NO148141B - Tannpleiemidler inneholdende piperidinforbindelser. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår nye tannpleiemidler som inne-

holder piperidin-forbindelser.

Piperidin-derivatene som anvendes i tannpleiemidlene

ifølge oppfinnelsen, er farmasøytisk godtagbare salter av en forbindelse med den generelle formel:

som er substituerte i 2-, 3- eller 4-stilling med gruppen

hvor R1 betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe, R 2 betyr hydrogen eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe, og R^ og R2 sammen inneholder 3-14 karbonatomer, og R^ betyr en lineær

eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 2-10 karbonatomer og er substituert med en hydroksygruppe. Summen av karbonatomene i gruppene R^, R2 og R3 er minst 10, og fortrinnsvis 10-15.

Tannpleiemidlene inneholdende forbindelsene med den

ovenfor angitte formel I oppviser verdifulle egenskaper for opprettholdelse av munnhulehygiene, spesielt forhindring av dannelse av plaque som bl.a. forårsaker karies og

periodontitt.

Fra US-patent 3.446.808 og norsk patent 89.929 er det

kjent beslektede forbindelser. Det er i nevnte patenter særlig tale om bl.a. baktericid virkning, som bare i meget liten grad er til stede hos forbindelsene med formel I. Plaque-

hemmende virkning er ikke nevnt i noen av patentene, og i nevnte US-patent er hovedanvendelsene tilsetning til plast.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved flere

fremgangsmåter, av hvilke de nedenfor beskrevne er av særlig betydning:

a) Ved reduksjon av mono- eller di-oksosubstituerte piperidiner som har den generelle formel hvor R^, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, for fremstilling av en forbindelse med formel I; b) ved alkylering av piperidinoderivater som har formelen

hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, ved hjelp av et

alkyleringsmiddel med formelen

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning og X betyr halogen eller en organisk sulfonsyreester eller hvor X sammen med hydroksygruppen i R^ betyr et reaktivt oksyd; c) ved reduksjon av et kvartært pyridinderivat som har formelen hvor R^ har den ovenfor angitte betydning og Z betyr eksempelvis halogen, for dannelse av forbindelsen d 1) ved ringslutning av en forbindelse som har den generelle formel hvor og R2 har den ovenfor angitte betydning, X betyr halogen eller en organisk sulfonsyreester og A betyr CH_-grupper, hvorav en er substituert med gruppen med en aminoalkohol med den generelle formel

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning;

d 2) ved behandling av et substituert tetrahydropyran som har formelen

<R>2

Ri^y—v

/HD VIII

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning; e) ved at man går ut fra en piperidinoforbindelse som har den generelle formel

hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning og R^ betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe som kan omvandles til OH eller CH2OH; særlig

e 1) ved at man omvandler forbindelser med formel IX, hvor

R,, som gruppe som kan omvandles til OH eller CH2OH, inneholder halogen, NH2, OAc, O-alkyl, 0-CH2CgH5; eller

e 2) ved at man omvandler forbindelser med formel IX, hvor R5 inneholder -COO.<C>2<H>^, -CN, -CHO eller utgjør

-CO(CH2)nCOO.C2H5; (n = 0-8).

Syntesevei a)

Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid i dietyleter eller tetrahydrofuran som reaksjons-medium. Reaksjonsblandingen behandles vanligvis med vann og NaOH, og den erholdte eteroppløsning av piperidinoderivatet underkastes destillasjon for å oppnå den ønskede forbindelse.

Dioksoderivatet med formel II fremstilles hensiktsmessig ved behandling av tilsvarende substituerte glutarsyre med formelen

hvor A har den ovenfor angitte betydning, et derivat eller anhydridet derav, med en forbindelse med formelen

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved oppvarmning av en blanding av forbindelsene ved en temperatur på 100-250°C i en autoklav i 10-20 timer uten nærvær av oppløsningsmiddel. Utbyttene overstiger vanligvis 75% av de teoretisk beregnede.

