BR112017024243B1

BR112017024243B1 - Sal de (s)-csa de s-cetamina, sal de (r)-csa de s-cetamina, produto, composição, uso e processos para a preparação de s-cetamina

Info

Publication number: BR112017024243B1
Application number: BR112017024243-5A
Authority: BR
Inventors: Cheng Yi Chen; Oliver Floegel; Michael Justus; Adrian Maurer; Karl Reuter; Tobias Strittmatter; Tobias Wedel
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2015-05-13
Filing date: 2016-05-13
Publication date: 2021-12-07
Also published as: EA201792503A1; BR112017024243A2; CL2020001852A1; CO2017011553A2; EP3294704B1; WO2016180984A1; CA2985696A1; JP6882990B2; CN107750245B; PH12017502024A1; US20180282266A1; IL255433B2; PE20180527A1; IL255433B1; KR20180008568A; AU2016260911A1; GT201700245A; CL2017002854A1; CR20170517A; MX2017014473A

Abstract

sal de (s)-csa de s-cetamina, sal de (r)-csa de s-cetamina e processos para a preparaçãode s-cetamina. a presente invenção refere-se a processos para a preparação de escetamina. a presente invenção refere-se adicionalmente a processos para a resolução de s-cetamina a partir de uma mistura racêmica ou enantiomericamente enriquecida de cetamina. a presente invenção refere-se adicionalmente a um sal de (s)- csa de s-cetamina, mais particularmente a uma forma mono-hidratada do sal de (s)-csa de s-cetamina; e a um sal de (r)-csa de r-cetamina.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. N° 62/160.659 depositado em 13 de maio de 2015, que está incorporado no presente documento em sua totalidade a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a processos para a prepara ção de (S)-cetamina. A presente invenção refere-se adicionalmente a processos para a resolução de S-cetamina a partir de uma mistura ra- cêmica ou enantiomericamente enriquecida de cetamina. A presente invenção refere-se adicionalmente a um sal de (S)- CSA de S- cetamina, mais particularmente a uma forma mono-hidratada do sal de (S)-CSA de S-cetamina; e a um sal de (R)-CSA de R-cetamina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] A cetamina (uma mistura racêmica dos enantiômeros S e R correspondentes) é um antagonista do receptor de NMDA, com uma ampla gama de efeitos em seres humanos, incluindo analgesia, anestesia, alucinações, efeitos dissociativos, pressão sanguínea elevada e broncodilatação. A cetamina é principalmente usada para a indução e manutenção de anestesia geral. Outros usos incluem a sedação em tratamento intensivo, analgesia (particularmente em medicina de emergência e tratamento de broncoespasmos). A cetamina também tem se mostrado eficaz no tratamento da depressão (particularmente no caso de pessoas que não responderam aos tratamentos antide- pressivos atuais). Em pacientes com transtorno depressivo maior, tem sido mostrado ainda que a cetamina produz um efeito antidepressivo rápido, atuando em poucas horas.

[004] O enantiômero S-cetamina (ou S-(+)-cetamina ou esceta- mina) tem uma potência ou afinidade maior para o receptor de NMDA e, dessa forma, permite potencialmente dosagens inferiores; e está disponível para o uso médico, administrado IV (por via intravenosa) ou IM (por via intramuscular), sob a marca comercial KETANEST S.

[005] HUDYMA, T.W. et al., no documento DE 2062620 A publicado em 15 julho de 1971, descrevem a resolução de cetamina com ácido L-tartárico natural. Hudyma et al. revelam ainda que as tentativas na resolução de cetamina com ácido canforsulfônico (CSA) não foram bem-sucedidas. STEINER K. et al., no documento DE 19619665 C2 publicado em 8 março de 2001 (patente equivalente U.S. N° 6.040.479) descrevem um processo para a resolução de cetamina com o uso de ácido L-tartárico em água ou uma mistura de água e um álcool e/ou cetona, éter ou éster. RUSSO, T. et al., na publicação PCT WO2001/098265 (publicação de patente equivalente U.S. N° 20030212143 A1), publicada em 15 de agosto de 2002, descrevem a resolução quiral de cetamina usando ácido L-tartárico em uma mistura de solvente e água.

[006] Existe uma necessidade de um método para a resolução do enantiômero de S-cetamina a partir da cetamina racêmica, em que (a) o processo não usa ácido tartárico quiral; (b) o processo compreende uma a três, de preferência, uma a duas etapas de cristalização (por exemplo, para evitar a perda de rendimento); (c) o processo resulta em um rendimento maior que cerca de 25%; (d) o processo utiliza solventes que são atóxicos e/ou não necessitam de manuseio especial; e/ou (e) o processo é adequado para a produção comercial ou de grande escala.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma forma mono-hidratada de sal de ácido (S)- canforsulfônico de S-cetamina (de preferência, uma forma mono- hidratada cristalina), um composto da fórmula (I-CSA)

(também conhecido pelo seu nome IUPAC de (+)- canforsulfonato de (S)-2-(2-clorofenil)-2-(metilamônio)ciclo-hexanona mono-hidratada), que compreende

reagir a cetamina (de preferência, cetamina racêmica) com ácido (S)-canforsulfônico, um composto conhecido, sendo que o ácido (S)-canforsulfônico está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares (em relação aos moles de cetamina); na presença de água; sendo que a água está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 3,5% a cerca de 15%; em um solvente orgânico; a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C até cerca da temperatura de refluxo d o solvente; para produzir a forma mono-hidratada de sal de (S)-CSA de S-cetamina; em que a forma mono-hidratada de sal de (S)-CSA de S- cetamina está presente em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 50% a cerca de 100%.

[008] A presente invenção se refere adicionalmente a um processo para a preparação de cloridrato de S-cetamina (também conhecido como escetamina), um composto de fórmula (I-HCI)

que compreende as etapas de: reagir a forma mono-hidratada de sal de ácido (S)- canfor- sulfônico de S-cetamina (preparado, por exemplo, conforme descrito acima) com uma base inorgânica; em um solvente ou mistura de solventes; de preferência, na presença de água; para produzir S-cetamina como uma base livre; e reagir a base livre de S-cetamina com HCl; para produzir o sal de cloridrato de S-cetamina correspondente.

[009] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de sal de ácido (R)-canforsulfônico de R-cetamina (de preferência, uma forma cristalina), um composto da fórmula (II-CSA)

que compreende:

reagir a cetamina (de preferência, cetamina racêmica) com ácido (R)-canforsulfônico, um composto conhecido, sendo que o ácido (R)-canforsulfônico está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares (em relação aos moles de cetamina); na presença de água; sendo que a água está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 3,5% a cerca de 15%; em um solvente orgânico; a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C até cerca da temperatura de refluxo d o solvente; para produzir uma mistura de produto compreendendo um sal de (R)-CSA de R-cetamina, de preferência, como um sólido, de preferência, como um hidrato (por exemplo, como um mono-hidrato) e S-cetamina; sendo que a S-cetamina permanece em solução; em que o sal de (R)-CSA de R-cetamina está presente em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 50% a cerca de 100%.

[0010] A presente invenção se refere adicionalmente a um processo para a preparação de cloridrato de S-cetamina (também conhecido como escetamina), um composto de fórmula (I-HCI)

que compreende as etapas de: Etapa 1:

reagir a cetamina (de preferência, cetamina racêmica) com ácido (R)-canforsulfônico, um composto conhecido, sendo que o ácido (R)-canforsulfônico está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares (em relação aos moles de cetamina); na presença de água; sendo que a água está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 3,5% a cerca de 15%; em um solvente orgânico; a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C até cerca da temperatura de refluxo do solvente; para produzir uma mistura de produto compreendendo um sal de (R)-CSA de R-cetamina, de preferência, como um hidrato (por exemplo, como um mono-hidrato), de preferência, como um sólido, e S-cetamina; sendo que a S-cetamina permanece em solução; e em que o sal de (R)-CSA de R-cetamina está presente em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 50% a cerca de 100%.

Etapa 2:

[0011] filtrar a mistura de produto (da Etapa 1) para produzir o sal de ácido (R)-canforsulfônico de R-cetamina como um sólido e um filtrado compreendendo S-cetamina;

Etapa 3:

[0012] reagir a S-cetamina (no filtrado ou, opcionalmente, isolada a partir do filtrado através, por exemplo, da reação com uma base inorgânica adequadamente selecionada e extração com um solvente orgânico adequadamente selecionado) com HCl; para produzir o sal de cloridrato de S-cetamina correspondente.

[0013] A presente invenção refere-se ainda a uma forma mono- hidratada de sal de (S)-CSA de S-cetamina, de preferência, uma forma mono-hidratada cristalina de sal de (S)-CSA de S-cetamina, conforme descrito em detalhes mais adiante no presente documento.

[0014] A presente invenção refere-se adicionalmente a um sal de (R)-CSA de R-cetamina, de preferência, uma forma cristalina de sal de (R)-CSA de R-cetamina, conforme descrito em detalhes doravante no presente documento.

