PT706796E - Inibidor de reincorporacao de dopamina - Google Patents

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PT706796E
PT706796E PT94914579T PT94914579T PT706796E PT 706796 E PT706796 E PT 706796E PT 94914579 T PT94914579 T PT 94914579T PT 94914579 T PT94914579 T PT 94914579T PT 706796 E PT706796 E PT 706796E
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piperazine
butyl
bis
hydroxy
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Takayuki Namiki
Toshihiro Morimoto
Kenichi Kishii
Nobuyuki Kawakatsu
Makoto Kimura
Kyoko Yamasaki
Mariko Onoda
Yuji Yoshiko
Kazunori Harada
Masayuki Yanagi
Takeshi Yamamoto
Masato Inazu
Masaki Mitani
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Pola Chem Ind Inc
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Description

85 969 ΕΡ Ο 706 796 / ΡΤ
DESCRICÃO “Inibidor de reincorporação de dopamina” O presente invento refere-se à utilização de um inibidor de recaptação de dopamina para a preparação de um medicamento para o tratamento do sindroma de Parkinson e à utilização dc um agente terapêutico para a preparação de um medicamento para o tratamento do sindroma de Parkinson.
Antecedentes na arte A dopamina (daqui em diante referida como DA) é um dos principais neurotransmissores que possui diversas funções fisiológicas nos sistemas nervosos central e periférico. É reconhecido que o dopaminérgico central tem desempenhado muitos papéis na função motora num sistema extrapiramidal, no controlo emocional num sistema límbico e na secreção de hormonas num sistema pituitário. Como tal, uma deficiência em DA e uma diminuição na actividade do nervo dopaminérgico constituem a causa de doenças críticas.
Por exemplo, o sindroma de Parkinson é uma doença que mostra principalmente um sintoma em que o movimento lábil involuntário é ffequentemente manifestado. Diz-se que esta doença é causada por desordem de um sistema de transmissão dopaminérgico, provocada pela deficiência em catecolaminas, em particular em DA.
Por exemplo, também tem sido reconhecido que a deficiência em DA é uma das causas de uma psicose acompanhada pela redução de movimento espontâneo.
Para tais doenças causadas pela deficiência em DA, têm já sido comercializados para utilização agentes tais como amantadina para acelerar a libertação de DA para a extremidade de um nervo, agentes tais como biperideno para recuperar o balanço perdido entre um sistema de DA e um sistema de acetilcolina, o que pode ter sido causado por antagonismo à acetilcolina, e agentes tais como bromocriptina para ligação a um receptor de DA para manifestar uma acção tipo-DA de modo a suprir a deficiência em DA. Contudo, apesar destes agentes serem capazes de aliviar a condição de um paciente em certo grau, nenhum deles é capaz de curar completamente a condição. Além disso, apresentam efeitos secundários tais como vertigens e dores de cabeça numa extensão considerável e, como tal, não têm sido completamente satisfatórios. 85 969 ΕΡ Ο 706 796/ΡΤ 2
Em ΕΡ-Α-0549796 revelam-se derivados de difeniipiperazina, mas a utilização destes compostos para tratar o síndroma de Parkinson nao é afirmada nem sugerida.
Assim, é um objecto do presente invento proporcionar a utilização de um agente neurérgico que não produza qualquer efeito secundário, seja seguro e possua actividade potente de inibição da recaptação de DA, para preparar um medicamento para o tratamento do síndroma de Parkinson.
Tendo presentes as anteriores circunstâncias, os presentes inventores realizaram uma investigação extensiva. Como resultado, verificou-se que um composto representado pela fórmula geral (1), que será descrito subsequentemente, é seguro e possui um excelente efeito a inibir a recaptação de DA, conduzindo assim à realização do presente invento.
Revelação do invento O presente invento refere-se à utilização de um inibidor de recaptação de DA, que compreende um composto representado pela seguinte fórmula geral (1), ou um seu sal fisiologicamente aceitável, como ingrediente activo: RÍ,
T QR3' R4
( 1 ) em que R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes entre si, e significam individualmente um átomo de hidrogénio ou halogéneo, R3 denota um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou acilo, R4 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo, acilo, alquilsulfonilo ou carboxilo opcionalmente esterificado, Ar significa fenilo ou um grupo heteroaromático monocíclico contendo azoto, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados a partir de átomos de halogéneo e grupos alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino e hidroxilo, m 3 85 909
ΕΡ 0 706 796/PT representa um número de 1 a 5, e n representa um número de 0 a 5, para a preparação de um medicamento para o tratamento do sindroma de Parkinson. O presente invento refere-se também à utilização de um agente terapêutico que compreende o composto representado pela fórmula geral (1), ou um seu sal fisiologicamente aceitável, como ingrediente activo para a preparação de um medicamento para o tratamento do sindroma de Parkinson.
