SE435378B - 1,4 disubstituerade piperazinderivat - Google Patents
1,4 disubstituerade piperazinderivatInfo
- Publication number
- SE435378B SE435378B SE7714184A SE7714184A SE435378B SE 435378 B SE435378 B SE 435378B SE 7714184 A SE7714184 A SE 7714184A SE 7714184 A SE7714184 A SE 7714184A SE 435378 B SE435378 B SE 435378B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- meaning given
- piperazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
f771-4184-V4 l-{2-{(U-fluorfenyl)fenylmetoxi}etyl}-U-(5-fenyl-2-propenyl)piperazin, 1-f2-(bis(p-fluorfenyl)metoxi}etyl3-H-(3-fenyl-2~propenyl)piperazin, l-{2-{bis(U-fluorfeny1)metoxi etylš-H-(3-(N-fluorfenyl)-2-propenyl}- píperazin, l-L2-{bis(Å-fluorfenyl)metoxi}etyl}-Ä-{5-(U-klorfenyl)-2-propenyl}- piperazin och l-[2-{bis(H-fluorfenyl)metoxí}etyl}-H-(3-fenylpropyl)piperazin och deras syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter.
Piperazinderivaten med den allmänna formeln I har användbara farmakologiska egenskaper som liknar dem hos bromkriptin. De uppvi- sar en stark specifik dopaminergisk aktivitet och en låg toxicitet, och är därför användbara vid behandling av Parkinsons sjukdom och patologiska tillstånd som är förbundna med hyperprolaktinemi (galaktorrê, överdriven puerperal laktation, hypogonadism och infer- tilitet) och med överdriven utsöndring av tillväxthormon, såsom akromegalí.. De uppvisar även antikolinergisk aktivitet, vilken ökar deras användbarhet vid behandling av Parkinsons sjukdom. Den dopa- minergiska aktiviteten fastställdes såväl vid djurexperiment (stimu- lering, stereotypi, avvikande socialt uppträdande) och in vitro (in- ¶)hibering av återupptagning av dopamin hos strimmiga synaptosomer).
Lämpliga dagliga orala doser för vuxna människor är (l) vid parkinsonism 50-200 mg, (2) vid akromegali 20-H0 mg, och (3) vid prolaktinframkallade tillstånd 5-25 mg.
“Enligt uppfinningen framställes píperaàinderivaten med den 25allmänna formeln I genom ett förfarande, vilket innebär att en eter med den allmänna formeln: II d- vari Y betecknar en halogenatom, lämpligen klor eller brom, elæef -toluensulfonyloxl, en annan syrarest av en reaktiv ester, såsom P bringas och de övriga beteckningarna har tidiåare anEiVefl betydelsefl ¶)att reagera med ett píperazinderivat med den allmänna formeln: 77141 94-"4 III R? /wfl\ __ H8 xí. \u_/nï X H9 vari_R7, Ré, H9 och X har tidigare angiven betydelse. Reaktionen genomföras lämpligen genom återloppskokning av reaktanterna i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom toluen eller metylísobutyl~ keton, varvid det senare är lämpligare på grund av dess polära egen- skaper.
Det är lämpligt att genomföra reaktionen i närvaro av en bas, exempelvis kaliumkarbonat eller en tertiär amin, såsom trietylamin, och när Y i föreningen med den allmänna formeln II betecknar klor eller brom, att tillsätta något kaliumjodid.
Piperazinderivaten med den allmänna formeln III kan framstäl- las genom att l-formylpiperazin bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln: R 7118 Y_x,_.. \ _”. \R9 varefter användning al. i vari R7, R8, R9, X och Y har tidigare angiven betydelse, formylgruppen avlägsnas från den erhållna föreningen med av exempelvis den process som beskrives av T. Irikura et J. Med. Chem., 1968, ll(U), 801-80U, dvs genom behandling med -procentig natronlut och värmning av blandningen vid 90-l00°C un- der ett antal timmar.
Alternativt kan pipcrazinderivaten med den allmänna formeln framställas genom att piperazin, lämpligen i överskott, bringa; reagera med en aldehyd med den allmänna formeln: vari X' betecknar en direkt bindning eller en gruppering -CH2-, -CH2-CH2- eller -CH=CH-, och H7, R8 och R9 har tidigare angiven be- tydelse, varefter den erhållna föreningen reduceras. Reaktionen ge- ZS 77-1 41 34-4 4 nomföres lämpligen i ett inert, organiskt lösningsmedel. Företrä- desvis_bringas piperazin att reagera med aldehyden med den allmänna formeln V under reducerande betingelser, vilka lämpligen uppnås genom en katalytisk hydrogenering med användning av exempelvis Raney-nick- el som katalysator, eller genom natriumcyanoborhydrid.
Enligt ett annat drag i uppfinningen framställes pipérazin- derivaten med den allmänna formeln I genom ett förfarande, vari en förening med den allmänna formeln: n§Kï3 ny R5 vari beteckningarna Bl-R6 har tidigare angiven betydelse, och A be- tecknar en hydroxylgrupp, en halogenatom, lämplígaxklor eller brom,_ eller en grupp OM, vari M betecknar en alkalimetall, lämpligen ka- lium eller natrium, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln: _ e R? B-(CH2)n-N\\__J/ Ra N_ x... / v11 39 vari R7, R8, R9, n och X har tidigare angiven betydelse, och B be- tecknar (l) en hydroxylgrupp eller en halogenatom, när A betecknar en nydroxylgrupp, eller (2) en hydroxylgrupp eller engnqm OM, vari M har tidigare angiven betydelse, när A betecknar en nalogenatom, eller (5) en halegenatom, när A betecknar en grupp OM, vari M har tidigare angiven betydelse.
I de flesta fall är det lämpligt att genomföra reaktionen i ett inert organiskt lösningsmedel, @X@mP@lVíS bensen eller toluen' I vissa fall, speciellt när föreningen med formel VI utgör en bens- nydrylklorid, fortskrider-reaktionen lätt även utan ett lösningsme- del. Lämpliga reaktionsbetingelser utgöres vidare, när A och B bå- da betecknar hydroxylgrupper, minskat tryck och närvaro av en syra som icke är flyktig vid reaktionstemperaturen, t ex p-toluensulfon- 7714184- 4 syra, och när en av grupperna A ocn B utgör en hydroxylgrupp och den andra en halogenatom, användning av ett överskott av piperazin- derivatet med uen allmänna formeln VII eller av ett annat basiskt medel, såsom natriumkarbonat eller en tertiär amin, t ex trietyl- amin.