[0015] A presente invenção refere-se, adicionalmente, a um produto preparado de acordo com qualquer um dos processos aqui descritos.

[0016] Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica feita pela mistura de um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos e um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma ilustração da invenção é um processo para produzir uma composição farmacêutica que compreende misturar um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0017] Exemplificando a invenção estão métodos para tratar um transtorno de depressão resistente ao tratamento mediado por que compreendem administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos.

[0018] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos para o uso como um medicamento. Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos para uso no tratamento de depressão resistente ao tratamento. Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição que compreende um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos para o tratamento de depressão resistente ao tratamento.

[0019] Outro exemplo da invenção é o uso de um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos na preparação de um medicamento para o tratamento de depressão resistente ao tratamento, em um indivíduo que necessita do mesmo. Em outro exemplo, a presente invenção se refere a um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos para o uso em um método para tratamento de depressão resistente ao tratamento, em um indivíduo que necessita do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA

[0020] A Figura 1 ilustra um espectro de pXRD para uma amostra representativa da forma mono-hidratada cristalina do sal de (S)-CSA de S-cetamina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0021] A presente invenção se refere a processo(s) para a preparação de S-cetamina, cloridrato de S-cetamina, S-cetamina^sal de (S)- CSA (o sal de (S)-CSA de S-cetamina) e uma forma mono-hidratada (de preferência, cristalina) de S-cetamina^sal de (S)-CSA. A presente invenção se refere a processo(s) para a preparação de R-cetamina^sal de (R)-CSA (o sal de (R)-CSA de R-cetamina), de preferência, uma forma cristalina de R-cetamina^sal de (R)-CSA. A presente invenção se refere ainda a processo(s) para a resolução de S-cetamina a partir de uma mistura racêmica ou enantiomericamente enriquecida de ce- tamina.

[0022] A presente invenção se refere adicionalmente a um sal de (S)-CSA de S-cetamina, de preferência, um sal de (S)-CSA de S- cetamina mono-hidratado, com mais preferência, um sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado cristalino. A presente invenção se refere adicionalmente a um sal de (R)-CSA de R-cetamina, de preferência, um sal de (R)-CSA cristalino de R-cetamina. A presente invenção se refere ainda a qualquer sal de CSA, conforme descrito na presente invenção.

[0023] Conforme usado na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "cetamina" significa uma mistura racê- mica ou enantiomericamente enriquecida de cetamina, um composto da seguinte estrutura

também conhecido como 2-(2-clorofenil)-2- (metilamino)ciclo-hexanona. Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "mistura enantiomericamente enriquecida" significa uma mistura dos enantiômeros (S)- e (R)- correspondentes, em que um dos ditos enantiômeros está presente em um excesso enantiomérico maior que cerca de 50%, de preferência, presente em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 50% a cerca de 95%, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, de preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 75% a cerca de 95%.

[0024] Em uma modalidade da presente invenção, a cetamina é racêmica. Em outra modalidade da presente invenção, a cetamina é uma mistura enantiomericamente enriquecida, sendo que o enantiôme- ro (S)- ou (R)- está presente em um excesso enantiomérico maior que cerca de 50%, de preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 50% a cerca de 99%, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, por exemplo, em um excesso enantiomérico de cerca de 51%, 55%, 60%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 90,5%, 91%, 91,5%, 92%, 92,5%, 93%, 93,5%, 94%, 94,5%, 95%, 95,5%, 96%, 96,5%, 97%, 97,5%, 98%, 98,5% ou 99%.

[0025] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, o termo "S-cetamina" significa o enantiômero (S) de cetamina, como uma base livre, um composto da fórmula (I)

também conhecido como (S)-2-(2-clorofenil)-2- (metilamino)ciclo-hexanona. Em uma modalidade, a S-cetamina está presente em um excesso enantiomérico maior que cerca de 50% ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, com mais preferência, em um excesso enantiomérico maior que cerca de 75%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico maior que cerca de 85%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 90% a cerca de 100% ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, com mais preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de 95% a cerca de 99%, por exemplo, em um excesso enantiomérico de cerca de 90%, 90,5%, 91%, 91,5%, 92%, 92,5%, 93%, 93,5%, 94%, 94,5%, 95%, 95,5%, 96%, 96,5%, 97%, 97,5%, 98%, 98,1%, 98,2%, 98,3%, 98,4%, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% ou 100%.

[0026] Conforme usado na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "escetamina" significa o sal de ácido clorídrico do enantiômero (S) de cetamina, um composto da fórmula (I-HCl)

também conhecido como cloridrato de (S)-2-(2-clorofenil)-2- (metilamino)ciclo-hexanona.

[0027] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "R-cetamina" significa o enantiômero (R) de ce- tamina, como uma base livre, um composto da fórmula (II)

também conhecido como (R)-2-(2-clorofenil)-2- (metilamino)ciclo-hexanona. Em uma modalidade, R-cetamina está presente em um excesso enantiomérico maior que cerca de 50% ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, com mais preferência, em um excesso enantiomérico maior que cerca de 75%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico maior que cerca de 85%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 90% a cerca de 100% ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, com mais preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de 95% a cerca de 99%, por exemplo, em um excesso enantiomérico de cerca de 90%, 90,5%, 91%, 91,5%, 92%, 92,5%, 93%, 93,5%, 94%, 94,5%, 95%, 95,5%, 96%, 96,5%, 97%, 97,5%, 98%, 98,1%, 98,2%, 98,3%, 98,4%, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% ou 100%.

[0028] Conforme usado na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "S-CSA" significa (+)-ácido canforsulfô- nico, também conhecido como ácido (1S, 4R)-canforsulfônico. Conforme usado na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "R-CSA" significa -(-)ácido canforsulfônico, também conhecido como ácido (1R, 4S)-canforsulfônico. (O ácido canforsulfônico também é conhecido por seu nome IUPAC ácido (7,7-dimetil-2- oxobiciclo[2.2.1]heptano-1-il)metanossulfônico).

[0029] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de depressão refratária ao tratamento ou resistente ao tratamento, em que o produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos é administrado em uma quantidade de dosagem na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, de preferência, de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, de preferência, de cerca de 0,1 mg a cerca de 250 mg ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso. Em outra modalidade, a presente invenção se refere a métodos para o tratamento de depressão refratáriaao tratamento ou resistente ao tratamento, em que um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos é administrado em uma quantidade de dosagem na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg, de preferência, selecionado do grupo consistindo em 0,01 mg, 0,025 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg e 500 mg.

[0030] Conforme usado na presente invenção, a notação "*"deve significar a presença de um centro estereogênico.

[0031] Onde os compostos têm, de acordo com esta invenção, ao menos um centro quiral, os mesmos devem existir adicionalmente como enantiômeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, os mesmos devem existir adicionalmente como diaste- reômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção. De preferência, quando o composto estiver presente sob a forma de um enantiômero, o enantiômero está presente em um excesso enan- tiomérico maior que ou igual a cerca de 80%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 90%, com mais preferência ainda em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 95%, com mais preferência ainda em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 98% e, com a máxima preferência, em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 99%. De modo similar, quando o composto estiver presente sob a forma de um diastereômero, o diastereômero estará presente em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 80%, com mais preferência em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 90%, com mais preferência ainda em um excesso diastereomé- rico maior que ou igual a cerca de 95%, com mais preferência ainda em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 98% e, com a máxima preferência, em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 99%.

[0032] Além disso, entende-se que dentro do escopo da presente invenção, qualquer elemento, em particular, quando mencionado em relação a um composto da fórmula (I), deve incluir todos os isótopos e misturas isotópicas do dito elemento, ocorrendo naturalmente ou produzidos sinteticamente, com abundância natural ou em uma forma enriquecida isotopicamente. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui em seu escopo 1H, 2H (D), e 3H (T). De modo similar, referências a carbono e oxigênio incluem em seu escopo, respectivamente, 12C, 13C e 14C, e 16O e 18O. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Os compostos radiomarcados da fórmula (I) podem compreender um isótopo radioativo selecionado do grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, dOO dOC dOd _ ~7C ~7O ~7~7 OO _ _ _ _ __ _ 123 125 131 75 76 77 82 I, I, I, Br, Br, Br e Br. De preferência, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C e 18F.

[0033] As abreviações usadas no relatório descritivo, particularmente, nos Esquemas e nos Exemplos, são as seguintes:

[0034] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "forma isolada"significará que o composto está presente em uma forma que é separada de qualquer mistura sólida com outro(s) composto(s), sistema solvente ou meio biológico. Em uma modalidade da presente invenção, um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos está presente em uma forma isolada. Em outra modalidade, o sal de (S)-CSA de S- cetamina, de preferência, a forma mono-hidratada do sal de (S)-CSA de S-cetamina, com mais preferência, a forma mono-hidratada cristalina do sal de (S)-CSA de S-cetamina, está presente em uma forma isolada. Em outra modalidade, o sal de (R)-CSA de R-cetamina, de preferência, a forma cristalina do sal de (R)-CSA de R-cetamina sal, está presente em uma forma isolada.