Melhor modo para concretizar o invento
No composto útil para a prática do presente invento, o qual é representado pela fórmula geral (1), com respeito aos grupos indicados por R3, R4 ou Ar na fórmula, o grupo alquilo é preferivelmente o que possui 1-4 átomos de carbono, o grupo acilo é preferivelmente um grupo alquilcarbonilo possuindo 1-4 átomos de carbono, o grupo alquilsulfonilo é preferivelmente o que possui um grupo alquilo CM, o grupo alcoxi é preferivelmente o que possui 1-4 átomos de carbono, o grupo alquilamino é preferivelmente o que possui um grupo alquilo C,.4 e o grupo heteroaromático monocíclico contendo azoto é preferivelmente um grupo piridilo. Além disso, m é preferivelmente 1-5 e n é preferivelmente 0-4.
Os compostos representados pela fórmula geral (1), que são os ingredientes activos utilizados de acordo com o presente invento, são compostos conhecidos, e já foram reconhecidos como possuindo antagonismo cálcico (WO 92/05165).
Tem sido reconhecido que estes compostos podem ser preparados com facilidade de acordo com, por exemplo, os seguintes esquemas reaccionais (WO 92/05165) (Segue Esquema) 85 969 ΕΡ Ο 706 796 / ΡΤ
/\ C 1 C32CHCH2 0 /\ NC39CHCH2 ΝΗ
Ar caH2n-l ( 4 ) catalizador alcalino
Ar caH2n-l (3)4-(4)- (2)4-(5)- ( 5 )
em que R1, R2, R4, m e n possuem o mesmo significado tal como definido anteriormente, e R3’ representa um grupo alquilo ou acilo.
Mais especificamente, quando um derivado de difenilpiperazina (2) é reagido com
85 969 ΕΡ Ο 706 796 / ΡΤ 5 epicloridrina na presença de um catalisador alcalino para formar um epóxido (3), e o anel epóxido deste composto é aberto com uma amina (4), obtém-se um composto (1-1) em que R3 no composto (1) é um átomo de hidrogénio. Além disso, quando um composto (4) é reagido com epicloridrina na presença de um catalisador alcalino para formar um epóxido (5), e o anel epóxido deste composto é aberto com o composto (2), também se obtém o composto (1-1). Para além disso, quando o composto (1-1) é reagido com um halogeneto de alquilo, halogeneto de acilo ou anidrido ácido na presença de um catalisador alcalino, pode ser obtido um composto (1-2), em que R3 no composto representado pela fórmula geral (1), é um alquilo ou acilo.
As propriedades destes compostos variam de acordo com o tipo e número dos substituintes. São líquidos incolores ou amarelo-pálido, amorfos ou sólidos. Com respeito à sua solubilidade, são geralmente pouco solúveis em água, mas facilmente solúveis em solventes orgânicos tais como metanol, clorofórmio e benzeno. Estes compostos podem ser purificados de acordo com os métodos convencionais, tais como cromatografia em coluna sobre gel de sílica e recristalização. O composto (1) assim obtido pode ser convertido num sal por método convencional, tal como mistura com um ácido num solvente orgânico. Não é imposta nenhuma limitação particular sobre o ácido utilizado neste caso, desde que seja físiologicamente permissível. Exemplos deste incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido sulfurico, e ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico e ácido metanossulfónico. Contudo, o ácido clorídrico e o ácido maleico são preferidos do ponto de vista do manuseamento, rendimento e propriedades físicas.
No que diz respeito às propriedades do sal assim obtido do composto (1), este é geralmente um sólido branco e tende a ser melhor, tanto em solubilidade em água como em estabilidade, quando comparado com o composto (1), o qual não forma qualquer sal com os ácidos anteriormente mencionados.