Monooksoderivatet med formelen

kan fremstilles fra den substituerte 6-halogenvaleriansyren

hvor A har den ovenfor angitte betydning. Ringslutning utføres under

betingelser som ligner på de ovenfor angitte i samband med reaksjonen mellom forbindelsen X og forbindelsen VII.

Syntesevei b 1)

Fremstilling av forbindelsen III, som er utgangsmateriale ved reaksjonen b), kan skje ved ringslutning av tilsvarende forbindelse X og XII i nærvær av NH^ eller NI^CONI^, på den måte som er angitt ovenfor for reaksjonen a). Mono- og di-oksoforbindelsene reduseres med litiumaluminiumhydrid som beskrevet i samband med reaksjon a) ovenfor for dannelse av forbindelsen III.

Piperidinoforbindelsen III bringes til å reagere med f.eks. halogenalkanoler eller alkylenoksyder i et egnet oppløsningsmiddel såsom benzen eller xylen. Ved anvendelse av halogenalkanoler eller organiske sulfonsyreestere utføres reaksjonen enten med et over-skudd av piperidinet eller i nærvær av et annet syrebindende middel så som trietylamin, kaliumkarbonat eller lignende, og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. 75-150°C i en autoklav.

De ovenfor beskrevne synteseveier kan tilpasses for samtlige substituerte piperidiner med den generelle formel I.

Syntesevei b 2).

De monosubstituerte piperidinene med den generelle formel

hvor har den ovenfor angitte betydning, kan fremstilles ved reduksjon av pyridinderivatet

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning,'med f.eks. natrium i etanol eller katalytisk ved anvendelse av hydrogengass og rhodium på kull i IN saltsyre ved 50°C og et trykk på 3 atmosfærer i 70 timer.

Forbindelsen III" alkyleres for dannelse av forbindelsen

hvor R-^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, på den måte som er beskrevet for b 1).

Syntesevei c)

De monosubstituerte piperidiner med formel I<1> kan også syntetiseres ved reduksjon av et kvartært pyridinderivat som har formelen

hvor R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning og Z eksempelvis betyr Cl , med hydrogengass og med anvendelse av f.eks. Pt02 som katalysator ved 3 atmosfærer i eddiksyre og ved en temperatur på 50°C i 20 timer. Pyridinderivatene fremstilles lett fra forbindelsene XIII og IV.

Syntesevei d 1)

Reduksjon av estere av den substituerte glutarsyren X til tilsvarende diol

hvor R^, R2 og A har den ovenfor angitte betydning, gjennomføres hensiktsmessig ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid på vanlig måte. Hydroksygruppene halogeneres eksempelvis med S0C12 for dannelse av forbindelsen

hvor R-^, R2 og A har den ovenfor angitte betydning, og ringslutning skjer ved anvendelse av H2N«R3 (VII) ved 120-170°C i autoklav. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av et syrebindende middel såsom K2C03.

Syntesevei d 2)

Pyranene kan fremstilles ved oppvarmning av forbindelsen XV med svovelsyre og destillasjon. De omvandles i nærvær av forbindelsen VII til forbindelsen I ved 20b-300°C i autoklav,,

Syntesevei e)

UtgangsforbindeIsen

hvor R^, R^ og R,, har den ovenfor angitte betydning, syntetiseres som beskrevet for syntesevei b). (NH2~gruppene i sidekjeden R^ beskyttes ved hjelp av acetylgrupper). Halogenene omvandles til O-acetyl ved behandling med AgO-acetyl i eddiksyre ved 100°C.

Gruppen -NH-acetyl hydrolyseres til NH2, og aminogruppen omvandles ved behandling med NaN02 i sur oppløsning til en hydroksygruppe. Acetylgruppen fjernes ved hydrolyse ved anvendelse av alkali Gruppen -CH^^H,- fjernes ved reduksjon på vanlig måte.

Som nevnt ovenfor er tannpleiemidlene ifølge oppfinnelsen særlig verdifulle eftersom de utgjør effektive midler for å forhindre dannelse av karies og periodontitt. Forekomst av karies og periodontitt hos mennesker ansees å være resultatet av kompliserte biologiske reaksjoner som innbefatter medvirkning av forskjellige mikroorganismer, som utgjør en del av tannplaque, dvs. det belegg som normalt dannes på tannflater. Kronisk periodontitt, som synes å være den mest vanlig forekommende årsak til tannløsning, er en inflammatorisk prosess i de vev som støtter tennene, og er like vanlig forekommende som karies.