[0035] Conforme usado na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "forma substancialmente pura" deve significar que a porcentagem em mol de impurezas no composto isolado é menor que cerca de 5 por cento em mol, de preferência, menos que cerca de 2 por cento em mol, com mais preferência, menos que cerca de 0,5 por cento em mol, e, com a máxima preferência, menos que cerca de 0,1 por cento em mol. Em uma modalidade da presente in-venção, um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos está presente como uma forma substancialmente pura. Em outra modalidade, o sal de (S)-CSA de S-cetamina, de preferência, a forma mono-hidratada de sal de (S)-CSA de S-cetamina, com mais preferência, a forma mono-hidratada cristalina do sal de (S)-CSA de S-cetamina, está presente sob uma forma substancialmente pura. Em outra modalidade, o sal de (R)-CSA de R-cetamina, de preferência, a forma cristalina do sal de (R)-CSA de R-cetamina, está presente como uma forma substancialmente pura.

[0036] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "substancialmente isento de uma forma (s) de sal correspondente", quando usado para descrever o composto da fórmula (I), deve significar que a porcentagem em mol da (s) forma (s) de sal correspondente na base isolada da fórmula (I) é menor que cerca de 5 por cento em mol, de preferência, menor que cerca de 2 por cento em mol, com mais preferência, menor que cerca de 0,5 por cento em mol, e, com a máxima preferência, menor que cerca de 0,1 por cento em mol. Em uma modalidade da presente invenção, um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos está presente em uma forma que é substancialmente isenta de forma(s) de sal correspondente. Em outra modalidade, o sal de (S)-CSA de S- cetamina, de preferência, a forma mono-hidratada de sal de (S)-CSA de S-cetamina, com mais preferência, a forma mono-hidratada cristalina de sal de (S)-CSA de S-cetamina, está presente em uma forma que é substancialmente isenta de forma (s) de sal correspondente. Em outra modalidade, o sal de (R)-CSA de R-cetamina, de preferência, uma forma cristalina do sal de (R)-CSA de R-cetamina, está presente em uma forma que é substancialmente isenta de forma (s) de sal correspondente.

[0037] Conforme usado na presente invenção, o termo "depressão refratária ao tratamento ou depressão resistente ao tratamento" e a abreviatura "TRD"serão definidos como transtorno depressivo maior que não responde a cursos adequados de pelo menos dois antide- pressivos, de preferência, dois ou mais antidepressivos, com mais preferência, de dois a três, antidepressivos.

[0038] O versado na técnica reconhecerá que a falha em responder a um curso adequado de um determinado antidepressivo pode ser determinada retrospectivamente ou prospectivamente. Em uma modalidade, ao menos uma dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo é determinada prospectivamente. Em uma outra modalidade, ao menos duas dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo são determinadas prospectivamen- te. Em uma outra modalidade, ao menos uma dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo é determinada retrospectivamente. Em uma outra modalidade, ao menos duas dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo são determinadas retrospectivamente.

[0039] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, os termos "tratar", "tratamento" e similares, devem incluir o manejo e o cuidado de um indivíduo ou paciente (de preferência, mamífero, com mais preferência, ser humano) com o propósito de combater uma doença, uma condição, ou um distúrbio e inclui a administração de um composto da presente invenção para evitar o início dos sintomas ou complicações, aliviar os sintomas ou complicações, ou eliminar a doença, a condição, ou o distúrbio.

[0040] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, os termos "prevenir" e "prevenção"incluem (a) reduzir a frequência de um ou mais sintomas; (b) reduzir a gravidade de um ou mais sintomas; (c) o retardo ou prevenção do desenvolvimento de sintomas adicionais; e/ou (d) o retardo ou prevenção de desenvolvimento de um distúrbio ou condição.

[0041] O versado na técnica reconhecerá que quando a presente invenção refere-se a métodos de prevenção, um indivíduo em necessidade disto (isto é, um indivíduo necessitando desse tratamento de prevenção) incluirá qualquer indivíduo ou paciente (de preferência, um mamífero, com mais preferência, um ser humano) que sofreu ou exibiu pelo menos um sintoma do distúrbio, doença ou condição a ser prevenida. Adicionalmente, um indivíduo em necessidade disto pode ser ainda um indivíduo (de preferência, um mamífero, com mais preferência um ser humano) que não exibiu nenhum sintoma do distúrbio, doença ou condição a ser prevenida, mas que foi considerado por um médico, clínico ou outro profissional da área médica como estando em risco para desenvolver o dito distúrbio, doença ou condição. Por exemplo, pode-se considerar que o indivíduo está em risco de desenvolver um distúrbio, doença ou afecção (e, portanto, em necessidade de prevenção ou tratamento preventivo) como uma consequência do histórico médico do indivíduo, incluindo, mas não se limitando ao histórico familiar, pré-disposição, distúrbios ou afecções coexistentes (co- mórbidas), teste genético e similares.

[0042] O termo "indivíduo", para uso na presente invenção, refere- se a um animal, de preferência, um mamífero, com a máxima preferência, um ser humano, que seja o objeto de tratamento, observação ou experimento. De preferência, o indivíduo experimentou e/ou exibiu pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio a ser tratado e/ou prevenido.

[0043] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", para uso na presente invenção, significa a quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido animal ou de ser humano que estiver sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico, ou por outro profissional de saúde, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio que estiverem sendo tratados.

[0044] As dosagens otimizadas a serem administradas podem ser prontamente determinadas pelos versados na técnica e irão variar de acordo com o composto ou compostos particulares usados, o modo de administração, a resistência da preparação e o avanço da condição da doença. Além disso, fatores associados ao paciente particular sendo tratado, incluindo o sexo do paciente, sua idade, seu peso, sua dieta e o tempo de administração e doenças concomitantes, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.

[0045] O versado na técnica irá reconhecer que tanto ensaios in vivo quanto in vitro que usem células e/ou modelos animais adequados conhecidos e em geral, aceitos preveem a habilidade de um composto de teste de tratar ou prevenir um dado distúrbio.

[0046] O versado na técnica adicionalmente reconhecerá que os testes clínicos em seres humanos incluindo testes da primeira faixa de dose em seres humanos e eficácia, em pacientes saudáveis e/ou aqueles que sofrem de um certo distúrbio, podem ser realizados de acordo com os métodos bem conhecidos nas técnicas clínica e médica.

[0047] Como usado aqui, o termo "composição"tem por objetivo abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto, que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[0048] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não são qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que quando o termo "cerca de" for usado, explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a se referir ao valor real fornecido, destinando- se também a se referir à aproximação desse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido.

[0049] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas da presente invenção são referidas como uma faixa de aproximadamente uma quantidade X para aproximadamente uma quantidade Y. É entendido que, onde uma faixa é referida, a faixa não se limita aos limites superior e inferior referidos, mas sim inclui a faixa total de cerca da quantidade X até cerca da quantidade Y, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso.

[0050] Em que as expressões de excesso enantiomérico citadas na presente invenção relatam que a % de e.e. é maior que cerca de X%, em que a dita expressão é compreendida como significando uma faixa de um excesso enantiomérico de mais que cerca de X% a cerca de 100% ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso.

[0051] Exemplos de solventes, bases, temperaturas de reação e outros parâmetros e componentes de reação adequados são fornecidos nas descrições detalhadas que seguem na presente invenção. O versado na técnica irá reconhecer que a lista dos ditos exemplos não pretende ser e não deve ser entendida como limitadora de qualquer forma da invenção estabelecida nas reivindicações que se seguem depois disso.

[0052] Como mais amplamente fornecidos nesta descrição escrita, termos como "reagindo" e "reagido"são usados na presente invenção em referência a uma entidade química que é qualquer uma das seguintes: (a) a forma realmente mencionada dessa entidade química, e (b) qualquer uma das formas dessa entidade química no meio em que o composto estiver sendo considerado, ao ser nomeado.

[0053] O versado na técnica reconhecerá que, onde não for especificado de outro modo, a(s) etapa(s) de reação será(ão) executa- da(s) sob condições adequadas de acordo com métodos conhecidos para fornecer o produto desejado. O versado na técnica irá reconhecer adicionalmente que, no relatório descritivo e nas reivindicações, conforme apresentado na presente invenção, em que um reagente ou uma classe/tipo de reagente (por exemplo, base, solvente, etc.) é mencionado em mais de um uma etapa de um processo, os reagentes individuais são independentemente selecionados para cada etapa de reação, e podem ser iguais ou distintos entre si. Por exemplo, onde duas etapas de um processo se referem a uma base orgânica ou inorgânica como um reagente, a base orgânica ou inorgânica selecionada para a primeira etapa pode ser igual ou distinta da base orgânica ou inorgânica da segunda etapa. Adicionalmente, o versado na técnica irá reconhecer que, quando uma etapa de reação da presente invenção puder ser executada em uma gama de solventes ou sistemas solventes, a dita etapa de reação poderá, também, ser executada em uma mistura dos solventes adequados ou sistemas solventes. O versado na técnica irá reconhecer ainda que, quando duas etapas de processo ou reação consecutivas são executadas sem o isolamento do produto intermediário (isto é, o produto da primeira das duas etapas de processo ou reação consecutivas), então, a primeira e a segunda etapas de processo ou reação podem ser executadas no mesmo solvente ou sistema solvente; ou, alternativamente, podem ser executadas em solventes ou sistemas solventes diferentes após a troca de solvente, que podem ser completadas de acordo com métodos conhecidos.

