NO145789B - Nye piperidinforbindelser med plaquehemmende virkning og for anvendelse i preparater for behandling av munnhule og tannflater - Google Patents

Description

/

Denne oppfinnelse angår nye piperidinderivater med plaquehemmende virkning og med den generelle formel

hvor enten A og B hver betyr et hydrogenatom og D og E sammen betyr gruppen R.^, eller D og E hver betyr et hydrogenatom og A og B sammen betyr gruppen R^, hvor R^ er en lineær eller

forgrenet alkylengruppe (som danner en spirostruktur) som inneholder 7-16, fortrinnsvis 8-13 karbonatomer, og R2 er en lineær eller forgrenet hydroksyalkylgruppe med 2-10 karbonatomer, fortrinnsvis 2-6 karbonatomer.

Summen av C-atomene i og R2 er fortrinnsvis 10-

17.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen oppviser interessante egenskaper som gjør dem verdifulle for anvendelse i preparater for behandling av munnhule og tannflater.

Forbindelsene med den ovenfor angitte formel I kan fremstilles ved følgende metoder:

A. Ved reduksjon av et mono- eller diokso-substituert

piperidin med den generelle formel

hvor A, B, D og E har de. ovenfor angitte betydninger, og n og m betyr hver 0 eller 1, med det forbehold at n og m ikke begge er 0.

Reduksjonen utføres fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid i ét oppløsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen^kan derefter behandles med vann og natriumhydroksyd, og det ønskede piperidinderivat erholdes ved destillasjon.

B. Ved alkylering av et piperidinderivat med formelen

hvor A, B, D og E har de ovenfor angitte betydninger, f.eks. ved omsetning med et alkyleringsmiddel med formelen

R2X IV

hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, og.X er en utgående gruppe, f.eks. et halogenatom, en sulfonatestergruppe eller en reaktiv oksydgruppe, eller med et passende alkylenoksyd.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel så som benzen eller xylen. Når en halogenalkanol eller en organisk sulfonatester med formel IV anvendes som alkyleringsmiddel, er det hensiktsmessig å utføre omsetningen i nærvær av et syrebindende middel så som trLetylamin eller kaliumkarbonat. Man kan alternativt anvende et overskudd av forbindelsen med formel III som syrebindende middel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, så som 75-150°C, i en autoklav.

Cl. Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor A, B, D, E og X har de ovenfor angitte betydninger, med en aminoalkanol med den generelle formel hvor R ? har den ovenfor angitte betydning. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, så som 120-170 C, i en autoklav, fordelaktig i nærvær av et syrebindende middel så som trietylamin. C2. Ved behandling av et substituert tetrahydropyran med formelen

hvor A, B, D og E har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel VI som angitt ovenfor. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, så som 200-300°C, i en autoklav.

D. Ved omsetning av en forbindelse med formelen

hvor A, B, D og E har de ovenfor angitte betydninger, og R, er en alkylgruppe, lineær eller forgrenet, substituert med en

gruppe som kan overføres til eller utskiftes med en hydroksy-eller hydroksymetylgruppe...' >■

R, kan således f.eks. være et halogenatom eller en -av."..■'•; gruppene NH2> O-acyl, O-alkyl, 0-CH2C6H5» COOEt, CN, CHO eller gruppen -CO(CH-) COOEt, hvor p er 0-8.

Dioksoforbindelser med formel II kari'f.eks. erholdes ved omsetning ,av en på tilsvarende måte substituert .glutarsyre med formelen

hvor'A, B, p og E har dé.ovenfor angitte betydninger, eller et.r derivat derav, så som anhydridet, med en forbindelse med formelen VI som definert ovenfor.

Omsetningen utføres hensiktsmessig ved oppvarmning av en blaftdingVav forbindelsene-' ve'd-100-250 C"' i eriautoklav i 10-20 timer i fravær av oppløsningsmiddel. Utbyttet er høyere enn 75%.

Monooksoderivatet med formel II kan f.eksy syntetiseres fra på tilsvarende måte substituerte Y-halogenvaleriansyrer ved omsetning medlen forbindelse med formelen VI under betingelser lik de ovenfor beskrevne. Således kan f.eks. forbindelser med formelen

syntetiseres fra forbindelser med f.eks. formelen \

Ringen slutter under 'betingelser som' ligner 'på dem s6m ér be-

skrevet for forbindelsene med formelen IX.

