Prophylaxis for HIV Infection in Men Who Have Sex With Men”(ClinicalTrial#NCT01473472)的临床试验摘要；标题为“Prevention of HIV in
Figure BDA0003063310950000121
-de-France”(Clinical Trials#NCT03113123)的临床试验摘要；以及Molina et al,N.Engl.J.Med.2015,353:2237-2246中找到，其每一个公开通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，在以下情况下施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
i)在受试者暴露于HIV之前至少7天开始(例如，作为每日剂量)；
ii)在受试者暴露于HIV期间(例如，作为每日剂量)；和
iii)在受试者最终暴露于HIV后约1-7天(例如，作为每日剂量)，其中最终暴露于HIV后的每个剂量任选为双倍剂量。
在一些实施方案中，在以下情况下施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
i)在受试者暴露于HIV之前至少48小时开始(例如，作为每日剂量)；
ii)在受试者暴露于HIV期间(例如，作为每日剂量)；和
iii)在受试者最终暴露于HIV后约1-2天(例如，作为每日剂量)，其中最终暴露于HIV后的每个剂量任选为双倍剂量。
在一些实施方案中，在以下情况下施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
i)在受试者暴露于HIV之前约2-24小时作为单剂量或双倍剂量；
ii)在受试者暴露于HIV期间作为每日剂量；和
iii)在受试者最终暴露于HIV后约48小时内作为单剂量或双倍剂量。
在一些实施方案中，在以下情况下施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
i)在受试者暴露于HIV之前约2小时作为单剂量或双倍剂量；
ii)在受试者暴露于HIV期间作为每日剂量；和
iii)在受试者最终暴露于HIV后约48小时内作为单剂量或双倍剂量。
在一些实施方案中，在以下情况下施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
i)在受试者暴露于HIV之前约2小时内作为单剂量或双倍剂量；
ii)在受试者暴露于HIV期间作为每日剂量；
iii)在受试者最终暴露于HIV后约48小时内作为单剂量或双倍剂量；和
iv)在受试者最终暴露于HIV后约48小时-72小时作为单剂量或双倍剂量。
在一些实施方案中，在以下情况下施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
i)在受试者暴露于HIV后约24小时内或在约24小时时作为第一次施用(例如，单剂量或双倍剂量)；和
ii)在第一次施用后约24小时-约48小时作为第二次施用(例如，单剂量或双倍剂量)。
在一些实施方案中，在以下情况下施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
i)在受试者暴露于HIV后约24小时内或在约24小时时作为第一次施用(例如，单剂量或双倍剂量)；和
ii)在第一次施用后约24小时内或在月24小时时作为第二次施用(例如，单剂量或双倍剂量)。
在一些实施方案中，例如，当作为PrEP方案的一部分或作为PEP方案的一部分施用时，在将增加个体感染HIV的风险的事件之后(例如，性行为或其他暴露于HIV病毒之后)1小时-10天、1小时-7天、1小时-5天、1-72小时、1-48小时、1-36小时、1-24小时或1-12小时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，例如当作为PEP施用时，在将增加个体感染HIV的风险的事件之后(例如，性行为或其他暴露于HIV病毒之后)施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐7天、14天、21天、28天、30天或45天。在某些实施方案中，例如当作为PEP施用时，在将增加个体感染HIV的风险的事件之后(例如，性行为或其他暴露于HIV病毒之后)施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐30天。在某些实施方案中，在将增加个体感染HIV的风险的事件之后(例如，性行为或其他暴露于HIV病毒之后)小于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、12小时、18小时、24小时、36小时或48小时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，在将增加个体感染HIV的风险的事件之后(例如，性行为或其他暴露于HIV病毒之后)1天、2天、3天、4天或5天施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，当在将增加个体感染HIV的风险的事件之后施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐时，其在事件后每天施用。在某些实施方案中，当在将增加个体感染HIV的风险的事件之后施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐时，其在事件后施用1-3次。在某些实施方案中，当在将增加个体感染HIV的风险的事件之后施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐时，其在事件后施用一次。
在某些实施方案中，当在将增加个体感染HIV的风险的事件之后施用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐时，其在事件后施用两次(例如，事件后24小时周期内第一次施用，和第一次施用后约24小时第二次施用)。
在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV期间(例如，在与已知为HIV阳性的性伴侣的性活动期间)施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后(例如，在与已知为HIV阳性的性伴侣的性活动时期之后)(例如，最终暴露之后)施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后(例如，在最终暴露之后)约1小时-约72小时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后(例如，在最终暴露之后)约1小时-约24小时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后(例如，在最终暴露之后)约24小时-约72小时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，例如，当作为PrEP施用时，在将增加个体感染HIV的风险的事件之前(例如，性活动之前)以及在事件之后施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。例如，在某些实施方案中，例如当作为PrEP施用时，在将增加个体感染HIV的风险的事件之前(例如，性活动之前)1-72小时、1-48小时、1-24小时或1-12小时以及在事件之后1-48小时、1-36小时、1-24小时或1-12小时施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。例如，在一些实施方案中，在将增加个体感染HIV的风险的事件之前(例如，在性行为之前)一到三天施用一个或多个(例如，一、二或三个)剂量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，并且在事件之后的一到五天期间每天一次施用。在一些实施方案中，在将增加个体感染HIV的风险的事件之前(例如，在性活动之前)1-24小时施用一个或多个(例如，一、二或三个)剂量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，并且在事件之后的1-48小时施用一次或多次(例如，一、二或三次)。在一些实施方案中，在将增加个体感染HIV的风险的事件之后(例如，在性行为之前)1-48小时每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次并且一次或多次(例如，一、两或三次)施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将增加个体感染HIV的风险的事件之后每周两次和一次施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如，暴露(如性行为之后)24小时内一片)。
在一些实施方案中，本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括以约10mg/天-约200mg/天的剂量向受试者施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如钠盐)，其中在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本申请进一步提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括以约10mg/天-约200mg/天的剂量向受试者施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如钠盐)，其中在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中预防HIV感染的方法，其包括以约10mg/天-约200mg/天的剂量向受试者施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如钠盐)，其中在受试者暴露于HIV后约24小时内进行第一次施用，并且在第一次施用后约24小时内或约24小时时进行第二次施用。因此，在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约6小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约30小时进行第二次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约12小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约36小时进行第二次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约24小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约48小时进行第二次施用。
