DE2328776A1

DE2328776A1 - Aminoalkylester von 2-anilinonicotinsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2328776A1
Application number: DE2328776A
Authority: DE
Inventors: Charles Hoffmann
Original assignee: Hexachimie SA
Current assignee: Hexachimie SA
Priority date: 1972-06-07
Filing date: 1973-06-06
Publication date: 1974-01-31
Also published as: AT329056B; ZA733841B; CH550794A; FR2187317B2; ES415633A2; US3959272A; BE800562R; AU5667773A; JPS4954380A; GB1384035A; FR2187317A2; ATA499773A; NL7307961A

Description

4.6.1973 Eg/Ax

HEXAGHIMIE,

128, rue Danton, Rueil-Malmaison (Frankreich).

Aminoalkylester von 2-Anilinonicotinsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

(Zusatz zu Patent „. (Patentanmeldung P 18 02 777·5})

Gegenstand des Hauptpatents (Patentanmeldung

P 18 02 777o5) sind Aminoalkylester von 2-Anilinonicotin säuren der allgemeinen Formel

und ihre Salze mit nicht-toxischen Säuren,

wobei A einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Aikylenrest mit nicht mehr als 4 C-Atomen bedeutet, R^ und Rp je einen niederen Alkylrest mit nicht mehr als 4 C-Atomen bedeuten oder beide Reste R-j und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Stickstoff enthaltenden fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, vorzugsweise einen Pyrrolidin-* Piperazin- oder Korpholinrest bilden_s und R-z und R. ein Wasserstoffatom» ein HaIogenatom_s einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxy— restj» einen niederen Halogenalkylrest mit nicht meiar als

4 C-Atomen "bedeuten und für gleiche oder verschiedene Reste stehen.

Das Hauptpatent "betrifft ferner zwei' Verfahren A und S zur Herstellung der vorstehend genannten Ester und Salze.

Beim Verfahren A wird ein äquimolares Gemisch der jeweiligen 2-Anilinonicotinsäure mit dem Chlorid des gevrünsccten Aminoalkohole 3 bis 8 Stunden in einem geeigneten
Lösungsmittel, vorzugsweise Isopropanol, am Rückflu^kühlererhitzt, wobei die folgende Reaktion stattfindet:

liach der Methode B werden Chloride von 2-Anilinonicotinsäuren mit einem Aminoalkohol gemäß dem folgenden Seneca kondensiert:

R,

^c0 ''.QX...+ .HjO-A-N

Bei beiden Verfahren werden die Hydrochloride der Ansino™ alkylester von 2-Anilinonicotinsäuren, aber nicht direkt diese Ester erhalten»

3098 85/13 9 2

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren, das es ermöglicht, direkt in freier Form die Aminoalkylester von 2-Anilinonicotinsauren der allgemeinen iOrmel

worin A ein Rest der formel -CH₂-CH₂- oder -CH₂-C- is-,

CE₅

R₁ und Rp je einen Methylrest bedeuten oder gemeinsam si"; dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, nämlich einen Piperidin-, Horpholin- oder N-Methylpiperazinrest bilden und R, uno R. beide für Wässerstoffatome in 2,3- oder 2,6—Stellung des Phenylrestes stehen oder R, ein Chloratom in 2-,3- oder 5-Stelluns und R, ein Kethylrest in 2-, 4- oder 6-Stellung des Phenylrestes ist, sowie der nicht-toxischen Säurea.dditionssalze dieser Ester zu erhalten.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, äa.3 man ein Alkalisalz (Natrium- oder Kaliumsalz) der entsprechenden 2-Anilinonicotinsäure mit dem Chlorid des gewünschten Aminoalkohole, zur Vermeidung einer Umesterung vorzugsweise in einem nicht-polaren Lösungsmittel kondensiert und den gebildeten Ester isoliert und ihn gegebenenfalls in an sich bekannter V/eise in ein Säureadditionssalz umwandelt. Insbesondere kondensiert man ein Alkalisals der entsprechenden 2-Anilinonicotinsäure mit einem Chlorid des gewünschten Aminoalkohols in einem nicht-polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, unter Rückfluß des Lösungsmittels, kühlt anschließend, trennt die Fällung des Alkalichlorids ab und entfernt das Lösungsmittel vorzjns-

3098 8 5/1392

weise durch Abdampfen unter vermindertem Druck.

