BR112016030968B1

BR112016030968B1 - Análogos de pridopidina, preparação e uso destes

Info

Publication number: BR112016030968B1
Application number: BR112016030968-5A
Authority: BR
Inventors: Malle SCHMIDT; Malle Päri; Marit Laos; Ants MAASALU; Kalle Kaljuste
Original assignee: Prilenia Neurotherapeutics Ltd
Priority date: 2014-06-30
Filing date: 2015-06-29
Publication date: 2023-11-21
Also published as: CN106456618A; EA201790101A1; PL3160470T3; EP3160470A1; WO2016003919A8; DK3160470T3; MX2016017332A; EP4049998A1; JP6800842B2; US20150374677A1; CA2951494A1; ES2927888T3; UY36192A; JP2017519839A; IL272306A; JP2020143072A; EP3160470B1; BR112016030968A2; US10130621B2; TW201613859A

Abstract

COMPOSTOS ANÁLOGOS DE PRIDOPIDINA, SUAS COMPOSIÇÕES, SEUSUSOS, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, PROCESSOS RELACIONADOSÀ VALDAÇÃO DE FÁRMACOS DE PRIDOPIDINA E IMPUREZA PARA USOCOMO UM PADRÃO DE REFERÊNCIA. A invenção proporciona um composto isolado tendo aestrutura: a invenção proporciona também um processo para apreparação de 4-(3-(metilssulfonil)fenil)-1-propilpiperidin-4-ol, 1-(3,3-bis(3- (metilssulfonil)fenil)propil)-4-(3-(metilssulfonil)fenil)piperidona, 1,4-bis((3-(1-propilpiperidin-4-il)fenil) sulfonil)butano, (3R,4S)-4-(3-(metilssulfonil)fenil)-1-propil-piperidin-ol, 1-óxido de4-(3-(metilssulfonil)fenil) -1-propilpiperidina, 1-(2-metilpentil)-4-(3-(metilssulfonil)fenil)piperidina, 4-(3-(metilssulfonil)fenil)-1-propil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridinae 4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina.Esta invenção também proporciona umaimpureza ou um sal desta para uso, como padrão dereferência para detectar traços de impureza em umacomposição farmacêutica compreendendo pridopidina ou um salfarmaceuticamente aceitável deste. Esta invençãoproporciona ainda um processo para a produção de um produtodo fármaco da pridopidina compreendendo obter umasubstância do fármaco da pridopidina e a mistura dasubstância do fármaco da pridopidina com excipientesadequados de modo a produzir o produto do fármaco dapridopidina. Esta invenção também proporciona um processopara a produção de um produto do fármaco da pridopidina.Esta invenção também proporciona um processo dedistribuição de um produto do fármaco da pridopidina.

Description

[001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório US No. 62/076.436, depositado em 6 de Novembro de 2014, e o Pedido Provisório US No. 62/019.337, depositado em 30 de Junho de 2014, cujo conteúdo total é aqui incorporado por referência neste documento.

[002] As divulgações das publicações citadas neste pedido na sua totalidade são aqui incorporadas por referência neste pedido, de modo a descrever mais completamente o estado da técnica a partir da data da invenção aqui descrita.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] Pridopidina (ACR16, TV-7820, Huntexil) é um composto único desenvolvido para o tratamento de pacientes com sintomas motores associados à doença de Huntington. O seu nome químico é 4-(3-(metilssulfonil)fenil)-1- propilpiperidina, e seu número de registo químico é 88273742-0 (Publicação US No. US-2013-0267552-A1). Processos de síntese de pridopidina e um sal farmaceuticamente aceitável desta são revelados na Patente US No 7.923.459. A Patente US No. 6.903.120 descreveu a pridopidina para o tratamento da doença de Parkinson, disquinesias, distonias, doença de Tourette, psicoses iatrogênicas e não iatrogênicas e alucinoses, distúrbios do humor e da ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios do espectro do autismo, TDAH, doença de Huntington, deficiências cognitivas relacionadas à idade, e distúrbios relacionados ao abuso de álcool e ao abuso de substâncias narcóticas.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] Esta invenção proporciona um composto isolado TENDO a estrutura:

[005] Esta invenção também proporciona uma composição compreendendo pridopidina e um composto que tem a estrutura:ou um sal deste, em que a razão em peso do composto em relação ao peso da pridopidina na composição é de 99:1 a 1:99.

[006] Esta invenção também proporciona uma composição compreendendo um composto tendo a estrutura:ou um sal deste, em que a composição está isenta de pridopidina ou um sal deste.

[007] A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e pelo menos um Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6 e Composto 7, em que a) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou b) Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou c) Composto 3 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou d) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou e) Composto 5 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou f) Composto 6 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou g) Composto 7 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC.

[008] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 1 compreendendo a etapa de oxidação de cloreto de 4-hidroxi-4-(3-(metiltio)fenil)-1- propilpiperidin-1-io com um agente oxidante para formar o Composto 1.

[009] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 2 compreendendo as etapas de: a) reagir 3-bromotianoisol com 3-(4-oxopiperidin-1- il)propanoato de etil para formar 1-(3-hidroxi-3,3-bis(3- (metiltio)fenil)propil)-4-(3-(metiltio)fenil)piperidin-4- ol, h) desidratar o ácido 1-(3-hidroxi-3,3-bis(3- (metiltio)fenil)propil)-4-(3-(metiltio)fenil)piperidin-4-ol formado na etapa a) com um agente desidratante para obter 1-(3,3-bis(3-(metiltio)fenil)alil)-4-(3-(metiltio)fenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina, i) oxidar 1-(3,3-bis(3-(metilssulfonil)fenil)alil)-4- (3-(metilssulfonil)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina formada na etapa b) com um agente oxidante para formar 1- (3,3-bis(3-(metilssulfonil)fenil)alil)-4-(3- (metilssulfonil)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, e j) hidrogenar 1-(3,3-bis(3- (metilssulfonil)fenil)alil)-4-(3-(metilssulfonil)fenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina formada na etapa c) com um agente de hidrogenação para formar o Composto 2.

[0010] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 3 compreendendo as etapas de: a) reagir o 3-bromo tiofenol e 1,4-dibromobutano para formar 1,4-bis((3-bromofenil)tio)butano, b) oxidar o 1,4-bis((3-bromofenil)tio)butano formado na etapa a) com um agente oxidante para formar 1,4-bis((3- bromofenil)sulfonil)butano, c) reagir o ácido 4-piridinilborônico com o 1,4- bis((3-bromofenil)sulfonil)butano formado na etapa b) para obter 1,4-bis((3-(piridin-4-il)fenil)sulfonil)butano, d) reagir 1-iodopropano com 1,4-bis((3-(piridin-4- il)fenil)sulfonil)butano formado na etapa c) para formar 4,4'-((butano-1,4-di-ildissulfonil)bis(3,1-fenileno))bis(1- propilpiridin-1-io)iodeto, e) adicionar um agente redutor para 4,4'-((butano- 1,4-di-ildissulfonil)bis(3,1-fenileno))bis(1-propilpiridin- 1-io)iodeto formado na etapa d) para formar 1,4-bis((3-(1- propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)sulfonil) butano, e f) hidrogenar o 1,4-bis((3-(1-propil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)sulfonil)butano formado na etapa e) com um agente de hidrogenação para obter o Composto 3.

[0011] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 4 compreendendo as etapas de: a) epoxidar 4-(3-(metilssulfonil)fenil)-1-propil- 1,2,3,6-tetrahidropiridina com um agente epoxidação para formar (1S,6S)-6-(3-(metilssulfonil)fenil)-3-propil-7-oxa- 3-azabiciclo[4.1.0]heptano, e b) abrir nucleofilicamente o epóxido do (1S,6S)-6-(3- (metilssulfonil)fenil)-3-propil-7-oxa-3- azabiciclo[4.1.0]heptano da etapa a) com um nucleófilo para obter o Composto 4.

[0012] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 5 compreendendo a etapa de reagir a pridopidina com um peróxido para obter o Composto 5.

[0013] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 6 compreendendo a etapa de reagir 4-(3-(metilssulfonil)fenil)piperidina com 1-cloro-2- metilpentano para obter o Composto 6.

[0014] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 7 compreendendo as etapas de: a) desidratar o cloreto de 4-hidroxi-4-(3- (metilssulfonil)fenil)-1-propilpiperidin-1-io com um agente desidratante para formar hidrogenossulfato de 4-(3- (metiltio)fenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-io, b) oxidar o hidrogenossulfato de 4-(3- (metiltio)fenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-io da etapa b) com um agente oxidante para formar o Composto 7. Em uma modalidade, o agente desidratante é um ácido forte, de preferência, ácido sulfúrico. Em outra modalidade, o agente desidratante é um ácido forte. Em outra modalidade, o agente desidratante é ácido sulfúrico. Em outra modalidade, o agente oxidante é um peróxido, de preferência, peróxido de hidrogênio. Em outra modalidade, o agente oxidante é um peróxido. Em outra modalidade, o agente oxidante é peróxido de hidrogênio.

[0015] Esta invenção também proporciona um processo para testar se uma amostra de uma composição compreendendo pridopidina contém uma impureza indesejável que compreende a etapa de determinar se a amostra contém um composto tendo a estrutura:

[0016] Esta invenção também proporciona um processo para produzir um produto do fármaco da pridopidina compreendendo a obtenção de uma substância do fármaco da pridopidina e a mistura da substância do fármaco da pridopidina com excipientes adequados de modo a produzir o produto do fármaco da pridopidina, em que a substância do fármaco da pridopidina compreende: i) uma quantidade do Composto 1 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 1, em relação à concentração da pridopidina, ou ii) uma quantidade do Composto 2 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração da pridopidina, ou iii) uma quantidade do Composto 3 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 3, em relação à concentração da pridopidina, ou iv) uma quantidade do Composto 4 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 4, em relação à concentração da pridopidina, ou v) uma quantidade do Composto 5 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 5, em relação à concentração da pridopidina, ou vi) uma quantidade do Composto 6 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 6, em relação à concentração da pridopidina.

[0017] Esta invenção também proporciona um processo para produzir um produto do fármaco da pridopidina para venda comercial compreendendo a obtenção de um lote de produto do fármaco da pridopidina que compreende: i) uma quantidade do Composto 1 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 1, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) uma quantidade do Composto 2 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) uma quantidade do Composto 3 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 3, em relação à concentração da pridopidina, ou iv) uma quantidade do Composto 4 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 4, em relação à concentração da pridopidina, ou v) uma quantidade do Composto 5 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 5, em relação à concentração de pridopidina, ou vi) uma quantidade do Composto 6 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 6, em relação à concentração da pridopidina, e preparar o lote do produto do fármaco da pridopidina para venda comercial.

[0018] Esta invenção também proporciona um processo de distribuição de um produto do fármaco da pridopidina compreendendo uma substância do fármaco da pridopidina compreendendo: a) obter o produto do fármaco da pridopidina, em que a substância do fármaco da pridopidina compreende: i) uma quantidade do Composto 1 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área, em relação à concentração da pridopidina, ou ii) uma quantidade do Composto 2 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração da pridopidina, ou iii) uma quantidade do Composto 3 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 3, em relação à concentração da pridopidina, ou iv) uma quantidade do Composto 4 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 4, em realação à concentração da pridopidina, ou v) uma quantidade do Composto 5 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 5, em relação à concentração da pridopidina, ou vi) uma quantidade do Composto 6 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 6, em relação à concentração da pridopidina; e b) distribuir o produto do fármaco da pridopidina compreendendo a substância do fármaco da pridopidina.

[0019] Esta invenção também proporciona um processo de distribuição de um produto do fármaco da pridopidina compreendendo: a) obter o produto do fármaco da pridopidina que compreende: i) uma quantidade do Composto 1 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 1, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) uma quantidade do Composto 2 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) uma quantidade do Composto 3 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 3, em relação à concentração de pridopidina, ou iv) uma quantidade do Composto 4 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 4, em relação à concentração de pridopidina, ou v) uma quantidade do Composto 5 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 5, em relação à concentração de pridopidina, ou vi) uma quantidade do Composto 6 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 6, em relação à concentração de pridopidina; e b) distribuir o produto do fármaco da pridopidina.

[0020] Esta invenção também proporciona uma impureza ou um sal desta para utilização como padrão de referência para detectar traços da impureza em uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que a impureza é selecionada do grupo que consiste em Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6.

[0021] Esta invenção também proporciona um método para determinar a concentração de uma impureza em uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina, o método compreendendo: a) preparar uma solução de amostra a partir da composição farmacêutica, b) preparar uma solução diluente compreendendo metanol e água, c) preparar uma solução padrão compreendendo pridopidina e a solução diluente, a) preparar uma solução de resolução compreendendo pridopidina e a impureza, e) preparar uma solução tampão por dissolver formato de amônio em água e ajustar ao pH de 9,0 ± 0,10 com hidróxido de amônia aquoso ou ácido fórmico, f) injetar dentro do HPLC a solução diluente, a solução de resolução, a solução padrão e a solução da amostra, g) executar o HPLC utilizando absorção ultravioleta em 190-400 nm ou 268 nm e uma mistura da solução tampão, metanol e água, como a fase móvel, h) determinar o tempo de retenção (RT) e as áreas dos picos da impureza nos cromatogramas da solução da amostra, e i) realizar a quantificação da impureza com relação aos picos correspondentes nos cromatogramas da solução da amostra, em que a impureza é o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6.