Forbindelser med formelen III kan fremstilles f.eks.

ved ringslutning av på tilsvarende måte substituerte forbindelser med formelen IX eller X ved omsetning med NH^ eller NH2CONH2 under betingelser som er analoge med de ovenfor beskrevne. De dannede mono- eller dioksoforbindelser kan derefter reduseres, f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid som beskrevet i samband med metode A.

Forbindelsene med formelen V kan erholdes f.eks. fra forbindelser med formelen

ifølge konvensjonelle metoder. Således kan forbindelser med formelen V, hvor X er klor, erholdes ved omsetning av forbindelser med formelen XI med tionylklorid.

Forbindelser med formelen XI kan i sin tur erholdes

ved reduksjon av på tilsvarende måte substituerte estere av forbindelsene med formelen IX, f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid .

Forbindelser med formelen VII kan fremstilles f.eks. ved oppvarmning av en forbindelse med formelen XI sammen med svovel-syre og etterfølgende destillasjon av produktet.

Forbindelser med formelen VIII kan syntetiseres f.eks.

i henhold til metoder analoge med dem som er beskrevet i samband med metode B (NH2~grupper i sidekjeden kan beskyttes med acylgrupper).

Halogenatomer i sidekjeden R^ kan erstattes med 0-acylgrupper ved behandling med sølvacetat i eddiksyre ved 100°C. 0-acylgrupper kan hydrolyseres med alkali.

En HNAc-gruppe hydrolyseres til NH2, og NH2~gruppen over-føres til OH ved behandling med NaN02 i sur oppløsning.

Gruppen -CH2CgH,- fjernes ved katalytisk reduksjon på konvensjonell måte.

Forbindelsene med formel I kan innarbeides i preparater for dental og/eller oral hygiene sammen med konvensjonelle bæremidler og hjelpestoffer. Anvendelsen av slike preparater faller også innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.

De orale sykdommer periodontitt og dental karies hos mennesker synes å utgjøre et resultat av kompliserte biologiske reaksjoner mellom forskjellige organismer, av hvilke tannplaque er bygget opp. Kronisk periodontitt, kanskje den vanligste årsak til at tenner løsner, er en betennelse i de vev som holder på tennene, og er omtrentlig like vanlig forekommende som dental karies.

Oppkomsten av tannsykdommer har en felles årsak, nemlig tannplaquen. Denne er et belegg på tannflaten og inneholder f.eks. matrester som virker som et medium for en vekslende bakterieflora. Den fører til en spesiell struktur av en hårdere, vannuoppløselig plaque som forårsaker både karies og inflammatoriske periodontittiske sykdommer i denne region.

Innen området for oral og dental hygiene finnes det et stort antall forskjellige preparater som anvendes som ren-gjøringsmidler og som hygieniske midler for den orale aktivitet. Det kan henvises til tannkremer, tabletter osv. Et stort

antall kjemiske og biologiske midler er foreslått for å.fjerne tannplaque efter at denne er dannet. Den mekaniske fjernelse av tannplaque har hittil vært den mest effektive metode. De kjemiske metoder har omfattet behandling med forskjellige klasser av forbindelser, antibiotika, kjemoterapeutika og desinfeksjons-midler, fluorforbindelser, organiske fosfataser, kelat-dannende forbindelser, emulgatorer osv. Eksempler på slike midler er penicillin (antibiotikum), klorheksidin og 8-hydroksykinolin (desinfeksjonsmiddel), etylendiamintetraacetat (kelatdannende)

og NaF (forsterkning av tannemaljen).

Visse av de tidligere foreslåtte midler har altfor dårlig virkning, mens andre, så som antiseptiske midler og antibiotika, har en tilbøyelighet til å gi bivirkninger som kan være verre enrr sykdommene så sådanne, og ytterligere andre oppviser en viss toksisitet, som f.eks. fluorforbindelsene (NaF kan ikke anvendes som antiplaquemiddel, men bare under streng overvåkning som emaljeforsterkende middel).

Det er tydelig at plaquedannelsen er av meget komplisert karakter, og for å fjerne den på kjemisk måte er det nødvendig å anvende forbindelser med en spesiell kjemisk struktur uten utpreget antibakteriell virkning og med en meget lav toksisitet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er underkastet

intense in vitro- og in vivo-forsøk og er sammenlignet med klinisk anvendte referanseforbindelser.

In vitro-forsøkene er utført i en kunstig munn (fig. 1).

Kunstig munn

Den plaquehemmende virkning er undersøkt i en såkalt kunstig munn, opprinnelig beskrevet av Pigman et al (J. dent. Res. 31, 627, 1952), men senere modifisert av Naylor et al, "Dental Plaque", 1969.

