NO148141B

NO148141B - DENTAL CONTAINERS CONTAINING PIPERIDE CONNECTIONS.

Info

Publication number: NO148141B
Application number: NO76763849A
Authority: NO
Inventors: Lars-Olof Willard; Sven Erik Harry Hernestam; Aina Lisbeth Abramo; Hans-Bertil Johansson
Original assignee: Ferrosan Ab
Priority date: 1975-04-22
Filing date: 1976-11-11
Publication date: 1983-05-09
Also published as: NO148141C; NO763849L

Description

Denne oppfinnelse angår nye tannpleiemidler som inne- This invention relates to new dental care agents which contain

holder piperidin-forbindelser. holds piperidine compounds.

Piperidin-derivatene som anvendes i tannpleiemidlene The piperidine derivatives used in the dental care products

ifølge oppfinnelsen, er farmasøytisk godtagbare salter av en forbindelse med den generelle formel: according to the invention, are pharmaceutically acceptable salts of a compound of the general formula:

som er substituerte i 2-, 3- eller 4-stilling med gruppen which are substituted in the 2-, 3- or 4-position with the group

hvor R1 betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe, R 2 betyr hydrogen eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe, og R^ og R2 sammen inneholder 3-14 karbonatomer, og R^ betyr en lineær where R1 means a linear or branched alkyl group, R 2 means hydrogen or a linear or branched alkyl group, and R^ and R2 together contain 3-14 carbon atoms, and R^ means a linear

eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 2-10 karbonatomer og er substituert med en hydroksygruppe. Summen av karbonatomene i gruppene R^, R2 og R3 er minst 10, og fortrinnsvis 10-15. or branched alkyl group containing 2-10 carbon atoms and is substituted with a hydroxy group. The sum of the carbon atoms in the groups R 1 , R 2 and R 3 is at least 10, and preferably 10-15.

Tannpleiemidlene inneholdende forbindelsene med den The dentifrices containing the compounds with it

ovenfor angitte formel I oppviser verdifulle egenskaper for opprettholdelse av munnhulehygiene, spesielt forhindring av dannelse av plaque som bl.a. forårsaker karies og above stated formula I exhibits valuable properties for maintaining oral hygiene, in particular preventing the formation of plaque which i.a. causing caries and

periodontitt. periodontitis.

Fra US-patent 3.446.808 og norsk patent 89.929 er det From US patent 3,446,808 and Norwegian patent 89,929 it is

kjent beslektede forbindelser. Det er i nevnte patenter særlig tale om bl.a. baktericid virkning, som bare i meget liten grad er til stede hos forbindelsene med formel I. Plaque- known related compounds. The aforementioned patents are particularly concerned with, among other things, bactericidal effect, which is only present to a very small extent in the compounds of formula I. Plaque-

hemmende virkning er ikke nevnt i noen av patentene, og i nevnte US-patent er hovedanvendelsene tilsetning til plast. inhibitory effect is not mentioned in any of the patents, and in the said US patent the main uses are additives to plastics.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved flere The compounds of formula I can be prepared in several ways

fremgangsmåter, av hvilke de nedenfor beskrevne er av særlig betydning: methods, of which the ones described below are of particular importance:

a) Ved reduksjon av mono- eller di-oksosubstituerte piperidiner som har den generelle formel hvor R^, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, for fremstilling av en forbindelse med formel I; b) ved alkylering av piperidinoderivater som har formelen a) By reduction of mono- or di-oxo substituted piperidines having the general formula where R^, R^ and R^ have the meaning indicated above, for the preparation of a compound of formula I; b) by alkylation of piperidino derivatives having the formula

hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, ved hjelp av et where R 1 and R 2 have the meaning indicated above, by means of et

alkyleringsmiddel med formelen alkylating agent of the formula

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning og X betyr halogen eller en organisk sulfonsyreester eller hvor X sammen med hydroksygruppen i R^ betyr et reaktivt oksyd; c) ved reduksjon av et kvartært pyridinderivat som har formelen hvor R^ har den ovenfor angitte betydning og Z betyr eksempelvis halogen, for dannelse av forbindelsen d 1) ved ringslutning av en forbindelse som har den generelle formel hvor og R2 har den ovenfor angitte betydning, X betyr halogen eller en organisk sulfonsyreester og A betyr CH_-grupper, hvorav en er substituert med gruppen med en aminoalkohol med den generelle formel where R^ has the above meaning and X means halogen or an organic sulphonic acid ester or where X together with the hydroxy group in R^ means a reactive oxide; c) by reduction of a quaternary pyridine derivative which has the formula where R^ has the above-mentioned meaning and Z means, for example, halogen, to form the compound d 1) by cyclization of a compound having the general formula where and R2 has the above-mentioned meaning , X means halogen or an organic sulfonic acid ester and A means CH_ groups, one of which is substituted by the group with an amino alcohol of the general formula

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning; where R^ has the meaning indicated above;

d 2) ved behandling av et substituert tetrahydropyran som har formelen d 2) by treating a substituted tetrahydropyran having the formula