Die Erfindung umfaßt ferner die vorstehend genannten Aminoalkylester der 2-Anilinonicotinsäuren und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze, insbesondere die neuen Ester der allgemeinen Formel

0 .

C-O-CH₂CH₂-N 0

in der R, und R, "beide für Wasserstoffatome oder Ketcylreste in 2,3- oder 2,6-Stellung des Phenylrestes stehen oder R-z ein Chloratom in 2-, 3- oder 5-Stellung und ?„_L ein Methylrest in 2-, 4- oder 6-Stellung des Phenylrestes ist, sowie die nicht-toxischen Säureadditionssalze dieser Ester.

Beispiel 1

ß-Morpholinoäthyiester der Mxylsäure (Gattungsbezeichnung der 2_f 5-Xylidi-nonicotinsäure)

C-O-CH₉-CH₉ N 0

a) Herstellung des Esters in freier Form 28 g Natrium werden durch Zugabe zu 850 ml absoluten Äthanol in das Natriumäthylat umgewandelt. Unter Rühren werden 295 g Mxylsäure zugesetzt, die sich allmählich löst. Anschließend wird der absolute Alkohol vollständig a'c^e-

3 09885/1392

dampft. Das Natriumsalz der Nixylsäure wird in wasser- - freiem Toluol aufgenommen« Anschließend werden unter Rühren 191 g ß-Morpholinoäthylchlorid zug.esetzt. Man er-.hitzt 3,5 Stunden bei der Rückflußtemperatur des Toluols, filtriert das NaCl nach der Abkühlung ab und dampft das Toluol unter vermindertem Druck ab» Man erhält ein Öl, das bei Abkühlung unter Bildung von 366 g eines gelben Produkts vom Schmelzpunkt 61 bis 62 C kristallisiert.

Dieses Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei gelbe glänzende Plättchen vom Schmelzpunkt 66 bis 68⁰O erhalten werden.

Elementaranalyse für Ο^Η^Ν,Ο,ί
Berechnet 11,8290 N, gefunden 12,0$ N.

Aus dem Produkt wird ein Monohydrochlorid, das in Wasser wenig löslich ist, und ein leicht lösliches Dihydrochlorid erhalten. Das Dihydrochlorid zersetzt sich bei 230⁰C.

Elementaranalyse.des Dihydrochlorids: Berechnet für C₂₀H₂₅N₅O₅₀2HCl:
Gefunden:

Das Citrat oder Succinat wird durch Auflösen äquimolarer Mengen des in der beschriebenen Weise erhaltenen Esters und wasserfreier Citronensäure bzw» Bernsteinsäure in der Mindestmenge Methanol und Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter + 45°C hergestellt» Für das Citrat ergibt die quantitative Bestimmung durch"Potentiometrie mit Perchlorsäure eine Reinheit vcn 99^cfo. Das gleiche ist beim Succinat der Fall. Scharfer Schmelzpunkt: 128⁰C.

	N	1	6	Cl
9,	80	•1	6	,55
9,	78		,52

309885/1392

Beispiel 2 ß-Piperidinoätbylester der Nixylsäure

(Bruttoforael )

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch un^er Verwendung von ß-Chloräthylpiperidin an Stelle von ß-^orpholinoäthylchlorid wird eine Base erhalten, die nach Uckriatallisation aus Petroläther in Kapillarrohr bei 60 ⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₂₁ H₂₇U₃O₂:
Berechnet 11,88^c/£ N, gefunden 12,07$ N.

Beispiel 3 2-Jimethylamino-2-methylpropylester von Xixylsäure

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 2-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid an Stelle von ß-Morpholinoäthylchlorid wird der entsprechende Ester in Form.eines Öls erhalten. Durch Umsetzung mit Salzsäure in Atherlösung wird der Ester in·das wasserlösliche Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 185⁰C umgesetzt.