[0022] Essa invenção também proporciona um método para determinar a concentração de uma impureza em uma composição farmacêutica que compreende pridopidina, o método compreendendo a) preparar uma solução da amostra a partir da composição farmacêutica, b) preparar uma solução de diluente compreendendo metanol e água, c) preparar uma solução padrão compreendendo a impureza, d) preparar uma solução de resolução compreendendo pridopidina e a impureza, e) preparar uma solução tampão por dissolução do formato de amônio em água e ajustar ao pH de 9,0 ± 0,10 com hidróxido de amônia aquoso ou ácido fórmico, f) injetar dentro do HPLC a solução diluente, a solução de resolução, a solução padrão e a solução da amostra, g) executar o HPLC utilizando absorção ultravioleta em 190-400 nm ou 268 nm e uma mistura da solução tampão, metanol e água como fase móvel, h) determinar o tempo de retenção (RT) e as áreas dos picos da impureza nos cromatogramas da solução da amostra, e i) realizar a quantificação da impureza em relação aos picos correspondentes nos cromatogramas das soluções padrão, em que a impureza é Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6.

[0023] Esta invenção também proporciona um método para determinar a concentração de uma impureza em uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina e um veículo farmaceuticamente aceitável, o método compreendendo: a) preparar uma solução da amostra a partir da composição farmacêutica; b) preparar uma solução diluente compreendendo metanol e água, c) preparar uma solução padrão compreendendo pridopidina e a solução diluente, d) preparar uma solução de resolução compreendendo pridopidina e a impureza, e) preparar uma solução tampão por dissolução de formato de amônio em água e ajustar ao pH de 9,0 ± 0,10 com hidróxido de amônia aquoso ou ácido fórmico, f) injetar dentro do HPLC a solução diluente, a solução de resolução, a solução padrão e a solução da amostra, g) executar o HPLC utilizando absorção ultravioleta em 190-400 nm ou 268 nm e uma mistura da solução tampão, metanol e água como fase móvel, h) determinar o tempo de retenção (RT) e as áreas dos picos da impureza nos cromatogramas da solução da amostra, e i) realizar a quantificação da impureza em relação aos picos correspondentes nos cromatogramas da solução da amostra, em que a impureza é o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6.

[0024] Esta invenção também proporciona um método para determinar a concentração de uma impureza em uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina e um veículo farmaceuticamente aceitável, o método compreendendo: a) preparar uma solução de amostra da composição farmacêutica; b) preparar uma solução diluente compreendendo metanol e água c) preparar uma solução padrão compreendendo a impureza, d) preparar uma solução de resolução compreendendo pridopidina e a impureza, e) preparar uma solução tampão por dissolução de formato de amônio em água e ajustar ao pH de 9,0 ± 0,10 com hidróxido de amônia aquoso ou ácido fórmico, f) injetar dentro do HPLC a solução diluente, a solução de resolução, a solução padrão e a solução da amostra, g) executar o HPLC utilizando absorção ultravioleta em 190-400 nm ou 268 nm e uma mistura da solução tampão, metanol e água como fase móvel, h) determinar o tempo de retenção (RT) e as áreas dos picos da impureza nos cromatogramas da solução de amostra, e i) realizar a quantificação da impureza em relação aos picos correspondentes nos cromatogramas das soluções padrão, em que a impureza é o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6.

[0025] Esta invenção também proporciona um método de tratamento de um indivíduo afetado com uma doença neurodegenerativa ou um distúrbio neurodegenerativo compreendendo a administração ao indivíduo da composição farmacêutica.

[0026] Esta invenção também proporciona um método de tratamento de um indivíduo afetado com a doença de Huntington compreendendo a administração ao sujeito da composição farmacêutica.

[0027] Esta invenção também proporciona um processo para validar um lote de um produto farmacêutico contendo pridopidina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável para distribuição compreendendo: a) determinar a quantidade de pelo menos um do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, e Composto 6; e b) validar o lote para distribuição apenas se i) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% em área do Composto 1, em relação à concentração da pridopidina, ou ii) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% área do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% em área do Composto 3, em relação à concentração da pridopidina, ou iv) o lote é determinado por não ser superior a 0,15 em peso do composto 4, em relação à concentração da pridopidina, ou v) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% em área do Composto 5, em relação à concentração da pridopidina, ou vi) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% em área do Composto 6, em relação à concentração da pridopidina.

[0028] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica validada compreendendo pridopidina compreendendo: a) obter um lote da substância do fármaco da pridopidina; b) determinar a quantidade de pelo menos um composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, e Composto 6; e c) preparar a composição farmacêutica a partir do lote apenas se i) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 1, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 3, em relação à concentração de pridopidina, ou iv) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 4, em relação à concentração de pridopidina, ou v) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 5, em relação à concentração de pridopidina, ou vi) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 6, em relação à concentração de pridopidina.

[0029] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina, compreendendo a) obter um lote de produto do fármaco de pridopidina; b) realizar teste de estabilidade com uma amostra do lote; c) determinar a quantidade total de pelo menos um dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 na amostra do lote após teste de estabilidade por um método de HPLC; e d) preparar a composição farmacêutica do lote após teste de estabilidade se a amostra do lote após teste de estabilidade conter: i) não superior a 0,15% do Composto 1, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) não superior a 0,15% do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) não superior a 0,15% do Composto 3, em relação à concentração de pridopidina, ou iv) não superior a 0,15% do Composto 4, em relação à concentração de pridopidina, ou v) não superior a 0,15% do Composto 5, em relação à concentração de pridopidina, ou vi) não superior a 0,15% do Composto 6, em relação à concentração de pridopidina.

[0030] Esta invenção também proporciona um composto isolado possuindo a estrutura:ou um sal deste.

BREVE DESCRIÇÃO DAS VÁRIAS VISTAS DOS DESENHOS

[0031] Figura 1: Cromatograma típico da amostra de controle 1a.

[0032] Figura 2: Cromatograma típico da amostra de controle 2b.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0033] Esta invenção proporciona um composto isolado possuindo a estrutura:

[0034] Em uma modalidade da presente invenção, o composto isolado tem a estrutura:

[0035] Em uma modalidade, o composto isolado tem a estrutura:ou um sal deste.

[0036] Em uma modalidade, o composto isolado tem a estrutura:ou um sal deste.

[0037] Em uma modalidade, o composto isolado tem a estrutura:ou um sal deste.

[0038] Em uma modalidade, o composto isolado tem a estrutura:ou um sal deste.

[0039] Esta invenção também proporciona uma composição compreendendo pridopidina e um composto que tem a estrutura: ou um sal deste, em que a razão do peso do composto em relação ao peso da pridopidina na composição é de 99:1 a 1:99.

[0040] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura:ou um sal deste.

[0041] Em uma modalidade, a razão do peso do composto em relação ao peso da pridopidina a composição é de 90:10 a 10:90 ou 85: 15 ou 15:85.

[0042] Esta invenção também proporciona uma composição compreendendo um composto tendo a estrutura: ou um sal deste, em que a composição pridopidina ou de um sal deste.

[0043] Em uma modalidade, o composto tem aou um sal deste

[0044] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura:ou um sal deste.

[0045] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura:ou um sal deste.

[0046] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura:ou um sal deste.

[0047] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura:ou um sal deste.

[0048] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura:ou um sal deste.

[0049] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura:ou um sal deste.

[0050] A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de pridopidina e pelo menos um composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6 e Composto 7 em que a) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou b) Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou c) Composto 3 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC ou d) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou e) Composto 5 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou f) Composto 6 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou g) Composto 7 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC.

[0051] Em uma modalidade, a) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou b) Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou c) Composto 3 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou d) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou e) Composto 5 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou f) Composto 6 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC.

[0052] Em outra modalidade, a) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,01% área, e não superior a 0,15% área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou b) Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,01% área, e não superior a 0,15% em área, em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou c) Composto 3 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,03% em área e não superior a 0,15% em área, em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou d) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,01% em área e não superior a 0,15% em área, em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou e) Composto 5 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,01% em área, e não superior a 0,15% em área, em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou f) Composto 6 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,01% em área e não superior a 0,15% em área, em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC.

[0053] Em uma outra modalidade, a) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,04% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou b) Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,05% em área, em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou c) Composto 3 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,05% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou d) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,04% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou e) Composto 5 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,04% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou f) Composto 6 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,04% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC.

[0054] Em outra modalidade, a) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,01% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou b) Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,01% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou c) Composto 3 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,03% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou d) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,01% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou e) Composto 5 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,01% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou f) Composto 6 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,01 em área% em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC.

[0055] Em uma modalidade, estão presentes pelo menos dois do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6. Em outra modalidade, estão presentes pelo menos três dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6. Em outra modalidade, estão presentes pelo menos quatro dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6. Em outra modalidade, estão presentes pelo menos cinco dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6. Em outra modalidade, estão presentes Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6. Em outra modalidade, está presente pelo menos o Composto 1. Em outra modalidade, está presente pelo menos o Composto 3. Em outra modalidade, está presente pelo menos o Composto 4.

[0056] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende sal de cloridrato de pridopidina. Em uma modalidade, a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula, um comprimido ou uma suspensão líquida. Em outra modalidade, a composição farmacêutica está em uma forma unitária de dosagem oral.

[0057] Em uma modalidade, a composição farmacêutica, a forma de unidade de dosagem oral compreende entre 22,5 - 315 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende entre 45 - 250 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende entre 45-135 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende entre 90 - 315 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 22,5 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 45 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 67,5 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 90 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária oral compreende cerca de 100 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 112,5 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 125 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 135 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 150 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 180 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 200 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 250 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral compreende cerca de 315 mg de pridopidina. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral é preparada para administração uma vez por dia. Em outra modalidade, a forma unitária de dosagem oral é preparada para mais de uma administração diária.

[0058] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 1 compreendendo a etapa de oxidar cloreto de 4-hidroxi-4-(3-(metiltio)fenil)-1- propilpiperidin-1-io com um agente oxidante para formar o Composto 1. Em uma modalidade, o agente oxidante é um peróxido, de preferência, peróxido de hidrogênio. Em outra modalidade, o agente oxidante é um peróxido. Em outra modalidade, o agente oxidante é peróxido de hidrogênio.

[0059] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 2 compreendendo as etapas de: a) reagir 3-bromotianoisol com 3-(4-oxopiperidin-1- il)propanoato de etil para formar 1-(3-hidroxi-3,3-bis(3- (metiltio)fenil)propil)-4-(3-(metiltio)fenil)piperidin-4- ol, b) desidratar o ácido 1-(3-hidroxi-3,3-bis(3- (metiltio)fenil)propil)-4-(3-(metiltio)fenil)piperidin-4-ol formado na etapa a) com um agente desidratante para obter 1-(3,3-bis(3-(metiltio)fenil)alil)-4-(3-(metiltio)fenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina, c) oxidar 1-(3,3-bis(3-(metilssulfonil)fenil)alil)-4- (3-(metilssulfonil)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina formada na etapa b) com um agente oxidante para formar 1- (3,3-bis(3-(metilssulfonil)fenil)alil)-4-(3- (metilssulfonil)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, e d) hidrogenar 1-(3,3-bis(3- (metilssulfonil)fenil)alil)-4-(3-(metilssulfonil)fenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina formada na etapa c) com um agente de hidrogenação para formar o Composto 2.

[0060] Em uma modalidade, o agente desidratante é um ácido forte, de preferência, ácido sulfúrico. Em uma modalidade, o agente desidratante é um ácido forte. Em outra modalidade, o agente de desidratação é ácido sulfúrico. Em outra modalidade, o agente oxidante é um peróxido. Em outra modalidade, o agente oxidante é peróxido de hidrogênio. Em outra modalidade, o agente de hidrogenação é hidrogênio.

[0061] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 3 compreendendo as etapas de: a) reagir o 3-bromo tiofenol e 1,4-dibromobutano para formar 1,4-bis((3-bromofenil)tio)butano, b) oxidar o 1,4-bis((3-bromofenil)tio)butano formado na etapa a) com um agente oxidante para formar 1,4-bis((3- bromofenil)sulfonil)butano, c) reagir o ácido 4-piridinilborônico com o 1,4- bis((3-bromofenil)sulfonil)butano formado na etapa b) para obter 1,4-bis((3-(piridin-4-il)fenil)sulfonil)butano, d) reagir 1-iodopropano com 1,4-bis((3-(piridin-4- il)fenil)sulfonil)butano formado na etapa c) para formar 4,4'-((butano-1,4-di-ildissulfonil)bis(3,1-fenileno))bis(1- propilpiridin-1-io)iodeto, e) adicionar um agente redutor para 4,4'-((butano- 1,4-di-ildissulfonil)bis(3,1-fenileno))bis(1-propilpiridin- 1-io)iodeto formado na etapa d) para formar 1,4-bis((3-(1- propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)sulfonil) butano, e f) hidrogenar o 1,4-bis((3-(1-propil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)sulfonil)butano formado na etapa e) com um agente de hidrogenação para obter o Composto 3.