在一些实施方案中，本申请进一步提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括以约10mg/天-约200mg/天的剂量向受试者施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如钠盐)，其中在受试者暴露于HIV后约24小时内进行第一次施用，并且在第一次施用后约24小时内或约24小时时进行第二次施用。因此，在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约6小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约30小时进行第二次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约12小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约36小时进行第二次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约24小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约48小时进行第二次施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中预防HIV感染的方法，其包括以约10mg/天-约100mg/天的剂量向受试者施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如钠盐)，其中在受试者暴露于HIV之前约72小时-约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时-约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括以约10mg/天-约100mg/天的剂量向受试者施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如钠盐)，其中在受试者暴露于HIV之前约72小时-约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时-约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中预防HIV感染的方法，其包括以约100mg/天的剂量向受试者施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如钠盐)，其中在受试者暴露于HIV之前约72小时-约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时-约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括以约100mg/天的剂量向受试者施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如钠盐)，其中在受试者暴露于HIV之前约72小时-约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时-约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中预防HIV感染的方法，其包括以约100mg/天的剂量向受试者施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如钠盐)，其中在受试者暴露于HIV之后约24小时内进行第一次施用，并且在第一次施用后约24小时内或约24小时时进行第二次施用。因此，在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约6小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约30小时进行第二次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约12小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约36小时进行第二次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约24小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约48小时进行第二次施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中降低感染HIV的方法，其包括以约100mg/天的剂量向受试者施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如钠盐)，其中在受试者暴露于HIV之后约24小时内进行第一次施用，并且在第一次施用后约24小时内或约24小时时进行第二次施用。因此，在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约6小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约30小时进行第二次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约12小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约36小时进行第二次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV后约24小时进行第一次施用，并且在受试者暴露于HIV后约48小时进行第二次施用。
在一些实施方案中，用于降低感染HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括将施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与更安全的性行为实践组合。在某些实施方案中，用于降低感染HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括向有感染HIV风险的个体施用。处于感染HIV的高风险个体的实例包括但不限于处于HIV的性传播风险的个体。
在一些实施方案中，感染HIV的风险降低为至少约40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一些实施方案中，感染HIV的风险降低为至少约75％。在一些实施方案中，感染HIV的风险降低为约80％、85％或90％。
本发明进一步包括式(I)或式(II)化合物的盐，例如药学上可接受的盐。盐通常是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式而修饰母体化合物。药学上可接受的盐是在合理的医学判断范围内适合与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱金属或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒的盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。合适的盐清单发现于Remington’s PharmaceuticalSciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418and Journal ofPharmaceutical Science,66,2(1977)，其每一个均通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，所述盐是钠盐。
式(I)或式(II)化合物或其盐可以存在于组合物中，其中组合物包括除本发明的式(I)或式(II)化合物或盐以外的至少一种化合物。在一些实施方案中，所述组合物包含比卡格韦或其盐以及一种或多种额外的化合物(例如一种或多种额外的治疗性化合物)或其盐。在一些实施方案中，组合物包含比卡格韦或其盐；可比司他或其盐；以及一种或多种额外的化合物(例如一种或多种额外的治疗性化合物)或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含埃替格韦或其盐以及一种或多种额外的化合物(例如，一种或多种额外的治疗性化合物)或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含埃替格韦或其盐；可比司他或其盐；以及一种或多种额外的化合物(例如一种或多种额外的治疗性化合物)或其盐。组合物可以包括含有式(I)或式(II)化合物或其盐和一种或多种溶剂、底物、载体等的混合物。在一些实施方案中，所述组合物以大于约25重量％，例如大于约25重量％、大于约50重量％、大于约75重量％、大于约80重量％、大于约90重量％、或大于约95重量％的含量包含式(I)或式(II)化合物或其盐。
本发明进一步包括药物组合物，其包含式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。如本文所用，“药学上可接受的载体”是指已被美国食品药品监督管理局批准适用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐的施用可以通过用于类似用途的试剂的任何可接受的施用方式进行。本发明的药物组合物可以通过将式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与适当的药学上可接受的载体组合来制备，并且在特定的实施方案中，将其配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气雾剂。施用此类药物组合物的示例性途径包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、经颊、直肠、阴道和鼻内。在一些实施方案中，本发明的药物组合物是片剂。在一些实施方案中，本发明的药物组合物是注射剂(例如，肌内(IM)或腹膜内(IP))。配制本发明的药物组合物以使向受试者施用组合物时其中包含的活性成分可被生物利用。将向受试者施用的组合物采取一种或多种剂量单位的形式，其中例如片剂可以是单个剂量单位，以及气雾剂形式的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐的容器可以容纳多个剂量单位。制备这种剂型的实际方法对于本领域技术人员是已知的或将是显而易见的。例如参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。在任何情况下，待施用的组合物将包含用于预防HIV感染或降低感染HIV的风险的治疗有效量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，如本文所述。