309885/1392

■alemen-taranalyse: Berechnet für C₂₀ Gefunden:

- 7 -	11,	11	2328776
	υ»	28	,Cl
O₂ οHCl:			9,38
		9,27
Beispiel 4

von Nixylsäure

^c - 0 - CIU - CH„ - N

/~Λ

2 ^^η2

^Nv J

Auf die in Beispiel 1 "beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 1(ß-Chloräthyl)-4-methylpiperazin an Stelle von ß-Morpholinoäthylchlorid wird ein Öl erhalten, das si's wässriger 1N Salzsäure in das Dihydrochlorid umgewandelt wird. Man destilliert das Wasser unter vermindertem Druci: ab, nimmt in absolutem Alkohol auf und destilliert erneut, pas erhaltene hellgelbe feste Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 231 bis 232⁰G is Kapillarrohro

l _E Cl

₈N^O₂.2HCl: 12,72- 16,06 12_s6i 16,17 Beispiel 5
ß-Korpholinoäthylester von 2-Anilinonicotinsäüre

Elementaranalyse Berechnet für C₂ Gefunden:·

C - 0 - OU - CH„ - N

309885/1 392

232877S

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 2-Anilinonicötinsäure an Stelle von Nixylsäure hergestellt. Das erhaltene
Hydrochlorid des Esters schmilzt hei 165 "bis 168°C.
Cl-Bestimmungj bereohnet 9,74$, gefunden 9,7Ο?έ; 9,745*

Beispiel 6

ß-Morpholinoäthylester von 2,6-Dimethyl-2^anilinonicotiG-säure .

Il

C-Q-

- CH₂ -

ΓΛ

Auf die in Beispiel 1 "beschriebene Weise, je^^oc^ unter
Verwendung von 2,6-Xylidinonicotinsäure an Stelle von
Nixylsäure wird eine Base vom Schmelzpunkt 98⁰C erhalten. Die potentiometrische Titration mit Perchlorsäure ergibt eine Reinheit von -100% für die Base.

Beispiel 7

ß-Morpholinoäthylester von (3-Chlor-4-methyl)-2-anilinonicotinsäure

It

C - O - CH₀ - CH₀ -

3098 8 5/139 2

232877S

Auf die in Beispiel 1 "beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von (3-0hlor-4-methyl)-2-anilinonicotinsäure an Stelle von Nixylsäure wird eine Base vom Schmelzpunkt 70⁰C erhalten. ' ' '

Beispiel 8

ß-Morpholinoäthylester der (2-Methyl-5-chlor)-2-anilinonicotinsäure

CO - CH₀ - ch„ -N 0

"N

Auf die in Beispiel 1 "beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von (2-Methyl-5-chlor)-2-anilinonicotinsäure an Stelle von Nixylsäure wird die Base vom Schmelzpunkt 86⁰C erhalten. Die potentiometrische Titration mit Perchlorsäure ergibt eine Reinheit von 100$.

Beispiel 9

ß-Morpholinoäthylester der (2-Chlor-6-methyl)-2-anilinonicotinsäure

C - 0 - CH_n - Cu_n -

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von (2-Chlor-6-methyl)-2-anilinoni0Otinsäur@ wird die Base vom Schmelzpunkt 126⁰C erhalten«, Das wasser-

309885/1392

lösliche Monohydmohlorid zersetzt 'sich bei 205 C.

Ber. Gef.

Analyse für C₁₉H^ i* Ionisierbares 01 $ Gesamt-Cl

8,59 17,19

8,6 17,0

Die neuen Aminoalkyleater sind insbesondere als Analgetika, entzündungshemmende Mittel und psychotrope Mittel wertvoll. Ihre pharmakologischen Eigenschaften werden durch die nachstehend beschriebenen Versuche nachgewiesen.

Pharmakologische Eigenschaften I) Entzündungshemmende Wirkung

Die folgende Methode wird angewandt! Untersucht wird die entzündungshemmende Wirkung auf das bei der Ratte mit Carrageenin hervorgerufene Ödem. Gruppen von je 6 männlichen Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 130 g erhalten oral die Testverbindungen in einer mit der oberflächenaktiven Verbindung "Tween 80" hergestellten Suspension, und zwar die halbe Dosis 2 Stunden und die andere Hälfte 30 Minuten vor der subkutan in die Fußsohle vorgenommenen Injektion von 0,05 ml einer Afoigen Carrageeninlösung. Das Volumen der Pfote wird durch Plethysmographie in regelmäßigen Abständen gemessen. In der folgenden Tabelle 1 ist die prozentuale Hemmung des Ödems am Höhepunkt der Entzündung bei den Vergleichstieren genannt.

	Prozent	2	uale	Tabelle I	5	des	Ödems	8	9
mg/kg		-		Inhibierung	-			-	7
oral,	1	-	3		-	6	7	-	-
Beispiel	16	6	-	4	-	-	—	0	20
16	20	42	- -	-	O	-	-		-
32	34	70	-	-	17	O	-	36	39
64	45	_	0	0	71	13	2
128	61		72	50		36	29
256	_	67	62	80	53
512		_

309885/1392

II) Analgetische Wirkung

Diese Wirkung wird mit Hilfe des Siegmund-Teste bei der Maus und mit Hilfe des Tests von Randall und Selitto bei der Ratte ermittelt.