[0062] Em uma modalidade, o agente oxidante é um peróxido, de preferência, peróxido de hidrogênio. Em outra modalidade, o agente oxidante é um peróxido. Em outra modalidade, o agente oxidante é peróxido de hidrogênio. Em outra modalidade, o agente redutor é borohidrato de sódio. Em outra modalidade, o agente de hidrogenação é hidrogênio.

[0063] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 4 compreendendo as etapas de: a) epoxidar 4-(3-(metilssulfonil)fenil)-1-propil- 1,2,3,6-tetrahidropiridina com um agente epoxidação para formar (1S,6S)-6-(3-(metilssulfonil)fenil)-3-propil-7-oxa- 3-azabiciclo[4.1.0]heptano, e b) abrir nucleofilicamente o epóxido do (1S,6S)-6-(3- (metilssulfonil)fenil)-3-propil-7-oxa-3- azabiciclo[4.1.0]heptano da etapa a) com um nucleófilo para obter o Composto 4.

[0064] Em uma modalidade, o agente de epoxidação é bromato de sódio. Em outra modalidade, o nucleófilo é hidrogênio.

[0065] Esta invenção também proporciona um processo para preparar o Composto 5 compreendendo a etapa de reagir a pridopidina com um peróxido para obter o Composto 5. Em uma modalidade, o peróxido é peróxido de hidrogênio.

[0066] Esta invenção também proporciona um processo para preparar o Composto 6 compreendendo a etapa de reagir de 4-(3-(metilssulfonil)fenil)piperidina com 1-cloro-2- metilpentano para obter o Composto 6.

[0067] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação do Composto 7 compreendendo as etapas de: a) desidratar o cloreto de 4-hidroxi-4-(3- (metilssulfonil)fenil)-1-propilpiperidin-1-io com um agente desidratante para formar hidrogenossulfato de 4-(3- (metiltio)fenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-io, b) oxidar o hidrogenossulfato de 4-(3- (metiltio)fenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-io da etapa b) com um agente oxidante para formar o Composto 7.

[0068] Em uma modalidade, o agente desidratante é um ácido forte, de preferência, ácido sulfúrico. Em outra modalidade, o agente desidratante é um ácido forte. Em outra modalidade, o agente desidratante é ácido sulfúrico. Em outra modalidade, o agente oxidante é um peróxido, de preferência, peróxido de hidrogênio. Em outra modalidade, o agente oxidante é um peróxido. Em outra modalidade, o agente oxidante é peróxido de hidrogênio.

[0069] Esta invenção também proporciona um processo para testar se uma amostra de uma composição compreendendo pridopidina contém uma impureza indesejável que compreende a etapa de determinar se a amostra contém um composto tendo a estrutura:

[0070] Esta invenção também proporciona um processo para produzir um produto do fármaco da pridopidina compreendendo a obtenção de uma substância do fármaco da pridopidina e a mistura da substância do fármaco da pridopidina com excipientes adequados de modo a produzir o produto do fármaco da pridopidina, em que a substância do fármaco da pridopidina compreende: i) uma quantidade do Composto 1 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 1, em relação à concentração da pridopidina, ou ii) uma quantidade do Composto 2 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração da pridopidina, ou iii) uma quantidade do Composto 3 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 3, em relação à concentração da pridopidina, ou iv) uma quantidade do Composto 4 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 4, em relação à concentração da pridopidina, ou v) uma quantidade do Composto 5 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 5, em relação à concentração da pridopidina, ou vi) uma quantidade do Composto 6 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 6, em relação à concentração da pridopidina.

[0071] Em uma modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade de pelo menos um dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 na substância do fármaco da pridopidina. Em outra modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade de pelo menos dois dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 na substância do fármaco da pridopidina. Em outra modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade de pelo menos três dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 na substância do fármaco da pridopidina. Em outra modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade de pelo menos quatro dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 na substância do fármaco da pridopidina. Em outra modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade de pelo menos cinco dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 na substância do fármaco da pridopidina. Em outra modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade de Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 na substância do fármaco da pridopidina. Em outra modalidade, o processo compreende ainda submeter uma amostra na substância do fármaco da pridopidina a um teste de estabilidade antes da etapa de determinação da quantidade de pelo menos um dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 na substância do fármaco da pridopidina.

[0072] Esta invenção também proporciona um processo para produção de um produto do fármaco da pridopidina para venda comercial compreendendo a obtenção de um lote do produto do fármaco da pridopidina que compreende: i) uma quantidade do Composto 1 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 1, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) uma quantidade do Composto 2 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) uma quantidade do Composto 3 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 3, em relação à concentração de pridopidina, ou iv) uma quantidade do Composto 4 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 4, em relação à concentração de pridopidina, ou v) uma quantidade do Composto 5 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 5, em relação à concentração de pridopidina, ou vi) uma quantidade do Composto 6 no lote do produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 6, em relação à concentração de pridopidina, e a preparação do lote do produto do fármaco da pridopidina para venda comercial.

[0073] Em uma modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade de pelo menos um dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 no lote do produto do fármaco da pridopidina. Em outra modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade de pelo menos dois dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 no lote do produto do fármaco da pridopidina. Em uma modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade de pelo menos três dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 no lote do produto do fármaco da pridopidina. Em uma modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade de pelo menos quatro dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 no lote do produto do fármaco da pridopidina. Em uma modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade de pelo menos cinco dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 no lote do produto do fármaco da pridopidina. Em uma modalidade, o processo compreende ainda a determinação da quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 no lote do produto do fármaco da pridopidina. Em outra modalidade, o processo compreende ainda submeter uma amostra do lote do produto do fármaco da pridopidina a um teste de estabilidade antes de se determinar a quantidade de pelo menos um composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 na amostra do lote do produto do fármaco da pridopidina.

[0074] Esta invenção também proporciona um processo de distribuição de um produto do fármaco da pridopidina compreendendo uma substância do fármaco da pridopidina compreendendo a) obter o produto do fármaco da pridopidina, em que a substância do fármaco da pridopidina compreende: i) uma quantidade do Composto 1 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 1, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) uma quantidade do Composto 2 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) uma quantidade do Composto 3 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 3, em relação à concentração da pridopidina, ou iv) uma quantidade do Composto 4 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 4, em relação à concentração de pridopidina, ou v) uma quantidade do Composto 5 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 5, em relação à concentração de pridopidina, ou vi) uma quantidade do Composto 6 na substância do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 6, em relação à concentração de pridopidina; e b) distribuir o produto do fármaco da pridopidina compreendendo a substância do fármaco da pridopidina.

[0075] Esta invenção também proporciona um processo de distribuição de um produto do fármaco da pridopidina compreendendo: a) obter o produto do fármaco da pridopidina que compreende: i) uma quantidade do Composto 1 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% área do Composto 1, em relação à concentração da pridopidina, ou ii) uma quantidade do Composto 2 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) uma quantidade do Composto 3 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 3, em relação à concentração de pridopidina, ou iv) uma quantidade do Composto 4 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 4, em relação à concentração de pridopidina, ou v) uma quantidade do Composto 5 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 5, em relação à concentração de pridopidina, ou vi) uma quantidade do Composto 6 no produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 6, em relação à concentração de pridopidina; e b) distribuir o produto do fármaco da pridopidina.

[0076] Esta invenção também proporciona uma impureza ou um sal desta para utilização como padrão de referência para detectar traços de impureza em uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a impureza é selecionada do grupo que consiste em Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6.

[0077] Esta invenção também proporciona um método para determinar a concentração de uma impureza em uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina, o método compreendendo: a) preparar uma solução de amostra a partir da composição farmacêutica, b) preparar uma solução diluente compreendendo metanol e água, c) preparar uma solução padrão compreendendo pridopidina e a solução diluente d) preparar uma solução de resolução compreendendo pridopidina e a impureza, e) preparar uma solução tampão por dissolução do formato de amônio em água e ajustar ao pH de 9,0 ± 0,10 com hidróxido de amônia aquoso ou ácido fórmico, f) injetar dentro do HPLC a solução diluente, a solução de resolução, a solução padrão e a solução da amostra, g) executar o HPLC utilizando absorção ultravioleta em 190-400 nm ou 268 nm e uma mistura da solução tampão, metanol e água como a fase móvel, h) determinar o tempo de retenção (RT) e as áreas dos picos da impureza nos cromatogramas da solução da amostra, e i) realizar a quantificação da impureza em relação aos picos correspondentes nos cromatogramas da solução da amostra, em que a impureza é o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6.

[0078] Esta invenção também proporciona um método para determinar a concentração de uma impureza em uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina, o método compreendendo a) preparar uma solução de amostra a partir da composição farmacêutica, b) preparar uma solução diluente compreendendo metanol e água, c) preparar uma solução padrão compreendendo a impureza, d) preparar uma solução de resolução compreendendo pridopidina e a impureza, e) preparar uma solução tampão por dissolução de formato de amônio em água e ajustar ao pH de 9,0 ± 0,10 com hidróxido de amônia aquoso ou ácido fórmico, f) injetar dentro do HPLC a solução diluente, a solução de resolução, a solução padrão, e a solução de amostra, g) executar o HPLC utilizando absorsão ultravioleta em 190-400 nm ou 268 nm e uma mistura da solução tampão, metanol e água como fase móvel, h) determinar o tempo de retenção (RT) e as áreas dos picos da impureza nos cromatogramas da solução da amostra, e i) realizar a quantificação da impureza em relação aos picos correspondentes nos cromatogramas das soluções padrões, em que a impureza é Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6.

[0079] Esta invenção também proporciona um método para determinar a concentração de uma impureza em uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina e um veículo farmaceuticamente aceitável, o método compreendendo: a) preparar uma solução da amostra da composição farmacêutica; b) preparar uma solução diluente compreendendo metanol e água, c) preparar uma solução padrão compreendendo pridopidina e a solução diluente, d) preparar uma solução de resolução compreendendo pridopidina e a impureza, e) preparar uma solução tampão por dissolução de formato de amônio em água e ajustar ao pH de 9,0 ± 0,10 com hidróxido de amônia aquoso ou ácido fórmico, f) injetar dentro do HPLC a solução diluente, a solução de resolução, a solução padrão, e a solução da amostra, g) fluir dentro do HPLC utilizando absorção ultravioleta em 190-400 nm ou 268 nm e uma mistura da solução tampão, metanol e água como fase móvel, h) determinar o tempo de retenção (RT) e as áreas dos picos da impureza nos cromatogramas da solução de amostra, e i) realizar a quantificação da impureza em relação aos picos correspondentes nos cromatogramas da solução da amostra, em que a impureza é o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6.

[0080] Esta invenção também proporciona um método para determinar a concentração de uma impureza em uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina e um veículo farmaceuticamente aceitável, o método compreendendo: a) preparar uma solução da amostra a partir da composição farmacêutica; b) preparar uma solução diluente compreendendo metanol e água, c) preparar uma solução padrão compreendendo a impureza, d) preparar uma solução de resolução compreendendo pridopidina e a impureza, e) preparar uma solução tampão por dissolução de formato de amônio em água e ajustar ao pH de 9,0 ± 0,10 com hidróxido de amônia aquoso ou ácido fórmico, f) injetar dentro do HPLC a solução diluente, a solução de resolução, a solução padrão e a solução da amostra, g) executar o HPLC utilizando absorção ultravioleta em 190-400 nm ou 268 nm e uma mistura da solução tampão, metanol e água como fase móvel, h) determinar o tempo de retenção (RT) e as áreas dos picos da impureza nos cromatogramas da solução de amostra, e i) realizar a quantificação da impureza em relação aos picos correspondentes nos cromatogramas das soluções padrão, em que a impureza é o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6.

[0081] Esta invenção também proporciona um método de tratamento de um indivíduo afetado com uma doença neurodegenerativa ou um distúrbio neurodegenerativo compreendendo a administração ao indivíduo da composição farmacêutica.

[0082] Esta invenção também proporciona um método de tratamento de um indivíduo afetado com a doença de Huntington compreendendo a administração ao sujeito da composição farmacêutica.

[0083] Esta invenção também proporciona um processo para validar um lote de um produto farmacêutico contendo pridopidina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável para distribuição compreendendo: a) determinar a quantidade de pelo menos um do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, e Composto 6; e b) validar o lote para distribuição apenas se i) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% em área do Composto 1, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% em área do Composto 3, em relação à concentração de pridopidina, ou iv) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% em área do Composto 4, em relação à concentração de pridopidina, ou v) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% em área do Composto 5, em relação à concentração de pridopidina, ou vi) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% em área do Composto 6, em relação à concentração de pridopidina.

[0084] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica validada compreendendo pridopidina compreendendo: a) obter um lote de substância do fármaco da pridopidina; b) determinar a quantidade de pelo menos um composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, e Composto 6; e c) preparar a composição farmacêutica a partir do lote apenas se i) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 1, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 3, em relação à concentração de pridopidina, ou iv) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 4, em relação à concentração de pridopidina, ou v) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 5, em relação à concentração de pridopidina, ou vi) o lote é determinado por não ser superior a 0,15% do Composto 6, em relação à concentração de pridopidina.