[0054] O versado na técnica irá ainda reconhecer que a(s) eta- pa(s) de processo ou reação conforme aqui descrito (ou reivindicado) são deixadas prosseguir por um período de tempo suficiente até que a reação esteja completa, conforme determinado por qualquer método conhecido pelo versado na técnica, por exemplo, cromatografia (por exemplo, HPLC). No presente contexto, uma "etapa de processo ou reação completa" significa que a mistura de reação contém uma quan-tidade significativamente diminuída do(s) material (materiais) de parti- da/reagente(s) e uma quantidade significativamente reduzida do(s) produto(s) desejado(s), em comparação com as quantidades de cada presentes no início da reação.

[0055] Uma HPLC quiral contra um padrão pode ser usada para determinar o percentual de excesso enantiomérico (% de ee). O excessoenantiomérico pode ser calculado da seguinte forma

onde Rmoles e Smoles são as frações molares de R e S na mistura, de tal modo que Rmoles+Smoles = 1. O excesso enantioméri- co pode, alternativamente, ser calculado a partir de rotações específicas do enantiômero desejado e da mistura preparada da seguinte forma:

[0056] Para uso em medicamentos, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis". Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico.Além disso, quando os compostos da invenção transportam uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou de magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Portanto, sais farmaceutica- mente aceitáveis representativos incluem, mas não se limitam aos se- guintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, man- delato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsi- lato, nitrato, sal de amônio de N-metilglicamina, oleato, pamoato (em- bonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

[0057] Os ácidos representativos que podem ser usados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam aos seguintes: ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2- dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzeno sulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canfo- rsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido ca- proico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossul- fônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glicoeptônico, ácido D- glicônico, ácido D-glicurônico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido me- tanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5- dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoi- co, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4- amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenossulfônico e ácido undecilênico.

[0058] As bases representativas que podem ser usadas na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam aos seguintes: amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, didetanolamina, dietilamina, 2- (dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2- hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2- hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietano- lamina, trometamina e hidróxido de zinco.

Resolução de Cetamina (métodos gerais)

[0059] A presente invenção refere-se a um processo para a resolução de cetamina em seus enantiômeros e, mais particularmente, a processos para a preparação de um sal de (S)-CSA de S-cetamina e um sal de HCl de S-cetamina, conforme descrito em mais detalhes no Esquema 1, abaixo.

[0060] Consequentemente, a cetamina (de preferência, cetamina racêmica) é reagida com ácido (S)-canforsulfônico (também conhecido como (+)-CSA ou S-CSA)), um composto conhecido; sendo que o (S)- CSA está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares (em relação à quantidade de cetami- na), ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, de preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,75 a cerca de 1,2 equivalente molar, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalente molar, com mais preferência, em uma quantidade de cerca de 1 equivalente molar; na presença de água; sendo que a água está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 3,5% a cerca de 15% (em peso no solvente), ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, de preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 3,8% a cerca de 11%, com mais preferência em uma quantidade na faixa de cerca de 5% a cerca de 10%, com mais preferência em uma quantidade na faixa de cerca de 6% e cerca de 8% (por exemplo, cerca de 6,7%); em um solvente orgânico adequadamente selecionado, como um éter adequadamente selecionado (por exemplo, um éter cíclico) como THF, 2-metil-THF e similares, ou, uma cetona adequadamente selecionada como metil etil cetona, acetona, metil isobutil ceto- na, e similares, de preferência, metil etil cetona ou 2-metil-THF, com mais preferência 2-metil-THF; a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C a cerca da temperatura de refluxo do solvente, ou qualquer temperatura ou faixa dentro disso, de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 30°C a cerca de 100°C, com mais p referência a uma temperatura na faixa de cerca de 50°C a cerca de 80 °C (por exemplo, a cerca de 70°C, a cerca de 75°C, a cerca de 80°C, a cerca de 100°C); para produzir o sal de (S)-CSA de S-cetamina mono- hidratado correspondente, de preferência, como um sólido, com mais preferência, sob a forma de um sólido cristalino; em que o sal de (S)- CSA de S-cetamina mono-hidratado está, de preferência, presente em um excesso enantiomérico maior que cerca de 50%, de preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 50% a cerca de 100%, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, com mais preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 75% a cerca de 100%, com mais preferência em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 80% a cerca de 100%, com mais preferência em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 90% a cerca de 100%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 98% a cerca de 100%. Em um exemplo, o sal de (S)-CSA de S- cetamina mono-hidratado é preparado em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 90%. Em outro exemplo, o sal de (S)- CSA de S-cetamina mono-hidratado é preparado em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 96%.

[0061] De preferência, o sal de (S)-CSA de S-cetamina mono- hidratado é isolado por métodos conhecidos, por exemplo, por filtração.

[0062] O versado na técnica reconhecerá que a mistura de produto resultante da reação acima de cetamina com (S)-CSA irá abranger o sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado (como um precipitado ou suspensão) e R-cetamina (protonado, em solução). Adicionalmente, o versado na técnica reconhecerá que após a filtração do sal de (S)- CSA de S-cetamina mono-hidratado, o licor-mãe ou filtrado irá compreender R-cetamina enantiomericamente enriquecida.

[0063] O sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado é opcionalmente recristalizado, de acordo com métodos conhecidos, a partir de um solvente ou mistura de solventes adequadamente selecionados, (por exemplo, de THF, metil etil cetona ou uma mistura de THF e água), de preferência, na presença de (ou em uma mistura com) água.

[0064] O sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado é ainda opcionalmente reagido com uma base adequadamente selecionada, de preferência, uma base inorgânica como K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, NaOH, KOH e similares, de preferência, K2CO3; sendo que a base está presente, de preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 10 equivalentes molares (em relação aos moles do mo- no-hidrato de sal de (S)- CSA de S-cetamina), de preferência, na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 5,0 equivalentes molares, com mais preferência, na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares (por exemplo, cerca de 1,2 equivalente molar); em um solvente adequadamente selecionado, como acetato de isopropila, acetato de etila, tolueno e similares, de preferência, acetato de isopropila; de preferência, um solvente que não é miscível com água; para produzir a S-cetamina correspondente, como uma base livre. O versado na técnica irá reconhecer que o excesso enantio- mérico da base de S-cetamina será aproximadamente igual ao excessoenantiomérico do sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado, uma vez que não se espera que a reação com a base inorgânica afete o estereocentro (por exemplo, resultando em racemização no estereo- centro).

[0065] De preferência, a base livre de S-cetamina é isolada de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por filtração.

[0066] A base livre de S-cetamina é ainda opcionalmente reagida, de acordo com métodos conhecidos, com um ácido adequadamente selecionado, como HCl (por exemplo, como gás de HCl), para produzir o sal de adição de ácido correspondente, de preferência, o sal de clo- ridrato correspondente. O versado na técnica reconhecerá que o excessoenantiomérico de sal de S-cetamina, de preferência, o sal de cloridrato de S-cetamina será aproximadamente igual a ou maior que o excesso enantiomérico da S-cetamina, uma vez que não se espera que a reação com o ácido adequadamente selecionado afete o estere- ocentro (por exemplo, resultando em racemização no estereocentro).

[0067] Em uma modalidade da presente invenção, a base livre S- cetamina é reagida com o ácido, de preferência, HCI, em que a quantidade do ácido está na faixa de cerca de 0,8 a cerca de 5,0 equivalentes molares (em relação aos moles de base de S-cetamina), com mais preferência em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 equivalentes molares, com mais preferência em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 1,5 equivalente molar (por exemplo, cerca de 1,2 equivalente molar).

[0068] A presente invenção refere-se ainda a um processo para a resolução de cetamina em seus enantiômeros e, mais particularmente, a um processo para a preparação de um sal de (R)-CSA de R- cetamina e um sal de HCl de S-cetamina, conforme descrito em mais detalhes no Esquema 2, abaixo.