Oppkomst av karies og periodontitt har en felles årsak, nemlig dannelse av tannplaque. Tannplaque utgjør et belegg på tannflaten og inneholder særlig matrester som virker som et medium for vekst av en forskjelligartet bakterieflora. Dens struktur forandres fra det myke begynnelsesstadiet til dannelse av en hårdere og vann-uløselig plaque som forårsaker både karies og periodontitt. For opprettholdelse av munnhulehygiene og særlig tannhygiene anvendes for tiden en rekke forskjellige stoffer. Slike stoffer kan anvendes i tannkremer, tabletter, munnvann o.l.

En rekke forskjellige kjemiske og biologiske midler er foreslått for å fjerne tannplaque efter at den er oppstått eller for å beskytte tannflåtene mot at tannplaque dannes. Mekanisk fjernelse av tannplaque har imidlertid hittil vist seg å være den mest effektive metoden. For hemning av tannplaque på annen måte har man foreslått anvendelse av forskjellige typer antibiotika, kjemoterapeutiske midler og desinfeksjonsmidler, fluorforbindelser, organiske fosfataser, kelatdannende midler, emulgatorer o.l. Eksempler på slike midler er penicillin (antibiotikum), klorheksidin og 8-hydroksykinolin (desinfeksjonsmidler), etylendiamintetraacetat (kelatdannende middel), NaF (forsterkning av tannemaljen),

Visse av disse tidligere foreslåtte midler har altfor dårlig virkning. Andre midler såsom antiseptiske og antibiotiske midler kan utvilsomt være effektive, men forårsaker ofte bivirkninger som må ansees å være verre enn den tilstand som man ønsker å unngå.

Det er nu klarlagt at plaquedannelsens årsaker er meget kompliserte, og for kjemisk fjernelse derav har det vist seg å være nødvendig å anvende forbindelser med en meget spesiell kjemisk struktur. For å være anvendbare for dette formål må forbindelsene oppvise egenskaper såsom lav antibakteriell virkning, en meget lav toksisitet og mangle uønskede bivirkninger som f.eks. misfarvning av tannemaljen»

Forbindelsene med formel I er underkastet omfattende toksikologiske og teratologiske undersøkelser, og det har derved vist seg at deres toksiske effekt er temmelig lav og de oppviser dessuten en så svak antibakteriell virkning at den normale mikro-flora ikke forandres slik at resistente stammer dannes.

Noen teratologiske bivirkninger er ikke konstatert.

Forbindelsene med formel I er således underkastet

intensive undersøkelser både in vitro og in vivo og i sammenligning med referansestoffer som hittil er anvendt klinisk. In vitro-undersøkelsene er utført i en kunstig munn på uttrukne tenner.

Kunstig munn

Den plaquehemmende virkning er studert i en spesielt konstruert kunstig munn, som opprinnelig er beskrevet av Pigman et al. i J. dent. Res. 31, 627, 1952, som senere er modifisert av Naylor et al. (jfr. "Dental Plaque", 1969).

Den anordning som ble anvendt ved forsøkene, beskrives nærmere under henvisning til fig. 1. Den består av et mantlet kammer av glass og er forsynt med en innløpsåpning som er forbundet med flere rørledninger (D, Cl, C2, C3). En eller to uttrukne mennesketenner er innført i kammeret montert på glassrør som vist i fig. 1 (B). Ved hjelp av peristaltiske pumper føres til et samlingskammer langsomme strømmer (Cl, C2, C3) av substrat, bakterier, (Streptococcus mutans) og sterilt saliva, som fra samlingskammeret drypper ned på tannflaten. Kammerets indre hvor tannen eller tennene befinner seg, holdes ved et svakt overtrykk som oppnås ved hjelp av en gasstrøm gjennom røret D bestående av en blanding av karbondioksyd og nitrogen. Temperaturen i karet holdes konstant ved 35°C ved hjelp av en vannstrøm som sirkuleres i kammerets mantel. For å lette undersøkelsene kan flere lignende apparater tilsluttes i serie.