Como exemplos de nomes dc compostos específicos do composto (1), que é o ingrediente activo de acordo com o presente invento, podem ser mencionados o Composto 1 até ao Composto 25 que se mostram nas seguintes Tabelas 1-1 a 1-5.
Tabela 1-1
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Tabela 1-2
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Tabela 1-3
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.S B* à 1 S-T 2 *3 o 3 çâi 2 wS <2 ·§ s -g O Q. C3 .2 M co Vh Tf .9- α c o  S-li o, '5. Q, o à To' 3 '2Μ If I § ¾ ‘o SS '3ás
Tabela 1-4 O 3 Ο ο ο 0> ε ο % (+)-l-[4,4-Bii (2-hidroxi-3-í dicloridrato l-[4,4-Bis(4-1 [2-hidroxi-3-( trimaleato l-[3,3-Bis(4-i (2-hidroxi-3-l dicloridrato l-(2,2-Difeni (2-hidroxi-3-1 dicloridrato l-[4,4-Bis(4-: [2-hidroxi-3-l dicloridrato Ίϊί X x X X X CO ού X X X X X <Ν Ρί PU Pu Ph X Pu "οί Ph Ph Ph X PU C o o O o o ε Tf Tf m <N Tf
w 0í Ph αε ο Ο φ8=Β cs © i 1 SC z <_ * <φ * z / c G c° 0 K G úò (^5) (Cj^) Cl. Cl. CU Cl* Cl- Cl* Comp.17 Comp.18 Comp.19
I ου
10 85 969 EP 0 706 796/PT
Tabela 1-5
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Todos estes compostos ou seus sais possuem um valor de LD50 tão elevado quanto pelo menos 1000 mg/kg em ratinhos (WO 92/05165) e, como tal, são excelentes em segurança e, além disso, apresentam acção farmacológica nos sistemas nervosos, tal como uma excelente acção de inibição da recaptação de DA e uma excelente acção de aumento de movimento espontâneo. Como tal, são muito úteis para o tratamento de doenças causadas por deficiência em DA, incluindo o síndroma de Parkinson. O inibidor de recaptura de DA utilizado de acordo com o presente invento contém o composto (1) ou um seu sal como ingrediente activo. Um tal composto pode ser administrado oral ou parentericamente por mistura com componentes farmacêuticos auxiliares, por exemplo, um excipiente, ligante, diluente, agente solubilizante e dispersante, etc., para o preparar em qualquer forma opcional tal como um pó, grânulo, comprimido, cápsula, solução ou injecção. A dose de uma tal preparação varia de acordo com a idade, peso, sexo e condição do paciente a ser tratado. Contudo, a dose é adequadamente de ΙΟΙ 000 mg em termos do composto por adulto para administração oral, ou 1-500 mg por adulto para administração parentérica. A dose por dia pode ser dada de uma só vez ou em porções. Caso seja necessário, o composto utilizado de acordo com o presente invento pode ser misturado com qualquer outro agente para administrar a mistura.
Exemplos O presente invento será agora descrito com maior detalhe através dos seguintes exemplos. Contudo, este invento não está limitado a estes exemplos.
Exemplo 1
Depois de um tampão frio de tris-acetato 50mM (pH 7,4, incluindo NaCl 120 mM e MgCl2 4mM) ter sido adicionado a um corpus striatum retirado de um rato Wistar macho de 12-13 semanas de idade (mantendo-o em gelo) para homogeneizar a mistura resultante, o homogeneizado foi sujeito duas vezes a centrifugação sob arrefecimento durante 20 minutos a 48.000 g. O resíduo de sedimentação final assim obtido foi suspenso de novo no mesmo tampão utilizado anteriormente, para conservar a suspensão a -80°C.