1) Siegmund-Test

a) Methode .

Gruppen von je 6 Mäusen erhalten die Teatverbindungen oral 1 Stunde vor der intraperitonealen Injektion von 0,20 ml einer 0,02$igen PhenyTbensocbinonlösung. Srmittelt wird die Zahl der Schmerzreaktionen von der 5. "bis zur 10.Minute nach der Injektion des Phenylbenzochinone. Die prozentuale Inhibierung 4er Reaktionen gegenüber den Vergleichstieren ist in der folgenden Tabelle II genannt.

b) Ergebnisse

	1	Tabelle II	2	B	Randall	eis	•Inhibierung des	1	6	7	Ödems	9
	10	Prozentuale	-	3		4	pie	-
mg/kg	24		-	-		-	5		-	8	-
oraiL --	26	MB	-		■■·		-	-	14
4	45	24	-	-		-	14		8
8	64	48	-	8	-	23	33	—	6
16	83	69	31	33	16	39	55		37
32	95	-	49	69	38	69	55	-	66
64		-	75	84	57	100	77		-
128	nach	—	-	83			18
256	a) Methode		«MB			74
512			und Selitto
2) Test

Gruppen von je 10 männlichen Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 140 g erhalten subkutan in die Fußsohle 0,05 ml einer 5^igen wässrigen Bierhefelösung, Zwei Stunden nach dieser Behandlung erhalten sie oral die Testverbindung. Eine Stunde nach der Verabreichung der Verbindung wird die Pfote, in die die Bierhefelö.

3 0 9 8 8 5/1392

sung injiziert wurde, und die Nebenpfote einem steigenden Druck ausgesetzt. Pestgestellt wird das Auftreten der
Schmerzscbwelle. Diese Methode wurde mit den Verbindungen durchgeführt, mit denen beim Siegmund-Test die.besten Ergebnisse erhalten wurdeno

b) Ergebnisse

In der folgenden Tabelle III ist die prozentuale
Steigerung der Schmerzschwelle in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis angegeben,

Tabelle III

mg/kg	Prozentualer	37	Beisp.2 mit ohne Hefe	-	Anstieg	der	-	Schmerzschwelle	-
oral	Beisp.1 mit ohne Hefe	29	-	-	Beispo3 mit ohne Hefe		Beisp.4 mit ohne Hefe	8
8	15	51	-	-	-	0	.—	30
16	68	72.	-	0	33	2	0	46
32	90	101	5	52	42	1	31	38
64	83	126	30	33	66	0	27	10
128	120	87	41 1	61
256	161		16

3) Laparotomie .

Ratten (110-130 g) erhalten intraperitoneal das Eydrochlorid des ß-Morpholinoäthylesters der 2,3-Xylidinonicotinsäure (Beispiel 1), 10 bzw. 3-0 Minuten nach der 2eracclung (T-10 Min. bzw. T-30 Min.), wird beobachtet,

1) ob das Tier sich in Rückenlage anfassen Iä2t,

2) ob es sich nicht sträubt,

3) ob es einen Einschnitt in das Pell erträgt,

4) ob es einen Einschnitt in die Muskulatur erträgt.

Man bewertet mit 0, wenn das Tier die Behandlung ohne
Reaktion erträgt, und mit 1, wenn es reagiert. Die Bev/ertungsziffern werden addiert. In der folgenden Tabelle
werden der prozentuale Schutz und die Zahl der schlafender Ratten angegeben.

3 0 9 8 8 5/1392

328776

Test	T	Zahl der Rat ten	100	- 30 Minuten	Zahl schlafen der Ratten	i.p ο	T -	Zahl der Rat-» ten	44	10 Miηu	ten	Po
ver bindung	6		Schutz fo	0		12		Schutz ■ *	Zahl schlafen der Ratten
mg/kg i.p.	6		0	0	12	6	0
16	24	0	0	24	34	0
32	12	34	8	12	62	0
64	6	62	6	-	96	δ
128	92	-	—
256	mg/kg	mg/kg i_e
ED^₀

4) Reizung der Zahnpulpa beim Kaninchen 24 Stunden vor dem Test wird jeder Schneidezahn der Kaninchen 1 mm unter dem Zahnfleisch Ma zu einer Tiefe von etwa 1 mm angebohrt« Am nächsten Morgen werden äie Tiere in FesssLungskästen gestellt, worauf die Reizelektroden angebracht werden. Gemessen wird die an einer Kaubewegung erkennbare Reaktionsschwelle bei der elektrischen Reizung (30 Hz, 10 Millisekunden, Dauer 1 Sekunde),

Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wird intravenös verabreicht. Gemessen wird die Schmerzschwelle in gleichmäßigen Abständen nach der Behandlung.