在一些实施方案中，口服施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，肠胃外施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。肠胃外施用包括但不限于静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内、颅内、透皮和阴道施用。肠胃外施用可以例如以单次推注剂量的形式或通过连续的灌注泵来施用。在一些实施方案中，通过医疗装置向受试者施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。示例性医疗装置包括但不限于贴剂(例如，透皮贴剂)、可植入装置(例如，用于计量或持续释放活性剂的可植入装置；皮下装置)、注射器、避孕装置(例如，阴道环、子宫内避孕器)等。
本文公开的药物组合物可以通过药学领域众所周知的方法来制备。例如，在某些实施方案中，可以通过将式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与无菌的蒸馏水混合以形成溶剂来制备旨在通过注射施用的药物组合物。在一些实施方案中，添加表面活性剂以促进均匀溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是与式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐非共价相互作用的化合物，从而促进化合物在水性递送系统中的溶解或均匀悬浮。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指如本文所述的式(I)或式(II)的化合物或其他抗HIV剂或其药学上可接受的盐的量，当向有需要的受试者施用时，其足以有效预防HIV感染或降低HIV感染的风险，如本文所述。这样的量将足以引起研究者或临床医生寻求的组织系统或受试者的生物学或医学反应。构成治疗有效量的式(I)或式(II)化合物或其他抗HIV剂的量将取决于以下因素而变化，例如用于施用的化合物、盐或组合物、施用时间、施用途径、化合物的排泄率、治疗的持续时间、所治疗的疾病状态或病症的类型及其严重性、与式(I)或式(II)化合物联合或同时使用的药物、以及受试者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食。这种治疗有效量可以由本领域技术人员根据其自身的知识、现有技术和本公开常规确定。
术语“受试者”是指需要对病毒感染如HIV感染进行治疗或预防处理的人或其他哺乳动物，如实验动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，以及非家养动物，如非灵长类动物、哺乳类野生动物等。
组合疗法
可以将一种或多种其他治疗剂与本发明的化合物、盐和组合物组合使用以预防受试者(例如，人受试者)的HIV感染。在一些实施方案中，本发明的组合物包含式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种额外的治疗剂。在一些实施方案中，本发明的组合物包含比卡格韦或其可药学上可接受的盐以及1-3种额外的治疗剂(例如1-3种抗HIV剂)。在一些实施方案中，本发明的组合物包含比卡格韦或其药学上可接受的盐、可比司他或其药学上可接受的盐以及一至三种额外的治疗剂(例如一至三种抗HIV剂)。在一些实施方案中，本发明的组合物包含埃替格韦或其药学上可接受的盐以及一至三种种额外的治疗剂(例如一至三种种抗HIV剂)。在一些实施方案中，本发明的组合物包含埃替格韦或其药学上可接受的盐、可比司他或其药学上可接受的盐，以及一至三种额外的治疗剂(例如一至三种抗HIV剂)。
在以上实施方案中，所述额外的治疗剂可以是抗HIV剂。例如，在一些实施方案中，额外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、进入抑制剂(例如CCR5抑制剂、gp41抑制剂(即融合抑制剂)和CD4附着抑制剂)、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、靶向HIV衣壳的化合物(“衣壳抑制剂”；例如，衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物，例如在WO2013/006738(Gilead Sciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)和WO 2013/006792(Pharma Resources)中公开的那些)、药代动力学增强剂和其他用于治疗HIV的药物及其组合。在一些实施方案中，抗HIV剂是HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、药代动力学增强剂或其组合。在一些实施方案中，抗HIV剂是逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂或其组合。在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂的每一种是抗HIV剂。
在进一步的实施方案中，所述额外的治疗剂选自以下的一种或多种：
(1)HIV蛋白酶抑制剂，选自安普那韦、阿扎那韦、福沙普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替普那韦、布雷卡那韦、地瑞那韦、TMC-126、TMC-114、莫泽那韦(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35和AG 1859；
(2)逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂，选自卡拉韦林、埃米韦林、达拉维定、依非韦伦、奈韦拉平、(+)卡拉内酯A、依崔韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、利匹韦林、BILR 355BS、VRX 840773、勒西韦林(UK-453061)、RDEA806、KM023和MK-1439；
(3)逆转录酶的HIV核苷抑制剂，选自齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、阿莫多韦、依维他滨、阿洛夫定、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、叠氮膦、阿普西他滨(AVX754)、KP-1461、GS-9131(Gilead Sciences)和磷夫定酯(之前称为HDP 99.0003)；
(4)逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，选自替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺(Gilead Sciences)、GS-7340(Gilead Sciences)、GS-9148(GileadSciences)、阿德福韦、阿德福韦酯、CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)；
(5)HIV整合酶抑制剂，选自雷特格韦、埃替格韦、度鲁特韦，卡博格韦、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪蛋白、酪蛋白衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812和L-870810、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011和GSK-744；
(6)HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)，包括但不限于BI-224436、CX0516、CX05045、CX14442、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(GileadSciences)、WO 2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)中公开的化合物，其每一个公开通过引用以其整体并入本文；
(7)gp41抑制剂，选自恩夫韦肽、西夫韦肽、阿布韦肽、FB006M和TRI-1144；
(8)CXCR4抑制剂AMD-070；
(9)进入抑制剂SP01A；
(10)gp120抑制剂BMS-488043；
(11)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂免疫素；
(12)CCR5抑制剂，选自阿拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、cenicriviroc、PRO-140、INCB15050、PF-232798(辉瑞)和CCR5mAb004；
(13)CD4附着抑制剂，选自依巴珠单抗(TMB-355)和BMS-068(BMS-663068)；
(14)药代动力学增强剂，选自利托那韦、可比司他和SPI-452；和
(15)其他治疗HIV的药物，选自BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(贝韦立马)、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT99007A-221HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(伊匹单抗)，PBS 119、ALG 889和PA-1050040(PA-040)，及其组合。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或更多种额外的治疗剂组合。一种、两种、三种或更多种额外的治疗剂可以是选自相同种类治疗剂的不同治疗剂，或者它们可以选自不同种类的治疗剂。在一个具体的实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷酸或核苷抑制剂和逆转录酶的HIV非核苷抑制剂组合。在另一个具体的实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷酸或核苷抑制剂和HIV蛋白酶抑制性化合物组合。在进一步的实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷酸或核苷抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另一个实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷酸或核苷抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与额外的治疗剂恩曲他滨或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，所述额外的治疗剂是恩曲他滨。