<R>22

Ri^y—v Ri^y—v

/HD VIII /HD VIII

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning; e) ved at man går ut fra en piperidinoforbindelse som har den generelle formel where R^ has the meaning indicated above; e) by starting from a piperidino compound having the general formula

hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning og R^ betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe som kan omvandles til OH eller CH2OH; særlig where R 1 and R 2 have the above meaning and R 2 means a linear or branched alkyl group which can be converted to OH or CH 2 OH; especially

e 1) ved at man omvandler forbindelser med formel IX, hvor e 1) by converting compounds of formula IX, where

R,, som gruppe som kan omvandles til OH eller CH2OH, inneholder halogen, NH2, OAc, O-alkyl, 0-CH2CgH5; eller R,, as a group which can be converted to OH or CH2OH, contains halogen, NH2, OAc, O-alkyl, O-CH2CgH5; or

e 2) ved at man omvandler forbindelser med formel IX, hvor R5 inneholder -COO.<C>2<H>^, -CN, -CHO eller utgjør e 2) by converting compounds of formula IX, where R5 contains -COO.<C>2<H>^, -CN, -CHO or constitutes

-CO(CH2)nCOO.C2H5; (n = 0-8). -CO(CH2)nCOO.C2H5; (n = 0-8).

Syntesevei a) Synthesis pathway a)

Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid i dietyleter eller tetrahydrofuran som reaksjons-medium. Reaksjonsblandingen behandles vanligvis med vann og NaOH, og den erholdte eteroppløsning av piperidinoderivatet underkastes destillasjon for å oppnå den ønskede forbindelse. The reaction is preferably carried out using lithium aluminum hydride in diethyl ether or tetrahydrofuran as reaction medium. The reaction mixture is usually treated with water and NaOH, and the resulting ether solution of the piperidino derivative is subjected to distillation to obtain the desired compound.

Dioksoderivatet med formel II fremstilles hensiktsmessig ved behandling av tilsvarende substituerte glutarsyre med formelen The dioxo derivative of formula II is conveniently prepared by treating correspondingly substituted glutaric acid with the formula

hvor A har den ovenfor angitte betydning, et derivat eller anhydridet derav, med en forbindelse med formelen where A has the meaning given above, a derivative or anhydride thereof, with a compound of the formula

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning. where R^ has the meaning given above.

Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved oppvarmning av en blanding av forbindelsene ved en temperatur på 100-250°C i en autoklav i 10-20 timer uten nærvær av oppløsningsmiddel. Utbyttene overstiger vanligvis 75% av de teoretisk beregnede. The reaction is conveniently carried out by heating a mixture of the compounds at a temperature of 100-250°C in an autoclave for 10-20 hours without the presence of solvent. The yields usually exceed 75% of the theoretically calculated ones.

Monooksoderivatet med formelen The monooxoderivative with the formula

kan fremstilles fra den substituerte 6-halogenvaleriansyren can be prepared from the substituted 6-halovaleric acid

hvor A har den ovenfor angitte betydning. Ringslutning utføres under where A has the above meaning. Looping is performed below

betingelser som ligner på de ovenfor angitte i samband med reaksjonen mellom forbindelsen X og forbindelsen VII. conditions similar to those indicated above in connection with the reaction between compound X and compound VII.

Syntesevei b 1) Synthesis pathway b 1)

Fremstilling av forbindelsen III, som er utgangsmateriale ved reaksjonen b), kan skje ved ringslutning av tilsvarende forbindelse X og XII i nærvær av NH^ eller NI^CONI^, på den måte som er angitt ovenfor for reaksjonen a). Mono- og di-oksoforbindelsene reduseres med litiumaluminiumhydrid som beskrevet i samband med reaksjon a) ovenfor for dannelse av forbindelsen III. Preparation of the compound III, which is the starting material for the reaction b), can take place by cyclization of the corresponding compound X and XII in the presence of NH^ or NI^CONI^, in the manner indicated above for the reaction a). The mono- and di-oxo compounds are reduced with lithium aluminum hydride as described in connection with reaction a) above to form the compound III.

Piperidinoforbindelsen III bringes til å reagere med f.eks. halogenalkanoler eller alkylenoksyder i et egnet oppløsningsmiddel såsom benzen eller xylen. Ved anvendelse av halogenalkanoler eller organiske sulfonsyreestere utføres reaksjonen enten med et over-skudd av piperidinet eller i nærvær av et annet syrebindende middel så som trietylamin, kaliumkarbonat eller lignende, og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. 75-150°C i en autoklav. The piperidino compound III is reacted with e.g. haloalkanols or alkylene oxides in a suitable solvent such as benzene or xylene. When using haloalkanols or organic sulphonic acid esters, the reaction is carried out either with an excess of the piperidine or in the presence of another acid-binding agent such as triethylamine, potassium carbonate or the like, and preferably at an elevated temperature, e.g. 75-150°C in an autoclave.

De ovenfor beskrevne synteseveier kan tilpasses for samtlige substituerte piperidiner med den generelle formel I. The synthesis routes described above can be adapted for all substituted piperidines with the general formula I.

Syntesevei b 2). Synthesis pathway b 2).