Föreningarna med den allmänna formeln VII kan framställas genom att 2-(píperazin-l-yl)etanol eller 5~(piperazin-l-yl)propanol bringas att reagera med en aldehyd med den allmänna formeln V och reduktion av den erhållna föreningen på liknande sätt som angivits i det föregående för framställning av piperazinderivat med formeln III, och eventuell överföring av hydroxylgruppen i den erhållna fö- reningen med den allmänna formeln: _ ll H0- ( cnz )n-N av-x - ”f/j \\__«/ ___<\\:::<:R vari R7, R8, R9, n och X har tidigare angiven betydelse, till en halogenatom eller en grupp OM, vari M har tidigare angiven betydelse. Üverföringen av hydroxylgruppen till en halogenatom kan åstadkommas genom att föreningen med den allmänna formeln VIII bringas att rea- gera med en tionylhalogenid. Hydroxylgruppen kan överföras till en grupp OM genom att föreningen med den allmänna formeln VIII bringas att reagera med en alkalimetall eller alkalimetallhydrid, löst eller suspenderad i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom bensen eller VIII toluen.
Enligt ett annat drag i uppfinningen framställes piperazinde- rivaten med den allmänna formeln I medelst ett förfarande, vari en förening med den allmänna formeln: nu nå R2 H5 ;äá^><: §/\\«CH m/f/ IX Oi(CH2)n-N NH auAuïv 17141s4ä4 vari de angivna beteckningarna har tidigare angiven betydelse, bring- as att reagera med en förening med den allmänna formeln IV eller V, varefter, när reaktanten har den allmänna formeln V, den erhållna mellanprodukten reduceras.
Reaktionen mellan föreningar med de allmänna formlerna IX och IV genomföres lämpligen under de betingelser som i det föregåen- de beskrivits för reaktionen mellan en eter med den allmänna formeln II och ett piperazinderivat med den allmänna formeln III. Reaktionen mellan föreningar med de allmänna formlerna IX och V genomföres lämp- ligen under de betingelser som i det föregående beskrivits för fram- ställningen av föreningar med den allmänna formeln III genom reaktion mellan piperazin och en aldehyd med den allmänna formeln V.
Enligt ett vidare drag i uppfinningen kan piperazinderivaten med den allmänna formeln I framställas genom reduktion av en förening med formeln; vari de olika beteckningarna har tidigare angiven betydelse, på sätt som är känt för reduktion av amider, samt hydrolys av den bildade mellanföreningen. Lämpligen genomföras reduktionen i ett inert orga- niskt lösningsmedel, såsom dietyleter eller tetrahydrofuran, med ett sådant reduktionsmedel som litiumaluminiumhydrid (jämför Chem. Soc. E Rev. 5, 23-50 (1976). Utgångsamiderna med formel X kan framställas genom att en förening med formeln Hg R; RH R, 'JJ C\ f» P1 I o-(cH2)ñ_1-E-onlo o ,...-- r.vr.». 17141 84-4 vari Rlo betecknar lågalkyl, lämpligen metyl eller etyl, och de öv- riga beteckningarna har tidigare angiven betydelse, bringas att rea- gera med en förening med formeln III, lämpligen genom återloppskok- ning av reaktanterna i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom ben- sen eller xylen.
Enligt ett annat drag i uppfinningen framställes de piperazin- derivat med den allmänna formeln I, vari X-är skild från metylen, genom reduktion av en förening med formeln XII vari de olika beteckningarna har tidigare angiven betydelse, på sätt reduktion av amider, samt hydrolys av den bildade mellanföreningen. Lämpliga reaktionsbetingelser är samma som beskri- vits för reduktionen av föreningar med formel X.
Utgângsamiderna med formel XII kan framställas genom att en förening med formel IX bringas att reagera med en förening med for- som är känt för meln Rv “s Y_(I;_X._ XIII I 0 39 vari de olika beteckningarna har tidigare angiven betydelse, lämpli- genom genom âterloppskokning av reaktanterna i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom bensen eller toluen.
Enligt ett ytterligare drag i uppfinningen framställes de fö- reningar med formel I, vari X betecknar en trimetylengrupp, genom reduktion av en motsvarande förening, vari X betecknar en grupp -CH2-CH=CH-. Reduktionen genomföres lämpligen medelst hydrogenering i närvaro av en metallkatalysatorysåsom platina, palladium eller daney-nickel, eller medelst natriumamalgam. Reduktionen genomföres företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel, såsom etanol. 77'1~41f$444 De fria baserna med den allmänna formeln I kan överföras till» syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter medelst i och för sig kända metoder. Med uttrycket "i och för sig kända metoder" avses metoder som hümiüs använts ellerbeskrivíts i den kemiska litteratmen.
Basen kan ekempelvis lösas i ettinert organiskt lösningsmedel, såsom dietyleter, och det önskade syraaddítionssaltet, t ey maleat eller hyd- _ roklorid, kan utfällas genom tihsats æren eterlöaüng av den lämpliga syran. Framställningen av salter av starka syror bör ske försiktigt, eftersom föreningarna har en benägenhet att sönderdelas vid pflmnmer 2.
För framställning av ett kvaternärt ammoniumsalt bringas basen exem- pelvis att reagera med en alkylhalogenid eller ett alkylsulfat vid måttlig temperatur i ett polärt organiskt lösningsmedel, såsom aceton.
I Framställningen av piperazinderivat-med den allmänna formeln I medelst förfaranden enligt uppfinningen åskådliggöres i de följande exemplen.