[0069] Consequentemente, a cetamina (de preferência, cetamina racêmica) é reagida com ácido (R)-canforsulfônico (também conhecido como (-)-CSA ou R-CSA)), um composto conhecido; sendo que o (R)- CSA está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares (em relação à quantidade de cetamina), ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, de preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,75 a cerca de 1,5 equivalente molar, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 1,0 equivalente molar; na presença de água; sendo que a água está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 3,5% a cerca de 15% (em peso no solvente), ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, de preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de 7,5% a cerca de 12,5%, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 9%; em um solvente orgânico adequadamente selecionado, como um éter adequadamente selecionado (por exemplo, um éter cíclico) como THF, 2-metil-THF e similares, ou, uma cetona adequadamente selecionada como metil etil cetona, acetona, metil isobutil ceto- na, e similares, de preferência, metil etil cetona ou 2-metil-THF, com mais preferência 2-metil-THF; a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C a cerca da temperatura de refluxo do solvente, ou qualquer temperatura ou faixa dentro disso, de preferência, a uma temperatura na faixa de cerca de 30°C a cerca de 100°C; para produzir uma mistura de produto que compreende o sal de (R)-CSA de R-cetamina correspondente, preferencialmente, como um hidrato (por exemplo, como um mono-hidrato), de preferência, como um sólido, com mais preferência sob a forma de um sólido cristalino (por exemplo, como um precipitado); em que o sal de (R)-CSA de R-cetamina está, de preferência, presente em um excesso enantiomérico maior que cerca de 50%, de preferência, em um excessoenantiomérico na faixa de cerca de 50% a cerca de 100%, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, com mais preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 75% a cerca de 100%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico de cerca de 96%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 98% a cerca de 100%; e S-cetamina; sendo que a S-cetamina permanece em solução; sendo que a S-cetamina está, de preferência, presente em um excesso enantiomérico maior que cerca de 50%, de preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 50% a cerca de 100%, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, com mais preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 75% a cerca de 100%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico de cerca de 96%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 98% a cerca de 100%.

[0070] Embora não destinado a ser limitante ou definitivo, teoriza- se que a S-cetamina, que permanece em solução na mistura do produto descrito acima, pode estar presente em uma forma básica protonada (protonada por qualquer excesso de (R)-CSA presente).

[0071] De preferência, o sal de (R)-CSA de R-cetamina é isolado de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por filtração. O versado na técnica reconhecerá que a filtração da mistura de produto produzirá o sal de (R)-CSA de R-cetamina como um sólido e um filtrado ou licor-mãe compreendendo S-cetamina.

[0072] A S-cetamina é, então, ainda opcionalmente isolada do filtrado ou licor-mãe (de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, através da reação com uma base inorgânica adequadamente selecionada, como K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, NaOH, KOH e similares, e ainda extraindo com um solvente orgânico adequadamente selecionado, de preferência, um solvente orgânico que não é miscível com água, como 2-metil-THF, acetato de isopropila e similares, de preferência, acetato de isopropila) e/ou reagido (de acordo com métodos conhecidos), com um ácido adequadamente selecionado, como HCl (por exemplo, como gás de HCl), para produzir o sal de adição ácida cor-respondente, de preferência, o sal de cloridrato correspondente. O versado na técnica reconhecerá que o excesso enantiomérico de sal de S-cetamina, de preferência, o sal de cloridrato de S-cetamina será aproximadamente igual a ou maior que o excesso enantiomérico da S- cetamina, uma vez que não se espera que a reação com o ácido adequadamente selecionado afete o estereocentro (por exemplo, resultando em racemização no estereocentro).

[0073] Em uma modalidade da presente invenção, a S-cetamina é reagida com o ácido, de preferência, HCI, em que a quantidade do ácido está na faixa de cerca de 0,8 a cerca de 5,0 equivalentes molares (em relação aos moles de base de S-cetamina), com mais preferência em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 equivalentes molares, com mais preferência em uma quantidade na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 1,5 equivalente molar (por exemplo, cerca de 1,2 equivalente molar).

Formas Cristalinas

[0074] As formas cristalinas da presente invenção, por exemplo, a forma mono-hidratada do sal de (S)-CSA de S-cetamina podem ser caracterizadas, por exemplo, por difração de raios X em pó (pXRD), TG-FTIR, CVD, DVS, análise de Karl-Fischer, rotação óptica e outros métodos conhecidos para determinar as propriedades físicas de um sólido ou cristal.

[0075] Os diafratogramas de raios X em pó (espectros de difração, pXRD) obtidos na presente invenção foram medidos usando um difra- tômetro de raios X usando radiação de CukΑ. A amostra pilada foi carregada de volta em um suporte para raios X convencional. A amostra foi escaneada de 3 a 40°2 Θcom um tamanho de passo de 0,01°2 Θe um tempo por passo de 5,0 segundos. Ajustes de tensão e corrente do instrumento foram 40 kV e 30 mA.

[0076] As medições de termogravimetria acoplada à espectrosco- pia na região do infravermelho com transformada de Fourier (TG- FTIR), onde medidas, foram realizadas utilizando uma termomicroba- lança TG209 de Netzsche com espectrômetro FT-IR, modelo Vetor 22 da Brucker, com cadinho de alumínio com micropoços, atmosfera de nitrogênio e varredura de 25°C a 300°C a uma taxa d e aquecimento de -263°C/minuto (10 K/minuto).

[0077] As medições de calorimetria diferencial de varredura (DSC) (onde concluídas) foram medidas com o uso de (a) cadinho de ouro hermeticamente fechado DSC 7 da Perkins-Elmer, medindo de 20°C a 270°C a uma taxa de aquecimento de -263°C/minuto (1 0 K/minuto), (b) cadinho de ouro hermeticamente fechado DSC Q2000 da TA Instruments, medindo de 20°C a 300°C a uma taxa de aqueci mento de - 263°C/minuto (10 K/ minuto).

[0078] As medições de sorção dinâmica de vapor (DVS) (onde concluídas) foram medidas usando um sistema SPS 11 Projekt Mess- technik Sorptions Prufsystem ou varredura DVS-1 da Surface Measu- remennt Systems (ciclagem de umidade relativa e manutenção da amostra a uma umidade relativa ajustada) como a seguir: (a) manter a amostra a 50% de umidade relativa por duas horas; (b) 50% de umidade relativa a 0% de umidade relativa (5%/hora); mantendo-se a 0% de umidade relativa por 5 horas; (c) 0% de umidade relativa a 95% de umidade relativa (5%/hora); manter a 95% de umidade relativa por 5 horas; e (d) 95% de umidade relativa a 50% de umidade relativa (5%/hora); manter a 50% de umidade relativa por duas horas.

[0079] Um difratograma de XRD (pXRD) em pó foi medido para várias amostras da forma cristalina de sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado (preparado como aqui descrito), com um exemplo representativo como mostrado na Figura 1. A forma cristalina de sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado pode ser caracterizada por seu padrão de difração de raios X, que compreende picos que têm uma intensidade relativa maior que ou igual a cerca de 5%, conforme listado na Tabela 1, abaixo. Tabela 1: Picos de pXRD para sal de (S)-CSA de S-cetamina mono- hidratado

[0080] Em uma modalidade, a forma cristalina de sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado é caracterizada por seu padrão de pXRD que compreende picos que têm uma intensidade relativa maior que ou igual a cerca de 10%, como listado na Tabela 2, abaixo. Tabela 2: Picos de pXRD para sal de (S)-CSA de S-cetamina mono- Hidratado

[0081] Em outra modalidade, a forma cristalina de sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado é caracterizada por seu padrão de pXRD que compreende picos que têm uma intensidade relativa maior que ou igual a cerca de 20%, como listado na Tabela 3, abaixo. Tabela 3: Picos de pXRD para sal de (S)-CSA de S-cetamina mono- hidratado

[0082] A % de teor de água foi medida sob exclusão adequada de umidade atmosférica adequada usando uma titulação de Karl-Fischer volumétrica modificada para cetonas, como segue. Cerca de 500 mg da amostra foram pesados precisamente e foram dissolvidos em 40 mL de Hydranal®-KetoSolver obtido junto à Fluka (pré-titulado com o reagente de Karl-Fischer Hydranal®-Composite 5K, obtido junto à Flu- ka). Posteriormente, a solução foi titulada com o reagente de Karl- Fischer. O ponto final foi detectado voltametricamente e o teor de água em percentual foi calculado de acordo com a seguinte fórmula:

onde S representa o peso da amostra [g], F representa o fator de reagente Karl-Fischer [mg/mL] e V representa o consumo de reagente de Karl-Fischer .

[0083] A % de teor de água foi determinada para várias amostras de forma mono-hidratada cristalina de sal de (S)-CSA de S-cetamina (preparada como aqui descrito) com valores medidos na faixa entre 3,76% e 3,79% (teor de água médio foi de 3,8%). O valor teórico calculado para um sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado é 3,7%.

[0084] A medição TG-FTIR de uma amostra representativa da forma cristalina do sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado exibiu uma perda de peso de 3,7% em peso em uma etapa entre 110°C e 190°C, devido à evaporação de água (correspondente ao teor de água estequiométrico teórico de 3,69% de um mono-hidrato) e uma decomposição química acima de 230°C.

[0085] A rotação óptica absoluta de múltiplas amostras de forma mono-hidratada de sal de (S)-CSA de S-cetamina (preparado como aqui descrito) foi determinada em uma faixa de entre 66,8° e 67,4°. A rotação óptica absoluta média foi [Α]20D = +67,8° (c = 1,0, metanol).

[0086] Um microscópio óptico na forma cristalina do sal de (S)- CSA de S-cetamina mono-hidratado apresentou cristais grandes equant de 1.000 a 50 μM, aparecendo como blocos fraturados. 1H- RMN de uma amostra representativa do sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado confirmou a estequiometria de sal de 1:1.