[0085] Esta invenção também proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo pridopidina, compreendendo a) obter um lote de produto do fármaco da pridopidina; b) realizar os testes de estabilidade com uma amostra do lote; c) determinar a quantidade total de pelo menos um dos Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 na amostra do lote após teste de estabilidade por um método de HPLC; e d) preparar a composição farmacêutica a partir do lote após teste de estabilidade se a amostra do lote após teste de estabilidade conter: i) não superior a 0,15% do Composto 1, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) não superior a 0,15% do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) não superior a 0,15% do Composto 3, em relação à concentração de pridopidina, ou iv) não superior a 0,15% do Composto 4, em relação à concentração de pridopidina, ou v) não superior a 0,15% do Composto 5, em relação à concentração de pridopidina, ou vi) não superior a 0,15% do Composto 6, em relação à concentração de pridopidina.

[0086] Em uma modalidade, o processo compreendendo ainda a etapa e) distribuir o lote se na etapa d) o lote é validado para distribuição.

[0087] Esta invenção também proporciona um composto isolado possuindo a estrutura: ou um sal deste.

[0088] Cada modalidade aqui descrita é contemplada como sendo aplicável a cada uma das outras modalidades divulgadas. Deste modo, todas as combinações dos vários elementos aqui descritos estão dentro do escopo da invenção.

[0089] Por exemplo, os elementos citados nas modalidades da embalagem e da composição farmacêutica podem ser utilizados nas modalidades do método e do uso aqui descritas.

TERMOS

[0090] Tal como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, cada um dos termos seguintes terá a definição estabelecida abaixo.

[0091] Tal como aqui utilizado, "pridiopidina" significa base de pridopidina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, incluindo cloridrato de pridopidina. De preferência, em quaisquer modalidades da invenção como aqui descritas, a pridopidina está na forma do seu sal de cloridrato.

[0092] Tal como aqui utilizado, "substância de fármaco" refere-se ao ingrediente ativo em um produto de fármaco ou à composição contendo o ingrediente ativo antes de ser formulado em um produto de fármaco, o qual proporciona atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doença, ou para afetar a estrutura ou qualquer função do corpo do homem ou animais.

[0093] Tal como aqui utilizado, "produto de fármaco" refere-se à forma de dosagem formulada ou acabada contendo a substância do fármaco assim como pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0094] Tal como aqui utilizado, um composto "isolado" é um composto isolado a partir da mistura reacional bruta seguindo um ato afirmativo de isolamento. O ato de isolamento envolve a separação do composto a partir dos outros componentes conhecidos da mistura reacional bruta, com algumas impurezas, produtos secundários desconhecidos e quantidades residuais dos outros componentes conhecidos da mistura reacional bruta deixada permanecer. A purificação é um exemplo de ato afirmativo de isolamento.

[0095] Tal como aqui utilizado, "teste de estabilidade" refere-se aos testes conduzidos em intervalos de tempo específicos e várias condições ambientais (por exemplo, temperatura e umidade) para ver se e em que extensão um produto de fármaco degrada ao longo do seu tempo de vida útil designado. As condições específicas e o tempo dos testes são tais que aceleram as condições que o produto de fármaco é esperado encontrar durante a sua vida útil. Por exemplo, os requisitos detalhados de testes de estabilidade para produtos farmacêuticos acabados são codificados em 21 C.F.R §211.166, cujo conteúdo total é aqui incorporado por referência.

[0096] Tal como aqui utilizado, "cerca de" no contexto de um valor numérico ou intervalo significa ± 10% do valor numérico ou intervalo citado.

[0097] Tal como aqui utilizado, "aproximadamente" no contexto de um valor numérico ou intervalo significa ± 5% do valor numérico ou intervalo citado ou reivindicado.

[0098] Tal como aqui utilizado, uma "quantidade" de um composto, medida em miligramas, refere-se aos miligramas do composto presente em uma preparação, independentemente da forma da preparação. Uma "quantidade de composto que é 40 mg" significa que a quantidade do composto em uma preparação é de 40 mg, independentemente da forma da preparação. Assim, quando na forma com um veículo, o peso do veículo necessário para proporcionar uma dose de 40 mg do composto seria superior a 40 mg devido à presença do veículo.

[0099] Tal como aqui utilizado, "tratar" e "tratamento" abrange, por exemplo, induzir inibição, regressão ou estase de uma doença, distúrbio ou condição, ou amenizar ou aliviar um sintoma de uma doença, distúrbio ou condição. "Amenizar" ou "aliviar" uma condição ou estado tal como aqui utilizado significa aliviar ou diminuir os sintomas dessa condição ou estado. "Inibição" da progressão da doença ou da complicação da doença em um indivíduo, como aqui utilizado significa prevenir ou reduzir a progressão da doença e/ou a complicação da doença no indivíduo.

[00100] "Administrar ao indivíduo" significa a administração, distribuição ou aplicação de medicamentos, fármacos ou remédios a um indivíduo para aliviar, curar ou reduzir os sintomas associados a uma condição, por exemplo, uma condição patológica.

[00101] A substância do fármaco da presente invenção, por exemplo, cloridrato de pridopidina, pode ser administrada em mistura com solventes, diluentes, excipientes ou veículos farmacêuticos adequados (referidos coletivamente como um veículo farmaceuticamente aceitável) adequadamente selecionados com respeito à forma pretendida de administração e como consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais.

[00102] As cápsulas ou comprimidos podem conter aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegrantes, diluentes, agentes corantes, agentes indutores de fluxo e agentes de fusão adequados.

[00103] Uma unidade de dosagem dos compostos utilizados no método da presente invenção pode compreender um único composto ou misturas destes com agentes terapêuticos adicionais.

[00104] Uma "dose" ou "unidade de dosagem" de pridopidina, medida em miligramas, refere-se aos miligramas de cloridrato de pridopidina presentes em uma preparação, independentemente, da forma da preparação. Uma unidade de dosagem pode compreender um único composto ou misturas dos seus compostos. Uma unidade de dosagem pode ser preparada para formas de dosagem oral, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós e grânulos. Por exemplo, a "dose" ou "unidade de dosagem" de priopidina pode ser 22,5, 45 ou 67,5 mg.

[00105] Tal como aqui utilizado, um componente "farmaceuticamente aceitável" é aquele que é adequado para utilização com seres humanos e/ou animais sem efeitos colaterais adversos indesejáveis (tais como toxicidade, irritação e resposta alérgica) proporcionais com uma razão benefício/risco razoável.

[00106] A presente invenção também pretende incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo nos compostos aqui descritos, incluindo impurezas. Os isótopos incluem os átomos tendo o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem tritio e deutêrio. Os isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.

[00107] Tal como aqui utilizado, o "limite de detecção" para um método analítico utilizado no rastreio ou teste para a presença de um composto em uma amostra é um limiar em que o composto em uma amostra não pode ser detectado pelo método analítico utilizado. Os limites de detecção de um dado método de HPLC para detectar uma impureza em uma amostra contendo pridopidina podem variar com base no método e na impureza ou impurezas detectadas. Por exemplo, o limite de detecção do método HPLC típico para a detecção dos Compostos 1, 2, 4, 5 e 6 é de 0,01% área e o limite de detecção para a detecção do Composto 3 é de 0,03% área.

[00108] Tal como aqui utilizado, o "limite de quantificação" para um método analítico utilizado no rastreio ou teste da presença de um composto em uma amostra é um limiar em que o composto em uma amostra não pode ser quantificado pelo método analítico utilizado. Os limites de quantificação de um dado método de HPLC para detectar uma impureza em uma amostra contendo pridopidina podem variar com base na impureza ou impurezas detectadas. Por exemplo, o limite de quantificação do método HPLC típico para quantificar os Compostos 1, 4, 5 e 6 é de 0,04% área e o limite de quantificação para o Composto 3 é 0,05% área. O limite de quantificação para o Composto 2 é 0,05% área.

[00109] Uma característica de um composto refere-se a qualquer qualidade que um composto exibe, por exemplo, picos ou tempos de retenção, como determinado por espectroscopia magnética nuclear de 1H, espectroscopia de massa, espectrofotometria de infravermelhos, ultravioleta ou de fluorescência, cromatografia gasosa, cromatografia em camada fina, cromatografia líquida de alta resolução, análise elementar, teste de Ames, dissolução, estabilidade e qualquer outra qualidade que possa ser determinada por um método analítico. Uma vez conhecidas as características de um composto, a informação pode ser utilizada para, por exemplo, pesquisar ou testar a presença do composto em uma amostra.

[00110] Tal como aqui utilizado, "NMT" significa não mais do que. Tal como aqui utilizado, "LT" significa menos do que.

[00111] A quantidade de impurezas é medida por HPLC de fase reversa, a menos que especificado de outro modo.

[00112] Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de um componente que é suficiente para produzir uma resposta terapêutica desejada sem efeitos secundários adversos indesejáveis (tais como toxicidade, irritação ou resposta alérgica) proporcional a uma razão benefício/risco razoável quando utilizada de acordo com a presente invenção, isto é, uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade eficaz específica irá variar com fatores, tais como a condição particular a ser tratada, a condição física do doente, o tipo de mamífero sendo tratado, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente (se existir) e as formulações específicas e a estrutura dos compostos ou dos seus derivados.

[00113] Tal como aqui utilizado, "preparar o produto de fármaco para venda comercial" significa uma atividade realizada em preparação para venda comercial. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, coloração, codificação, estampagem, embalagem do produto de fármaco.

[00114] Entende-se que quando é proporcionada uma faixa de parâmetros, todos os números inteiros dentro dessa faixa, e os décimos da mesma, são também proporcionados pela invenção. Por exemplo, "20-40 mg" inclui 20,0 mg, 20,1 mg, 20,2 mg, 20,3 mg, etc., até 40,0 mg.

Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

[00115] Os compostos ativos para utilização de acordo com a invenção podem ser proporcionados em qualquer forma adequada para a administração pretendida. As formas adequadas incluem sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, fisiologicamente) e formas pré- ou pró-fármaco do composto da invenção.

[00116] Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos não tóxicos, tais como o cloridrato, bromidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formato, acetato, aconato, ascorbato, benzenossulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato, naftaleno-2- sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartarato, tolueno-p-sulfonato e semelhantes. Tais sais podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.

Composições Farmacêuticas

[00117] Embora os compostos para utilização de acordo com a invenção possam ser administrados na forma do composto bruto, é preferível introduzir os ingredientes ativos, opcionalmente, na forma de sais fisiologicamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica juntamente com um ou mais adjuvantes, excipientes, veículos, tampões, diluentes e/ou outros auxiliares farmacêuticos usuais.

[00118] Em uma modalidade, a invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo os compostos ativos ou os sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes, em conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos conhecidos e utilizados na técnica. O(s) veículo(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não serem nocivos para o seu recipiente.

[00119] A Tabela 1 mostra as estruturas dos Compostos 1-8.Tabela 1

[00120] Esta invenção será mais bem compreendida por referência aos Detalhes Experimentais que se seguem, mas os versados na técnica compreenderão facilmente que as experiências específicas detalhadas são apenas ilustrativas da invenção, tal como descrito mais completamente nas reivindicações que se seguem a seguir. Detalhes Experimentais Exemplos Exemplo 1 - Preparação do Composto 1 (4-(3- (metilssulfonil)fenil)-1-propilpiperidin-4-ol)

[00121] A uma suspensão de cloreto de 4-hidroxi-4- (3-(metiltio)fenil)-1-propilpiperidin-1-io (140 g, 348 mmol) em 710 mL de água foram adicionados em 1,5 g de di- hidrato de tungstato de sódio e a mistura foi aquecida a 45°C. Adicionaram-se 102 mL de H2O2 a 33% em 20 min a 45-55°C. A suspensão dissolveu-se após adição de 20 mL. A solução foi, então, agitada a 48-51°C durante 30 min, após o que o HPLC não mostrou mais material de partida e dois novos picos, um em RT 2,68 min (82,3%) e o outro em RT 3,66 min (11,8%). Após agitação adicional durante 2 horas e 45 minutos, HPLC mostrou que o pico em RT 2,68 min diminui para 7,5% e o pico em RT 3,66 min aumenta para 88,5%. Após mais 45 minutos, a mistura foi resfriada até 20°C e adicionou-se à mistura reacional, 500 mL de tolueno e 150 mL de ~5M de NaOH. Após agitação durante 5 min, a mistura foi vertida para dentro do funil de separação. A solubilidade do produto em tolueno é baixa. Maioria do produto decantou como uma camada de líquido muito viscoso no fundo. A fase aquosa (e a maior parte do produto) foi separada, a fase de tolueno foi lavada sucessivamente com solução de Na2SO3 a 5% e com salmoura e seca sobre MgSO4. A fase aquosa foi extraída com 500 mL de DCM. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com solução de Na2SO3 a 5% e água e foi seca em MgSO4. Ambos os extratos foram concentrados em um rotavapor. Foram adicionados 500 mL de heptanos em ambos os resíduos e as suspensões foram agitadas à temperatura ambiente durante 2 h. Os precipitados foram filtrados, lavados com heptano e secos. A partir do extrato de DCM foram obtidos 83,8 g de pó branco, pureza por HPLC de 98,8%, ensaio 1H-RMN de 97,9%. (A partir do extrato de tolueno foram obtidos 13,7 g de pó branco, pureza por HPLC de 98,0%). Análise de Identidade de RMN do Composto 1Composto 1:

[00122] Os dados que se seguem nas Tabelas 2 e 3 foram determinados utilizando uma amostra de 78,95 mg do Composto 1, um solvente de 0,55 mL de DMSO-D6, 99,9% de átomo D, e o instrumento foi um Bruker Avance III 400 MHz. Tabela 2: Atribuição de 1H RMNa,c a A atribuição é baseada no padrão de acoplamento dos sinais, constantes de acoplamento e deslocamentos químicos. b Sinal fraco. c Os espectros são calibrados pelo pico residual do solvente (2,5 ppm). Tabela 3: Atribuição de 13C RMNa,b a A atribuição é baseada nos deslocamentos químicos e em acoplamentos 1H-13C extraídos de experiências HSQC e HMBC. b Os espectros são calibrados por um pico de solvente (39,54 ppm) Exemplo 2 - Preparação do Composto 2 (1-(3,3-bis(3- metilssulfonil)fenil)propil)-4-(3-metilssulfonil)fenil) piperidona) Preparação de 3-(4-oxopiperidin-1l-il)-propanoato de etil (material de partida para o Composto 2)

[00123] fundo redondo sobre a cabeça seguido pela adição de 125 g (814 mmol, 1eq) de cloreto de monohidrato de 4-piperidona e 225 g (1628 mmol, 2 eq) de carbonato de potássio. Adicionou-se 3- cloropropanoato de etil (111g, 1eq) e agitou-se a mistura reacional durante 3h, após o que HPLC mostrou que o produto alcançou apenas 10% de área. Adicionou-se mais 0,5 eq. de K2CO3 (56,2 g) e continuou-se a agitação a 24°C. Após um total de 45h, o produto alcançou 86% de área (HPLC). Adicionou-se mais 0,2 eq de K2CO3 e agitou-se a mistura reacional durante mais 4,5 h a 35°C, após o que HPLC mostrou 96% de área do produto. A mistura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado, lavada com 200 mL de etanol e concentrada em vácuo para 156 g de óleo amarelo que foi destilado sob vácuo de 2 mmHg (266,63 Pa) em banho de 156°C. A fração principal foi destilada a 120°C para produzir 97,8 g (60%) de área de 99,3% (HPLC). Preparação de 1- (3-hidroxi-3, 3-bis (3- (metiltio) fenil] propil)-4-(3-(metiltio)fenil)piperidin-4-ol (Composto 2, 1° intermediário)

[00124] Carregou-se 3-bromotianoisol (170,3 g; 0,84 mol, 3,2 eq) e THF (700 mL) para um balão de 2L, agitou-se sob nitrogênio e resfriou-se em banho de gelo seco/acetona até -74°C. Adicionou-se uma solução de n-hexillítio em hexano (2,3 M, 237,4 g, 0,77 mol, 3,0 eq) e a mistura reacional tornou-se ligeiramente amarelada. A agitação continuou durante mais 30 minutos a -74°C. Adicionou-se uma solução de 3-(4-oxopiperidin-1-il)propanoato de etil (50,2 g, 0,26 mol, 1,0 eq) em THF (100 mL) durante 1h15min à mistura reacional e a agitação continuou durante 30 min adicionais a -74°C para fornecer uma solução límpida amarela. Parou-se o resfriamento e aqueceu-se a mistura reaccional até -40°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de HCl (33%, 90 g, 0,82 mol, 3,1 eq) em água (100 mL) durante 20 min para fornecer uma emulsão amarela clara a +8°C. A fase orgânica amarela clara foi separada, lavada com água (3 x 200 mL) e extraída duas vezes com solução aquosa de HCl (40 g de HCl a 33%/300 mL de água) para fornecer a fase amarela inferior (234 g). A fase orgânica superior amarela clara foi evaporada até 159 g de solução e o precipitado formado durante a concentração foi filtrado para fornrcer 19,1 g de precipitado pegajoso amarelo. O precipitado foi combinado com a fase amarela inferior, metanol (50 mL) e THF (200 mL) foram adicionados e destilados (67°C, 248 g destilado). Adicionou-se heptano (200 mL), agitou-se a fase líquida durante 20 minutos a 40°C e resfriou-se até à temperatura ambiente. Eliminou-se a fase de heptano superior e adicionou-se água (200 mL) à água de resíduo amarelo viscoso. Após agitação interrompida, a ága incolor foi decantada para deixar 182 g de resíduo amarelo claro muito viscoso (HPLC: área de 82%). Preparação de 1- (3,3-bis (3- (metiltio) fenil) alil) - 4- (3- (metiltio)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (Composto 2, 2° intermediário)

[00125] No resíduo viscoso amarelo claro adicionou- se 2-propanol (200 mL) e a mistura reacional foi destilada à pressão atmosférica para fornecer 200 mL de destilado azeotrópico, deixando óleo amarelo escuro, no qual foram adicionados metanol (50 mL), 2-propanol (350 mL) e ácido sulfúrico concentrado (36,5 g, 0,35 mol, 1,35 eq). A mistura reacional foi aquecida durante 26 horas (temperatura da mistura 81-84°C, temperatura de vapor 79°C) e cerca de 440 mL de destilado foram coletados. No final, a temperatura atingiu 87°C e a mistura reacional foi espumante. Após resfriamento, adicionou-se tolueno (100 mL) e água (200 mL) e aqueceu-se a mistura reacional a refluxo (87°C). O aquecimento interrompido e após o resfriamento foram formadas três fases. A fase oleosa inferior foi lavada com água (2 x 200 mL) e concentrada por destilação a vácuo para fornecer um resíduo viscoso amarelo escuro. Adicionou-se água (300 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo e depois resfriou-se para 40°C e decantou-se a fase aquosa para deixar cerca de 200 g de líquido turvo laranja (HPLC: área de 82%) que foi utilizado na etapa seguinte. Preparação de 1-(3,3-bis(3-(metilssulfonil)fenil)alil)-4- (3-(metilssulfonil)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (Composto 2, 3° intermediário)

[00126] Ao líquido turvo laranja de 200 g do estágio anterior adicionou-se 500 mL de água, di-hidrato de tungstato de sódio (2 g, 6 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (20 mL). A mistura foi aquecida a 35°C e adicionou-se H2O2 a 33% gota a gota em 1h durante a qual a massa viscosa amarela no fundo do balão dissolveu-se lentamente e a temperatura subiu até 55°C e depois diminuiu lentamente para 42°C. Aqueceu-se a mistura reacional a 50°C durante 2 horas e adicionou-se mais 32 g de H2O2 a 33%. A reação continuou durante mais 4h a 50°C e foram adicionados 20 g adicionais de H2O2 a 33%. Após 2 h a mistura reacional foi resfriada (25°C) e alcalinizada até pH 12 por solução de NaOH a 50%. Adicionou-se água (300 mL) e depois de 20 minutos de agitação mecânica foi rejeitada. Adicionou-se mais 200 mL de água, agitou-se mecanicamente durante 20 min e descartou-se para se obter 158,2 g de massa amarela altamente viscosa (HPLC: 75,4% de área). Esta massa foi aquecida durante 30 minutos 4 vezes com butanol (200 mL @ 95°C, 200 mL @ 100°C, 400 mL @ 100°C e 700 mL @ 114°C) e duas vezes com ácido acético (8 mL e 250 mL @ 95°C) para fornecer óleo castanho claro que foi utilizado na etapa seguinte (114,9 g, HPLC: área de 89%). Preparação de 1-(3,3-bis(3-(metilssulfonil)fenil)propil)-4- (3-(metilssulfonil)fenil)piperidina (Composto 2)

[00127] O óleo castanho claro do estágio anterior (114,9 g, HPLC: área de 89%) foi adicionado a uma autoclave de 2 L com 550 mL de ácido acético e catalisador 10% Pd/C (25 g, 23,5 mmol). Foi introduzido hidrogênio (120 psi (12 MPa)) e a reação foi aquecida a 90°C durante 16 h. Após resfriamento, o catalisador foi filtrado, lavado com ácido acético (50 mL) e o filtrado claro amarelado foi concentrado em vácuo para fornecer 134 g de resíduo castanho viscoso (HPLC: área de 82%). Adicionou-se água (300 mL), alcalinizada (NaOH a 40%, pH> 12) e extraída com 120 mL de diclorometano que, após concentração, originou 77,2 g de massa pegajosa castanha (HPLC: área de 83%). O resíduo foi tratado com butanol (5 x 100 mL, 95°C), resfriado e a fase de butanol sobre uma fase oleosa foi filtrada. Obteve-se um total de 74,9 g de fase sólida que foi dissolvido em 200 mL de acetona e a solução amarela límpida foi evaporada para fornecer 70,1g de resíduo viscoso claro amarelo escuro. O resíduo foi tratado com heptano (2 x 100 mL, 95°C), o qual foi resfriado e decantado. Após evaporação em um rotavapor obteve-se um sólido espumoso amarelo pálido (65,1g, HPLC: área de 84%). Dissolveu-se o sólido em 200 mL de diclorometano, adicionou-se 85 g de sílica e a mistura foi evaporada e carregada em uma coluna de gel de sílica de 1,32 Kg que foi eluída com diclorometano com 0,5-3,0% de metanol e 0,5% de trietilamina. O Composto 2 foi isolado para fornecer 25,8 g, HPLC: 93,2% de área, ensaio de 1H-RMN: 91,2%. Análise de Identidade RMN do Composto 2Composto 2

[00128] Os dados seguintes nas Tabelas 4 e 5 foram determinados utilizando uma amostra de 62,03 mg de Composto 2, um solvente de 0,6 mL de CDCl3, 99,8% de átomo de D, e o instrumento foi um Bruker Avance III 400 MHz. Tabela 4: Atribuição de 1H RMNa,c a A atribuição é baseada no padrão de acoplamento dos sinais, constantes de acoplamento e deslocamentos químicos. b Sinal fraco. c Os espectros são calibrados pelo pico residual do solvente (7,28 ppm). Tabela 5: Atribuição de 13C RMNa,b a A atribuição é baseada nos deslocamentos químicos e em acoplamentos 1H-13C extraídos de experiências HSQC e HMBC. b Os espectros são calibrados por um pico de solvente (77,16 ppm) Exemplo 3 - Preparação do composto 3 (1,4-bis((3-(1- propilpiperidin-4-il)fenil)sulfonil)butano) Preparação de 1,4-bis((3-bromofenil)tio)butano (Composto 3. 1° int.)

[00129] Adicionou-se KOH (56,2 g) em metanol (1200 mL) em 15 min. A solução límpida foi resfriada em banho- maria até 0°C. Adicionou-se uma solução de 3-bromo-tiofenol (150,2 g, 0,79 mol) em metanol (200 mL) em 50 min, mantendo a temperatura a 1-3°C. Adicionou-se uma solução de 1,4- dibromobutano (86,5 g; 0,40 mol) em metanol (150 mL) em 40 min para se obter uma mistura turva amarela. Após 4 horas adicionais de agitação, a mistura reacional tornou-se turva branca e agitou-se durante mais 20 h a 25°C. A suspensão foi filtrada e lavada com água (3 x 100 mL) e metanol (2 x 100 mL) para fornecer 239 g de sólido branco úmido que foi seco para 163,6 g (rendimento de 94,6%, HPLC: 97,9%). Preparação de 1,4-bis ( (3-bromofenil) sulfonil) butane (Composto 3, 2° intermediário)

[00130] A uma solução de 1,4-bis-(3-bromofeniltio)- butano (155,0 g, 0,358 mol) em ácido acético (1500 mL) foi adicionado di-hidrato de tungstato de sódio (2,5 g, 0,0075 mol) e a suspensão foi aquecida em banho de água a 45°C. Adicionou-se gota a gota H2O2 a 50% (300 mL, 5,28 mol) à mistura reacional durante 3,5 h, mantendo a temperatura a 45-55°C. A mistura reacional foi mantida sob agitação durante mais 3h a 45°C e 16 h a 23°C. A suspensão branca foi filtrada, lavada com água (3 x 200 mL) e seca em ar para fornecer 179,6 g (99% de rendimento bruto, HPLC: 92,2% produto, 7,1% por produto). O produto bruto (175 g) foi adicionado a tolueno (1400 mL) e aquecido a >85°C para destilação. A destilação foi interrompida quando nenhuma água foi destilada (180 mL de tolueno e 10 mL de água). A mistura reacional límpida foi deixada resfriar e foi filtrada após agitação durante a noite à temperatura ambiente. Lavaram-se os cristais incolores brilhantes (150 mL de tolueno) e secaram-se para se obter 156,1 g de produto (86,7% de rendimento, HPLC: produto 96,0%, subproduto principal 3,5%). Preparação de 1,4-bis((3-(piridin-4-il)fenil)sulfonil) butano (Composto 3, 3° intermediário)