Exemgel 1. - É En blandning av 10,05 g (0,052 mol) l-cinnamylpiperazín, 29,2 g (O,l0ü mol) bis(p-fluorfenyl)metyl-2-kloretyleter, 12,5 g (0,09 mol) kalíumkarbonat, 2 g (0,0l2 mol) kaliumjodíd och 250 ml metylisobutylketon återloppskokades i 2ü timmar. Fällningen frän- fíltrerades, och filtratet koncentrerades genom avdrívning av.lös- Vatten och dietyleter sattes till återstoden, och Därefter ningsmedlet. eterfasen frånskildes och torkades över natriumsulfat. tillsattes en eterlösning av maleinsyra tills reaktionsblandningen blev sur; Den bildade fällningen frânfiltrerades och kristallise- rades från en blandning av isopropanol och dietyleter, varvid er- hölls l-{2-(bis(p-fluorfenyl)metoxi}etyl}-4-(3-fenylprop-2-eny1)-- piperazinmaleat (l:2). Produkten smälte vid 192-l9N°C, och hydro- I kloriaen (1 2) smälter vid 211,5-212°c. ' g Exemgel 2. t I Med användning av förfarandet i exempel 1, men med utbyte av bis(p-fluorfenyl)metyl-2-kloretyleter mot ekvivalenta mängder av det lämpliga utgångsmaterialet, framställdes de följande föreningarna med formel I: V 'O w I ' 3' _ , .v . " ' axp. ( C) 'r1"t.losn. “l RU Rfflyßv 'RY 'Riyñgi K Un H medel u-cajo H H i-cn2-cn=cn- 2 177,5 ! q_F u-F u -cuz-cu=cn~ 3 195,5 dimetylformamid och metanol dimetylformamíd och dietyleter DWDTPÛÜIÉDWA uuAuTv 9 '”"““*4 Exempel 3.
En blandninfi av l g (0,003 mol) l-¶2-{bis(ü-fluorfenyl)-met- oxi]-etyl}piperazin, O,ü g (0,003 mol) 3-fenyl-2-propenal, 0,2 g natriumcyanoborhydrid och 15 ml metanol omrördes i U timmar vid rums- Därefter tillsattes lü ml 0,5 N saltsyra, och blandning- Metanolen temperatur. 'en omrördes i ytterligare en timme vid rumstemperatur. avdestillerades, och återstoden gjordes alkalisk med~utspädd natron- Extraktet torkades över nat- Fällningen lut, samt extraherades med dietyleter. riumsulfat, och en eterlösning av maleinsyra tillsattes. frånfiltrerades och kristalliserades från en blandning av metanol och dimetylformamid, varvid erhölls l-{2-(bis(p-fluorfenyl)metoxí}- etyl}-U-cinnamylpiperazinmaleat (l:2) med smältpunkten l92-l9H°C.
Den som utgângsmaterial använda l-[2-(bis(H-fluorfeny1)met- oxi}etyl}piperazinen framställdes på följande sätt: Till en återloppskokande blandning av 52,0 g (0,6 mol) pipe- razin och 55,3 g (0,4 mol) kaliumkarbonat i 150 ml toluen sattes långsamt droppvis 56,6 2 (0,2 mol) bis(p-fluorfenyl)metyl-2-klor- etyleter. Därefter återloppskokades reaktionsblandningen i ytterli- gare 5 timmar, varefter den tvättades noggrant med vatten och kon- centrerades. Till återstoden sattes en lösning av maleinsyra i di- etyleter, och den bildade fällningen frånfiltrerades och kristalli- serades från en blandning av metanol, dimetylformamid och dietyleter.
Produktens smältpunkt var l59rl6l°C.
Exempel M.
En blandning av 5 g (0,02 mol) 4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-pi- perazinetanol (västtysk patentansökning l 191 020) och 2,7 g (0,0l mol) U,ü'-díklorbenshydrylklorid värmdes under en halvtimme vid 16000. Efter kylning till l0O°C hälldes reaktíonsblandningen ut i vatten och extraherades med dietyleter. Extraktet tvättades med vatten och torkades över natríumsulfat, och till den erhållna lösningen sattes en eterlösning av maleinsyra i dietyleter tills lösningen var sur. Den bildade fällningen frånfiltrerades och tor- kades i vakuum vid 6000. Undersökning av föreninqen medelst tunn- skiktskromatografi visade närvaro av piperazínutgångsmateríal, och detta avlämsnades genom att produkten omrördes med vatten vid cirka 50°C. Det fasta materialet frånfiltrerades åter och torkades, samt kristalliserades från en blandninp av etanol och dimetylformamid, varvid erhölls 1-i?-(bis(U-klorfenyl)metoxi}etyl}-H-(5-fenyl-2-nro- penyl)piperazinmaleat (l:2) med smïltpunkten 20l°C.
ZS :vw-n a4-4 Exempel 5.
På liknande sätt som angivits i exempel H och med användning av lämpliga utgångsmaterial framställdes de följande föreningarna med formel I (H2, H3, H5, R7, H8, H9 = H, x = -cH2-cH=cH-, n = 2) R1 i R2 IRM IRS IR6 'smp. (OC) I rening u-CHBI H k H H H _ 191 a u-F l H H H H 193 a Ln-F H 4-01 H 2-Cl 187 b H I z-cHño H z-Br H 182 | b a) kristallísation från en blandning av metanol och dímetylformamid. b) efter torkning koncentrerades eterextraktet genom avdrivning av lösningsmedlet. återstoden renades genom kromatografi över en sili- kagelpelare med en blandning av kloroform, etylacetat, metanol och ammoniak (50:50:1:0,2) som elueringsmedel. Till den önskade frak- tionen sattes maleinsyra i eterlösning, och den bildade fällningen kristalliserades från en blandning av metanol och dimetylformamid.
Exempel_6.
En lösning av 6 g 1-{(difenylmetoxi)acetyl}-H-(3-fenyl-2-pro- penyl)piperazin i 100 ml vattenfri díetyleter sattes droppvis vid rumstemperatur till en blandning av l g litiumaluminiumhydrid och 150 ml vattenfri dietyleter. Blandningen áterloppskokades i en tim- me varefter den kyldes och sönderdelades medelst en blandning av tetrahydrofuran och vatten. Den organiska fasen frânskíldes, och lösningsmedlen avdestillerades, varefter återstoden löstes i dietyl- eter. Lösningen torkades över natriumsulfat, varefter maleinsyra i dietyleter tillsattes tills blandningen var sur. Den bildade fäll- ningen frånfiltrerades och kristalliserades från en blandning av metanol och dimetylformamid. Tunnskiktskromatogram visade på en förorening, och substansen omrördes därför med vatten vid 50°C, var- efter den frånfiltrerades och torkades i vakuum vid 60°C. fenylmetoxi)etyl)-H-(3-fenyl-2-propenyl)piperazinmaleat'(l:l) er- hölls med smäicpunkcen 191°c. ~ Den som utgângsmaterial använda l-((difehylmetoxí)acetyl}-4- (3-fenyl-2-propenyl)píperazinen framställdes på följande sätt: l-{2-(di- L5 H0 v*c“\Pífifia r =flUAUTY 1114184-4 En lösninfi av l2,8 g (0,0Sennl) difenylmetoxíätciksyramety1- escer (CA H5, 5018 h) och 10,1 v (0,0f» M1) l-(3-f'enyl-2-pr'<>neny1)- piperazin i 200 ml vattenfri xylen återloppskokades i 26 timmar, varefter reaktionsblandningen kyldes och lösninnsmedlet avdestille- rades. Återstoden underkastades pelarkromatografi på silikagel med kloroform-etylacetat-metanol-ammoniak 25:25:l:0,5 som elueringsme- del, och till den önskade fraktionen sattes maleinsyra i eterlösning.