Apparatet (se fig. 1) er fremstilt av glass og er forsynt med en mantel og flere rørledninger (A). En eller to uttrukne mennesketenner, anbragt på en glasstav, innføres fra den ene side og fikseres (B). "Med peristaltiske pumper til-føres en langsom strøm av substrat, bakterier (Streptococcus mutans) og sterilt, samlet saliva, som drypper ned på tannflaten

(C). Det rom som tannen er innført i, har et svakt overtrykk av en blanding av karbondioksyd og nitrogen (D). Temperaturen i

karet holdes konstant ved 35°C ved hjelp av termostatregulert vann som sirkulerer i mantelen.

Flere apparater kan kobles i serie.

Efter 3-4 dager har en tann som er montert i anordningen og behandlet på denne måte, fått plaque på overflaten. Denne plaque består av salivakomponenter, cellefragmenter og bakterier.

Ved å ta ut en montert tann ved bestemte intervaller fra undersøkelsens begynnelse og behandle den med forskjellige stoffer kan man fastslå hvorvidt plaquedannelsen hemmes i sin utvikling, dvs. den plaquehemmende virkning.

Forsøk med de foreliggende forbindelser har vist at disse utøver en tydelig plaquehemmende virkning, meget bedre enn virkningen av klorheksidin. Sistnevnte forbindelse oppviser, foruten sin antiseptiske virkning, uønskede bivirkninger, så som misfarvning av tennene og utvikling av resistens ved kontinuerlig anvendelse. Forsøksresultatene har vist at ikke engang efter 14 dager er det dannet noe plaque; se fig. 2.

Forsøk in vivo

For forsøk in vivo vedrørende plaquehemmende virkning har hunder vist seg å være egnede forsøksdyr (Egelberg, Odont. Revy, 16, 31-41, 1965).

Forsøkene er utført på den måte at man har foret hundene med hard mat og utført flere tannrengjøringer i løpet av en periode på 14 dager, hvorved hundene har fått en god tannstatus, dvs. rene tenner uten karies. Gingival-lommer og andre membranflater i munnhulen var uten anmerkning fra klinisk synspunkt.

Efter disse behandlingsuker ble det egentlige forsøk påbegynt. Hundene ble nu gitt myk mat, og tannrengjøringen opphørte, hvilket skapte gunstige betingelser for plaque-dannelse og senere tannødeleggeIse.

Ved pensling av tennene både med forbindelsene, f.eks. forbindelse 2 (som er forbindelsen ifølge eksempel 2), og med fysiologisk natriumkloridoppløsning kunne man observere graden av plaquehemning.

En annen måte til å registrere plaquedannelsen på er å bestemme kvantitativt økningen av væskemengden i gingival-lommene, hvilket innebærer at sekresjonen av gingivalvæske øker (Attstrom et al, J. periodont, Res., Preprint 1971) (fig. 3).

På grunnlag av disse kriterier har man studert inn-virkningen av de foreliggende forbindelser, som er penslet på tannflaten to ganger daglig i løpet av en periode på 4 uker. Som kontroll har man på samme hunder anvendt fysiologisk natriumkloridoppløsning.

De visuelle såvel som de kvantitative bestemmelser av tannstatus efter behandlingen viser at tenner behandlet med forbindelse 2 oppviser en klart mindre dannelse av plaque enn kontrolltennene (fig. 2).

De nye forbindelser fremstilles og undersøkes hensiktsmessig som hydroklorider eller hydrofluorider. De anvendes også i de orale preparater, selv om basene eller også andre farmakologisk godtagbare salter kan anvendes. Disse salter kan fremstilles fra basene i henhold til konvensjonelle metoder, f.eks. med maleinsyre, fumarsyre eller ravsyre.

De klinisk mest egnede preparater er tannkremer, pasta eller pulver, munnvann, munnspraypreparat, tyggegummi osv.

I preparatene kan forbindelsene anvendes i konsentrasjoner på 0,1-5%, og de kan også anvendes sammen med andre farmakologisk aktive stoffer, så som NaF, 6-n-amyl-m-kresol og 2,4-diklor-benzylalkohol.

Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved hjelp av de følgende eksempler hvor de angitte temperaturer er Celsius-grader.