De monosubstituerte piperidinene med den generelle formel The monosubstituted piperidines of the general formula

hvor har den ovenfor angitte betydning, kan fremstilles ved reduksjon av pyridinderivatet where has the meaning given above, can be prepared by reduction of the pyridine derivative

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning,'med f.eks. natrium i etanol eller katalytisk ved anvendelse av hydrogengass og rhodium på kull i IN saltsyre ved 50°C og et trykk på 3 atmosfærer i 70 timer. where R^ has the meaning stated above, with e.g. sodium in ethanol or catalytically using hydrogen gas and rhodium on carbon in IN hydrochloric acid at 50°C and a pressure of 3 atmospheres for 70 hours.

Forbindelsen III" alkyleres for dannelse av forbindelsen The compound III" is alkylated to form the compound

hvor R-^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, på den måte som er beskrevet for b 1). where R-^ and R^ have the meaning indicated above, in the manner described for b 1).

Syntesevei c) Synthesis pathway c)

De monosubstituerte piperidiner med formel I<1> kan også syntetiseres ved reduksjon av et kvartært pyridinderivat som har formelen The monosubstituted piperidines of formula I<1> can also be synthesized by reduction of a quaternary pyridine derivative having the formula

hvor R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning og Z eksempelvis betyr Cl , med hydrogengass og med anvendelse av f.eks. Pt02 som katalysator ved 3 atmosfærer i eddiksyre og ved en temperatur på 50°C i 20 timer. Pyridinderivatene fremstilles lett fra forbindelsene XIII og IV. where R^ and R^ have the meaning indicated above and Z for example means Cl, with hydrogen gas and using e.g. Pt02 as catalyst at 3 atmospheres in acetic acid and at a temperature of 50°C for 20 hours. The pyridine derivatives are readily prepared from compounds XIII and IV.

Syntesevei d 1) Synthesis pathway d 1)

Reduksjon av estere av den substituerte glutarsyren X til tilsvarende diol Reduction of esters of the substituted glutaric acid X to the corresponding diol

hvor R^, R2 og A har den ovenfor angitte betydning, gjennomføres hensiktsmessig ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid på vanlig måte. Hydroksygruppene halogeneres eksempelvis med S0C12 for dannelse av forbindelsen where R 1 , R 2 and A have the meaning indicated above, is conveniently carried out using lithium aluminum hydride in the usual way. The hydroxy groups are halogenated, for example, with SOC12 to form the compound

hvor R-^, R2 og A har den ovenfor angitte betydning, og ringslutning skjer ved anvendelse av H2N«R3 (VII) ved 120-170°C i autoklav. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av et syrebindende middel såsom K2C03. where R-^, R2 and A have the above meaning, and ring closure takes place using H2N«R3 (VII) at 120-170°C in an autoclave. The reaction is carried out in the presence of an acid-binding agent such as K 2 CO 3 .

Syntesevei d 2) Synthesis pathway d 2)

Pyranene kan fremstilles ved oppvarmning av forbindelsen XV med svovelsyre og destillasjon. De omvandles i nærvær av forbindelsen VII til forbindelsen I ved 20b-300°C i autoklav,, The pyrans can be prepared by heating compound XV with sulfuric acid and distillation. They are converted in the presence of compound VII to compound I at 20b-300°C in an autoclave,,

Syntesevei e) Synthesis pathway e)

UtgangsforbindeIsen Output connectionIsen

hvor R^, R^ og R,, har den ovenfor angitte betydning, syntetiseres som beskrevet for syntesevei b). (NH2~gruppene i sidekjeden R^ beskyttes ved hjelp av acetylgrupper). Halogenene omvandles til O-acetyl ved behandling med AgO-acetyl i eddiksyre ved 100°C. where R^, R^ and R^, have the meaning stated above, are synthesized as described for synthesis route b). (The NH2~ groups in the side chain R^ are protected by means of acetyl groups). The halogens are converted to O-acetyl by treatment with AgO-acetyl in acetic acid at 100°C.

Gruppen -NH-acetyl hydrolyseres til NH2, og aminogruppen omvandles ved behandling med NaN02 i sur oppløsning til en hydroksygruppe. Acetylgruppen fjernes ved hydrolyse ved anvendelse av alkali Gruppen -CH^^H,- fjernes ved reduksjon på vanlig måte. The group -NH-acetyl is hydrolysed to NH2, and the amino group is converted by treatment with NaN02 in acidic solution to a hydroxy group. The acetyl group is removed by hydrolysis using alkali The group -CH^^H,- is removed by reduction in the usual way.

Som nevnt ovenfor er tannpleiemidlene ifølge oppfinnelsen særlig verdifulle eftersom de utgjør effektive midler for å forhindre dannelse av karies og periodontitt. Forekomst av karies og periodontitt hos mennesker ansees å være resultatet av kompliserte biologiske reaksjoner som innbefatter medvirkning av forskjellige mikroorganismer, som utgjør en del av tannplaque, dvs. det belegg som normalt dannes på tannflater. Kronisk periodontitt, som synes å være den mest vanlig forekommende årsak til tannløsning, er en inflammatorisk prosess i de vev som støtter tennene, og er like vanlig forekommende som karies. As mentioned above, the dentifrices according to the invention are particularly valuable since they constitute effective agents for preventing the formation of caries and periodontitis. Occurrence of caries and periodontitis in humans is considered to be the result of complicated biological reactions that include the participation of various microorganisms, which form part of dental plaque, i.e. the coating that normally forms on tooth surfaces. Chronic periodontitis, which seems to be the most common cause of tooth loss, is an inflammatory process in the tissues that support the teeth, and is as common as caries.