[0087] O DSC medido para uma amostra representativa do sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado exibiu um ponto de fusão de cerca de 144°C e uma entalpia de fusão de 121 J/g. A medição de DVS de uma amostra representativa do sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado não exibiu qualquer higroscopicidade nem estabilidade física sob umidade relativa elevada.

[0088] A solubilidade aproximada da forma cristalina de sal de (S)- CSA de S-cetamina mono-hidratado foi medida por diluição gradual de uma suspensão de cerca de 10 mg da amostra em 0,05 mL de solvente. A Tabela 4 abaixo lista a solubilidade aproximada, denotada "S". Se uma amostra não foi dissolvida pela adição de um total de 10 a 12 mL de solvente, a solubilidade é indicada como <1 mg/mL na Tabela 4, abaixo. Tabela 4: Solubilidade aproximada da forma cristalina de sal de (S)- CSA de S-cetamina mono-hidratado

[0089] Adicionalmente, a solubilidade da forma cristalina do sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado em solventes selecionados foi determinada conforme a seguir: 21 g de sal de (S)-CSA de S-cetamina foram dissolvidos em 100 mL de solvente (como listado na Tabela 5 abaixo). Após 24 horas, as soluções foram analisadas visualmente. Se o composto foi completamente dissolvido, a solubilidade foi acima de 20 g/100 mL. Se o composto não foi completamente dissolvido, qualquer precipitado restante foi removido por filtração, o filtrado foi diluído 400 vezes com solvente de diluição de HPLC (ou acetonitrila/solvente de diluição de HPLC) e analisado por HPLC, com os resultados listados na Tabela 5, abaixo. Tabela 5: Medições de Solubilidade

[0090] A presente invenção refere-se adicionalmente a uma forma amorfa do sal de (S)-CSA de S-cetamina. Em uma modalidade da presente invenção, a forma amorfa do sal de (S)-CSA de S-cetamina é anidra.

[0091] A forma anidra amorfa do sal de (S)-CSA de S-cetamina pode ser preparada pela desidratação da forma mono-hidratada a uma temperatura elevada, por exemplo, a uma temperatura maior que cerca de 120°C. Em um exemplo, uma amostra da forma cr istalina do sal de (S)-CSA de S-cetamina mono-hidratado foi mantida a 160°C sob fluxo de nitrogênio seco durante 30 minutos. A análise de pXRD executadavárias horas depois mostrou uma mistura das formas anidra amorfa e mono-hidratada cristalina de sal de (S)-CSA de S-cetamina. A forma anidra amorfa de sal de (S)-CSA de S-cetamina também foi obtida (em mistura com a forma mono-hidratada) como uma pasta aquosa da forma cristalina de sal de (S)-CSA de S-cetamina mono- hidratado em 2-metil THF ou acetato de isopropila a cerca de 80°C por cerca de 4 dias.

[0092] A forma anidra amorfa de sal de (S)-CSA de S-cetamina é higroscópica e se converte rapidamente na forma mono-hidratada de sal de (S)-CSA de S-cetamina em armazenamento sob condições ambientes.

[0093] A presente invenção compreende adicionalmente composições farmacêuticas contendo um produto preparado de acordo com quaisquer dos processos aqui descritos com um veículo farmaceuti- camente aceitável. As composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos da invenção descritos na presente invenção, como o ingrediente ativo, podem ser preparadas misturando-se intimamente o composto ou compostos com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral). Dessa forma, para preparações orais líquidas assim como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, gli- cóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, estabilizan- tes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, assim como pós, cápsulas e comprimidos, aditivos e veículos adequados incluem gomas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares. As preparações orais sólidas podem também ser revestidas com substâncias como açúcares, ou com um revestimento entérico de modo a modular o principal sítio de absorção. Para administração parenteral, o veículo consistirá geralmente em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou conservação. Suspensões ou soluções injetáveis podem também ser preparadas utilizando veículos aquosos juntamente com aditivos adequados.

[0094] Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo são intimamente misturados a um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, sendo que o dito veículo pode assumir uma ampla variedade de formas, dependendo do modo de preparação desejado para administração, por exemplo, oral ou parenteral, como intramuscular. Na preparação das composições em uma forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual pode ser empregado. Dessa forma, para preparações orais líquidas, assim como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, aditivos e veículos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, assim como pós, cápsulas, pílulas, cápsulas de gel e comprimidos, aditivos e veículos adequados incluem gomas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares. Tendo em vista sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se dese- jado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos entericamente por técnicas-padrão. Para uso parenteral, o veículo compreenderá geralmente água estéril, apesar de que outros ingredientes podem ser incluídos, por exemplo, para propósitos como auxiliar a solubilidade ou para fins de conservação. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas no caso em que veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e similares possam ser empregados. As composições farmacêuticas no presente documento irão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chá e similares, uma quantidade do agente ativo necessária para distribuir uma dose eficaz conforme descrito acima.

[0095] As composições farmacêuticas da presente invenção conterão, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula,pó, injeção, supositório, colher de chá cheia, e similares, de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg, ou qualquer quantidade ou intervalo da mesma, e pode ser dada em uma dosagem de 0,01 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, de preferência, de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 0,75 mg/kg, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, de preferência, de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, de preferência, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, ou qualquer quantidade ou faixa nesse intervalo, de cada ingrediente ativo. As dosagens, entretanto, podem ser variadas dependendo da necessidade dos pacientes, da gravidade da condição sendo tratada e do composto sendo empregado. O uso da administração diária ou da do-sagempós-periódica pode ser empregado.

[0096] De preferência, estas composições estão em formas de dosagemunitária de comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, aspersores líquidos ou aerossóis medidos, pastilhas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou su- positórios; para administração oral parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada sob a forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, como o sal de decanoa- to, pode ser adaptado para fornecer uma preparação depot para injeção intramuscular. Para preparar composições sólidas, como compri-midos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de comprimidos convencionais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Quando há referência a essas composições de pré-formulação como homogêneas, isto significa que o ingrediente ativo é disperso de maneira uniforme por toda a composição para que a composição possa ser prontamente subdividida formando formas de dosagem igualmente eficazes como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de unidade de dosagem do tipo descrito acima contendo de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg, ou qualquer quantidade ou faixa desta, do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da composição inovadora podem ser revestidos ou, de outro modo, compostos para fornecer uma forma de dosagem que obtenha vantagem de uma ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estô- mago e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno, ou seja liberado de maneira retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais revestimentos ou camadas entéricas, como os materiais incluindo inúmeros ácidos poliméricos com esses materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[0097] As formas líquidas nas quais as composições inovadoras da presente invenção podem ser incorporadas para uma administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente saborizados, suspensões aquosas ou de óleo, e emulsões sabori- zadas com óleos comestíveis como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes dispersantes ou de suspensão adequados para as suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais como de tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboxime- tilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.

[0098] O método de tratamento de depressão resistente ao tratamento descrito na presente invenção pode também ser executado com o uso de uma composição farmacêutica que compreende qualquer um dos compostos conforme definido aqui e um veículo farmaceuticamen- te aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1.000 mg do composto, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso; de preferência, de cerca de 0,05 mg a cerca de 500 mg do composto, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Os veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não se limitando a, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, conservantes, corantes e revestimentos. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas como pílulas, comprimidos, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação imediata, libe- ração temporizada e liberação sustentada) grânulos, e pós e formas líquidas, como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. As formas úteis para a administração parenteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.

[0099] Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma única dose diária ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas em duas, três ou quatro vezes diárias. Além disso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados de uma forma intranasal por meio de um uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por meio de adesivos transdérmicos para a pele bem conhecidos pelos versados na técnica. Para ser administrada em um sistema de liberação transdérmico, certamente a administração da dosagem será contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.

[00100] Por exemplo, para uma administração oral sob a forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo oral inerte farmaceuticamente aceitável não tóxico, como etanol, glicerol, água, e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados; lubrificantes, agentes de desintegração e agentes corantes podem também ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem, mas não se limitam a, amido, gelatina, açúcares naturais como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como acácia, tragacanta ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Desintegradores incluem, mas não se limitam a, amido, metilcelu- lose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.

[00101] As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão adequadamente flavorizados como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similares. Para adminis- tração parenteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. As preparações isotônicas que, em geral, contêm conservantes adequadossão utilizadas quando a administração intravenosa é desejada.

[00102] Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, um produto preparado de acordo com qualquer um dos processos aqui descritos como o ingrediente ativo pode ser intimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de formulação convencionais, cujo veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (por exemplo, oral ou parenteral). Veículos farmaceuti- camente aceitáveis e adequados são bem conhecidos na técnica. As descrições de alguns desses veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela Associação Farmacêutica Americana (American Pharmaceutical Association) e pela Sociedade Farmacêutica da Grã Bretanha (Pharmaceutical Society of Great Britain).