Den bildade fällninzen frånfiltrerades och kristalliserades från en blandning av metanol och dimetylformamid, och det erhållna maleatet (lzl) hade smältpunkten l78,5°C. För användning som utgångsmáterial på ovan beskrivet sätt överfördes saltet åter till den fria basen.
Exempel 7. 0 Till en suspension av 1,5 g (0,0}75 mol) lítiumaluminiumhyd- rid i 75 ml dietyleter sattes droppvis under omrörinš en lösning av 8 g (0,0l7 mol) l-(2-(bis(U-fluorfenyl)metoxi}etyl}-N-{5-(N-metyl- fenyl)-l-oxo-2-propenyllpiperazín i 75 ml dietyleter. Blandningen återloppskokades i 2 timmar, varefter den kyldes till O°C och sönder- delades med en blandning av vatten och tetrahydrofuran. Det fasta materialet frånfiltrerades och maleinsyra i dietyleter sattes till filtratet tills detta var surt. Den erhållna fällningen frånfiltre- rades och kristalliserades från en blandning av metanol och dimetyl- formamid, varvid erhölls l-íâ-(bis(N-fluorfenyl)metoxi}etyl}-H-{3- (U-metylfenyl)-2-propenyllpiperazínmaleat (l:2) med smältpunkten 193,s-191a,o°c.
Utgángsmaterialet framställdes på följande sätt: en lösning av 4,5 g (0,025 mol) 3-(Ä-metylfenyl)-2-oropenoylklorid {R.F Silver, Can.J.Chem. H5, 1001-1006 (1967)) i 50 ml vattenfri toluen sattes droppvis vid rumstemperatur till en lösning av 16,6 g (0,05 mol) 1-[2-{bis(ä-fluorfenyl)metoxi}etyÜ-piperazin i 100 ml vattenfri to- Blandningen återloppskokades i en timme, varefter den kyldes, Aterstoden lös- luen. tvättades med vatten, torkades och koncentrerades. tes i dietyleter, maleinsyra i eterlösning tillsattes, och den bil- dade fällningen frånfiltrerades och kristalliserades från metanol, varvid erhölls 1-{2-(bis(U-fluorfeny1)metoxi)etyl}-H-(3-(Ü'm@CYl* fenyl)-l-oxo-2-propenyl}piperazinmaleat (lzl) med smältpunkten 172,0-l72,5°C. För användning som utgângsmaterial överfördes sal- tet till den fria basen.
Exempel 8.
Med användning av förfarandet i exempel 7, men med de följan- de utgångsföreninzarna: ap BO H0 1 84484 i ll a. l-{2-{bis(N-fluorfenyl)metoxí}etyl}-H-{}-("'k10Pf@Üyl)-l~0X0-2- propenyl}piperazin; w b. l-{?-{bís(H-fluorfenyl)metoxí}etyl}-U-(3~(2,5-dímetoxifenyl)'l- oxo~2-propenyl)niperazin; c.ll-{2-(bís(H-fluorfenyl)metoxi}etyl}-U-{3-(U-metoxifenyl)~l-oxo- 2-propeny1}píperazín framställdes de följande slutprodukterna: a. 1-Ä2-{his(H-fluorfenyl)metoxi}etyl}-N-(3-(U~klorfenyl)-2-propeh nyl}piperazinmaleat (1:2), smp. l87,5°C; b. l-Å?-{bis(U-fluorfenyl)metoxí)etyl§-U-{3-(2,5-dimetoxífenyl)-2- propenyl}piperazínmaleat (l:2), smp. l89,0-l89,5°C. c. l-{2-(bis(N-fluorfenyl)metoxi}etylg-H-{3-(H-metoxífenyl)-2-pro- penyl}piperazinmaleat (l:2), smp. 186,5-l88,0°C.
Utgångsföreningarna framställdes på liknande sätt som angi- vits för utgângsföreníngen i exempel 7. \ Exempel 9. U Till en blandning av 6_g (0,0l8 mol) l-{2-[bisÉU-fluorfeny1)- metoxi}-etylzpiperazin (framställd såsom angives i exempel 3) och 2 3 g kaliumkarbonatpulver i 50 ml etanol sattes droppvis vid rumstem- ' peratur }§6 g (0,018 mol) (3-brompropyl)bensen (G;0. Aspínall et al., J.Chem.Soc. 1950, 743). Blandningen värmdes därefter långsamt och âterloppskokades i 3 timmar, varefter reaktionsblandningen filtrera- des och filtratet koncentrerades. Aterstoden togs upp i dietyleter, oupplöst material frânfíltrerades, och en eterlösníng av maleinsyra § tillsattes tills vätskan reagerade surt. Den bildade fällníngen É frånfiltrerades och krístallíserades från en blandning av metanol och dimetylformamia, varvid erhölls 1-{2-(bis(u-f1u@rfeny1)metoxi}- etyl}rä-(3-fenylpropyl)píperaziñmaleat (1:2§ med smältpunkten 185,0-18s,5°c.
Exempel 10.
Med användning av förfarandet i exempel 9, men med en ekviva- lent mängd 1-(3-klor-l-propenyl)-H-fluorbensen (tysk patentansökning É l 929 330) i :stället för (3-brompropy1)bensenen, framställdes 1-{2-(bis(H-fluorfenyl)metoxi}etyl}-H-(3-(Ä-fluorfenyl)-2-propenyl}- piperazinmaleat (1:2) med smältpunkten l89,0°C.