Após descongelação desta suspensão gelada, a suspensão descongelada foi diluída a um milésimo da quantidade de tecido com o mesmo tampão utilizado anteriormente. A 0,8 ml desta amostra de membrana em bruto adicionaram-se [3H] GBR12935 (concentração final: 1 nM) e substâncias de teste individuais e amantadina, que estava em utilização clínica 12 85 969 ΕΡ Ο 706 796/ΡΤ nesse momento (desenvolvendo a concentração dentro da gama de 10'3 a 10_9M), até 1 ml no total. Cada uma das misturas de amostra resultantes foi incubada a 4°C durante 80 minutos num tubo plástico. Após incubação, a mistura foi filtrada por meio de sucção num filtro de vidro (Whatman GP/B) embebido em BSA 0,1%, e o filtro foi lavado três vezes com 3 ml de NaCl 0,9% frio. O filtro assim obtido foi colocado num frasco, e adicionaram-se 10 ml de Aquasol-2, para conservar o filtro durante a noite. Depois disso, mediu-se a radioactividade da amostra por meio de contagem líquida de cintilação. Determinou-se o valor de ICsn e o coeficiente de Hill da curva de inibição de recaptação obtida para cada uma das amostras de teste. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
Valores de IC50 (nM) e coeficientes de Hill dos agentes individuais na ligação de [3H] GBR12935 lnM na membrana estrialar de rato em bmto
Composto IC50 nH n Amantadina 819,29 ± 30,90 (μΜ) 1,36 ±0,08 4 Composto 2 20,00 ± 3,00 0,66 ±0,05 6 Composto 9 4,00 ± 0,23 0,74 ± 0,01 6 Composto 10 3,00 ± 0,32 0,82 ± 0,03 6 Composto 11 43,00 ±5,32 0,79 ± 0,04 6 Composto 12 12,00 ± 0,72 0,74 ± 0,03 6 Composto 13 3,00 + 0,16 0,52 ± 0,02 5 Composto 14 4,00 ±0,41 0,65 ± 0,03 6 Composto 15 2,00 ±0,10 0,72 ± 0,05 6 Composto 16 2,00 ± 0,53 0,57 ± 0,04 6 Composto 17 34,00 ± 2,00 0,74 ± 0,04 6 Composto 18 7,00 ± 0,65 0,67 ± 0,04 6 Composto 19 28,00 ± 2,00 0,76 ± 0,02 6 Composto 20 8,00 ± 0,50 0,69 ± 0,04 6 Composto 21 6,00 ± 0,32 0,89 ± 0,07 6 Composto 22 87,00 ± 7,00 0,78 ± 0,07 6 Composto 23 37,00 ± 9,00 0,64 ± 0,09 6 Composto 24 109,00 ± 19,00 0,94 ±0,10 6 Composto 25 10,00 ±3,00 0,63 ± 0,09 6
Exemplo 2
Investigação da inibição da recaptacão de Γ3Η1-ΡΑ
Amostras de corpus striatum de ratos Sprague-Dawley (ratos SD) foram utilizadas para investigar a inibição da recaptação de [3H]-DA.
Mais especificamente, após ter sido decapitado um rato SD (8 semanas de idade, macho), o seu corpus striatum foi removido e mantido em gelo. Adicionou-se um tampão de Krebs-Henseleit numa quantidade dez vezes a do corpus striatum para homogeneizar a mistura resultante, por meio de um homogeneizador de Teflon, obtendo-se assim um homogeneizado. A este homogeneizado adicionou-se nialamida como inibidor de monoamina-oxidase, ácido ascórbico como oxidante, e um agente de teste para pré-incubar a mistura resultante a 37°C durante 5 minutos. Depois disto, adicionou-se [3H]-DA para conduzir uma reacção durante 2 minutos, e adicionou-se cocaína para parar a reacção. Depois de filtrar a mistura reaccional através de um aparelho de colheita de células em que tinha sido colocado um filtro, o filtro foi lavado duas vezes com salino fisiológico. O filtro lavado foi colocado num frasco, e adicionaram-se 10 ml de Aquasol-2 deixando o filtro em repouso durante a noite. Depois, mediu-se a radioactividade da amostra por meio de contador líquido de cintilação. O Composto 1, utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento do síndroma de Parkinson de acordo com o presente invento, foi utilizado como agente de teste. O agente de teste foi preparado numa solução 10'2M em dimetilsulfóxido, e a solução foi diluída com um tampão de Krebs-Henseleit antes de ser utilizada. Com as concentrações das substâncias de teste, seleccionaram-se 11 pontos dentro da gama de 10"10M até 10'5M, para representar a concentração versus a quantidade de recaptação de DA. A partir desta representação, determinou-se um valor de IC50. O valor de IC50 era de 6,79 nM, e as quantidades de recaptação de DA e as concentrações do agente são mostradas na Tabela 3.