Zahl	Test- j	T- 1	Stdo '	15 ' Min.	Schmerzsah	1 Std.	welle	in V	StG,
der Kanin chen	ver- ι bin- I dung, mg/kg ] ΐ ν !	und T-30	Min. ι	3,12 38	30 Min .	3,20 41	1,5 Stde	2 Stäo	3,33 47
15	2,5	2,	26/₀	4,97 95	3,02 33	4,02 58	3,61 59	3,54 56	15
15	5	2,	54	4_S62 74	4,80 88	4,49 69	4_fi05 59	3,31 30	24
15	10	2_S *	65	5_s80 118	4_s05 52	4Θ

309885/139 2

III) Psychotrope Wirkung ' '

1) Hypnotische Wirkung

a) Methode

Ratten und Mäuse erhalten intraperitoneal die Testverbindungen,, Festgestellt wird der Verlust des Aufricbtreflexes und die am negativen Aufrichtreflex gemessene Schlafdauer» Hunde erhalten durch langsame Perfusion die Testverbindungen. Festgestellt werden der Äugenblick, in dem das Tier einschläft, und die Schlafdauer.

"b) Ergebnisse

Lediglich das gemäß Beispiel 1 hergestellte Produkt ruft den Schlaf bei den Tieren hervor. Die in der folgenden Tabelle IV genannten Ergebnisse betreffen somit nur dieses Produkt,

Tabelle IV

Zahl der Tiere (Mäuse)	mg/kg i.p.	Anteil der schlafenüen Tiere,$ (Käuse)
24	50	0
24-	75	46
30	100	57
18	125	84
24	200	92
6	250	100

Zwei Hunde mit einem Gewicht von 11 kg erhalten intravenös mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/kg/Minute das gemäß Beispiel 1 hergestellte Produkt in einer Gesantdosis von 48 mg/kg„ Der Schlaf setzt nach 25 Minuten ein und dauert15 Minuten. Die Tiere sind 1 Stunde nach Beendigung der Perfusion schläfrig und matt. Anschließend erholen sie sich und sind am nächsten Morgen völlig normal.

2) Fluchtversuch
a) Methode

Gruppen von je 8 Mäusen werden zu je vier in einen geschlossenen Raum gestellt, aus dem sie über eine g@-

3 09885/1392

neigte Ebene entweichen können» Ermittelt wird die Zahl der Fluchtversuche im Verlauf von 5 Minuten, und "zwar 30'Minuten nach intraperitonealer Injektion der Testverbindungen«

b) Ergebnisse

In der folgenden Tabelle V ist die prozentuale Unterdrückung der Fluchtreaktionen in Abhängigkeit von den verabreichten Dosen angegeben.

Tabelle Y

	1	2	Inhibition	4	5	in fo	7	8	9
Beispieli			3			6
mg/kg	+6	+6		+2			-	—	-
8	+3	-21	-16	-11	-12	—	-48	_	-19
16	-8	-43	-15	-37	-5	-13	-	»25	-22
32	-51	-80	-30	-61	-23	-20	-62	-52	-59
64	-100	-100	-67	-95	-2C	-35	-	-62	-100
128		—	-95	-	-	-74	-96	-83	-
256		-	-100

3) Gegenwirkung gegen Konvulsionen, die durch Kardiazol hervorgerufen werden.

a) Methode

• Gruppen von je 6 Mäusen erhalten die Testverbindungen 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 160 mg/kg Kardiazol. Die Wirkung der Verbindung auf die Phase der tonischen Konvulsionen wird beobachtet.

b) Ergebnisse

In der folgenden Tabelle VI ist die prozentuale Unterdrückung der tonischen Konvulsionen in Abhängigkeit von den verabreichten Dosen genannt.