[00131] A uma solução de 1,4-bis-((3-bromofenil)- sulfonil)-butano (92,0 g, 185 mmol) e butanol (1,0 L) foi adicionado ácido 4-piridinilborônico (75,0 g, 610 mmol), carbonato de potássio (172g, 1,24 mol) e o catalisador trans-diclorobis-(trifenilfosfina)paládio (2,0 g; 2,8 mmol). A suspensão violeta foi aquecida sob agitação em nitrogênio a 90-95°C dentro de 1h. A mistura reacional tornou-se marrom e o aquecimento continuou durante mais 4h. Foi adicionado ácido 4-piridinilborônico adicional (3,5 g, 28 mmol) e a mistura reacional foi aquecida até 100°C durante 1 h. Aquecimento foi interrompido, adicionou-se água (600 mL) e a temperatura caiu para 60°C. A suspensão cinzenta escura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e filtrada (lentamente). O bolo de filtração foi lavado com água (100 mL) para dar 153 g de sólido úmido que foi suspenso em acetona quente (2x1L, 50°C) . O sólido foi, então, suspenso com 0,5 L de água a 65°C seguido por 2x1L de suspensão de acetona. A solução de acetona foi combinada e concentrada em um rotavapor para fornecer 90,3 g de sólido amarelo pálido (rendimento: 91%, HPLC: área de 91,8%). Preparação de 4,4'-((butano-1,4-di-ildissulfonil)bis(3,1- fenileno))bis(1-propilpiridin-1-io)iodeto (Composto 3, 4° intermediário)

[00132] A uma solução de 1,4-bis-((3-(piridin-4-il)- fenil)-sulfonil)-butano (85,8 g, 160 mmol) e butanol (450 mL) foi adicionado 1-iodopropano (91,7 g, 540 mmol). A mistura de agitação foi aquecida até 90-95°C em atmosfera de nitrogênio e mantida a esta temperatura durante 6 horas. A suspensão amarela escura foi, então, resfriada até à temperatura ambiente e mantida a esta temperatura durante 15 h. A solução clara amarela foi, então, decantada e adicionou-se butanol (300 mL). A mistura foi aquecida a 70°C onde foi dissolvida. O aquecimento continuou a 95°C e apareceu uma suspensão castanha clara. O aquecimento foi interrompido e a mistura foi resfriada até 40°C. O líquido turvo amarelo foi decantado e uma massa sólida amarela escura foi filtrada para fornecer 173,5 g (HPLC: área de 84%) que foi utilizada tal como na etapa seguinte. Preparação de 1,4-bis ((3-( 1-propil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)fenil)sulfonil)butano (Composto 3, 5° intermediário

[00133] Ao material de partida sólido bruto (173,5 g do estágio anterior) foi adicionado metanol (450 mL) e a mistura foi aquecida ao refluxo para se obter uma solução límpida vermelha amarelada escura que, após resfriamento, forneceu duas fases, a inferior pesou 150 g (HPLC: área 88,4%, rendimento corrigido para área%: 131g, 157 mmol). Foi adicionado metanol (400 mL) e a mistura foi resfriada (0° C). Foi adicionado borohidreto de sódio (23,75 g, 624 mmol, 4 eq) e a mistura reacional foi deixada aquecer até à RT e agitada durante mais 9h. O processamento inclui concentrar filtrados e precipitar a partir de butanol e metanol, várias suspensões em butanol, extrair por butanol quente a partir de água e, finalmente, tratar com carbono ativo ao produto dissolvido em butanol quente para fornecer 63,0 g (HPLC: área de 85%) que foi utilizado como está na próxima etapa. Preparação de 1,4-bis((3-(1-propilpiperidina-4-il)fenil) sulfonil)butano (Composto 3)

[00134] O produto da etapa anterior (60,0g, 51 g como HPLC é área de 85%, 87 mmol) foi adicionado em uma autoclave com 350 mL de ácido acético. Adicionou-se uma suspensão de catalisador de Pd/C a 10% (10g, 9,4 mmol) em água (80 mL). Ar foi trocado por nitrogênio e, depois, foi introduzido hidrogênio (150 psi) e a reação foi aquecida a 85°C durante 6 h. Depois de resfriar o catalisador foi filtrado, lavado com ácido acético (2 x 30 mL) e água (2 x 30 mL) e concentrado sob vácuo para fornecer 98 g de resíduo viscoso ligeiramente acastanhado. O resíduo foi dissolvido com água (200 mL), filtrado (para remover traços de carvão) e lavado com 50 mL de água. À solução ligeiramente acastanhada foi adicionado NaOH concentrado até pH 13 e a mistura foi agitada durante 30m. Filtrou-se a precipitação maciça para se obter 78,1 g de um sólido úmido ligeiramente bege. O sólido úmido foi misturado com água (100 mL) e tolueno (300 mL), aquecido até 87°C durante 30 min e a fase aquosa amarela escura foi separada. A fase orgânica foi filtrada e resfriada a 30°C. Após 4 h, a suspensão foi filtrada, lavada com 20 mL de tolueno e seca para se obter 40,8 g de sólido esbranquiçado (HPLC: área de 74,4%). O sólido foi, então, suspenso em tolueno (260 mL) e água (40 mL) e aquecido até 85°C. A fase aquosa incolor foi separada e a fase de tolueno foi filtrada, resfriada a 5°C durante 2 h e filtrada para fornecer após secagem 38,0 g de sólido esbranquiçado (HPLC: 81,5% de área). O sólido foi, então, cristalizado duas vezes a partir de tolueno (300 mL, aquecido a 90°C, resfriado a 3°C, filtrado, lavado com 30 mL de tolueno, seco) para fornecer 31,2g, HPLC: 96,9% de área, ensaio 1H-RMN: 93,9%. Análise de Identidade de RMN do Composto 3 Composto 3:

[00135] Os dados seguintes nas Tabelas 6 e 7 foram determinados utilizando uma amostra de 47,82 mg do Composto 3, um solvente de 1,0 mL de DMSO-D6, 99,9% de átomo de D, e o instrumento foi um Bruker Avance ni 400 MHz. Tabela 6: Atribuição de 1H RMNa,c a A atribuição é baseada no padrão de acoplamento dos sinais, constantes de acoplamento e deslocamentos químicos. Devido à baixa concentração de material dissolvido, alguns sinais HMBC esperados foram mascarados por ruído de fundo. b Sinal fraco. c Os espectros são calibrados pelo pico residual do solvente (2,5 ppm). Tabela 7 : Atribuição de 13C RMNa,b a A atribuição é baseada nos deslocamentos químicos e em acoplamentos 1H-13C extraídos de experiências HSQC e HMBC. b Os espectros são calibrados por um pico de solvente (39,54 ppm). Exemplo 4 - Preparação do Composto 4((3R,4S)-4-(3- (metilssulfonil)fenil)-1-propilpiperidin-3-ol) Preparação de (1S,6S)-6-(3-(metilssulfonil)fenil)-3-propil- 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano

[00136] Em um reator de 4L foi adicionado à temperatura ambiente o Composto 8 (229 g, 820 mmol, 1eq) e ácido sulfúrico 2N (1147 mL, 112 g de ácido sulfúrico, 1,147 mol, 1,4 eq). A mistura reacional amarela clara foi agitada e bromato de sódio (126 g, 836 mmol, 1,02 eq) foi adicionado. A mistura tornou-se amarela e a temperatura caiu (dissolução endotérmica). Após 30 min, a temperatura reacional atingiu 35°C e aqueceu-se mais até 40°C durante 6 h para fornecer uma solução amarela escura com precipitado no fundo do reator. Foram adicionados tolueno (2 L) e NaOH (24%, 546 g, 131 g de NaOH, 3,28 mol, 4,0 eq) e a mistura reacional foi vigorosamente agitada durante 1 hora a 42°C. A mistura reacional foi, então, vertida para um funil de separação de 4 L. A fase de água escura foi descartada e a fase orgânica vermelho escuro foi lavada com 1,1 L de solução de sulfito de sódio a 5% e 1 L de salmoura a 20%. A fase orgânica foi, então, concentrada em um rotavapor (50°C, 90-65 mbar (9 - 6,5 kPa), finalmente a 45 mbar (4,5 kPa)) para fornecer 111g de óleo vermelho escuro com cristais no balão. Uma análise de GC (5 mg de óleo vermelho dissolvido em 0,6 mL de tolueno) mostrou 53% de produto de área, 29% e 5,2% de picos desconhecidos na área e 0,4% de Composto 8. O produto segue para a redução na fase seguinte. Preparação de(3S, 4R) - 4- (3- (metilssulfonil) fenil) -1- propilpiperidin-3-ol (Composto 4)3S,4R)-4-(3-(metilssulfonil)fenil) -1-propilpiperidin-3-ol

[00137] O epóxido do estágio anterior (111 g de 53% de pureza GC, 62,0 g, 210 mmol, 1eq) foi dissolvido em etanol (1,2 L) durante 1 h. A mistura de cor vermelha foi adicionada a um reator Parr 2L e foi adicionada uma solução de 10% de Pd/C (14,6 g, seco) em etanol (50 mL). A mistura foi reagida com hidrogênio (4 bar (0,4 kPa)) a 30°C durante 10hr. Pd/C foi filtrado através de uma Celite e o filtrado foi concentrado no rotavapor para fornecer 108 g de óleo vermelho (65% de produto de área por GC). O produto foi adicionado a 200 g de sílica gel, 0,5% de trietilamina em diclorometano e a mistura foi concentrada e carregada em uma coluna com 620 g de gel de sílica. A purificação foi feita com trietilamina a 0,5% em diclorometano para fornecer 28 g de resíduo duro (área de 97,0% por GC). O resíduo foi aquecido em refluxo em 34 mL de diclorometano até dissolução completa para fornecer uma solução vermelha clara que foi resfriada lentamente com remoção paralela de algum solvente por fluxo de nitrogênio sobre o solvente. A precipitação foi filtrada e lavada com diclorometano (5 mL) para fornecer 20 g de sólido branco, HPLC: área de 99,0%, ensaio de 1H RMN: 99,4%. Análise de Identidade de RMN do Composto 4Composto 4:

[00138] Os dados seguintes nas Tabelas 8 e 9 foram determinados utilizando uma amostra de 54,06 mg de Composto 4, um solvente de 0,55 mL de DMSO-D6, 99,9% de átomo de D, e o instrumento foi um Bruker Avance III 400 MHz. Tabela 8: Atribuição de 1H RMNa,c a A atribuição é baseada no padrão de acoplamento dos sinais, constantes de acoplamento e deslocamentos químicos. b Sinal fraco. c Os espectros são calibrados pelo pico residual do solvente (2,5 ppm). Tabela 9: Atribuição de 13C RMNa,b a A atribuição é baseada nos deslocamentos químicos e em acoplamentos 1H-13C extraídos de experiências HSQC e HMBC. b Os espectros são calibrados por um pico de solvente (39,54 ppm) Exemplo 5 - Preparação do composto 5 1-óxido de 4-(3- (metilssulfonil)fenil)-1-propilpiperidina

[00139] Dissolveu-se pridopidina (50,0 g, 178 mmol, 1 eq) em metanol (250 mL) e peróxido de hidrogênio a 33% (20 mL, 213 mmol, 1,2 eq). A mistura reacional foi aquecida e mantida a 40°C durante 20 h. A mistura reacional foi, então, concentrada em um rotavapor para fornecer 71 g de um óleo amarelo claro. A água (400 mL) foi adicionada e a suspensão foi extraída com acetato de isopropil (150 mL) que após a separação contém pridopidina não reagida enquanto que a fase aquosa contém 91% de área do Composto 5 (HPLC). O produto foi, então, lavado com diclorometano (400 mL) depois de se ajustar o pH da fase aquosa a 9 com hidróxido de sódio. Após a separação de fases, a fase aquosa foi lavada novamente com diclorometano (200 mL) para fornecer 100% de área do Composto 5 na fase aquosa (HPLC). O produto foi, então, extraído da fase aquosa em butanol (1x400 mL, 3 x 200 mL) e as fases de butanol foram combinadas e concentradas em um rotavapor para fornecer 80 g de óleo amarelo (HPLC: área 100% do Composto 5). O óleo foi lavado com água (150 mL) para remover sais e a água foi extraída com butanol. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas em um rotavapor para fornecer 43 g de sólido branco que foi suspenso em MTBE durante 1 hora, filtrado e seco para fornecer 33 g de sólido que foi fundido quando em repouso ao ar. Após secagem em vácuo elevado (2 mbar (0,2 kPa), 60°C, 2,5 h) 32,23 g de Composto 5 puro foram obtidos (HPLC: área de 99,5%, ensaio de RMN de 1H: 97,4%). Análise de Identidade de RMN do Composto 5

[00140] Os dados seguintes nas Tabelas 10 e 11 foram determinados utilizando uma amostra de 63,06 mg de Composto 5, um solvente de 1,2 mL de DMSO-D6, 99,9% de átomo de D, e o instrumento foi um Bruker Avance III 400 MHz.Tabela 10: Atribuição de 1H RMNa,c a A atribuição é baseada no padrão de acoplamento dos sinais, constantes de acoplamento e deslocamentos químicos. b Sinal fraco. c Os espectros são calibrados pelo pico residual do solvente (2,5 ppm). Tabela 11: Atribuição de 13C RMNa,b a A atribuição é baseada nos deslocamentos químicos e em acoplamentos 1H-13C extraídos de experiências HSQC e HMBC. b Os espectros são calibrados por um pico de solvente (39,54 ppm) Exemplo 6 - Preparação do composto 6 (1-(2-metilpentil)-4- (3-(metilssulfonil)fenil)piperidina)