Tabela 3
Concentração de substância de teste - log (mol) Dimetilsulfóxido Composto 1 10 105% 92% 9 106% 80% 8 115% 38% 7 119% 2% 6,5 110% 0% 6 123% 0% É evidente a partir dos resultados anteriores que o Composto 1, utilizado de acordo 14 85 969
ΕΡ Ο 706 796/PT com ο presente invento para a preparação de um medicamento para o tratamento do síndroma de Parkinson, possui actividade potente na inibição na recaptação de DA.
Exemolo 3
Determinação da quantidade de movimento espontâneo
Ratos Wistar (macho) de 7 semanas de idade foram utilizados para confirmar o efeito do Composto 1 sobre o movimento espontâneo. Mais especificamente, após ler sido administrada intraperitonealmente aos ratos uma solução ou dispersão do agente de teste em salino fisiológico, os ratos foram observados durante 3 horas por meio de uma câmara, vídeo, para determinar a quantidade de movimento. O número de vezes em -que atravessaram secções de um chão e o número de vezes em que se ergueram foram utilizados como índices da quantidade de movimento. O agente de teste foi utilizado em doses desde 0,1 mmol/kg até 0,01 mmol/kg. Além disso, o salino fisiológico isoladamente foi utilizado como controlo. Os resultados são mostrados na Tabela 4. É evidente que o cloridrato de Composto 1 aumenta a quantidade de movimento espontâneo numa extensão notória.
Tabela 4
Concentração (mmol/kg) N° em que atravessaram (vezes) N° em que se ergueram (vezes) Composto 1 0,01 253 69 Composto 1 0,03 267 156 Composto 1 0,1 287 121 Controlo 20 2
Aplicabilidade industrial
Os inibidores da recaptação de DA, utilizados de acordo com o presente invento para a preparação de um medicamento para o tratamento do síndroma de Parkinson, são seguros, possuem actividades potentes na inibição da recaptação de DA e no aumento da quantidade de movimento espontâneo, e são muito úteis para o tratamento do sindroma de Parkinson, considerado como uma doença causada por deficiência em DA.
Lisboa, 2a FEV. £001
Por POLA CHEMICAL INDUSTRIES, INC. - O AGEN1
[MSnatfúNio jo&c
DA CUNHA FERREIRO
Ag. Of. Pr. Ind.
Rua dos Flores, 74 - 4. ieoo LISBOA.

Claims (3)

  1. 85 969 ΕΡ Ο 706 796/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um mibidor de recaptação de dopamina, que compreende um composto representado pela seguinte fórmula geral (1), ou um seu sal fisiologicamente aceitável, como um ingrediente activo:
    CmH2a·
    . QR1 X2I 1 CH2CHCK2-N- CaH2n—Ar C 1 ) R2/ em que R1 e R3 podem ser idênticos ou diferentes entre si, e significam individualmente um átomo de hidrogénio ou halogéneo, R1 denota um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou acilo, R2 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo, acilo, alquilsulfonilo ou carboxilo opcionalmente esterifícado, Ar significa fenilo ou um grupo heteroaromático monocíclico contendo azoto, o qual pode ter 1 a 3 substitúintes seleccionados a partir de átomos de halogéneo e grupos alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino e hidroxilo, m representa um número de 1 a 5, e n representa um número de 0 a 5, para a preparação de um medicamento para o tratamento do síndroma de Parkinson.
    1 pela seguinte fórmula geral (1), ou um seu sal físiologicamente aceitável, como um 2 ingrediente activo: 3 Utilização de um agente terapêutico que compreende um composto representado
    85 969 ΕΡ Ο 706 796/ΡΤ em que R1 e R2 podem ser idênticos ou diferentes entre si, e significam individualmente um átomo de hidrogénio ou halogéneo, R3 denota um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou acilo, R4 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo, acilo, alquilsulfonilo ou carboxilo opcionalmente esterificado, Ar significa fenilo ou um grupo heteroaromático monocíclico contendo azoto, o qual pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados a partir de átomos de halogéneo e grupos alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino e hidroxilo, m representa um número de 1 a 5, e n representa um número de 0 a 5, para a preparação de um medicamento para o tratamento do síndroma de Parkinson.