Exempel ll.
Till en blandning av 6 g (0,0l8 mol) l-{?-[bís(H-fluorfenyl)- metoxiletylšpiperazin (framställd såsom angivits i exempel 3) och 3 g kaliumkarbonatpulver í 50 ml etanol sattes 3,1 g (0,0l8 mol) bensylbromíd droppvís vid rumstemperatur. Reaktiensblandníngen värmdes sedan långsamt och återlonpskokades í 5 timmar, varefter L5 U0 ,_/-/R///I i» uâgLffY i 7714184*4 13 vid rumstemperatur vtterlivare 5,1 T (0,0l3 mol) bßflfiylhffifiïd dropnvis tillsattes. Blnndninmen återlopnskokades i l,¶ timmar, kyldes och filtrerades, varefter lösninnsmedlet avdestillerades och återstoden renades medelst pelarkromatomrafi på silíkafiel med en blandning av kloroform och etylacetat (lzl) som eluerinzsmedel.
Till den önskade eluatfraktionen sattes en lösning av maleinsyra i dietyleter, och den bildade fällninmen frånfiltrerades och kristal- liserades från en blandnina av metanol och dimetylformamid. l-í2- {bis(H-fluorfenyl)metoxí}etyl}-ü-Qfenylmetyl)piperazinmaleat (l:2) erhölls med smaiupunkcen 2o1,_5-2o2,5°c. ' Exempel 12.
Till en blandning av 5 g (0,02 mol) U-(3~fenyl-2-propenyl)- -1-piperazinetanol (C.A. 63 P 5660f) och M g (0,02 mol) H-fluor- benshydrol i 100 ml toluen och 30 ml dimetylformamid sattes 8 g p-toluensulfonsyra, och blandningen återloppskokades under omröring i en timme, varvid bildat vatten avdestillerades azeotropt. Reak- tionsblandningen kyldes sedan och hälldes ut i utspädd ammoniak, och den organiska fasen frânskildes, varefter lösningsmedlet avdes- tillerades. Återstoden renades medelst kromatografering genom en silikagelpelare med kloroform-etylacetat-metanol-ammoniak (25:25:l=O,5) som elueríngsmedel. Den önskade fraktionen överför- des till maleattgenom tillsats av maleinsyra i eterlösning, och den bildade fällningen frånfiltrerades och kristallisenades från en blandning av metanol och dimetylformamid. I-{2-{(ü-fluorfeny1)fe- nylmetoxi}etyl}-ü-(3-fenyl-2-propenyl)piperazinmaleat (l:2) erhölls med smältpunkten l93°C.
Exemgel 13. 7,5 g (0,03 mol) U-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinetanol sattes till en lösning av 0,7 g (0,03 mol) natrium i 100 ml metanol.
Efter avdrívning av metanolen sattes till återstoden 100 ml vatten- fri xylen, och cirka 25 ml xylen avdestillerades för att azeotropt avlägsna återstående metanol. Blandningen återloppskokades däref- ter, och en lösning av 6,5 g (0,03 mol) H-metylbenshydrylklorid i 50 ml xylen tillsattes droppvis under loppet av en timme. Efter 6 timmars àterloppskokning kyldes reaktionsblandningen, vatten till- sattes, och den organiska fasen frånskildes och koncentrerades. Återstoden löstes i dietyleter, och lösningen surgjordes med malein- syra i eterlösníng. Den bildade fällninqen frånfiltrerades och tor- kades, samt utrördes med varmt vatten för att avlägsna kvarvarande aminutqånqsförening. Slutlimen frånfiltrerades åter substansen och 2 io 50 H0 torkades i vnkuum vid 6000. 1-{2-{(U-metvlfenyl)fenylmetoxi)etyi}- -U-(5-fenyl-2-nropenyl)píperazínmaleat (l:2) erhölls-med smïltnunk- nen 191°c.
Exempel lä. 2 g*60-procentig natriumhydrid i paraffinolja sattes till (0,05 mol) H-metylbenshydrol i 100 ml vattenfri i en halvtimme, varef- en lösning av 10 g xylen. Reaktionsblandningen återloppskokades ter 12,7 g (0,05 mol) l-(2-kloretyl)-Ä-(5-fenyl-2-propenyl)piperazin (tysk patentansökning 2 Åšl l78) i 50 ml xylen droppvis tillsattes.
Reaktionsblandníngen återloppskokades i ytterligare 3 timmar, varef- ter den kyldes och utfälldes i vatten. Den organiska fasen från-2 skildes, tvättades med vatten och koncentrerades, och återstoden re- nades medelst pelarkromatografi på silikagel med kloroform-etylace- tat-metanol-ammoniak (25:25:l:0,5) som elueríngsmedel, varvid er- hölls l-ï2-{(Å-metylfenyl)fenylmetoxi}etyl}-ä-(3-fenyl-2-propenyl)- piperazin. 2 Exempel 15. l7,2 g (0,07 mol) 2-(difenylmetoxi)etylklorid, lÄ,l g g kaliumkarbonatpušver och 250 ml i Zfl timmar under omröring. Ef- och eterfasen (0,07 mol) l-cinnamylpiperazin, metylisobutylketon âterloppskokades ter koncentrering tillsattes dietyleter och vatten, torkades över magnesiumsulfat, varefter klorväte í eterlösning till- sattes till pH 2. Díhydrokloriden frånfiltrerades ooh kristallise- rades från en etanol-eterblandning. Den orena produkten behandlades med utspädd ammoniak för att frigöra basen, vilken renades genom pe- larkromatografi på silikagel med kloroform-etylacetat (lzl) som elue- ríngsmedel. Till den Iåmpliga fraktionen sattes klorväte i dietyl- eter, och den bildade.fällningen kristalliserades från 2-propanol. l-(2-(difenylmetoxi)ety1}-ü-(3-fenyl-2-propenyl)piperazindihydrok1o- rid erhölls med smäitpunkten 212°c. ' Exempel 16.
Från föreningen enligt exempel 10 frigjordes basen med spådd ammoniak och löstes i eter. Med klorväte i eterlösning erhölls vilken kristalliserades från 2-propanol och dietyl- ut- dihydrokloriden, eter och hade smältpunkten 202-203°C.
Pâ liknande sätt erhölls från efter kristallisation från etanol en produkt med smältpunkten 2lü°C. föreningen enligt exempel 12 Exempel l7.