309885/ 1 392

Tabelle VI

Beispiel	Prozentuale Unterdrückung Konvulsionen	2	3	4	5.	der tonischen	8 9	0
mg/kg i.p.	,1					7		17 0
4		0	-	-	0		- -	33 1CC
8	-	16	0	-	16	-	- -	67
16	0	5	5	0	33	-	-	100
32	cvj	22	16	0	33
64	21	72	83	58	16	-
128	62	100	100	91	33	0
256	95	-	-	-	100	9
512	-	_.		_	_	59

4) Verstärkung der mit Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien ;

a) Methode

Gruppen von je 5 Ratten erhalten die Testverbindungen intraperitoneal. 30 Minuten später wird Amphetaminsulfat in einer Dosis von 5 mg/kg injiziert. Die Wirkung wird in. regelmäßigen Abständen mit den Ziffern 0 bis 4 währe,nd der Dauer der Erscheinung bewertet. Die Bewertungsziffern werden addiert.

b) Ergebnisse

Die in Tabelle VII genannten Ergebnisse betreffen nur die Verbindungen, die die Stereotypien durch Amphetamin verstärkten.

309885/1392

	Beispo	-IY-	2328776	Beisp,	,8 Beisp.10
	14	Tabelle VII		-	45
mg/kg	18		Summe der Bewertungsziffern .	-	70
i.p.	21		1 Beisp. 5	89	76
8	33	-	87	92
16	4-3	14	161	121
32	_	-	195	_
64	22
128	-
256	44

Durch die vorstehend beschriebenen pharmakologiscfcen Versuche wurden für diese Produkte analgetiscbe₉ entzündungshemmende und psychotrope Wirkungen im allgemeinen Sinne des Wortes und im einzelnen Wirkungen als Bypnotika, Tranquillantien, Antikonvulsiva und Antidepressiva aufgezeigt, wie die Ergebnisse der Versuche zeigen, die üblicherweise zum Nachweis dieser Eigenschaften durchgeführt werden. Nach den erhaltenen Ergebnissen erwies sich das gemäß Beispiel 1 hergestellte Produkt als das wirksamste.

IY) Wirkung auf kardiovaskuläre Parameter beim Hund Willkürlich ausgewählte Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 17 kg werden mit Cb!oralöse, gelöst in PEG 30O^narkotisiert (0,12 g/kg i.v.) und mit einer Bird-Pumpe (Mark 7) künstlich beatmet. Der Blutdruck an der Karotis wird mit einem Druckmesser "Statbam P 23ä3^w registriert und der Druck der linken Herzkammer mit des gleichen Druckmesser gemessen» der mit einem elastischen Katheter verbunden ist, der durch die Pemoralartsrie eingeführt und in die linke Herzkammer geschoben worden ist« Der Herzrhythmus wird an den Blutdrucksignalen gemessen. Die Kontraktionskraft des Myokards wird mit Hilf® gines Dehnungsmeßstreifens (Apelab) gemessen,, der aa dl® Herzkammer genäht ist. Alle Parameter worden auf ©laea Beckraan-Polygraphen registriert₀

309885/139

Zwei Gruppen von Hunden werden für die Ermittlung der ■kardiovaskulären Wirkung verwendet:

A) Eine Gruppe von 5 Hunden, die Atropin (1 mg/kg i.v„) erhielten und vagatomisiert worden sind,

B) eine Gruppe von vier unbehandelten Hunden.

Die Injektionen der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindungen werden in die Saphenusvene vorgenommen. Die Injektionsdauer beträgt 2 Minuten.

1) Mit Atropin behandelte und vagotomiaierte Hunde

Während der Injektion oder eine oder zwei Minuten nach der Injektion werden folgende Beobachtungen gemacht:

a) Eine leichte Steigerung des Herzrhythmus (2 bis 16 Schläge/Minute je nach Dosis);

b) ein leichter Anstieg der Kontraktionskraft (die Kon— traktionskraft wird nur bei 2 Hunden registriert),

c) der Blutdruck ist bei Dosen von 1 und 2 mg/kg leicht erhöht (DPA-Mittelwert + 6°/»). Bei Dosen von 4 mg/kg und höher wird lediglich Hypotension festgestellt.

Zwei Minuten nach der Injektion wird eine der injizierten Dosis proportionale Blutdrucksenkung festgestellt.

In der !Tabelle VIII sind die Änderungen der registrierten Parameter und ihre Bedeutung nach dem Test t angegeben (* P <0,05; *'* ρ <O,O1).