Efter 3-4 dager har en tann som er montert i anordningen, fått et plaquebelegg på overflaten. Dette plaquebelegg består av saliva-komponenter, cellefragmenter og bakterier. Ved å ta ut en montert tann ved bestemte intervaller fra undersøkelsens begynnelse og behandle den med forskjellige stoffer, kan man bestemme disses evne til å forhindre oppkomst av plaquebelegg, dvs. forbindelsenes plaquehemmende virkning.

Forbindelsene med formel I er undersøkt på ovennevnte

måte, og de oppviser en markant plaquehemmende virkning som langt overgår den som oppnås med et baktericid såsom klorheksidin. Klorheksidin har en antiseptisk virkning, men oppviser andre

uønskede virkninger såsom farvning av tannflaten og ved lengere tids anvendelse forårsakes oppkomst av resistente stammer. Undersøkelses-resultater med anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen viser at ikke engang efter 14 dager er noe plaque dannet på grunnlag av tilførselen av saliva, næringssubstrat og bakterier ved behandling av tannflaten to ganger pr. døgn. På fig. 2 på tegningen vises typiske resultater oppnådd efter 2 ukers behandling i den i fig. 1 beskrevne anordningen, dvs. under kontinuerlig pådrypning av saliva, næringssubstrat samt bakterier, idet testtennene to ganger daglig er påført henholdsvis et belegg av 4%ig natriumfluorid-oppløsning, en fysiologisk koksaltoppløsning og en l%ig oppløsning av forbindelse 1 med formel I. Som det fremgår av fig. 2 er den behandlede tann helt fri for plaque-

dannelse, mens tennene behandlet med den 4%ige natriumfluorid-oppløsningen og den fysiologiske koksaltoppløsningen oppviser et kraftig plaquebelegg.

Forsøk in vivo

Ved undersøkelser in vivo har hunder vist seg å være egnede forsøksdyr (jfr. Egelberg: Odont. Revy 16, 31-41, 1965).

Forsøkene er utført på den måte at man har foret hundene med hard mat og utført flere tannrengjøringer i løpet av en periode på 14 dager, hvorefter hundene har fått en meget god tannstatus, dvs. rene tenner uten karies. Gingivallommer og andre membranflater i munnhulen var klinisk uten anmerkninger.

Efter disse uker av behandling ble forsøket påbegynt. Hundene ble nu gitt myk mat, og tannrengjøringen opphørte, hvor-ved man oppnådde gunstige betingelser for plaquedannelse og senere tannødeleggelse.

Ved pensling av tennene dels med tannpleiemidlene ifølge oppfinnelsen, inneholdende f.eks. forbindelse 1 og andre, og dels med fysiologisk koksaltoppløsning, kunne man iaktta graden av plague-hemning-

En annen måte til gradering av plaquedannelse er kvantitativ bestemmelse av økningen av mengden av væske i ginigval-lommene. Plaquedannelse medfører nemlig at utsondringen av gingivalvæske øker (jfr. Attstrom et al.: J. periodont. Res., Preprint 1971). De resultater som ble oppnådd ved disse forsøk, er vist skjematisk i fig. 3. Som det fremgår av fig. 3 ble det med forbindelse 1 oppnådd en vesentlig reduksjon av dannet gingivalvæske i forhold til placeboforsøk.

På den ovenfor angitte måte er virkningen av forbindelsene studert, mens hundenes tannflater ble penslet to ganger daglig i løpet av en periode på 4 uker. En kontrollgruppe av samme hunder ble behandlet parallelt med fysiologisk koksaltoppløsning. Visuell så vel som kvantitativ bestemmelse av tannstatus efter behandlingsperiodens slutt viste at de tenner som var behandlet med forbindelsen, oppviste en betydelig lavere grad av plaquedannelse enn kontrolltennene (jfr. fig. 2).