På samma sätt som i exempel 9, men med klorväte i stället för maleinsyra erhölls dihydrokloriden, vilken efter kristallisation från metanol hade smfiinpunkcen 225-226°c. uuAuTv “Ffiíïfl ass/mm” auuALnv 50 HO 77014184-4 Exempel 19. 0,3 H (0,056 mol) U-{5-(H-fluorfcnvl)-2-nrnpvnylJ-l-pincrnzín- etanol och 3,7 Q (0,0l3 mol) benshydrylkloríd vdrndes till ]60"C och hölls där under en halvtimme, varefter det hela kyldes till lO0°C,utfälldes i 150 ml vatten och extraherades med dietyleter.
Extraktet torkades över natriumsulfat, varefter klorväte i eterlös~ ning tillsattes och den erhållna fällnínaen kristalliserades från etanol. Den orena.produkten behandlades med utspädd ammoniak för att frigöra basen, vilken renades på en silikaqelpelare med kloro- form-metanol (9:l) som elueringsmedel. De önskade fraktionerna kon- centrerades, och återstoden togs upp i en etanol-dietyleterblandning.
Klorväte i eterlösning tillsattes försiktiet till pH 2,5, och vid tillsats av ytterliøare eter utkristalliserade l-{2-(difenylmetoxi)- etyll-U-{}-(N-fluorfenyl)-2-propenyl}piperazindihydroklorid med smältpunkten 205-206°C.
Utgångsmaterialet framställdes på följande sätt: till en blandning av 13 g (0,1 mol) l-piperazinetanol, 15 g (0,ll mol) ka- liumkarbonat och 100 ml etanol sattes 16,2 g (0,1 mol) 4-fluorcinna- mylklorid, varefter det hela återloppskokades i 3 timmar, samt kyl- Filtratet koncentrerades och återstoden togs Återsto- des och filtrerades. upp i dietyleter, vilken dekanterades och koncentrerades. den cesuiiler-ade vid 17o-17$3°c och 26 Pa.
Exempel 19.
På liknande sätt som i exempel 18 men med 4-(3-fenylpropyl)- -1-piperazinetanol framställdes först maleatet, samt frigjordes ba- sen och kromatograferades produkten, varvid erhölls l-{2-(difenyl- metoxi)etyl}-U-(3-fenylpropyl)piperazindihydroklorid med smältpunk- ten 225,5°C. Utgångsmaterialet framställdes på samma sätt som i exempel 18 och hade kokpunkten 160-16900 vid 93 Pa.
Exemgel 20. i En lösning av 5,2 g av basen från exempel 10 i 150 ml metan- ol hydrogenerades med 1 g palladium-på-kol. Blandningen filtrera- des, och filtratet hydrogenerades åter med samma mängd katalysator, varefter filtratet koncentrerades. Återstoden togs upp i kloroform och tvättades med vatten, samt torkades över natriumsulfat och kon- centrerades. Återstoden löstes i dietyleter, och klorväte i eter- lösning tillsattes till pH 2. Den bildade fällningen frånfiltrera- des och kristalliserades från 2-propanol och dietyleter, varvid er- hölls l-{2-{bis(Å-fluorfenyl)metoxi)etyl}-U-{}-(H-fluorfenyl)propyl)- piperazindihydrokloríd med smältpunkten 198,0-l93,5°C.
L". l0 -5 uo' i Poon * auAuïv 771 41' 34-4 16 På liknande sätt framställdes 1-I2~(difenylmetoxi)etyl}-H-{5- (Fluorfenyl)propyl}piporazindinydroklorid, för vilken smültpunkten icke kunde bestämmas.
Uppfinningen innefattar även farmakologiska kompositioner, vilka som aktiv beståndsdel innehåller minst en av de terapeutiskt verksamma_föreningarna med den allmänna formeln I, eller ett syra- additionssalt eller ett kvaternärt ammoniumsalt därav, i kombina- tion med en farmakologiskt godtagbar*bärare, utspädningsmedel eller Beredningarna kan vara utformade på sätt som vanligen Kompositio- excipient. användes för administrering av terapeutiska substanserf ner för oral administrering innehåller lämpligen från 5 till 100 mg av aktiv beståndsdel.
Tabletter och piller kan komponeras på vanligt sätt med en eller flera farmakologiskt godtagbara bärare, utspädningsmedel el- ler excipienter, exempelvis då laktos, stärkelse, mikrokristallin cellulosa (speciellt när direkt tablettslagning användes) eller och kan innefatta material med smörjande egen- Kapslar som fram- högren kiseldioxid, skaper, såsom kalcium- eller magnesiumstearat. ställts av lösligt material, såsom gelatin, kan innehålla den akti- va beståndsdelen ensam eller i blandning med ett fast eller vätske- formigt utspädningsmedel. Vätskeformiga beredningar kan föreligga i form av suspensioner, emulsioner, siraper eller elixir av den ak- tiva substansen i vatten eller något annat vätskemedium som vanligen användes för framställning av oralt godtagbara farmakologiska kom- positioner, såsom flytande paraffin eller en sirap eller elixirbas.
Supposítorier kan innehålla den aktiva substansen i kombination med en suppositoriemassa som vanligen användes inom farmakologisk praxis, såsom kakaofett, glyoerinerat gelatin eller en polyetylen- glykol med hög molvikt.
Den aktiva beståndsdelen kan även beredas till en form som är lämplig för parenteral administrering, dvs som en steril lösning i vatten eller ett organiskt lösningsmedel eller blandningar därav, eller som en suspension eller emulsion i sterilt vatten eller en organisk vätska som vanligen användes för injicerbara preparat, exempelvis en vegetabilisk olja.
Uppfinningen innefattar även torra kompositioner som kan överföras till en vätskeformig komposition för oral eller parente- ral administrering genom tillsats av ett lösningsmedel eller en suspensionsvätska. En sådan komposition för parenteral administre- ring kan exempelvis framställas genom frystorkning av ett vatten- 77141 84-- 4 17 hultígt vütskcmèdium som innvhullcr en aktiv substans, och det sålunda erhållna torru pulvrct kan rvknnstjtuorus gcnnm tillsats nv en lämplig mängd stcrilt vatten.