Eksempel 1 (Utgangsmateriale)

3- aza- 3-( 3'- hydroksypropyl)- 2, 4- diokso- spiro[ 5. 11] heptadekan

En blanding av 8 g (0,03 mol) 3,3-undekametylenglutarsyre-anhydrid (sm.p. 130°C) og 3 g (0,04 mol) 3-amino-l-propanol ble oppvarmet i 1 time ved 170°. Vann ble avdestillert. Reaksjonsblandingen ble derefter destillert ved 200-210°/0,l mm Hg. Utbytte: 8 g olje. Produktet ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran og ligroin. Man fikk 7,4 g hvite krystaller med smeltepunkt 9 3°.

Eksempel 2

3-aza-3-( 3'- hydroksypropyl)- spiro[ 5. 11] heptadekan

7 g 3-aza-3-(3<1->hydroksypropyl)-2,4-diokso-spiro[5.11]-heptadekan i 100 ml tetrahydrofuran ble under omrøring satt til 10 g LAH-suspensjon i en blanding av 600 ml dietyleter og 100 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer og ble derefter spaltet ved langsom tilsetning av vann. Fellingen ble frafiltrert. Eter-oppløsningen ble tørket og inndampet. Den krystallinske rest ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 133°. Basen ble oppløst i eter, og hydrokloridet ble utfelt med HCl/alkohol. Efter omkrystallisering var smeltepunktet 240°, utbyttet 93%.

Eksempel 3- 13

De generelle fremgangsmåter beskrevet i eksemplene 1 og 2 ble anvendt for fremstilling av forbindelsene i tabell 1.

Eksempel 14

3- aza- 3-( 3'- hydroksypropyl)- spiro[ 5. 11] heptadekan

En oppløsning av 8 g (0,03 mol) 3-aza-2,4-diokso-spiro-[5.11]heptadekan, sm.p. 192-195°, i 100 ml tetrahydrofuran ble langsomt satt til 5 g LAH-suspensjon i 200 ml dietyleter

(eller tetrahydrofuran) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 4 timer og derefter spaltet ved langsom tilsetning av vann. Felningen ble frafiltrert. Eter-oppløsningen ble tørret og inndampet. Residuet ble oppløst i

200 ml toluen eller xylen, og 3 g (0,03 mol) 3-klor-l-propanol og 5 g trietylamin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble til-bakeløpsbehandlet i 12 timer. Trietylamin-hydrokloridet ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra etanol, sm.p. 131-134°. Basen ble oppløst i eter, og hydrokloridet ble utfelt med HCl/alkohol. Efter omkrystallisering var smeltepunktet 240-243°. Utbytte 7,6 g (76%) .

Eksempel 15

Eksempel 16

Eksempel 17

Eksempel 18

Claims (5)

1. karakterisert ved at de har den<s>g"§nere'ilé<>;><0>" fSrmel3 *"xa.-f6J'.inne5 po alucinami vs nnl.Lbnerted ioi J& iBqviq 3o og syreaddisjonssalter derav, hvor enten A og B hver betyr et hydrogenatom og D og E sammen betyr en gruppe R^, eller D og E hver betyr et hydrogenatom og A og B sammen betyr en gruppe hvor R^ er en lineær eller forgrenet alkylengruppe (som danner en spirostruktur) inneholdende 7-16, fortrinnsvis 8-13 karbonatomer, og R2 betyr en lineær eller forgrenet hydroksyalkylgruppe inneholdende 2-10 karbonatomer, fortrinnsvis 2-6 karbonatomer.
2. 2. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisert ved at R.^ er "(C^n" °9 R2 er -<CH>2CH2CH2OH.
3. 3. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisert ved at ^ er ~^CH2^ll~ og R2 er -CH2CH2OH.
4. 4. Anvendelse av en forbindelse med den generelle formel og syreaddisjonssalter derav, hvor enten A og B hver betyr et hydrogenatom og D og E sammen betyr en gruppe R^, eller D og E hver betyr et hydrogenatom og A og B sammen betyr en gruppe R^, hvor R-^ er en lineær eller forgrenet alkylengruppe (som danner en spirostruktur) inneholdende 7-16, fortrinnsvis 8-13 karbonatomer, og R2 betyr en lineær eller forgrenet hydroksyalkylgruppe inneholdende 2-10 karbonatomer, fortrinnsvis 2-6 karbonatomer,

   i et preparat for behandling av munnhule og tannflater, så som tannkrem, munnvann, tyggegummi eller tyggetabletter.
5. 5. Anvendelse som angitt i krav 4 av 0,1-5 vekt% av forbindelsen i preparatet.