Oppkomst av karies og periodontitt har en felles årsak, nemlig dannelse av tannplaque. Tannplaque utgjør et belegg på tannflaten og inneholder særlig matrester som virker som et medium for vekst av en forskjelligartet bakterieflora. Dens struktur forandres fra det myke begynnelsesstadiet til dannelse av en hårdere og vann-uløselig plaque som forårsaker både karies og periodontitt. For opprettholdelse av munnhulehygiene og særlig tannhygiene anvendes for tiden en rekke forskjellige stoffer. Slike stoffer kan anvendes i tannkremer, tabletter, munnvann o.l. The occurrence of caries and periodontitis have a common cause, namely the formation of dental plaque. Dental plaque forms a coating on the surface of the tooth and contains food residues in particular, which act as a medium for the growth of a diverse bacterial flora. Its structure changes from the soft initial stage to the formation of a harder and water-insoluble plaque that causes both caries and periodontitis. A number of different substances are currently used to maintain oral hygiene and particularly dental hygiene. Such substances can be used in toothpastes, tablets, mouthwash etc.

En rekke forskjellige kjemiske og biologiske midler er foreslått for å fjerne tannplaque efter at den er oppstått eller for å beskytte tannflåtene mot at tannplaque dannes. Mekanisk fjernelse av tannplaque har imidlertid hittil vist seg å være den mest effektive metoden. For hemning av tannplaque på annen måte har man foreslått anvendelse av forskjellige typer antibiotika, kjemoterapeutiske midler og desinfeksjonsmidler, fluorforbindelser, organiske fosfataser, kelatdannende midler, emulgatorer o.l. Eksempler på slike midler er penicillin (antibiotikum), klorheksidin og 8-hydroksykinolin (desinfeksjonsmidler), etylendiamintetraacetat (kelatdannende middel), NaF (forsterkning av tannemaljen), A number of different chemical and biological agents have been proposed to remove dental plaque after it has formed or to protect the dental plaque against plaque formation. However, mechanical removal of dental plaque has so far proven to be the most effective method. For the inhibition of dental plaque in other ways, the use of different types of antibiotics, chemotherapeutic agents and disinfectants, fluorine compounds, organic phosphatases, chelating agents, emulsifiers etc. has been proposed. Examples of such agents are penicillin (antibiotic), chlorhexidine and 8-hydroxyquinoline (disinfectants), ethylenediaminetetraacetate (chelating agent), NaF (strengthening of tooth enamel),

Visse av disse tidligere foreslåtte midler har altfor dårlig virkning. Andre midler såsom antiseptiske og antibiotiske midler kan utvilsomt være effektive, men forårsaker ofte bivirkninger som må ansees å være verre enn den tilstand som man ønsker å unngå. Some of these previously proposed remedies have far too poor an effect. Other agents such as antiseptics and antibiotics can undoubtedly be effective, but often cause side effects that must be considered worse than the condition that one wants to avoid.

Det er nu klarlagt at plaquedannelsens årsaker er meget kompliserte, og for kjemisk fjernelse derav har det vist seg å være nødvendig å anvende forbindelser med en meget spesiell kjemisk struktur. For å være anvendbare for dette formål må forbindelsene oppvise egenskaper såsom lav antibakteriell virkning, en meget lav toksisitet og mangle uønskede bivirkninger som f.eks. misfarvning av tannemaljen» It is now clear that the causes of plaque formation are very complicated, and for their chemical removal it has proved necessary to use compounds with a very special chemical structure. To be useful for this purpose, the compounds must exhibit properties such as low antibacterial activity, a very low toxicity and lack unwanted side effects such as e.g. tooth enamel discoloration"

Forbindelsene med formel I er underkastet omfattende toksikologiske og teratologiske undersøkelser, og det har derved vist seg at deres toksiske effekt er temmelig lav og de oppviser dessuten en så svak antibakteriell virkning at den normale mikro-flora ikke forandres slik at resistente stammer dannes. The compounds of formula I have been subjected to extensive toxicological and teratological investigations, and it has thereby been shown that their toxic effect is rather low and they also exhibit such a weak antibacterial effect that the normal micro-flora is not changed so that resistant strains are formed.

Noen teratologiske bivirkninger er ikke konstatert. No teratological side effects have been identified.

Forbindelsene med formel I er således underkastet The compounds of formula I are thus submitted

intensive undersøkelser både in vitro og in vivo og i sammenligning med referansestoffer som hittil er anvendt klinisk. In vitro-undersøkelsene er utført i en kunstig munn på uttrukne tenner. intensive investigations both in vitro and in vivo and in comparison with reference substances that have been used clinically to date. The in vitro studies were carried out in an artificial mouth on extracted teeth.

Kunstig munn Artificial mouth

Den plaquehemmende virkning er studert i en spesielt konstruert kunstig munn, som opprinnelig er beskrevet av Pigman et al. i J. dent. Res. 31, 627, 1952, som senere er modifisert av Naylor et al. (jfr. "Dental Plaque", 1969). The plaque-inhibiting effect has been studied in a specially constructed artificial mouth, which was originally described by Pigman et al. in J. dent. Res. 31, 627, 1952, which was later modified by Naylor et al. (cf. "Dental Plaque", 1969).