[00103] Métodos para formular composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações como, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, volumes 1 a 3, editado por Lieberman et ai; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis et al; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.

[00104] Os exemplos a seguir são demonstrados para auxiliar o entendimento da invenção, e não têm intenção e não devem ser interpretados para limitar em nenhum aspecto a invenção exposta nas reivindicaçõesque seguem.

[00105] Nos exemplos apresentados a seguir, alguns produtos de síntese são mencionados como tendo sido isolados como um resíduo. Será compreendido pelo versado na técnica que o termo "resíduo" não limita o estado físico no qual o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma, uma goma, um xarope, e similares. Exemplo 1 Preparação de sal mono-hidratado de (+)-CSA de (S)-Cetamina

[00106] A base livre de cetamina racêmica (10 g, 42 mmols) e (+)- CSA (10 g, 42 mmols, 98% em massa, 1 eq.) em metil etil cetona (33,3 g) e água (1,85 g) foram agitados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então aquecida a 50°C e agitada por u ma hora a essa temperatura. A pasta fluida resultante foi resfriada até a temperatura ambiente durante uma hora. A suspensão resultante foi agitada de um dia para o outro e filtrada. A torta úmida foi lavada duas vezes com metil etil cetona (5 g) para produzir o composto do título como um sólido branco (10,15 g de produto molhado). O material foi seco por 6 h a 50°C, 1 kPa (10 mbar) para produzir sal de CSA de ( S)-cetamina como um sólido branco. Rendimento: 10,04 g Pureza: HPLC: 100%, Pureza enantiomérica: 96,4% Rendimento corrigido do ensaio: 49% Exemplo 2 Recristalização de sal mono-hidratado de (+)-CSA de (S)-Cetamina

[00107] Ao sal mono-hidratado de (+)-CSA de (S)-Cetamina (10,1 g, 41,3 mmols) foram adicionados metil etil cetona (33,3 g) e água (1,85 g). A mistura de reação foi então aquecida até 80°C. Observou- se a formação de uma solução límpida. A mistura de reação foi então resfriada até 50°C (observou-se a formação de uma p asta fluida). A essa temperatura, foi adicionada metil etil cetona adicional (33,3 g). A suspensão resultante foi resfriada a 20°C durante u ma hora. A suspensão resultante foi agitada de um dia para o outro e filtrada. A torta úmida foi lavada duas vezes com metil etil cetona (5 g) para produzir o composto do título como um sólido branco (8,84 g de produto molhado). O material foi seco por uma hora a 50°C, 1 kPa (10 mbar) para produzir sal de CSA de (S)-cetamina como um sólido branco. Rendimento: 8,81 g Pureza: HPLC: 100% Pureza enantiomérica: 100% Rendimento corrigido do ensaio: 86% Exemplo 3 Preparação de sal mono-hidratado de (+)-CSA de (S)-Cetamina

[00108] A base livre de cetamina racêmica (10 g, 42 mmols) e (+)- CSA (9,8 g, 42 mmols, 1 eq.) em 2-metil-THF (70 g) foram agitados à temperatura ambiente. Água (6,3 g) foi adicionada para produzir uma pasta fluida. A pasta fluida foi aquecida até o refluxo (T=73°C), resultando na formação de uma solução límpida. A solução foi agitada em temperatura de refluxo por uma hora, então, resfriada a 63°C e semeada com pequenas quantidades (uma ponta de espátula) de sal de CSA-(S)-cetamina. Observou-se a cristalização começar. A suspensão foi mantida a essa temperatura durante uma hora, resfriada em uma hora a 50°C e então a 20°C, durante um período de t empo adicional de uma hora. A suspensão resultante foi agitada de um dia para o outro e filtrada. A torta úmida foi lavada duas vezes com 2-metil-THF(10 g) para produzir o composto do título como um sólido branco (9,1 g de produto molhado). O material foi seco de um dia para o outro a 50°C, 2 kPa (20 mbar) para produzir sal de CSA de (S)-cetamina como um sólido branco. Rendimento: 9,06 g Pureza: HPLC: 100%, Pureza enantiomérica: 99,3% Rendimento corrigido do ensaio: 45% Exemplo 4 Preparação de sal mono-hidratado de (+)-CSA de (S)-Cetamina

[00109] A base livre de cetamina racêmica (600 g, 2,524 mols) e (+)-CSA (588 g, 2,531 mols, 1 eq.) em 2-Me-THF (4.200 g) foram agitados à temperatura ambiente. Então, água (378 g) foi adicionada (formação de uma pasta fluida foi observada). A pasta fluida foi aquecida até o refluxo (T=72 a 73°C). Observou-se a formação de uma solução límpida. A solução foi agitada a essa temperatura durante cerca de 10 minutos. A mistura foi resfriada a 63°C em 20 minutos e semeada com sal mono-hidratado de (+)-CSA de (S)-cetamina (2 g). Observou-se a cristalização começar. A suspensão resultante foi agitada a essa temperatura ambiente por uma hora. Então, o seguinte perfil de resfriamento foi aplicado: resfriamento a 59°C em u ma hora, resfriamento a 52°C em uma hora, resfriamento a 38°C em um a hora, resfriamento a 20°C em 40 minutos, resfriamento a 0°C em 20 minutos. A suspensão foi agitada por 6 horas a 16 horas e filtrada. A torta úmida foi lavada com 2-Me-THF (um total de 2.150 g) contendo 2% de água (2.107 g de 2-Me-THF, 43 g de água) em 3 porções e o produto úmido foi obtido como um sólido branco (654 g). O material foi seco de um dia para o outro a 50°C a 2 kPa (20 mbar) e o sal m ono-hidratado de CSA de (S)-cetamina (573 g) foi obtido como um sólido branco. Pureza enantiomérica: 99,21 Rendimento corrigido do ensaio: 47% Teor de água: 3,84% Exemplo 6 Recristalização de sal mono-hidratado de (+)-CSA de (S)-Cetamina

mono-hidrato de (+)-CSA de (S)-Cetamina (50,0 g, 102,46 mmols) foi suspenso em THF (375 g) e água (25 g). A mistura resultante foi aquecida até o refluxo (solução límpida, T=64°C). A solução límpida foi resfriada a 50°C e semeada com cristais de mono-hidrato de (+)-CSA de (S)-cetamina (0,25 g). Observou-se o início da cristalização e uma suspensão foi formada, que foi agitada por uma hora a essa temperatura. A suspensão foi resfriada a 0°C e m 8 horas e agitada de um dia para o outro a essa temperatura. O produto foi removido por filtração e lavado com THF (3x25 g). O produto molhado (45,8 g) foi seco de um dia para o outro a 50°C a 2 kPa (20 mbar) para produzir mono-hidrato de (+)-CSA de (S)-cetamina que foi isolado como sólido branco (45,4 g). Pureza enantiomérica: 100,00 Rendimento corrigido de ensaio: 91% Teor de água: 3,84% Exemplo 7 Preparação de Sal de mono-hidrato de (-)-CSA de (R)-Cetamina

[00110] A base livre de cetamina racêmica (10 g, 42 mmols) e (+)- CSA (9,8 g, 42 mmols, 1 eq.) em 2-metil-THF (70 g) foram agitados à temperatura ambiente. Água (6,3 g) foi adicionada para produzir uma pasta fluida. A pasta fluida foi aquecida até o refluxo (T=72°C), resultando na formação de uma solução límpida. A solução foi agitada até a temperatura de refluxo por uma hora e, então, resfriada a 63°C. 0,5 mL de uma suspensão preparada a partir de 100 mg de (R)-cetamina e 98 mg de ácido (-)-canfor-IO-sulfônico dissolvidos em 1,5 g de THF e 8 μg de água(cristalização espontânea) foram adicionados. A mistura de reação tornou-se turva. A suspensão formada foi resfriada a 59°C em uma hora, então, adicionalmente resfriada em uma hora a 52°C, em uma hora a 38°C, em duas horas a 20°C, em duas hora s a 20°C, e em duas horas a 0°C. A suspensão formada foi adicional mente agitada a 0° de um dia para o outro. A suspensão resultante foi filtrada, e a torta úmida foi lavada duas vezes com uma mistura de 2-metil-THF (9,6 g) e água (0,4 g) para produzir o composto do título como um sólido branco (10,5 g de produto úmido). O material foi seco de um dia para o outro a 50°C, 2 kPa (20 mbar) para produzir sal de (-)-CSA de (R)-cetamina como um sólido branco. Rendimento: 9,3 g Rendimento corrigido do ensaio: 43% Pureza: HPLC: 100%; Pureza enantiomérica: 99,38%, 100% de pureza, ensaio 95,23% Exemplo 8 Preparação de sal de cloridrato de (S)-cetamina a partir do Licor-Mãe do Exemplo 7

[00111] Ao licor-mãe do Exemplo 7 (que contém (S)-cetamina e ácido (-)-canfor-10-sulfônico dissolvido em uma mistura de metil- THF/água (10,9:1)) foi adicionado gás de HCl (0,9 g) em temperatura ambiente por 2 minutos. A cristalização espontânea de um sólido foi observada (pH da solução 0 a 1). Após agitação durante 30 minutos, os sólidos foram removidos por filtração, e a torta úmida foi lavada duas vezes com metil-THF (5,0 g de cada vez). Os sólidos resultantes (5,8 g, úmido) foram secos a vácuo a 50°C. O licor- mãe (107,45 g) contém 82% de (S)-cetamina e 18% de (R)-cetamina.