  2. 3. Utilização do inibidor de recaptação de dopamina de acordo com a reivindicação 1, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é pelo menos um seleccionado entre l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)piperazina, l-[bis(4-fluorofenil)metil]-4-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-(2-hidroxi-3-fenilmetilaminopropil)piperazina, l-[3-(N-acetil-N-fenilamino)-2-hidroxipropil]-4-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]- piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofeml)butil]-4-[2-hidroxi-3-(N-metilsulfonil-N-fenilamino)propil]- piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[2-hidroxi-3-(N-metil-N-fenilamino)propil]- piperazina, l-(2-acetoxi-3-fenilaminopropil)-4-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-(2-metoxi-3-fenilaminopropil)piperazina, l~[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[3-(4-fluorofenilamino)-2-hidroxipropil]piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[3-(4-clorofenilamino)-2-hidroxipropil]piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[2-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenilamino)propil]- piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[3-(3,4-diclorofenilamino)-2- hidroxipropil]piperazina, l'[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-(2-hidroxi-3-(4-metoxifenilamino)propil]piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-(2-hidroxi-3-(4-metilfenilamino)propil]piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[2-hidroxi-3-(4-piridilamino)propil]piperazina, l-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]-4-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)piperazina, l-(2,2-difeniletil)-4-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[2-hidroxi-3-(4-nitrofenilamino)propil]piperazina, l-[5,5-bis(4-fluorofenil)pentil]-4-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[3-(3,5-di-tórt-butil-4-hidroxifenilamino)-2- hidroxipropiljpiperazina, l-[3-(4-aminofenilamino)-2-hidroxipropil]-4-[4,4-bis(4-fluoiofeiiil)butil]pipcrazina, 85 969 ΕΡ Ο 706 796/ΡΤ 3/4 l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[3-(4-dimetilaminofenilamino)-2-hidroxipropil]piperazina, e l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butiI]-4-[2-hidroxi-3-(4-hidroxifenilamino)propil]piperazina.
  3. 4. Utilização do agente terapêutico de acordo com a reivindicação 2, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é pelo menos um seleccionado entre l-[4,4-bis(4-fluoroiéníl)butil]-4-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)piperazina, 1 -[bís(4-fluorofenil)metiI]-4-(2-hidroxi-3-fenilaminopropi l)piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-(2-hidroxi-3-fenilmetilaminopropil)piperazina, l-[3-(N-acetil-N-fenilamino)-2-hidroxipropil]-4-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[2-hidroxi-3-(N-metilsulfonil-N-fenilamino)propil]- piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[2-hidroxi-3-(N-metil-N-fenilamino)propil]- piperazina, l-(2-acetoxi-3-fenilaminopropil)-4-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-(2-metoxi-3-fenilaminopropil)piperazina, l-[4;4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[3-(4-fluorofenilammo)-2-hidroxipropil]piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[3-(4-clorofenilamino)-2-hidroxipropil]piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[2-hidroxi-3-(3!4í5-trimetoxifenilamino)propil]- piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[3-(3,4-diclorofenilamino)-2- hidroxipropil]piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-(2-hidroxi-3-(4-metoxifenilamino)propil]piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-(2-hidroxi-3-(4-metilfenilamino)propil]piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[2-hidroxi-3-(4-piridilamino)propil]piperazina, l-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]-4-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)piperazina, l-(2,2-difeniletil)-4-(2-hidroxi-3-fenilaminopropil)piperazina, l-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[2-hidroxi-3-(4-nitrofenilamino)propil]piperazina, l-[5,5-bis(4-fluorofenil)pentil]-4-(2-hidroxi-3-fenilaminopropíl)piperazina, l-[4)4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[3-(3,5'di-/er/-butil-4-hidroxifenilamino)-2- hidroxipropil]piperazina, l-[3-(4-aminofenilamino)-2-hidroxipropil]-4-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperazina, l-[4,4-bis(4-íluoiofenil)butil]-4-[3-(4-dimctilaminofcnilamino)-2- 85 909 ΕΡ 0 706 796/PT 4/4 hidroxipropil]piperazina, e l.[4)4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[2-hidroxi-3-(4-hidroxifenilainmo)propil]piperazina. Lisboa, FEV. £001 Por POLA CHEMICAL INDUSTRIES, INC. - O AGENTE OFICIAL -O ADJUNTO ENG.· ANTÓNIO JOAO DA CUNHA FERREIRA Ας. Oj. Pr. Ind. Ruo das Flores, 74 - 4.* 1 e θ o l i s b o
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