在一些实施方案中，恩曲他滨或其药学上可接受的盐以约10mg/天-约500mg/天，例如约10mg/天、约50mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约450mg/天或约500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，恩曲他滨或其药学上可接受的盐以约100mg/天-约300mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，恩曲他滨或其药学上可接受的盐以约175mg/天-约225mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，恩曲他滨或其药学上可接受的盐以约190mg/天-约210mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，恩曲他滨或其药学上可接受的盐以约200mg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐的额外的治疗剂组合施用。
在一些实施方案中，所述额外的治疗剂是替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以约1mg/天-约100mg/天，例如约1mg/天、约10mg/天、约25mg/天、约50mg/天、约75mg/天或约100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以约10mg/天-约50mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以约20mg/天-约30mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以约25mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在一些实施方案中，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐以约28mg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，所述额外的治疗剂是替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐以约1mg/天-约500mg/天，例如约1mg/天、约10mg/天、约25mg/天、约50mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约450mg/天或约500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐以约123mg/天、约163mg/天、约204mg/天或约245mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐以约10mg/天-约500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐以约20mg/天至约300mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐以约10mg/天-约50mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐以约20mg/天-约30mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐以约25mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，替诺福韦二吡呋酯为富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，富马酸替诺福韦二吡呋酯以约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天或约300mg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐与第一额外的治疗剂恩曲他滨或其药学上可接受的盐和第二额外的治疗剂替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，第一额外的治疗剂是恩曲他滨并且第二额外的治疗剂是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在一些实施方案中，埃替格韦或其药学上可接受的盐与第一额外的治疗剂恩曲他滨或其药学上可接受的盐和第二额外的治疗剂替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，第一额外的治疗剂是恩曲他滨并且第二额外的治疗剂是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐与第一额外的治疗剂恩曲他滨或其药学上可接受的盐、第二额外的治疗剂替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和第三额外的治疗剂可比司他或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，第一额外的治疗剂是恩曲他滨，第二额外的治疗剂是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐并且第三额外的治疗剂是可比司他。
在一些实施方案中，埃替格韦或其药学上可接受的盐与第一额外的治疗剂恩曲他滨或其药学上可接受的盐、第二额外的治疗剂替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和第三额外的治疗剂可比司他或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，第一额外的治疗剂是恩曲他滨，第二额外的治疗剂是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐并且第三额外的治疗剂是可比司他。
在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐与第一额外的治疗剂恩曲他滨或其药学上可接受的盐和第二额外的治疗剂替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，第一额外的治疗剂是恩曲他滨并且第二额外的治疗剂是富马酸替诺福韦二吡呋酯。
在一些实施方案中，埃替格韦或其药学上可接受的盐与第一额外的治疗剂恩曲他滨或其药学上可接受的盐和第二额外的治疗剂替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，第一额外的治疗剂是恩曲他滨并且第二额外的治疗剂是富马酸替诺福韦二吡呋酯。
在一些实施方案中，比卡格韦或其药学上可接受的盐与第一额外的治疗剂恩曲他滨或其药学上可接受的盐、第二额外的治疗剂替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐和第三额外的治疗剂可比司他或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，第一额外的治疗剂是恩曲他滨，第二额外的治疗剂是富马酸替诺福韦二吡呋酯并且第三额外的治疗剂是可比司他。
在一些实施方案中，埃替格韦或其药学上可接受的盐与第一额外的治疗剂恩曲他滨或其药学上可接受的盐、第二额外的治疗剂替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐和第三额外的治疗剂可比司他或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，第一额外的治疗剂是恩曲他滨，第二额外的治疗剂是富马酸替诺福韦二吡呋酯并且第三额外的治疗剂是可比司他。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供用于降低感染HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法，其包括向受试者施用比卡格韦或其药学上可接受的盐和一种或多种如本文描述的额外的治疗剂的组合。例如，用于降低感染HIV(例如HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用比卡格韦或其药学上可接受的盐和一种、两种或三种如本文公开的额外的治疗剂的组合。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时进行1-3次施用和/或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行1-3次施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明进一步提供用于降低感染HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法，其包括向受试者施用比卡格韦或其药学上可接受的盐和一种或多种如本文描述的额外的治疗剂的组合。例如，用于降低感染HIV(例如HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用比卡格韦或其药学上可接受的盐和一种、两种或三种如本文公开的额外的治疗剂的组合。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约100mg/天的剂量的比卡格韦作为药学上可接受的盐；