[00141] Em uma autoclave de 1 L adicionou-se KI (28,4 g, 171 mmol de 1eq) e carbonato de potássio (47,4 g, 343 mmol, 2 eq). Dissolveu-se 4-(3- (metilssulfonil)fenil)piperidina (41 g, 171 mmol, 1eq) em acetonitrila (420 mL) e a mistura foi adicionada a autoclave seguida de 1-cloro-2-metilpentano (25,8 mL, 188 mmol, 1,1eq). A autoclave foi fechada e a mistura reacional foi aquecida sob atmosfera de nitrogênio a 120°C durante 30 horas. A mistura reacional foi resfriada e filtrada. O bolo foi lavado com acetonitrila e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 70 g de produto bruto com as seguintes áreas de HPLC: 60% de Composto 6,1% de 4-(3- (metilssulfonil)fenil)piperidina e 10% de a subproduto. O produto bruto foi dissolvido em tolueno (350 mL) e cerca de 20 g de material sólido foram filtrados. A fase de tolueno foi lavada com água (200 mL) e concentrada em um rotavapor para fornecer 35,5 g (73% de área de produto por HPLC). O resíduo foi, então, dissolvido em acetato de etil (180 mL) e resfriado em banho de gelo. Na mistura reacional foram, então, adicionados 33 mL de solução de HCL a 18% em acetato de etil em 1h e a mistura foi agitada durante mais 1 hora. O precipitado que se formou foi, então, filtrado, lavado com acetato de etil e seco para fornecer 36,3 g de sólido branco (HPLC: área de 94%). O produto foi recristalizado por dissolução em metanol (290 mL), aquecimento a 70°C, adição em acetato de etil (400 mL) e resfriamento a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etil (60 mL) e seco em vácuo a 50°C para fornecer 28,3 g de Composto 6 (HPLC: área de 99,5%, ensaio de 1H RMN: 99,6%). Análise de Identidade RMN do Composto 6 O O=s 18Composto 6:

[00142] Os dados seguintes nas Tabelas 12 e 13 foram determinados utilizando uma amostra de 33,93 mg de Composto 6, um solvente de 8 mL de DMSO-D6, 99,9% de átomo D, e o instrumento foi um Bruker Avance III 400 MHz. São observados dois conformadores (cerca de 10:1) à temperatura ambiente. Devido à sobreposição de sinais de próton dos confórmeros maior e menor e sinal relativamente fraco do isômero menor em espectro 2D, apenas alguns dos picos de isômero menor em espectros de 1H e os correspondentes picos de cruzamento de 1H-1H-COZY são dados. Devido à baixa solubilidade do material em D6-DMSO alguns dos sinais HMBC esperados são mascarados por ruído de fundo.Tabela 12: Atribuição de 1H RMNa,c a A atribuição é baseada no padrão de acoplamento dos sinais, constantes de acoplamento e deslocamentos químicos. b Sinal fraco. c Os espectros são calibrados pelo pico residual do solvente (2,5 ppm). Tabela 13: Atribuição de 13C RMNa,b a A atribuição é baseada nos deslocamentos químicos e em acoplamentos 1H-13C extraídos de experiências HSQC e HMBC. b Os espectros são calibrados por um pico de solvente (39,54 ppm) Exemplo 7 - Preparação do Composto 7 (4-(3- (metilssulfinil)fenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina)

[00143] Adicionou-se ácido sulfúrico (42,23 g, 0,431 mol, 1eq) a uma mistura de cloreto de 4-hidroxi-4-(3- (metilssulfonil)fenil)-1-propilpiperidin-1-io (130 g, 0,431 mo, 1eq) e tolueno (650 mL) à temperatura ambiente. A solução de duas fases resultantes foi submetida ao refluxo durante 1 hora e o HPLC mostrou que o produto alcançou 95% de área. A mistura reacional foi resfriada até 20°C e a fase de tolueno foi decantada para fornecer um resíduo viscoso que foi diluído com água (600 mL) e neutralizado com 2N de NaOH até pH ~ 4,2. Adicionou-se gota a gota de peróxido de hidrogênio (50%, 32,21 g, 0,474 mol, 1,1eq) à fase aquosa e agitou-se a mistura a 60°C durante 1 hora, após que o produto atingiu 96% de área (HPLC).

[00144] Foi adicionado tolueno (600 mL) à mistura reacional e tornado básico primeiro com NaOH a 25% (60 g) e, finalmente, com NaOH a 10% até pH 12. As fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com tolueno (2 x 100 mL). As fases de tolueno combinadas foram lavadas com sulfito de sódio a 5% (150 mL), salmoura (150 mL) e água (150 mL). A fase de tolueno foi, então, concentrada sob vácuo em um rotavapor para fornecer 111,3 g de óleo (área de HPLC: 96,6%). O metanol foi adicionado (50 mL) ao resíduo e foi filtrado e resfriado em banho de gelo. Adicionou-se HCl seco em acetato de etil até pH 1-2 (120 mL) e adicionaram-se 100 mL de éter etílico para fornecer uma mistura de duas fases. A mistura foi semeada com o produto e a precipitação iniciada. A mistura reacional foi agitada em um banho de gelo (2-5°C) durante mais 1 hora, filtrada e lavada com uma mistura de 1/3 de acetato/éter de etil (100 mL) para fornecer 140 g de sólido amarelo claro muito higroscópico que foi seco em um rotavapor para 2h e armazenado sob nitrogênio em resfriamento profundo. O 4-(3- (metilssulfinil)fenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina- HCl seco é um sólido ligeiramente amarelado (94,1 g, 79% de rendimento, HPLC (254 nm): 96,3% de área, Ensaio de 1H RMN: 97,5%).Análise de Identidade de RMN do Composto 7

[00145] Os dados seguintes nas Tabelas 14 e 15 foram determinados utilizando uma amostra do Composto 7, um solvente de CDCl3, e os instrumentos foram um instrumento Bruker AMX500 e Avance III 800 MHz. Tabela 14: Atribuição de 1H RMNa aOs espectros são calibrados pelo pico residual do solvente (2,5 ppm). bAdição de pequena quantidade de C6D6 Tabela 15: Atribuição de 13C RMNa a Os espectros são calibrados por um pico de solvente (77,0 ppm) Exemplo 8 - Análise das quantidades dos Compostos 1, 2, 3, 4, 5 e 6 em uma amostra de substância fármaco de pridopidina.

[00146] Os compostos 1-7 são úteis para determinar a pureza de uma composição contendo pridopidina.

[00147] O procedimento utilizado para a determinação do ensaio e substâncias relacionadas em HCl de pridopidina é um método de HPLC de fase reversa utilizando coluna de fenil de ponte X (ou equivalente) e eluição de gradiente com detecção de UV a 268 nm. A fase móvel consiste em uma mistura de metanol e tampão de formato de amônio.

Aparelho

[00148] HPLC com bomba de gradiente, termostato de coluna e detector UV. Coluna: Waters, Phenyl X-bridge, 75 x 4,6 mm, 2,5 μm; ou uma coluna equivalente.

Instrução analítica Reagentes e soluções

[00149] Solventes: Metanol, grau HPLC; Água, MilliQ- água ou equivalente

[00150] Reagentes: Formato de amônio, puro; Hidróxido de amônio, 30% de A.C.S; Ácido fórmico, tampão de formato de amônio pa, 1,00 mM, pH 8,90 - 9,10: Peso 6,3 - 6,4 g de formato de amônio com precisão em um balão volumétrico de 1000 mL e adicionar 2,5 mL de solução de hidróxido de amônio a 30%. Dissolver e diluir com milliQ- água até 900 mL. Medir o pH da solução. O pH deve estar entre 8,90 e 9,10, caso contrário ajustar com hidróxido de amônio ou ácido fórmico. Diluir ao volume e filtrar através de um filtro HVLP de 0,45 μm.

[00151] Substâncias de referência: Amostra de Controle 1a: (pridopidina) (ver Figura 1; Amostra de Controle 2b (Composto 5, Composto 1, Composto 4, pridopidina, Composto 8, Composto 2, Composto 6, Composto 3) Tabela 16 Tabela 17: Condições analíticas Tabela 18: Tempo de retenção aproximado

Preparação do branco: Uso da fase de diluição. Duplicar frascos do branco (A e B). Preparação de referência A (apenas para substâncias relacionadas)

[00152] Utilizar a amostra de controle 2b. Injetar como está.

[00153] A solução de controle da amostra 2b é uma solução de pridopidina (0,44 mg/mL de base livre) fortificada com aproximadamente 1% de cada uma das impurezas: Composto 5, Composto 1, Composto 4, Composto 8, Composto 2, Composto 6 e Composto 3.

Preparação de referência B (apenas para ensaio)

[00154] Duplicar a preparação (B1 e B2).

[00155] Pesar 43-45 mg de referência de pridopidina em um balão volumétrico de 50 mL. Adicionar 25 mL de fase de diluição e agitar ou sonicar à temperatura ambiente até a referência ser dissolvida. Faça o volume com a fase de diluição. Concentração: 0,9 mg/mL de pridopidina. A solução padrão é estável durante 48 horas quando armazenada à luz do dia e à temperatura ambiente.

Preparação de referência C (apenas para substâncias relacionadas)

[00156] Preparação única (C).

[00157] Diluir 1 mL de referência B1 para 100 mL com a fase de diluição. Diluir mais 1 mL desta solução para 20 mL com a fase de diluição (padrão de sensibilidade, concentração correspondente a 0,05% da concentração da amostra).

Preparação de amostra

[00158] Preparação em duplicado (amostra A e B).

[00159] Pesar 43-45 mg da amostra de pridopidina em um balão volumétrico de 50 mL. Adicionar 25 mL de fase de diluição e agitar ou sonicar à temperatura ambiente até a amostra ser dissolvida. Faça o volume com a fase de diluição. Concentração: 0,9 mg/mL de pridopidina. A solução da amostra deve ser preparada de forma recente antes da utilização.

Ordem das determinações

[00160] Quando o sistema estiver equilibrado, injete as soluções na seguinte ordem: Tabela 19:

Cálculo Adequação do sistema Para substâncias relacionadas:

[00161] R1) O branco B deve estar isento de picos de interferência nos tempos de retenção do composto 5, composto 1, composto 4, pridopidina, composto 8, composto 2, composto 6 e composto 3.

[00162] R2) O tempo de retenção do pico da pridopidina deve ser 4,6 ± 0,5 min.

[00163] R3) Composto 5, Composto 1, Composto 4, pridopidina, Composto 8, Composto 2, Composto 6 e Composto 3 na Amostra de Controle 2b deve ser possível identificar de acordo com a Figura 2.

[00164] R4) O pico da pridopidina na referência C deve ter uma razão sinal/ruído maior ou igual a 3.

[00165] R5) Calcular o número de placas teóricas (N) e o fator de rejeição (T) para o pico da pridopidina na referência A. Número de placas teóricas 2:8000 e fator de rejeição 0,7 - 1,0.

[00166] R6) Calcular a resolução entre o Composto 5 e o Composto 1 na Amostra de Controle 2b, deve ser maior ou igual a 1,5.

[00167] R7) Se o problema com os picos divididos Composto 1 e Composto 4 aparecer, eles devem ser calculados como a soma de cada pico dividido.

Para o ensaio:

[00168] A1). A amostra B deve estar livre de pico de interferência no tempo de retenção da pridopidina.

[00169] A2) O tempo de retenção do pico da pridopidina deve ser de 4,6 ± 0,5 min.

[00170] A3) Calcular a % RSD das cinco áreas de referência B1. O RSD deve ser ~ 2,0%.

[00171] A4) Calcular o ensaio de cada injeção de referência B2. O ensaio deve estar no intervalo 99-101% p/p do ensaio da referência B1.

[00172] A5) Calcular o número de placas teóricas (N) e o fator de rejeição (T) para o pico da pridopidina na primeira injeção de referência B1. Número de placas teóricas 2: 8000 e fator de rejeição 0,7 - 1,0.

[00173] A6) Calcular o desvio entre as duas determinações do ensaio (Amostra A e B) de acordo com a eq. 1. O desvio deve ser menor ou igual a 2%.

[00174] A descrição do método analítico aqui descrita será atualizada para incluir critérios de aceitação para o número de placas teóricas (N) e o fator de rejeição (T) para o pico de pridopidina.

Resultado Para substâncias relacionadas:

[00175] O teor de substâncias relacionadas deve ser calculado como % da área e corrigido com fatores de resposta relativos e reportado como % de acordo com a eq. 2. %x teor em porcentagem de uma impureza ‘x’ área-%x área-% de uma impureza ‘x’ calculada a partir do cromatograma RRFx Fator de resposta relativo de uma impureza ‘x’

[00176] Uso dos seguintes fatores de resposta: Tabela 20

[00177] As demais substâncias relacionadas estarão corretas para a RRF 1.