Claims (1)
1. 771 41 84-44 Patentkrav Sätt att framställa en förening med den allmänna formeln: ng H5 ef* H5 e a (OS * al I 1 Rs I " *\ É\ R7 Cr Ra /"\ ,f o-(caQn-N N-x- I 2 m! \ R vari Bl-H9 är lika eller olika och vardera betecknar väte, halo- -gen, lågalkyl eller lågalkoxí, n har värdet 2 eller 3, och X be-e tecknar en grupp (CH2)3 eller en grupp -CH2-CH=CH-, vari metylen~ gruppen är bunden till piperazingruppen, samt syraaddítionssalter och kvaternära ammoníumsalter därav, k ä n n e t e c k n a tp därav, att a) en eter med den allmänna formeln: R R3 R" R5 II O-(CH2)n-Y vari Y betecknar en syrarest av en reaktiv ester och de andra beteckningarna har i krav 1 angiven betydelse, bringas att reagera med ett piperazínderivat med den allmänna formeln: R fw 7 RB HN N _ x III \__/ 119 l- PÛOR _ i QUALITY ,._._, w 7714134-*4 vari dy, H8, H9 och X hur i krav 1 angiven betydelse, samt att om sn onskus, en erhållen fri ban överföras till ett syraadditíons- salt eller ett kvaternärt ammoniumsalt, eller att b) en förening med den allmänna formeln: VI vari R-grupperna har i krav 1 angiven betydelse och A“betecknar en hydroxylgrupp, halogen, företrädesvis klor eller brom, eller en grupp med formeln OM, vari M betecknar en alkalímetall,-företrädes- vis kalium eller natrium, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln: H7 “ß .. _ _ VII B (cH2)n N N x Rs vari R7, R8, R9, X och n har i krav 1 angiven betydelse och B be- tecknar (1) en hydroxylgrupp eller halogenatom när A betecknar en nydroxy1grupp,.el1er (2) en hydroxylgrupp eller en grupp OM, vari M har tidigare angiven betydelse, när A betecknar en halogenatom, eller (3) en halogenatom, när A betecknar en grupp OM, samt att om så önskas, en erhållen fri bas överföras till ett syraadditionssalt eller ett kvaternärt ammoniumsalt, eller att c) en förening med den allmänna formeln: vari de olika beteckningarna har i krav 1 angiven betydelse, bringas att reagera med en förening med någon av formlerna: rauAuTv l______m________ _»- 771141 8>4*%4 ïß R. 3? I / R8 Y-X- I IV \e::É*\ H9 R7 eller O=CH~X' V “9 vari R7, R8, H9 och X har i krav l angiven betydelse, Y har i krav 18 angiven betydelse, och X* betecknar en direkt bindning eller en gruppering med formeln (CH2)2 vari m har i krav 1 angiven bety- _ delse eller -CH=CH-, samt att när reaktanten har den allmänna for- meln V, den erhållna mellanprodukten reduceras, samt att en erhållen fri bas överföras till ett'syraaddítionssalt eller ett kvaternärt ammoniumsalt” eller att d) en förening med formeln: H2 “s Ru. Rs g n; H6 H7 x ca n /-« s å"(CH2)n_l"C_N . N-X / a har i krav 1 angiven betydelse, redu- vari de olika beteckníngarn en erhâllen fri bas överföras till ceras, samt att om så önbkes, ett syraadditíonssalt eller kvaternärt ammoniumsalt, eller att e) en förening med formeln: az R3 nu Rs i ' XII Rl X RG cn . R? fw H8 o (cuyn-N N-»c x' \_._/ g R 771-fl1l8 *- âÅ 4 4 vari R-grupperna och n har l krav l angiven betydelse och X' har i krav 21 angiven betydelse, reduceras, och att om så önskas, en er- hållen Fri bas överföras till ett syraadditionsualt eller ett kva- ternärt amnoniumsalt, eller att f) när X betecknar en trimetylengrupp, en motsvarande förening, vari X betecknar en grupp -CH2-CH=CH-, reduceras, samt att om så önskas, en erhållen fri bas överföras till ett syraadditionssalt eller ett kvaternärt ammoniumsalt. seavonn » l QUALITY
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB52223/76A GB1545094A (en) | 1976-12-14 | 1976-12-14 | Piperazine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7714184L SE7714184L (sv) | 1978-06-15 |
SE435378B true SE435378B (sv) | 1984-09-24 |
Family
ID=10463103
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7714184A SE435378B (sv) | 1976-12-14 | 1977-12-14 | 1,4 disubstituerade piperazinderivat |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4202896A (sv) |
JP (1) | JPS5382789A (sv) |
AT (1) | AT363090B (sv) |
AU (1) | AU516920B2 (sv) |
BE (1) | BE861853A (sv) |
DE (1) | DE2755752A1 (sv) |
DK (1) | DK147421C (sv) |
ES (6) | ES465047A1 (sv) |
FI (1) | FI69839C (sv) |
GB (1) | GB1545094A (sv) |
HU (1) | HU177999B (sv) |
IE (1) | IE46278B1 (sv) |
IL (1) | IL53597A0 (sv) |
IT (1) | IT1093045B (sv) |
LU (1) | LU78686A1 (sv) |
NL (1) | NL7713817A (sv) |
NO (1) | NO148150C (sv) |
NZ (1) | NZ185981A (sv) |
PT (1) | PT67400B (sv) |
SE (1) | SE435378B (sv) |
YU (1) | YU295877A (sv) |
ZA (1) | ZA777452B (sv) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0042366B1 (en) * | 1980-06-16 | 1984-11-07 | AB Ferrosan | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines |
NL8202636A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Gist Brocades Nv | Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
DE3600390A1 (de) * | 1986-01-09 | 1987-07-16 | Hoechst Ag | Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel |
US5162537A (en) * | 1986-04-17 | 1992-11-10 | Monsanto Company | Benzhydryl compounds as herbicide antidotes |
HU196194B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds |
HU196196B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
HU196195B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
FR2601366B1 (fr) * | 1986-07-10 | 1988-11-25 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2636946B1 (fr) * | 1988-09-23 | 1990-11-02 | Lipha | ((diarylmethoxy)alcoyl)-1 pyrrolidines et piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant |
US5087627A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-11 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
US5153198A (en) * | 1989-03-15 | 1992-10-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
FR2661176B1 (fr) * | 1990-04-20 | 1992-06-12 | Adir | Nouveau procede de preparation de la 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine en amination reductive. |
DK178490D0 (da) * | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Novo Nordisk As | 1,4-disubstituerede piperaziner |
US5276035A (en) * | 1990-07-26 | 1994-01-04 | Novo Nordisk A/S | 1,4-disubstituted piperazines |
WO1993000811A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-21 | The General Hospital Corporation | Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof |
EP0706796B1 (en) * | 1993-06-25 | 2001-02-28 | Pola Chemical Industries, Inc. | Dopamine re-uptake inhibitors for the treatment of parkinson's syndrome |