Den anordning som ble anvendt ved forsøkene, beskrives nærmere under henvisning til fig. 1. Den består av et mantlet kammer av glass og er forsynt med en innløpsåpning som er forbundet med flere rørledninger (D, Cl, C2, C3). En eller to uttrukne mennesketenner er innført i kammeret montert på glassrør som vist i fig. 1 (B). Ved hjelp av peristaltiske pumper føres til et samlingskammer langsomme strømmer (Cl, C2, C3) av substrat, bakterier, (Streptococcus mutans) og sterilt saliva, som fra samlingskammeret drypper ned på tannflaten. Kammerets indre hvor tannen eller tennene befinner seg, holdes ved et svakt overtrykk som oppnås ved hjelp av en gasstrøm gjennom røret D bestående av en blanding av karbondioksyd og nitrogen. Temperaturen i karet holdes konstant ved 35°C ved hjelp av en vannstrøm som sirkuleres i kammerets mantel. For å lette undersøkelsene kan flere lignende apparater tilsluttes i serie. The device that was used in the experiments is described in more detail with reference to fig. 1. It consists of a jacketed chamber of glass and is provided with an inlet opening which is connected by several pipelines (D, Cl, C2, C3). One or two extracted human teeth are inserted into the chamber mounted on glass tubes as shown in fig. 1 (B). Using peristaltic pumps, slow streams (Cl, C2, C3) of substrate, bacteria, (Streptococcus mutans) and sterile saliva are led to a collection chamber, which drips from the collection chamber onto the tooth surface. The interior of the chamber, where the tooth or teeth are located, is maintained by a slight overpressure which is achieved by means of a gas flow through the tube D consisting of a mixture of carbon dioxide and nitrogen. The temperature in the tub is kept constant at 35°C by means of a stream of water that is circulated in the chamber's mantle. To facilitate investigations, several similar devices can be connected in series.

Efter 3-4 dager har en tann som er montert i anordningen, fått et plaquebelegg på overflaten. Dette plaquebelegg består av saliva-komponenter, cellefragmenter og bakterier. Ved å ta ut en montert tann ved bestemte intervaller fra undersøkelsens begynnelse og behandle den med forskjellige stoffer, kan man bestemme disses evne til å forhindre oppkomst av plaquebelegg, dvs. forbindelsenes plaquehemmende virkning. After 3-4 days, a tooth fitted in the device has developed a plaque coating on the surface. This plaque coating consists of saliva components, cell fragments and bacteria. By taking out a mounted tooth at specific intervals from the beginning of the examination and treating it with different substances, one can determine their ability to prevent the formation of plaque, i.e. the plaque-inhibiting effect of the compounds.

Forbindelsene med formel I er undersøkt på ovennevnte The compounds of formula I have been examined on the above

måte, og de oppviser en markant plaquehemmende virkning som langt overgår den som oppnås med et baktericid såsom klorheksidin. Klorheksidin har en antiseptisk virkning, men oppviser andre way, and they exhibit a marked plaque-inhibiting effect that far surpasses that achieved with a bactericide such as chlorhexidine. Chlorhexidine has an antiseptic effect, but exhibits other

uønskede virkninger såsom farvning av tannflaten og ved lengere tids anvendelse forårsakes oppkomst av resistente stammer. Undersøkelses-resultater med anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen viser at ikke engang efter 14 dager er noe plaque dannet på grunnlag av tilførselen av saliva, næringssubstrat og bakterier ved behandling av tannflaten to ganger pr. døgn. På fig. 2 på tegningen vises typiske resultater oppnådd efter 2 ukers behandling i den i fig. 1 beskrevne anordningen, dvs. under kontinuerlig pådrypning av saliva, næringssubstrat samt bakterier, idet testtennene to ganger daglig er påført henholdsvis et belegg av 4%ig natriumfluorid-oppløsning, en fysiologisk koksaltoppløsning og en l%ig oppløsning av forbindelse 1 med formel I. Som det fremgår av fig. 2 er den behandlede tann helt fri for plaque- undesirable effects such as staining of the tooth surface and, with prolonged use, the emergence of resistant strains. Research results using compounds according to the invention show that not even after 14 days has any plaque formed on the basis of the supply of saliva, nutrient substrate and bacteria when treating the tooth surface twice per day and night. In fig. 2 in the drawing shows typical results obtained after 2 weeks of treatment in the one in fig. 1 described device, i.e. under continuous dripping of saliva, nutrient substrate and bacteria, the test teeth being coated twice a day with a 4% sodium fluoride solution, a physiological sodium chloride solution and a 1% solution of compound 1 with formula I. As can be seen from fig. 2, the treated tooth is completely free of plaque

dannelse, mens tennene behandlet med den 4%ige natriumfluorid-oppløsningen og den fysiologiske koksaltoppløsningen oppviser et kraftig plaquebelegg. formation, while the teeth treated with the 4% sodium fluoride solution and the physiological sodium chloride solution show a heavy plaque coating.

Forsøk in vivo Experiment in vivo

Ved undersøkelser in vivo har hunder vist seg å være egnede forsøksdyr (jfr. Egelberg: Odont. Revy 16, 31-41, 1965). In in vivo investigations, dogs have proven to be suitable experimental animals (cf. Egelberg: Odont. Revy 16, 31-41, 1965).