309885/1392

Zahl der
Hunde
pro Dosis

Tabelle VIII

leatverbindung, mg/kg i.v. 1

Systolischer

Druck, °/o -3,3+3

Diastolischer Druck, $ -4+2

Kittierer

Druck, $ -4+2

Erforderliche Zeit bis zum

Wendepunkt der Hypotension,

Min. 4-8

Dauer der
hypotensiven
Wirkung, Min. 10-30

Herzrhythmus, 0 bis Schläge/Min. - -10

2	5	8	16
12	-13+3*	-24+5**	-30
12	-15+4*	-27+5**	-32
12	-14+3**	-26+5**	-31

8-11

30

5-13

15-60

5-18

4-10

Rückkehr auf normal nicht abgewartet, über 30

bis -8 bis

-14 -20

-8 bis
-20

-18 bis -24

Die Änderungen des Drucks der linken Herzkammer (nur an zwei Hunden registriert) folgen den Änderungen des Blutdrucks.

2) Unbehandelte Hunde

Es wird keine biphasische Wirkung auf die registrierten Parameter nach der Injektion der Verbindung gemäß Beispiel 1 in den verschiedenen Dosen bei den unbehandelten Hunden festgestellt. In Tabelle IX sind die Änderungen der registrierten Parameter und ihre Bedeutung nach dem t-Test genannt (*p <0,05; **p <0,01; ***p < 0,001)

309885/1392

Tabelle IX

Zahl der Hunde nro Dosis

Testverbindung, mg/kg i.v.

Systolischer Druck,?

Diastolischer Druck, $>

Mittlerer Druck,i»

Erforderliche Zeit bis zum Wendepunkt der Hypotension, Min.

Dauer der hypotensiven Wirkung, Min.

Herzrhythmus, Schläge/Min.

1 -8+4,	6	-1	4 5+5,	3
-10+5, -9+5,2	7	-1 -1	8+5, 6+5,	5* 4
5-8			5-8
30			60
-1			-15

8 .34 -45*7**

-41 -57+3,6**· -38 -5^,3**

5-8 5-8

Rückkehr auf normal nicht abgewartet, über 50

-22

-37

Die Verbindung hat keine Wirkung auf die Aktivität von lloradrenalin. Sie verstärkt die Wirkung von Isoprenalin (bei 3/5 Hunden) nur, wenn die Tiere Atropin erhalten haben und vagotomisiert worden sind.

V) Akute Toxizität

Die Mortalität wird 7 Tage nach der Verabreichung der Verbindung an Gruppen von 10 Ratten und 10 Mausen ermittelt. In Tabelle X sind die LDc_Q-Werte der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung in mg/kg angegeben.

Tabelle X

Oral

Intraperitoneal

Intravenös

Ratte
Maus

>2350 1600

875
700

110

09885/1392

VI) Toxlzität nach intravenöser Perfusion

Die Gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wird Hunden in einer Menge von 50 mg/Min,, durch Perfusion in die Saphenusvene verabreicht» Die Dosis, die Herzstillstand verursacht j "beträgt 344 rag/kg „

VII) Mittelfristige Toxizität

1) Hund

Sechs Beagle-Hunde (3 männlich, 3 weiblich) erhalten täglich für eine Dauer von 3 Monaten 150 mg/kg der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung. Keine Mortalität wird beobachtet. Die Gewichtsentwicklung bleibt normal. Eine Veränderung, die der Behandlung zuzuschreiben ist, wird weder an den biochemischen noch hämatologischen Parametern festgestellt. Die Histologie der Organe ist normal.

2) Ratte

Gruppen von je 15 männlichen Ratten und je 15 weiblichen Ratten erhalten täglich für eine Dauer von 3 Monaten oral 800 mg/kg der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung. Während der Versuchsdauer von 3 Monaten gehen 4 Ratten ein.

Klinische Versuche

Die Verbindung von Beispiel 1 wird 10 Kranken verabreicht, die an postoperativen Schmerzen nach Knochenchirurgie leiden. Bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 150 eg bewirkt die Verbindung vollständige Analgie oder Teilanalgie bei 5 Personen und geringere Analgie bei 4 Personen.

Bei intramuskulärer Verabreichung in einer Dosis von 20 bis 100 mg an neun Kranke bewirkt die Verbindung vollständige ^Analgie bei fünf Kranken, Teilanalgie bei 2 Kranken und geringe Analgie bei zwei Kranken.