(b)以约400mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺作为药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约100mg/天的剂量的比卡格韦作为药学上可接受的盐；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约25mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺作为药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约50mg/天的剂量的比卡格韦作为药学上可接受的盐；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约25mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺作为药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约25mg/天的剂量的比卡格韦作为药学上可接受的盐；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约245mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯作为药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约25mg/天的剂量的比卡格韦作为药学上可接受的盐；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约300mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯作为药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约25mg/天的剂量的比卡格韦作为药学上可接受的盐；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约300mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约104mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约400mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约56mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约104mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约28mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约52mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约28mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
本发明进一步提供预防受试者的HIV感染的方法，包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在一些实施方案中，本发明提供在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向受试者施用：
(a)以约100mg/天-约200mg/天的剂量的埃替格韦或其药学上可接受的盐；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约500mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，在受试者暴露于HIV之前约72小时至约1小时或在受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时进行施用。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约50mg/天的剂量的埃替格韦作为药学上可接受的盐；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约25mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺作为药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约25mg/天的剂量的埃替格韦作为药学上可接受的盐；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约245mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯作为药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约25mg/天的剂量的埃替格韦作为药学上可接受的盐；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约300mg/天的剂量的替诺福韦二吡呋酯作为药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约25mg/天的剂量的埃替格韦作为药学上可接受的盐；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约300mg/天的剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯。
在某些实施方案中，本文描述的方法包括施用：
(a)以约52mg/天的剂量的埃替格韦钠；
(b)以约200mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约28mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在某些实施方案中，所描述的方法进一步包括施用可比司他或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所描述的方法进一步包括以约100mg/天-约300mg/天的剂量施用可比司他或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所描述的方法进一步包括以约200mg/天的剂量施用可比司他。
在某些实施方案中，感染HIV的风险降低为至少约40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在某些实施方案中，感染HIV的风险降低为至少约75％。在某些实施方案中，感染HIV的风险降低为约80％、85％或90％。
在某些实施方案中，当式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种如上所述的额外治疗剂组合时，所述组合物的组分以同时或依次方案施用。当依次施用时，可以两次或更多次施用来施用所述组合。
在某些实施方案中，式(I)或式(II)化合物与一种或多种额外治疗剂以单位剂型组合以同时向受试者施用，例如作为固体剂型用于口服施用(例如，固定剂量的组合片剂)。
式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种额外治疗剂的共施用通常是指式(I)或式(II)化合物和一种或多种额外治疗剂同时或依次施用，使得治疗有效量的式(I)或式(II)化合物和一种或多种额外治疗剂均存在于受试者机体内。
共施用包括在施用单位剂量的一种或多种额外治疗剂之前或之后，施用单位剂量的比卡格韦或其药学上可接受的盐，例如，在施用一种或多种额外治疗剂几秒、几分钟或几小时内施用式(I)或式(II)化合物或其盐。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，然后在几秒或几分钟内施用单位剂量的一种或多种额外治疗剂。或者，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种额外治疗剂，然后在几秒或几分钟内施用单位剂量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，然后在几小时(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种额外治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种额外治疗剂，然后在几小时(例如1-12小时)后施用单位剂量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
将通过具体实施例更详细地描述本发明。以下实施例提供用于说明性目的，并且不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易认识到可以改变或修改以产生基本上相同结果的各种非关键参数。
具体实施方式
实施例1.三组、两阶段的HIV预防性疫苗试验和第二次随机化以评估与TDF/FTCPrEP相比，由TAF/FTC防止的HIV感染比例
标题实施例将根据以下方案进行：
设计：III期三组随机化，将2种实验组合疫苗方案的每一种与安慰剂对照进行比较。将存在第二次1:1随机化，比较两种PrEP方案，开放标签的每日TDF/FTC或TAF/FTC。受试者将接受通过第26周的研究PrEP，此后使用PrEP将恢复为局部供应。针对HIV状况的预筛查将作为注册队列的一部分进行，该队列将在PrEP疫苗接种募集之前并与之平行地进行。
目的/目标：1)在开始的26周(PrEP期)期间测量HIV发病率；
2)测量接受全部3次免疫接种的受试者从第26周到第74周的HIV发病率；3)测量导致停止PrEP的临床决定的不良事件。
持续时间：每位受试者40周的PrEP(在免疫接种期间)。
可以进一步修改试验以用BIC或EVG替代TAF/FTC(可选地与FTC和TAF组合)。
实施例2.孕妇和哺乳期女性的暴露前预防(PrEP)开始、保持和依从性评估
标题实施例将根据以下方案进行：
设计：对1200名将在第一次产前保健(ANC)访问时募集的孕妇进行观察性队列研究(每位点n＝600名孕妇)。
目的/目标：1)使用定量和定性方法测定一个队列的孕妇和哺乳期女性在PrEP级联中的分布(开始、保持和依从性)和结果(HIV感染、传播和不良事件)；2)使用定量和定性方法评估与PrEP级联相关的受试者和提供者水平的因素；3)应用建立的数学模型来模拟改进PrEP级联对防止的HIV感染(孕产妇和围产期)的影响。
样本大小：1200
持续时间：平均18个月
实施例3.单组纵向研究以提供每日FTC/TDF作为PrEP，用于未感染HIV的女性的围孕期用途
标题实施例将根据以下方案进行：
设计：单组纵向研究以提供每日FTC/TDF作为PrEP，用于报告有与感染或未知感染状况的伴侣的怀孕计划的未感染HIV的女性的围孕期用途。女性在怀孕期间可以选择摄取PrEP。PrEP将作为更安全的怀孕方案的一部分提供，该方案包括基于夫妇的HIV咨询和检测(CHCT)、针对被感染伴侣的抗逆转录病毒疗法(ART)、STI的治疗以及更安全的怀孕策略，例如在不使用避孕套的情况下限制性行为以实现高峰生育力。
目的/目标：1)在围孕期和怀孕期跟进测量女性对PrEP的摄取；2)针对启动围孕期PrEP并在怀孕期间继续PrEP的女性来测量对PrEP的依从性(季度血浆浓度、每日电子药丸帽)；3)使用定性方法探索在围孕期和怀孕期PrEP的依从性促进因素和障碍，以为怀孕范围提供信息。
样本大小：350名未感染HIV的女性；截至2018年8月募集67名受试者。
持续时间：最少12个月(当前未怀孕的女性)，和最长24个月(在开始的12个月期间怀孕的女性)。
可以修改此研究以用BIC或EVG替代TAF/FTC(可选地与FTC和TAF(或TDF)组合)。
实施例4.立即或延期的PrEP用于预防HIV
标题实施例将根据以下方案进行：
设计：开放标签的随机对照研究/
主要目的：比较组A和组B中女性及其婴儿的不良事件的频率和严重性，其中组A是怀孕时立即PrEP的分配，而组B将PrEP推迟直到分娩后。
样本大小：842(1:1)；截至2018年8月募集268名受试者。
标题试验于2017年10月开始并且仍在进行，其中预期每月400个受试者随访(重复研究随访)。
实施例5.