Forsøkene er utført på den måte at man har foret hundene med hard mat og utført flere tannrengjøringer i løpet av en periode på 14 dager, hvorefter hundene har fått en meget god tannstatus, dvs. rene tenner uten karies. Gingivallommer og andre membranflater i munnhulen var klinisk uten anmerkninger. The experiments were carried out in such a way that the dogs were fed hard food and several dental cleanings were carried out during a period of 14 days, after which the dogs were given a very good dental status, i.e. clean teeth without caries. Gingival pockets and other membrane surfaces in the oral cavity were clinically unremarkable.

Efter disse uker av behandling ble forsøket påbegynt. Hundene ble nu gitt myk mat, og tannrengjøringen opphørte, hvor-ved man oppnådde gunstige betingelser for plaquedannelse og senere tannødeleggelse. After these weeks of treatment, the experiment was started. The dogs were now given soft food, and the teeth cleaning ceased, thereby achieving favorable conditions for plaque formation and subsequent tooth destruction.

Ved pensling av tennene dels med tannpleiemidlene ifølge oppfinnelsen, inneholdende f.eks. forbindelse 1 og andre, og dels med fysiologisk koksaltoppløsning, kunne man iaktta graden av plague-hemning- When brushing the teeth partly with the dental care products according to the invention, containing e.g. compound 1 and others, and partly with physiological saline solution, one could observe the degree of plague inhibition

En annen måte til gradering av plaquedannelse er kvantitativ bestemmelse av økningen av mengden av væske i ginigval-lommene. Plaquedannelse medfører nemlig at utsondringen av gingivalvæske øker (jfr. Attstrom et al.: J. periodont. Res., Preprint 1971). De resultater som ble oppnådd ved disse forsøk, er vist skjematisk i fig. 3. Som det fremgår av fig. 3 ble det med forbindelse 1 oppnådd en vesentlig reduksjon av dannet gingivalvæske i forhold til placeboforsøk. Another way to grade plaque formation is quantitative determination of the increase in the amount of fluid in the ginigval pockets. Plaque formation means that the secretion of gingival fluid increases (cf. Attstrom et al.: J. periodont. Res., Preprint 1971). The results obtained in these experiments are shown schematically in fig. 3. As can be seen from fig. 3, with compound 1 a significant reduction of the gingival fluid formed was achieved compared to the placebo trial.

På den ovenfor angitte måte er virkningen av forbindelsene studert, mens hundenes tannflater ble penslet to ganger daglig i løpet av en periode på 4 uker. En kontrollgruppe av samme hunder ble behandlet parallelt med fysiologisk koksaltoppløsning. Visuell så vel som kvantitativ bestemmelse av tannstatus efter behandlingsperiodens slutt viste at de tenner som var behandlet med forbindelsen, oppviste en betydelig lavere grad av plaquedannelse enn kontrolltennene (jfr. fig. 2). In the manner indicated above, the effect of the compounds has been studied, while the dogs' tooth surfaces were brushed twice a day during a period of 4 weeks. A control group of the same dogs was treated in parallel with physiological saline solution. Visual as well as quantitative determination of tooth status after the end of the treatment period showed that the teeth that had been treated with the compound showed a significantly lower degree of plaque formation than the control teeth (cf. Fig. 2).

Grunnen til at forbindelsene med formel I har en så markant plaquereduserende virkning, er ikke helt klarlagt, men det antas at de nye forbindelser medvirker til å gi tannflaten en lav overflatespenning som svekker plaquens eventuelt elektrostatiske binding til tannflaten. Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til noen spesiell forklaring på den oppnådde virkning. Det er imidlertid konstatert at visse forbindelser har større virkning enn andre, og det antas at dette kan bero på at de mindre effektive forbindelser lettere fjernes fra tannflaten enn de som har vist seg å være mer effektive. Utgangspunktet har imidlertid vært påføring av forbindelsene to ganger daglig, hvilket skulle tilsvare vanlig forekommende tannrengjørings-frekvens, dvs. tannbørsting morgen og kveld. En annen faktor som er av betydning for forbindelsenes anvendbarhet for det tilsiktede formål, er deres oppløselighet i vann. Visse forbindelser er mer oppløselige enn andre, og det foretrekkes å anvende forbindelser hvis oppløselighet tilsvarer eller overstiger omtrentlig 1%. The reason why the compounds of formula I have such a marked plaque-reducing effect is not entirely clear, but it is assumed that the new compounds contribute to giving the tooth surface a low surface tension that weakens the plaque's eventual electrostatic bond to the tooth surface. However, the invention is not limited to any particular explanation of the effect achieved. However, it has been established that certain compounds have a greater effect than others, and it is assumed that this may be due to the fact that the less effective compounds are more easily removed from the tooth surface than those that have been shown to be more effective. However, the starting point has been the application of the compounds twice a day, which should correspond to the usual tooth cleaning frequency, i.e. brushing teeth morning and evening. Another factor which is of importance to the usefulness of the compounds for the intended purpose is their solubility in water. Certain compounds are more soluble than others, and it is preferred to use compounds whose solubility equals or exceeds approximately 1%.