Grunnen til at forbindelsene med formel I har en så markant plaquereduserende virkning, er ikke helt klarlagt, men det antas at de nye forbindelser medvirker til å gi tannflaten en lav overflatespenning som svekker plaquens eventuelt elektrostatiske binding til tannflaten. Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til noen spesiell forklaring på den oppnådde virkning. Det er imidlertid konstatert at visse forbindelser har større virkning enn andre, og det antas at dette kan bero på at de mindre effektive forbindelser lettere fjernes fra tannflaten enn de som har vist seg å være mer effektive. Utgangspunktet har imidlertid vært påføring av forbindelsene to ganger daglig, hvilket skulle tilsvare vanlig forekommende tannrengjørings-frekvens, dvs. tannbørsting morgen og kveld. En annen faktor som er av betydning for forbindelsenes anvendbarhet for det tilsiktede formål, er deres oppløselighet i vann. Visse forbindelser er mer oppløselige enn andre, og det foretrekkes å anvende forbindelser hvis oppløselighet tilsvarer eller overstiger omtrentlig 1%.

Forbindelsene med formel I som er gjenstand for ansøkning 76.1360, fremstilles og undersøkes hensiktsmessig i form av hydroklorider eller hydrofluorider. Disse salter foretrekkes også for anvendelse i vanlig forekommende preparater for rengjøring av tenner og munnhule, selv om hvilket som helst

■ farmasøytisk godtagbart salt av base-forbindelsene med formel I kan anvendes. I realiteten skulle man eventuelt kunne anvende også den frie base, men på grunn av dens lave løselighet oppnås da ikke en tilfredsstillende aktivitet. Det foretrekkes således å anvende de vannløselige, fysiologisk godtagbare salter. Disse salter er dissosiert i vannløsning, og når kation-delen derav kommer i kontakt med tannflaten, antas det at den frie baseformen hefter seg til denne ved en form for binding. Det er således ikke saltformen av forbindelsene med formel I som er aktiv på tannflaten, men derimot basene som sådanne. Saltene kan fremstilles av basene på konvensjonell måte. Egnede salter er de av maleinsyre, eplesyre og ravsyre.

Foretrukne tannpleiemidler ifølge oppfinnelsen er tannkremer i form av pasta eller pulver, munnvann, munnspray-preparater, tyggegummi, tabletter o.l. I slike preparater kan forbindelsen med formel I anvendes i konsentrasjoner fra 0,1 til 5%, beregnet på det totale preparat, og de kan også anvendes sammen med andre aktive stoffer som f.eks. natriumfluorid, 6-n-amy1-m-kresol eller 2,4-diklorbenzylalkohol.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen nærmere.

Eksempel 1

4- n- oktyl- l-( 3- hydroksypropyl)- piperidinhydroklorid

28 g 2,6-diokso-4-n-okty1-1-(3-hydroksypropyl)-piperidin ble under omrøring satt til 15 g litiumaluminiumhydrid suspendert i 1 liter tørr eter, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 2,5 timer og ble derefter spaltet ved langsom tilsetning av vann og natriumhydroksyd. Felningen ble frafiltrert. Eteroppløsningen ble tørket og inndampet, hvorefter residuet ble destillert ved 130-132°C/0,01 mm Hg. Utbyttet var 22 g. Den oppnådde basen ble oppløst i eter, og hydrokloridet ble utfelt med etanolisk saltsyre. Efter omkrystallisering var smeltepunktet 153-157°C.

Eksempel 2- 24

Analogt med fremgangsmåten i eksempel 1 ble de i tabellen angitte forbindelser fremstilt.

Eksempel 25

4- n- heksyl- l-( 5- hydroksypentyl)- piperidinhydroklorid

17 g 4-n-heksylpiperidin, 13 g 5-klorpentanol og 11 g trietylamin ble oppløst i 100 ml toluen. Oppløsningen ble oppvarmet i en autoklav i 12 timer ved 120-140°C. Oppløsningen ble omrørt med 200 ml 5-n NaOH. Den organiske fase ble fraskilt, tørret, oppløsningsmidlet ble avdampet og basen destillert ved 130-135°C/ 0,01 mm Hg. Utbyttet var 17,5 g. Hydrokloridet ble fremstilt på vanlig måte og smeltet ved 142-145°C.