Figure BDA0003063310950000461
用于在非人灵长类动物模型中事件驱动的PrEP/PEP的评估
进行该研究以建立使用非人灵长类动物(NHP)动物模型的用于HIV PrEP/PEP“按需”的
Figure BDA0003063310950000462
(可比司他/埃替格韦/恩曲他滨/泰诺福韦)的最低有效给药方案。暴露后尽快于≤72小时开始PEP方案。下表1显示两种研究设计。
表1
Figure BDA0003063310950000463
Figure BDA0003063310950000471
来自印度的恒河猴是用于HIV传播的特征最佳、利用最多的非人灵长类动物模型(参见例如Hatziioannou和Evans.Nature Rev Microbiol,2012)。用SIV感染这些动物概括了HIV-1发病机理的标志(Del Prete和Lifson.Curr Top Microbiol Immunol,2017)。SHIV是携带R5热带HIV-1包膜的嵌合病毒，它容易感染恒河猴并且与人群中天然传播的病毒相似。
FTC与TDF或TAF的组合在预防恒河猴的SHIV直肠感染方面高度有效(例如参见表2总结的最近发表的数据)。最近，这项工作扩展到在猪尾猕猴模型中预防用SHIV的阴道病毒激发。目前正尝试鉴定恒河猴中用GEN(E/C/F/TAF)的短且有效的方案。不受理论的束缚，假设添加INSTI(相对于RT抑制剂，靶向病毒生命周期中较晚阶段的药物类别)以进一步改进保护。
表2
Figure BDA0003063310950000481
NA＝数据不可用
本研究总结于表3和图1中。将通过口服灌胃向麻醉的动物给药Genvoya，如研究组示意图所详述(图1)。血浆病毒载量将通过标准qPCR测定法在2周的间隔内进行测量以确认感染。在最后一次激发后，动物将监测共计至少60天。相对于安慰剂的所得保护率将决定最小的有效给药方案。
表3
Figure BDA0003063310950000482
提议的治疗组总结于图1中。这些可分为多个研究并依次进行。可以修改此研究以用BIC替代
Figure BDA0003063310950000483
(任选与FTC和TAF(或TDF)组合)。
实施例6.BIC/FTC/TAF用于在非人灵长类动物模型中PEP的评估
在之前的研究中，将感染预防的功效与两种抗逆转录病毒疗法(ART)方案比较，所述两种方案在用SHIV162P3进行重复低剂量直肠激发中由25mg BIC(比卡格韦)、200mg FTC(恩曲他滨)和25mg TAF(替诺福韦艾拉酚胺)的混合物或200mg FTC和25mg TAF组成。将动物分层为三种给药方案(第2-4或5-7组)，其中上述药物组合的两种在暴露之前或之后施用，如图2中总结。通过在激发后两周测量血浆病毒血症来确定感染率。在八个激发周期之后，-2hr/+24hr方案提供了几乎完全的保护(BIC/FTC/TAF组中0/6被感染，FTC/TAF组中1/6被感染)，+24hr/+48hr方案提供最小保护(BIC/FTC/TAF组5/6和FTC/TAF组5/6)，并且+48hr/+72hr方案没有提供保护(BIC/FTC/TAF组6/6和FTC/TAF组5/5)。与其中所有6只动物在3次激发中均被感染的安慰剂对照组相比，仅在其中治疗在暴露后早于24小时开始的第二和第五组中观察到显著的保护(图3)。
鉴于上述结果，进行研究以确定当暴露后24小时或更晚开始治疗时，将BIC剂量增加至100mg是否可以提高保护率。第二个目的是确定如果在暴露后早于24小时内采用三重或双重药物方案(例如，暴露后6或12小时)开始治疗，该暴露后治疗是否可具有保护。
测试了以下给药方案(图4中以示意图显示)：
1.安慰剂对照
2.在SHIV激发后+6、+30时，以100mg BIC、25mg TAF、200mg FTC给药
3.在SHIV激发后+12、+36时，以100mg BIC、25mg TAF、200mg FTC给药
4.在SHIV激发后+24、+48时，以100mg BIC、25mg TAF、200mg FTC给药
5.在SHIV激发后+48、+72时，以100mg BIC、25mg TAF、200mg FTC给药
6.在SHIV激发后+6、+30时，以25mg TAF、200mg FTC给药
7.在SHIV激发后+12、+36时，以25mg TAF、200mg FTC给药
七个测试组中的每一个中，在五次激发(用SHIV162P3的直肠内途径)之后的感染率显示于图5和下表4。
表4.分数SHIV+总计
Figure BDA0003063310950000501
在第2、3和4组中观察到显著的保护(在SHIV激发后+6、+30；在SHIV激发后+12、+36；以及在SHIV激发后+24、+48时以100mg BIC、25mg TAF、200mg FTC给药)。
应理解，为清楚起见在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以以单个实施方案的组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的亚组合提供。
所有参考文献，包括出版物、专利和专利文件均通过引用并入本文，如同通过引用单独并入。本公开提供对各种实施方案和技术的参考。然而，应理解在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以进行许多改变和修改。

Claims (81)

1.一种预防受试者的HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用比卡格韦或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐以约10mg/天-约200mg/天的剂量施用。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐以约10mg/天-约100mg/天的剂量施用。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐以约25mg/天-约75mg/天的剂量施用。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐以约100mg/天的剂量施用。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐以约50mg/天的剂量施用。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其进一步包括向受试者施用1-3种额外的治疗剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐和1-3种额外的治疗剂同时施用。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐和1-3种额外的治疗剂以单一剂型施用。
10.根据权利要求7-9任一项所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐和1-3种额外的治疗剂以固定剂量组合片剂施用。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐和1-3种额外的治疗剂依次施用。
12.根据权利要求7-11任一项所述的方法，其中所述额外的治疗剂的每一个独立选自HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂和HIV衣壳抑制剂或其任意组合。
13.根据权利要求7-12任一项所述的方法，其中一种额外的治疗剂是恩曲他滨或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述恩曲他滨或其药学上可接受的盐以约100mg/天-约300mg/天的剂量施用。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述恩曲他滨或其药学上可接受的盐以约175mg/天-约225mg/天的剂量施用。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述恩曲他滨或其药学上可接受的盐以约200mg/天的剂量施用。
17.根据权利要求7-16任一项所述的方法，其中一种额外的治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，和替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求7-17任一项所述的方法，其中一种额外的治疗剂是替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以约10mg/天-约50mg/天的剂量施用。
20.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以约20mg/天-约30mg/天的剂量施用。
21.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以约25mg/天的剂量施用。
22.根据权利要求18-21任一项所述的方法，其中一种额外的治疗剂是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