Forbindelsene med formel I som er gjenstand for ansøkning 76.1360, fremstilles og undersøkes hensiktsmessig i form av hydroklorider eller hydrofluorider. Disse salter foretrekkes også for anvendelse i vanlig forekommende preparater for rengjøring av tenner og munnhule, selv om hvilket som helst The compounds of formula I which are the subject of application 76.1360 are suitably prepared and examined in the form of hydrochlorides or hydrofluorides. These salts are also preferred for use in commonly occurring preparations for cleaning the teeth and oral cavity, although any

■ farmasøytisk godtagbart salt av base-forbindelsene med formel I kan anvendes. I realiteten skulle man eventuelt kunne anvende også den frie base, men på grunn av dens lave løselighet oppnås da ikke en tilfredsstillende aktivitet. Det foretrekkes således å anvende de vannløselige, fysiologisk godtagbare salter. Disse salter er dissosiert i vannløsning, og når kation-delen derav kommer i kontakt med tannflaten, antas det at den frie baseformen hefter seg til denne ved en form for binding. Det er således ikke saltformen av forbindelsene med formel I som er aktiv på tannflaten, men derimot basene som sådanne. Saltene kan fremstilles av basene på konvensjonell måte. Egnede salter er de av maleinsyre, eplesyre og ravsyre. ■ pharmaceutically acceptable salt of the base compounds of formula I can be used. In reality, it should be possible to use the free base as well, but due to its low solubility, a satisfactory activity is not achieved. It is thus preferred to use the water-soluble, physiologically acceptable salts. These salts are dissociated in water solution, and when the cation part of it comes into contact with the tooth surface, it is assumed that the free base form attaches to it by some form of binding. It is thus not the salt form of the compounds of formula I that is active on the tooth surface, but rather the bases as such. The salts can be prepared from the bases in a conventional manner. Suitable salts are those of maleic acid, malic acid and succinic acid.

Foretrukne tannpleiemidler ifølge oppfinnelsen er tannkremer i form av pasta eller pulver, munnvann, munnspray-preparater, tyggegummi, tabletter o.l. I slike preparater kan forbindelsen med formel I anvendes i konsentrasjoner fra 0,1 til 5%, beregnet på det totale preparat, og de kan også anvendes sammen med andre aktive stoffer som f.eks. natriumfluorid, 6-n-amy1-m-kresol eller 2,4-diklorbenzylalkohol. Preferred dental care agents according to the invention are toothpastes in the form of paste or powder, mouthwash, mouth spray preparations, chewing gum, tablets and the like. In such preparations, the compound of formula I can be used in concentrations from 0.1 to 5%, calculated on the total preparation, and they can also be used together with other active substances such as e.g. sodium fluoride, 6-n-amy1-m-cresol or 2,4-dichlorobenzyl alcohol.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen nærmere. The following examples shall serve to illustrate the invention in more detail.

Eksempel 1 Example 1

4- n- oktyl- l-( 3- hydroksypropyl)- piperidinhydroklorid 4-n-octyl-1-(3-hydroxypropyl)-piperidine hydrochloride

28 g 2,6-diokso-4-n-okty1-1-(3-hydroksypropyl)-piperidin ble under omrøring satt til 15 g litiumaluminiumhydrid suspendert i 1 liter tørr eter, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 2,5 timer og ble derefter spaltet ved langsom tilsetning av vann og natriumhydroksyd. Felningen ble frafiltrert. Eteroppløsningen ble tørket og inndampet, hvorefter residuet ble destillert ved 130-132°C/0,01 mm Hg. Utbyttet var 22 g. Den oppnådde basen ble oppløst i eter, og hydrokloridet ble utfelt med etanolisk saltsyre. Efter omkrystallisering var smeltepunktet 153-157°C. 28 g of 2,6-dioxo-4-n-octyl-1-(3-hydroxypropyl)-piperidine were added with stirring to 15 g of lithium aluminum hydride suspended in 1 liter of dry ether, and the reaction mixture was boiled under reflux for 2.5 hours and was then cleaved by slow addition of water and sodium hydroxide. The fallout was filtered out. The ether solution was dried and evaporated, after which the residue was distilled at 130-132°C/0.01 mm Hg. The yield was 22 g. The base obtained was dissolved in ether, and the hydrochloride was precipitated with ethanolic hydrochloric acid. After recrystallization, the melting point was 153-157°C.

Eksempel 2- 24 Example 2- 24

Analogt med fremgangsmåten i eksempel 1 ble de i tabellen angitte forbindelser fremstilt. Analogous to the procedure in example 1, the compounds indicated in the table were prepared.

Eksempel 25 Example 25

4- n- heksyl- l-( 5- hydroksypentyl)- piperidinhydroklorid 4-n-hexyl-1-(5-hydroxypentyl)-piperidine hydrochloride

17 g 4-n-heksylpiperidin, 13 g 5-klorpentanol og 11 g trietylamin ble oppløst i 100 ml toluen. Oppløsningen ble oppvarmet i en autoklav i 12 timer ved 120-140°C. Oppløsningen ble omrørt med 200 ml 5-n NaOH. Den organiske fase ble fraskilt, tørret, oppløsningsmidlet ble avdampet og basen destillert ved 130-135°C/ 0,01 mm Hg. Utbyttet var 17,5 g. Hydrokloridet ble fremstilt på vanlig måte og smeltet ved 142-145°C. 17 g of 4-n-hexylpiperidine, 13 g of 5-chloropentanol and 11 g of triethylamine were dissolved in 100 ml of toluene. The solution was heated in an autoclave for 12 hours at 120-140°C. The solution was stirred with 200 ml of 5-n NaOH. The organic phase was separated, dried, the solvent evaporated and the base distilled at 130-135°C/ 0.01 mm Hg. The yield was 17.5 g. The hydrochloride was prepared in the usual way and melted at 142-145°C.