[00178] Para o ensaio: Calcular o ensaio de pridopidina em % p/p utilizando a metodologia de padrão externo (ver abaixo). Utilizar o fator de resposta médio obtido a partir das cinco injeções de referência B1 para o cálculo. fx fator de resposta médio da pridopidina a partir da solução de referência B1 cxR Concentração de pridopidina na solução de referência (mg/mL) cxS Concentração da solução da amostra (mg/mL) AxR área da pridopidina em cada injeção de solução de referência B1 AxS área da pridopidina no cromatograma de amostras Tabela 21: Métodos Analíticos para Determinação de Impurezas na Substância Farmacêutica

[00179] Durante o curso da validação, os fatores de resposta para o Composto 5, Composto 1, Composto 4, Composto 8, Composto 2, Composto 6 e Composto 3 foram avaliados e comparados com o fator de resposta da pridopidina. O fator de resposta relativo das impurezas é apresentado na Tabela 22: Tabela 22: Fatores de Resposta Relativos Exemplo 9 - Especificação da Substância de Fármaco de Cloridrato de PridopidinaTabela 23

[00180] O Pridopidina HCl é um pó branco quase branco. As especificações do HCl de pridopidina são as seguintes:Tabela 24: Especificação da Substância do Fármaco do Cloridrato de PridopidinaExemplo 10 - Estabilidade acelerada e a longo prazo em Produto de Fármaco de Pridopidina HCl.

[00181] Os lotes 1, 2 e 3 foram fabricados de acordo com cGMP e em escala como a escala comercial esperada. Os lotes 4 e 5 foram fabricados de acordo com a rota de síntese real.

[00182] O programa de estabilidade para cada lote é detalhado abaixo na Tabela 25. Tabela 25: Programa de Teste de Estabilidade de Pridopidina HCl

[00183] Os dados de estabilidade para os lotes 1, 2,3, 4 e 5 podem ser encontrados nas Tabelas 26-37:

Sumário dos Resultados nas Tabelas 26-37 e conclusões: Aparência:

[00184] Não é observada qualquer alteração significativa na cor ou na forma quando armazenada a 40°C/75% de UR durante 6 meses, em 30°C/65% de UR durante 12 meses ou a 25°C/60% de UH até 48 meses. Forma cristalina:

[00185] Não se observa qualquer alteração na forma polimórfica quando o HCl de pridopidina é armazenado a 40°C/75% de UR durante 6 meses e em 30°C/65% de UR durante 12 meses. Os difratogramas de raios-X registrados após 18 meses a 25°C/60% de UR não mostraram alteração. As análises de raios-X serão realizadas novamente no final do programa de estabilidade a longo prazo (60 meses). Ensaio:

[00186] Quando o HCl de pridopidina é armazenado a 40°C/75% de UR durante até 6 meses, não é observada qualquer alteração significativa no ensaio. Similarmente, não é observada qualquer alteração significativa quando armazenada em 30°C/65% de UR durante 12 meses ou em 25°C/60% de UR durante 48 meses.

Impurezas:

[00187] Não se observa qualquer degradação de HCl de pridopidina quando a substância de fármaco é armazenada em 40°C/75% de UR durante 6 meses, em 30°C/65% de UR durante 12 meses ou em 25°C/60% de UH para até 48 meses.

Teor de água:

[00188] Não se observa qualquer alteração significativa no teor de água quando HCl de pridopidina é armazenado a 40°C/75% de UR durante 6 meses, em 30°C/65% de UR durante 12 meses ou a 25°C/60% de UR para até 48 meses.

Conclusão:

[00189] Nenhuma evidência de alterações relevantes foi observada para os parâmetros testados em qualquer das condições de armazenamento. HCl de Pridopidina é considerado físico e quimicamente estável quando armazenado a 40°C e 75% de UR por até 6 meses, em 30°C/65% de UR por até 12 meses ou em 25°C e 60% de UR por até 48 Meses. Exemplo 11 - Estudo de degradação forçada

[00190] Foi realizado um estudo de degradação forçada no produto de fármaco e na substância de fármaco de HCl de pridopidina. O material estudado foi submetido a hidrólise ácida e básica, tensão térmica tanto em estado sólido como em solução, oxidação, estresse induzido por umidade e fotólise.

[00191] O estudo mostrou que HCl de pridopidina é muito estável na maioria das condições estudadas, exceto quando submetido às condições oxidativas, onde foi observada degradação considerável. O produto de degradação principal foi o Composto 5. Houve também alguma degradação no estudo de hidrólise básica, mas apenas uma menor degradação total foi observada com o maior produto de degradação sendo não identificado.

[00192] O balanço de massa também foi investigado e encontrado para ser bom para todas as condições estudadas.

Resumo e conclusões dos Exemplos 10-11

[00193] As quantidades das impurezas orgânicas permaneceram abaixo dos critérios de aceitação em todas as condições testadas durante todos os períodos de tempo como mostrado no Exemplo 10. O composto 5, que é o único produto de degradação potencial conhecido (Exemplo 11), permaneceu baixo em todas as condições testadas Como mostrado no Exemplo 10.Exemplo 12 - Especificação do produto de fármaco de HCl de Pridopidina.

[00194] Conforme detalhado no exemplo 10, não foram detectados produtos de degradação no HCl de pridopidina em quaisquer condições de armazenamento. Além disso, não foram criadas impurezas adicionais durante a formação do produto de fármaco. Portanto, as mesmas quantidades das impurezas orgânicas do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6 que são controladas na substância de fármaco permanecem no produto de fármaco e os critérios de aceitação relativos às impurezas orgânicas do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 e Composto 6, como detalhado na Tabela 22, são relevantes para o produto de fármaco.Exemplo 13 - Análise em Lote de Substância de Fármaco de HCl de Pridopidina

[00195] Um número de lotes de substância de fármaco de HCl de Pridopidina foi fabricado em várias instalações de fabricação e subsequentemente analisados. Todos os lotes continham as impurezas identificadas conhecidas do Composto 5, Composto 1, Composto 4, Composto 8 Composto 6 e Composto 3 em níveis abaixo do limite de qualificação de 0,15%. Tabela 38: Análise do teor de cada uma das impurezas do Composto 5, Composto 1, Composto 4, Composto 8 Composto 6 e Composto 3 disponíveis nos lotes de API utilizados para estudos tóxicos. Exemplo 14 - Análise em Lote do Produto de Fármaco de HCl Pridopidina

[00196] Uma série de lotes de fármaco HCl de Pridopidina foram fabricados em várias instalações de fabricação e subsequentemente analisados. Tabela 39: Análise de lotes de HC1 de Pridopidina utilizados para estudos não clinicos e clinicos

Claims

1. Composto isolado, CARACTERIZADO por ter a estrutura: ou um sal deste.

2. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender pridopidina e um composto que tem a estrutura: ou um sal deste.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA por compreender uma quantidade de pridopidina e pelo menos um de Composto 1 e Composto 4, em que a) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou b) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 10% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA por compreender pridopidina ou sal deste e Composto 1 ou sal deste e um ou mais excipientes.

5. Composição farmacêutica, reivindicação 2, CARACTERIZADA por pridopidina e Composto 1 ou sal destee um ou mais excipientes.

6. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender pridopidina ou sal deste e combinação do Composto 1 ou sal deste e Composto 4 ou sal deste:

7. Composição farmacêutica, compreender pridopidina ou sal deste e pelo menos um dos Compostos 1 a 8 ou sais destes:

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA por compreender o sal pridopidina, em que o sal é o cloridrato, bromidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formato, acetato, aconato, ascorbato, benzenossulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartarato, tolueno-p-sulfonato.

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA por compreender o sal pridopidina em que o sal é o cloridrato.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA na forma de uma cápsula, um comprimido, uma pílula, um pó, um grânulo, uma solução líquida ou uma suspensão líquida.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA na forma unitária de dosagem oral.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA em que a forma unitária de dosagem oral compreende entre 22,5 e 315 mg de pridopidina.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA em que a forma unitária de dosagem oral compreende entre 45 e 250 mg de pridopidina.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA em que a forma unitária de dosagem oral compreende entre 45 e 135 mg de pridopidina.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA em que a forma unitária de dosagem oral compreende entre 90 e 315 mg de pridopidina.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA em que a forma unitária de dosagem oral compreende 22,5 mg de pridopidina, 45 mg de pridopidina, 67,5 mg de pridopidina, 90 mg de pridopidina, 100 mg de pridopidina, 112,5 mg de pridopidina, 125 mg de pridopidina, 135 mg de pridopidina, 150 mg de pridopidina, 180 mg de pridopidina, 200 mg de pridopidina, 250 mg de pridopidina, ou 315 mg de pridopidina.

17. Uso da composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16 CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para tratamento de doença de Huntington.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO em que a composição é administrada uma vez por dia ou para mais de uma administração diária.

19. Processo para produção de um produto fármaco de pridopidina, CARACTERIZADO por compreender obter uma substância de fármaco de pridopidina e misturar a substância de fármaco de pridopidina com excipientes adequados de modo a produzir o produto de fármaco de pridopidina, em que a substância de fármaco de pridopidina compreende a composição conforme definida na reivindicação 2, e em que a substância de fármaco de pridopidina compreende: i) uma quantidade de Composto 1 na substância de fármaco de pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 1, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) uma quantidade de Composto 4 na substância de fármaco pridopidina que não é superior a 0,15% em área de Composto 4, em relação à concentração de pridopidina.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO em que o processo compreende ainda submeter uma amostra da substância de fármaco de pridopidina para estabilizar testando antes da etapa de se determinar a quantidade de pelo menos um Composto 1 e Composto 4 na substância de fármaco da pridopidina.

21. Processo para a produção de um produto de fármaco da pridopidina para venda comercial CARACTERIZADO por compreender a obtenção de um lote de produto do fármaco da pridopidina que compreende: i) uma quantidade de Composto 1 no lote de produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 1, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) uma quantidade de Composto 4 no lote de produto do fármaco da pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 4, em relação à concentração de pridopidina, e preparar o lote de produto do fármaco da pridopidina para venda comercial.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO em que o processo compreende ainda determinar a quantidade de pelo menos um do Composto 1 e Composto 4 no lote de produto do fármaco da pridopidina.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO por compreender ainda submeter uma amostra do lote de produto do fármaco da pridopidina para estabilizar testando antes de se determinar a quantidade de pelo menos um Composto 1 e Composto 4 na amostra do lote de produto de fármaco da pridopidina.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA por compreender pelo menos um ou mais de 1-(3,3-bis(3-(metilsulfonil)fenil)propil)-4-(3- (metilsulfonil)fenil)piperidona (daqui para frente Composto 2), 1,4-bis((3-(1-propilpiperidin-4- il)fenil)sulfonil)butano (daqui para frente Composto 3), 4- (3-(metilsulfonil)fenil)-1-propilpiperidina 1-óxido (daqui para frente Composto 5), 1-(2-metilpentil)-4-(3- (metisulfonil)fenil)piperidina (daqui para frente Composto 6), e 4-(3-(metilsulfinil)fenil)-1-propil-1,2,3,6- tetrahidropiridina (daqui para frente Composto 7), em que a) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou b) Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou c) Composto 3 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou d) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou e) Composto 5 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou f) Composto 6 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA em que a) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,01% em área, e não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou b) Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,01% em área, e não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou c) Composto 3 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,03% em área, e não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou d) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,01% em área, e não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou e) Composto 5 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,01% em área, e não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou f) Composto 6 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade superior a 0,01% em área, e não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADA em que a) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,04% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou b) Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,05% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou c) Composto 3 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,05% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou d) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,04% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou e) Composto 5 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,04% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou f) Composto 6 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,04% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC.

27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADA em que a) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,01% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou b) Composto 2 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,01% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou c) Composto 3 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,03% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou d) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,01% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou e) Composto 5 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,01% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC, ou f) Composto 6 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,01% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método HPLC.

28. Composto isolado conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO em que é o Composto 4 como base livre.

29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA por compreender: a) pridopidina, e b) Composto 1, e c) Composto 4.

30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADA em que i) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou ii) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade não superior a 0,15% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC.

31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADA em que i) Composto 1 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,04% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC, ou ii) Composto 4 está presente na composição farmacêutica em uma quantidade inferior a 0,04% em área em relação à concentração de pridopidina, com base em uma determinação por um método de HPLC.

32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA em que a razão em peso do composto em relação ao peso da pridopidina na composição é de 99:1 a 1:99.

33. Processo, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO em que o lote de produto de fármaco de pridopidina compreende: i) uma quantidade de 1-(3,3-bis(3- (metilsulfonil)fenil)propil)-4-(3- (metilsulfonil)fenil)piperidona (daqui para frente Composto 2) no lote de produto de fármaco de pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 2, em relação à concentração de pridopidina, ou ii) uma quantidade de 1,4-bis((3-(1-propilpiperidin- 4-il)fenil)sulfonil)butano (daqui para frente Composto 3), no lote de produto de fármaco de pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 3, em relação à concentração de pridopidina, ou iii) uma quantidade de 4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1- propilpiperidina 1-óxido (daqui para frente Composto 5) no lote de produto de fármaco de pridopidina que não é superior a 0,15% em área do Composto 5, em relação à concentração de pridopidina, ou iv) uma quantidade de Composto 6 no lote de produto de fármaco de pridopidina que não é superior a 0,15% em área de 1-(2-metilpentil)-4-(3-(metisulfonil)fenil)piperidina (daqui para frente Composto 6), em relação à concentração de pridopidina.