23.根据权利要求7-12任一项所述的方法，其包括施用第一额外的治疗剂恩曲他滨和第二额外的治疗剂替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求7-12任一项所述的方法，其包括施用第一额外的治疗剂恩曲他滨和第二额外的治疗剂替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
25.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐作为单药治疗施用。
26.根据权利要求1-25任一项所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐每日施用。
27.根据权利要求1-26任一项所述的方法，其中所述方法包括向受试者事件驱动施用比卡格韦或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述事件驱动施用包括暴露前预防(PrEP)。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述事件驱动施用包括暴露后预防(PEP)。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述事件驱动施用包括暴露前预防(PrEP)和暴露后预防(PEP)。
31.根据权利要求1-30任一项所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在所述受试者暴露于HIV之前施用。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在所述受试者暴露于HIV之前7天-1天作为单剂量施用。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在所述受试者暴露于HIV之前约72小时-约1小时施用。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在所述受试者暴露于HIV之前约24小时-约1小时施用。
35.根据权利要求31所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在所述受试者暴露于HIV之前约72小时-约24小时施用。
36.根据权利要求1-28和30-35任一项所述的方法，其中所述暴露前预防(PrEP)包括连续PrEP。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述连续PrEP包括在所述受试者暴露于HIV之前约7天-约2小时每日施用所述比卡格韦或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1-37任一项所述的方法，其包括在所述受试者暴露于HIV期间施用所述比卡格韦或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在所述受试者暴露于HIV期间每日施用。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在所述受试者暴露于HIV期间以单剂量施用。
41.根据权利要求1-40任一项所述的方法，其还包括在所述受试者暴露于HIV之后施用所述比卡格韦或其药学上可接受的盐。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在所述受试者最终暴露于HIV之后约1小时-约72小时施用。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在所述受试者最终暴露于HIV之后约1小时-约24小时施用。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在所述受试者最终暴露于HIV之后约24小时-约72小时施用。
45.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：
i)在所述受试者暴露于HIV之前至少7天施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；
ii)在暴露于HIV期间每日施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；和
iii)在所述受试者最后暴露于HIV之后约24小时内施用比卡格韦或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：
i)在所述受试者暴露于HIV之前至少7天开始每日施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；
ii)在暴露于HIV期间每日施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；和
iii)在所述受试者最后暴露于HIV之后约24小时内施用比卡格韦或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：
i)在所述受试者暴露于HIV之前24-2小时内施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；
ii)在暴露于HIV期间施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；和
iii)在所述受试者最后暴露于HIV之后约24小时内施用比卡格韦或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求47所述的方法，其还包括在所述受试者最后暴露于HIV之后约24小时最终施用所述比卡格韦或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：
i)在所述受试者暴露于HIV之前24小时内施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；
ii)在暴露于HIV期间以单剂量施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；和
iii)在所述受试者最后暴露于HIV之后约24小时内以单剂量施用比卡格韦或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：
i)在受试者暴露于HIV之后约24小时内或在约24小时时第一次施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；和
ii)在第一次施用后约24小时内或在约24小时时第二次施用比卡格韦或其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：
i)在所述受试者暴露于HIV之后约6小时时第一次施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；和
ii)在所述受试者暴露于HIV之后约30小时时第二次施用比卡格韦或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：
i)在所述受试者暴露于HIV之后约12小时时第一次施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；和
ii)在所述受试者暴露于HIV之后约36小时时第二次施用比卡格韦或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：
i)在所述受试者暴露于HIV之后约24小时时第一次施用比卡格韦或其药学上可接受的盐；和
ii)在所述受试者暴露于HIV之后约48小时时第二次施用比卡格韦或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求50-53任一项所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在第一次和第二次施用时以约100mg的剂量施用。
55.根据权利要求50-53任一项所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐在第一次和第二次施用时以约50mg的剂量施用。
56.根据权利要求50-55任一项所述的方法，其中所述第一次和第二次施用比卡格韦或其药学上可接受的盐的每一次进一步包括施用恩曲他滨或其药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求50-55任一项所述的方法，其中所述第一次和第二次施用比卡格韦或其药学上可接受的盐的每一次进一步包括施用约200mg剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐和约25mg剂量的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。
58.根据权利要求50-55任一项所述的方法，其中所述第一次和第二次施用比卡格韦或其药学上可接受的盐的每一次进一步包括施用约400mg剂量的恩曲他滨或其药学上可接受的盐和约50mg剂量的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐。