309885/1392

2328778

Wenn das Produkt 13 Kranken in einer Dosis von 50 bis 100 mg langsam intravenös injiziert wird, bewirkt es vollständige Analgie "bei 9 Personen, mittlere Analgie bei 3 Personen und keine Analgie bei 1 Person.

Wenn die Verbindung 8 Kranken in einer Dosis von 300 es rektal verabreicht wird, bewirkt sie deutliche Analgie bei 6 Kranken, mittlere Analgie bei einem Kranken und keine Analgie bei einem Kranken.

Galenische Formen

Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wird ia Fora der Base oder des Citrata verabreicht. Die Dosierungen sind als Base ausgedrückte

Kapseln enthalten 150 mg Base..

Die trinkbare Lösung enthält 30 mg/ml (in Form des Citra~s\ Ampullen enthalten 100 und 300 mg Wirkstoff in Fern des gefriergetrockneten Citrats.

Suppositorien enthalten 300 mg Base.

309885/1392

Claims

Patentansprüche .

Aminoalkylester von 2-Anilinonicotinsäuren der allgemeinen Formel

in der A für einen Rest der Formel -CH₂-CH₂- oder

CH₅
-CH₀-C-

steht,

R₁ und R₂ "beide für Methylreste stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gefunden sind, einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, nämlich einen Piperidinrest, Morpholinrest oder N-Methylpiperazinrest "bilden,

R-z und R. "beide für Wasserstoffatome oder für Methylreste in 2,3- oder 2,6-Stellung des Phenylrestes stehen oder R, ein Chloratom in 2-, 3- oder 5-Stellung und R. ein Methylrest in 2-, 4- oder 6-Stellung des Phenylrestes ist,
und nicht-toxische Säureadditionssalze dieser Ester.
2) Aminoalkylester von 2-Anilinonicotinsäure nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

309885/1392

in der R, und R. "beide für Wasserstoffatome oder für
Methylreste in 2,3- oder 2,6-Stellung des Phenylrestes stehen oder R, ein Chloratom in 2;3- oder 5-Stellun£
und R, ein Methylrest in'2-,4- oder 6-Stellung des
' Phenylrestes ist, sowie nicht-toxische Säureadditionssalze dieser Ester.
3) ß-Morpholinoäthylester der Nixylsäure und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze.
4-) ß-Morpholinoäthylester von 2-Anilinonicotinsäure und ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.
5) ß-Morpholinoäthylester von 2,6-Dimethyl-2-anilinonicotinsäure und ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.
6) ß-Morpholinoäthylester von (3-Chlor-4-methyl)-2-anilinonicotinsäure und ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.
7) ß-Morpholinoäthylester von (2-Methyl-5-chlor)-2-anilinönicotinsäure und ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.
8)· ß-Morpholinoäthylester von (2-Chlor-6-methyl)-2-anilinonicotinsäure und ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze .
9) ß-Piperidinoäthylester von Nixylsäure und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze.
10) 2-Dimethylamino-2-methylpropylester von Nixylsäure
und ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.
11) N-Methylpiperazinoäthylester von Nixylsäure und ihre
nicht-toxischen Säureadditionssalze.

3 0 9 8 85/

-'25 -
12) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend wenigsten· eine Verbindung naoh Anapruoh 1 bis 11 und einen nicbt-

- toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
13) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruoh 1 bis 11, daduroh gekennzeichnet, daß man Alkalisalze von 2-Anilinoniootinsäure der Formel

Il

C-O-M

NH-f~\

in der M ein Alkalimetall ist, mit dem Chlorid des 'gewünschten Aminoalkohole der Formel

vorzugsweise in einem nioht-polaren Lösungsmittel kondensiert, den gebildeten Ester isoliert und ihn gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz umwandelt.
14) Verfahren naoh Anspruch 13 daduroh gekennzeichnet, daß man ein Alkalisalz der entsprechenden 2-Anilinonicotinsäure mit dem Chlorid des gewünschten Aminoalkohole in einem nicht-polaren Lösungsmittel, vorzugsweise ToIuOl₁ am Rüokflußkühler bei der RÜokflußtemperatur des Lösungsmittels kondensiert, anschließend kühlt, die Alkaliohloridfällung abtrennt und das Lösungsmittel voraugsweise durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt,

309885/1392