Eksempel 26 - 38 og 40 - 46 Examples 26 - 38 and 40 - 46

I disse eksempler ble fremgangsmåten ifølge eksempel 25 benyttet. I den nedenstående tabell II er angitt data for de således fremstilte forbindelser. In these examples, the method according to example 25 was used. Table II below shows data for the compounds produced in this way.

Eksempel 39 Example 39

4- n- decyl- l- ( 4- hydroksybutyl)- piperidinhydroklorid 4-n-decyl-1-(4-hydroxybutyl)-piperidine hydrochloride

Til en blanding av 23 g 4-n-decylpiperidin, 13 g trietylamin i 100 ml benzen ble satt langsomt og under omrøring 17 g ravsyre-etylesterklorid. Reaksjonen var voldsom og fullført efter til-setningen. Utfelningen ble frafiltrert. Denne oppløsning ble satt til en blanding av 10 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml tørr eter. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Spaltningen ble foretatt ved langsom tilsetning av vann. Utfelningei ble frafiltrert. Eter/benzen-oppløsningen ble tørret og inndampet. Residuet ble destillert ved 145-147°C/0,01 mm Hg. Utbyttet var 28 g (97%). Hydrokloridet ble felt som beskrevet i eksempel 1. Efter omkrystallisering var forbindelsens smeltepunkt 152 - 154°C. To a mixture of 23 g of 4-n-decylpiperidine, 13 g of triethylamine in 100 ml of benzene was added slowly and with stirring 17 g of succinic acid ethyl ester chloride. The reaction was violent and complete after the addition. The precipitate was filtered off. This solution was added to a mixture of 10 g of lithium aluminum hydride in 500 ml of dry ether. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. The cleavage was carried out by slow addition of water. The precipitate was filtered off. The ether/benzene solution was dried and evaporated. The residue was distilled at 145-147°C/0.01 mm Hg. The yield was 28 g (97%). The hydrochloride was precipitated as described in example 1. After recrystallization, the melting point of the compound was 152 - 154°C.

Parentesene i siste spalte i tabellene angir meget svak virkning The parentheses in the last column of the tables indicate a very weak effect

(Kjerneblandingen ble blandet ved 50°C). ble tablettert til 1000 tabletter inneholdende 1% av forbindelsen ifølge eksempel 3 og 1% av forbindelsen ifølge eksempel 4. (The core mixture was mixed at 50°C). was tableted into 1000 tablets containing 1% of the compound according to example 3 and 1% of the compound according to example 4.

Claims

1. Dental care products, characterized in that they contain as an active ingredient a pharmaceutically acceptable salt of a compound with the general formula which is substituted in the 2-, 3- or 4-position with the group where means a linear or branched alkyl group and R2 means hydrogen or a linear or branched alkyl group, and R^ and R2 together have 3-14 carbon atoms in total, and R^ means a linear or branched alkyl group containing 2-10 carbon atoms and is substituted with a hydroxy group, the sum of the carbon atoms in the groups R-^, R2 and R^ being at least 10 carbon atoms, preferably 10-15 carbon atoms.

2. Tooth care product as stated in claim 1, characterized in that means the group n-CgH^^ and is in the 4-position, R2 means hydrogen, and that R^ means CH2CH2CH2OH.

3. Tooth care product as specified in claim 1, characterized in that means the group n-CgH^g and is in the 4-position, R2 means hydrogen, and that R3 means CH2CH2CH2OH.

4. Tooth care product as stated in claim 1, characterized in that means the group n-CgH^g and is in the 4-position, R2 means hydrogen, and that R^ means CH2CH2OH.

5. Tooth care product as specified in claim 1, characterized in that means the group n-CgH^ and is in the 4-position, R2 means hydrogen, and that R^ means CH2CH2CH2CH2OH.

6. Tooth care agent as stated in claim 1, characterized in that R^ means the group n-CgH^ and is in the 4-position, R, means hydrogen, and that R3 means CH2CH2CH2CH2CH2OH.

7. Tooth care agent as stated in claim 1, characterized in that R means the group n-C^H^j. and is in the 4-position, R2 means hydrogen, and that R^ means CH2CH2CH2CH2CH2OH.

8. Tooth care agent as stated in claim 1, characterized in that R^ means the group n-C^H^j-and is in the 4-position, R2 means hydrogen, and that R^ means CH2CH2CH2CH2<IH2CH2OH.

9. Dental care agent as stated in claim 1, characterized in that R means the group and is in the 4-position, R2 means hydrogen, and that R3 means CH2CH2CH2OH.

10. Tooth care agent as stated in claim 1, characterized in that R means the group n-C^QH2^ and is in the 4-position, R2 means hydrogen, and that R3 means (CH2)5OH.