59.根据权利要求1-58任一项所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐口服施用。
60.根据权利要求1-58任一项所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐肠胃外施用。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述肠胃外施用选自皮下施用、肌内施用、透皮施用和阴道施用。
62.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中所述比卡格韦或其药学上可接受的盐通过医疗装置向所述受试者施用。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述医疗装置选自贴片、可植入装置、注射器和避孕装置。
64.根据权利要求1-63任一项所述的方法，其中所述比卡格韦作为比卡格韦钠施用。
65.一种预防受试者的HIV感染的方法，其包括以约10mg/天-约100mg/天的剂量向所述受试者施用比卡格韦钠；
其中所述施用在所述受试者暴露于HIV之前至少7天进行；在暴露于HIV期间每天继续施用；在所述受试者最后暴露于HIV之后约24小时内进行施用；以及在所述受试者最后暴露于HIV之后约24小时进行最终施用。
66.一种预防受试者的HIV感染的方法，其包括以约10mg/天-约100mg/天的剂量向所述受试者施用比卡格韦钠；其中所述施用在所述受试者暴露于HIV之前约72小时-约1小时或在所述受试者暴露于HIV之后约1小时-约72小时进行。
67.根据权利要求65所述的方法，其还包括在所述受试者暴露于HIV期间每日施用比卡格韦钠。
68.一种预防受试者的HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；
其中在所述受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时施用1-3次。
69.一种预防受试者的HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；
其中所述施用在所述受试者暴露于HIV之前至少7天进行；在暴露于HIV期间每天继续施用；在所述受试者最后暴露于HIV之后约24小时内进行施用；以及在所述受试者最后暴露于HIV之后约24小时进行最终施用。
70.一种预防受试者的HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；
其中所述施用在所述受试者暴露于HIV之前约72小时-约1小时或在所述受试者暴露于HIV之后约1小时-约72小时进行。
71.根据权利要求70所述的方法，其还包括在所述受试者暴露于HIV期间每日施用比卡格韦钠、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
72.一种在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括以约10mg/天-约100mg/天的剂量向所述受试者施用比卡格韦钠，其中所述施用在所述受试者暴露于HIV之前约72小时-约1小时或在所述受试者暴露于HIV之后约1小时-约72小时进行。
73.根据权利要求72所述的方法，其还包括在所述受试者暴露于HIV期间每日施用比卡格韦钠。
74.根据权利要求72或73所述的方法，其中与仍未施用比卡格韦钠的受试者相比，所述感染HIV的风险降低至少约75％。
75.一种在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向所述受试者施用：
(a)以约10mg/天-约200mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约400mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；
其中在所述受试者暴露于HIV之后约1小时至约72小时施用1-3次。
76.一种在受试者中降低感染HIV的风险的方法，其包括向所述受试者施用：
(a)以约10mg/天-约100mg/天的剂量的比卡格韦钠；
(b)以约100mg/天-约300mg/天的剂量的恩曲他滨；和
(c)以约10mg/天-约50mg/天的剂量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；
其中所述施用在所述受试者暴露于HIV之前约72小时-约1小时或在所述受试者暴露于HIV之后约1小时-约72小时进行。
77.根据权利要求76所述的方法，其还包括在所述受试者暴露于HIV期间每日施用比卡格韦钠、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
78.根据权利要求76或77所述的方法，其中与仍未施用比卡格韦钠、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的受试者相比，所述感染HIV的风险降低至少约75％。
79.根据权利要求1-78任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为有HIV性传播风险的个体。
80.根据权利要求1-79任一项所述的方法，其中所述HIV是HIV-1。
81.根据权利要求1-79任一项所述的方法，其中所述HIV是HIV-2。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021207329A1 (en) * 2020-04-07 2021-10-14 Research Triangle Institute Multi-drug formulations for subcutaneous biodegradable reservoir device
EP4153181A1 (en) * 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150366872A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-24 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (2r,5s,13ar)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
CN108348473A (zh) * 2015-11-09 2018-07-31 吉利德科学公司 治疗人免疫缺陷病毒的治疗组合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
US20020119443A1 (en) 2000-07-21 2002-08-29 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
EA019259B1 (ru) 2007-11-16 2014-02-28 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
AP2013006706A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
TWI458711B (zh) 2010-07-02 2014-11-01 Gilead Sciences Inc 治療性化合物
EP2699558B1 (en) 2011-04-21 2016-11-23 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
SG2014011548A (en) 2011-08-16 2014-09-26 Gilead Sciences Inc Tenofovir alafenamide hemifumarate
MX2014005002A (es) 2012-04-20 2014-07-09 Gilead Sciences Inc Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih.
RS54873B1 (sr) 2012-12-21 2016-10-31 Gilead Sciences Policiklična-karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba
NO2717902T3 (zh) 2014-06-20 2018-06-23

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150366872A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-24 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (2r,5s,13ar)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
CN108348473A (zh) * 2015-11-09 2018-07-31 吉利德科学公司 治疗人免疫缺陷病毒的治疗组合物

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