EP1257541B1 (en) * | 2000-01-11 | 2008-09-03 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Polypharmacophoric agents |
US6743797B2 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-01 | Chantest, Inc. | Methods for treating cardiac arrhythmia |
US7211407B2 (en) * | 2003-07-15 | 2007-05-01 | Chan Test, Inc. | High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter surface expression of integral membrane proteins |
US20050054010A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-03-10 | Brown Arthur M. | High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter surface expression of integral membrane proteins |
US20050208595A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-22 | Brown Arthur M | High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter expression of cellular proteins |
FR2884712B1 (fr) * | 2005-04-21 | 2007-06-15 | Oreal | Compositions cosmetiques comprenant des derives de piperazine |
KR101286569B1 (ko) | 2005-07-04 | 2013-07-23 | 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 | 신규 약제 |
EP2038256A1 (en) * | 2006-05-23 | 2009-03-25 | TransTech Pharma, Inc | 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament |
BRPI0711370A2 (pt) * | 2006-05-29 | 2011-11-01 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pi ridazina e seus sais e solvatos e seu uso como antagonista receptor h3 de histamina |
EP2014656A3 (en) * | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
US20120028992A1 (en) * | 2010-08-02 | 2012-02-02 | Brown Arthur M | Pharmaceutical compositions for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and/or maintaining normal sinus rhythm in mammals |
CN104529942B (zh) * | 2014-12-10 | 2018-05-15 | 天津孚音生物科技发展有限公司 | 一种伐诺司林的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB837986A (en) | 1956-07-10 | 1960-06-22 | Henri Morren | New piperazine derivatives and process for the preparation thereof |
US2953568A (en) * | 1958-03-03 | 1960-09-20 | Ciba Pharm Prod Inc | Derivatives of piperazine |
CH410961A (de) * | 1961-02-22 | 1966-04-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung N-substituierter Piperazinderivate |
DE1445692A1 (de) | 1963-03-25 | 1969-03-20 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten |
DE1795375A1 (de) * | 1968-09-21 | 1972-01-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben |
JPS504086A (sv) * | 1973-01-18 | 1975-01-16 |
-
1976
- 1976-12-14 GB GB52223/76A patent/GB1545094A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-12-13 IL IL53597A patent/IL53597A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 LU LU78686A patent/LU78686A1/xx unknown
- 1977-12-14 US US05/860,460 patent/US4202896A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-14 BE BE183456A patent/BE861853A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 ZA ZA00777452A patent/ZA777452B/xx unknown
- 1977-12-14 ES ES465047A patent/ES465047A1/es not_active Expired
- 1977-12-14 FI FI773786A patent/FI69839C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 NO NO774307A patent/NO148150C/no unknown
- 1977-12-14 DE DE19772755752 patent/DE2755752A1/de active Granted
- 1977-12-14 NZ NZ185981A patent/NZ185981A/xx unknown
- 1977-12-14 YU YU02958/77A patent/YU295877A/xx unknown
- 1977-12-14 PT PT67400A patent/PT67400B/pt unknown
- 1977-12-14 AT AT0891177A patent/AT363090B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 SE SE7714184A patent/SE435378B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 DK DK557277A patent/DK147421C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 HU HU77GI266A patent/HU177999B/hu unknown
- 1977-12-14 IT IT69793/77A patent/IT1093045B/it active
- 1977-12-14 IE IE2541/77A patent/IE46278B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 AU AU31573/77A patent/AU516920B2/en not_active Expired
- 1977-12-14 JP JP15038477A patent/JPS5382789A/ja active Granted
- 1977-12-14 NL NL7713817A patent/NL7713817A/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-09-29 ES ES473814A patent/ES473814A1/es not_active Expired
- 1978-09-29 ES ES473816A patent/ES473816A1/es not_active Expired
- 1978-09-29 ES ES473815A patent/ES473815A1/es not_active Expired
- 1978-09-29 ES ES473817A patent/ES473817A1/es not_active Expired
- 1978-09-29 ES ES473818A patent/ES473818A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-11-01 US US06/090,257 patent/US4265894A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE435378B (sv) | 1,4 disubstituerade piperazinderivat | |
US6281214B1 (en) | Biphenyl derivatives | |
EP0502169B1 (en) | Piperazine derivatives | |
Goodson et al. | Diphenylethylamines. I. The Preparation of Tertiary Amines by the Grignard Reaction1, 2 | |
DE2822227A1 (de) | Spiroaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben | |
DK158351B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
NO126734B (sv) | ||
US4210653A (en) | Pyridyloxypropanolamines | |
DE2824677A1 (de) | Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
JPS60112778A (ja) | モルホリン誘導体,それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
AU598459B2 (en) | 1,3-disubstituted imidazolium salts | |
SE464707B (sv) | Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat | |
EP0596891B1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung | |
US3957851A (en) | 1-phenyl-4-amino-cyclohex-2-ene-1-carboxylic acid ethyl esters | |
EP0134096B1 (en) | Aminopyrimidinone derivatives as histamine h2-antagonists | |
US5418235A (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
US4902799A (en) | Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols | |
JPS6317071B2 (sv) | ||
US5089497A (en) | Substituted piperazines as central nervous system agents | |
EP0056486A2 (de) | Phenylpiperazinyl-propanole von Hetarylphenolen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
SE441828B (sv) | Nya dibenso/d,g//1,3,6/dioxazocinderivat | |
US3954776A (en) | 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols | |
US3850947A (en) | 3-thiazol-4'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents | |
WO1992022539A1 (de) | Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung | |
US2626948A (en) | 1-alkyl-2 or 4-[(n-alkyl-n-beta-dialkyl-aminoalkyl) aminophenethyl]-piperidines and salts thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7714184-4 Effective date: 19940710 Format of ref document f/p: F |