Eksempel 26 - 38 og 40 - 46

I disse eksempler ble fremgangsmåten ifølge eksempel 25 benyttet. I den nedenstående tabell II er angitt data for de således fremstilte forbindelser.

Eksempel 39

4- n- decyl- l- ( 4- hydroksybutyl)- piperidinhydroklorid

Til en blanding av 23 g 4-n-decylpiperidin, 13 g trietylamin i 100 ml benzen ble satt langsomt og under omrøring 17 g ravsyre-etylesterklorid. Reaksjonen var voldsom og fullført efter til-setningen. Utfelningen ble frafiltrert. Denne oppløsning ble satt til en blanding av 10 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml tørr eter. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Spaltningen ble foretatt ved langsom tilsetning av vann. Utfelningei ble frafiltrert. Eter/benzen-oppløsningen ble tørret og inndampet. Residuet ble destillert ved 145-147°C/0,01 mm Hg. Utbyttet var 28 g (97%). Hydrokloridet ble felt som beskrevet i eksempel 1. Efter omkrystallisering var forbindelsens smeltepunkt 152 - 154°C.

Parentesene i siste spalte i tabellene angir meget svak virkning

(Kjerneblandingen ble blandet ved 50°C). ble tablettert til 1000 tabletter inneholdende 1% av forbindelsen ifølge eksempel 3 og 1% av forbindelsen ifølge eksempel 4.

Claims (10)

1. Tannpleiemidler, karakterisert ved at de som aktiv bestanddel inneholder et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med den generelle formel som er substituert i 2-, 3- eller 4-stilling med gruppen hvor betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe og R2 betyr hydrogen eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe, og R^ og R2 sammen har 3-14 karbonatomer totalt, og R^ betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 2-10 karbonatomer og er substituert med en hydroksygruppe, idet summen av karbonatomene i gruppene R-^, R2 og R^ er minst 10 karbonatomer, fortrinnsvis 10-15 karbonatomer.

2. Tannpleiemiddel som angitt i krav 1, karakterisert ved at betyr gruppen n-CgH^^ og befinner seg i 4-stilling, R2 betyr hydrogen, samt at R^ betyr CH2CH2CH2OH.

3. Tannpleiemiddel som angitt i krav 1, karakterisert ved at betyr gruppen n-CgH^g og befinner seg i 4-stilling, R2 betyr hydrogen, samt at R3 betyr CH2CH2CH2OH.

4. Tannpleiemiddel som angitt i krav 1, karakterisert ved at betyr gruppen n-CgH^g og befinner seg i 4-stilling, R2 betyr hydrogen, samt at R^ betyr CH2CH2OH.

5. Tannpleiemiddel som angitt i krav 1, karakterisert ved at betyr gruppen n-CgH^ og befinner seg i 4-stilling, R2 betyr hydrogen, samt at R^ betyr CH2CH2CH2CH2OH.

6. Tannpleiemiddel som angitt i krav 1, karakterisert ved atR^ betyr gruppen n-CgH^ og befinner seg i 4-stilling, R,, betyr hydrogen, samt at R3 betyr CH2CH2CH2CH2CH2OH.

7. Tannpleiemiddel som angitt i krav 1, karakterisert ved at R, betyr gruppen n-C^H^j. og befinner seg i 4-stilling, R2 betyr hydrogen, samt at R^ betyr CH2CH2CH2CH2CH2OH.

8. Tannpleiemiddel som angitt i krav 1, karakterisert ved atR^ betyr gruppen n-C^H^j-og befinner seg i 4-stilling, R2 betyr hydrogen, samt at R^ betyr CH2CH2CH2CH2<IH2CH2OH.

9. Tannpleiemiddel som angitt i krav 1, karakterisert ved at R, betyr gruppen og befinner seg i 4-stilling, R2 betyr hydrogen, samt at R3 betyr CH2CH2CH2OH.

10. Tannpleiemiddel som angitt i krav 1, karakterisert ved at R, betyr gruppen n-C^QH2^ og befinner seg i 4-stilling, R2 betyr hydrogen, samt at R3 betyr (CH2)50H.