[00112] Rendimento de 3,91 g; Rendimento Corrigido de Ensaio (em relação à cetamina racêmica usada no experimento 7: 34% (68% em relação à (S)-cetamina) Pureza enantiomérica: 99,78% Teor de água: 0,23%, pureza 99,98%, 97,56% de ensaio

Exemplo 9: Experimentos de triagem de resolução clássica

[00113] Exceto onde especificado em contrário, todos os experimentos de resolução foram realizados em uma escala de 1 mmol de base livre de (±)-cetamina e com a adição de 0,5 mol equivalente do agente ácido de resolução selecionado em 3,5 mL de solvente. Os agentes ácidos de resolução testados foram os seguintes:

Preparação de Base Livre de (±)-Cetamina

[00114] Cetamina racêmica.HCI (15,0 g, 54,7 mmols) foi dissolvido em 100 mL de água sob agitação. À solução foram adicionados 100 mL de CHCI3 e sob agitação vigorosa basificada pela adição por gote- jamento de uma solução de 2,40 g de NaOH (60 mmols) em 30 mL de água. O precipitado branco que foi formado foi diretamente extraído em uma camada de CHCI3 (solução incolor). A mistura foi transferida para um funil de separação e separada. A fase aquosa foi extraída novamente com 100 mL de clorofórmio e, então, com 50 mL de clorofórmio. As camadas de clorofórmio combinadas foram lavadas com 50 mL de água, secas com Na2SO4, e concentradas em um evaporador giratório (Rotavap) para produzir um sólido cristalino branco (óleo soli-dificado). Rendimento: 12,88 g de sólido branco (54,2 mmols, 99%); NMR confirmou base livre de cetamina.

[00115] O procedimento foi repetido com 10,15 g (36,9 mmols) de cetamina racêmica e produziu 8,73 g (36,7 mmols, 99,5%) de cetamina livre como um sólido branco.

RS1: Experimentos de varredura de resolução em metanol:

[00116] A base livre de cetamina (3,93 g, 16,5 mmols) foi dissolvida em 15 mL de metanol (ligeiramente aquecida para dissolução), transferida para um frasco volumétrico de 25 mL e o frasco foi cheio com 25 mL de metanol (1 mmol=1,52 mL). O peso desta solução era de 21,0 g (1 mmol = 1,27 g). O agente de resolução foi dissolvido/suspenso em 1,60 g (2,0 mL) de metanol.

[00117] À temperatura ambiente, 1,27 g (1,0 mmol) da solução de base livre de cetamina preparada em metanol foi adicionado ao agente de resolução preparado em mistura de metanol. Observou-se que as soluções resultantes se tornaram transparentes, exceto os experimentos N° 1.2 e 1.9, que foram aquecidos para efetuar a dissolução. Após repouso por 22 horas à temperatura ambiente, todas as soluções ainda permaneceram transparentes. As tampas rosqueadas foram removidas após 2 dias, para permitir a evaporação lenta. Após 5 dias, a maior parte do solvente foi evaporada e, na maioria dos frascos um óleo espesso permaneceu, conforme indicado na Tabela RS1, abaixo. Para os frascos com uma camada sólida foi adicionado 1 mL de MeOH para redissolver quaisquer sólidos. A adição do metanol resultou na redissolução da maior parte do sólido e, então, 3 mL de metil éter ci- clopentil (CPME) como antissolvente foram adicionados. Após 4 horas de repouso, todos os frascos foram novamente abertos novamente para a evaporação lenta. Após 2 dias de lenta evaporação do CPME a ~ 2 mL, observou-se a formação de um óleo turvo e espesso em alguns dos frascos (consulte Tabela RS1). Esses frascos foram fechados e aquecidos até o refluxo para a dissolução (se necessário, algumas gotas de MeOH foram adicionadas para dissolução). Nos frascos dos experimentos N° 1.4, 1.5 e 1.9, óleos foram novamente formados. Em frasco de experimento N° 1.16, um sólido foi formado e o licor-mãe (e lavagem de 0,5 mL de CPME) foi removido com uma pipeta, embora o sólido tivesse exibido um e.e. <5%. Fras- cos/experimentos que não produziram um sólido após 7 dias (com a adição de CPME como antissolvente) foram mantidos em temperatura ambiente por até 7 dias adicionais (total de 14 dias) em um esforço para efetuar a cristalização.

[00118] A Tabela 6 abaixo resume as condições e os resultados de experimentos de triagem com os 16 agentes de resolução acima iden-tificados, usando metanol como o solvente. Nota: em experimentos em que nenhuma observação foi notada nas colunas "5 dias de evapora-ção"e/ou "7 dias + CPME, até 14 dias", nenhum sólido ou óleo foi obtido. Tabela 6: Resultados de triagem de resolução, solvente MeOH

+/- 1 mg; ** 0,25 mmol de agente de resolução em 1 mL de metanol, 0,64 g (0,50 mmol) adicionados de solução de MeOH cetamina

[00119] Em resumo: nenhum cristal foi obtido quando o metanol foi usado como o solvente. Após a evaporação de metanol, os óleos obtidos foram redissolvidos em uma pequena quantidade de metanol e CPME (como antissolvente). Em três experimentos, N° 1.3, N° 1.11 e N° 1.16 alguns sólidos foram obtidos. Para o experi mento N° 1.1, a % de e.e. do licor-mãe e de sólido foi determinada como sendo muito baixa (<5%).

RS2: Experimentos de triagem de resolução em 2-Butanona (MEK)

[00120] A base livre de cetamina (3,93 g, 16,5 mmols) foi dissolvida em 15 mL de 2-butanona (ligeiramente aquecida para dissolução), transferida para um frasco volumétrico de 25 mL e o frasco foi cheio até 25 mL com 2-butanona (1 mmol=1,52 mL). O peso dessa solução foi de 21,29 g (1 mmol=1,29 g). O agente de resolução foi dissolvi- do/suspenso em 1,60 g (2,0 mL) de 2-butanona.

[00121] À temperatura ambiente, 1,29 a 1,32 g (1,0 mmol) da solução de cetamina preparada em 2-butanona foram adicionados à solução de agente de resolução preparada. Toda a solução se tornou transparente, exceto os frascos nos experimentos N° 2.3, N° 2.6, N° 2.7, N° 2.8, N° 2.9, N° 2.14 e N° 2.15. Esses frasc os foram aquecidos para dissolução. Nos frascos dos experimentos N° 2. 3 e N° 2.9, alguns sólidos permaneceram, enquanto que os frascos para os experimentos N° 2.14 e N° 2.15 se tornaram opacos. Após 20 horas sob temperatura ambiente, os frascos dos experimentos N° 2.3 (ácido tartárico), N° 2.7 (piroGlu) e N° 2.7 (N-BzGlu) continham alguns crist ais. A solução em frascos dos experimentos N° 2.14 e N° 2.15 se torno u levemente turva. Em todos os outros frascos, a solução permaneceu transparente, portanto, após 2 dias, as tampas de rosca desses frascos foram removidas por evaporação lenta. Após 5 dias de lenta evaporação de metade do volume, nenhuma cristalização adicional foi observada. Após 7 dias, as soluções claras em frascos dos experimentos N° 2.4 e N° 2.5 foram semeadas com o sal de L-(-)-DATA de S-cetamina (preparadas conforme descrito em RS5: N° 4.2 que se segue), con tudo, nenhuma cristalização ocorreu e os cristais de sementes se dissolveram. Fras- cos/experimentos que não produziram um sólido após 7 dias após foram mantidos em temperatura ambiente por até 7 dias adicionais (total de 14 dias) em um esforço para efetuar a cristalização.

[00122] A Tabela 7 abaixo resume os resultados dos experimentos de triagem com 16 agentes de resolução e 2-butanol como solvente. NOTA: Nos casos em que nenhuma observação é notada nas colunas "20 h de temperatura ambiente", "5 dias de evaporação lenta" e/ou "7 a 14 dias", nenhum sólido ou óleo foi obtido. Tabela 7: Resultados de triagem de resolução, 2-Butanona (MEK)

+/- 1 mg; ** 0,25 mmol d e agente de resolução em 1 mL de 2- butanona, 0,66 g (0,50 mmol) adicionados de solução de cetamina

[00123] Conforme mostrado na Tabela RS2 acima, quando o 2- butanol foi usado como o solvente, o ácido L-(+)-tartárico e D-(+)-O,O'- DATA produziu um sólido, com alguma uma resolução dos estereoi- sômeros (S)- e (R)-cetamina. Embora D-(+)-O,O'-DATA tenha produzido um sólido, o sólido foi determinado (por 1RMN) como sendo um sal 1:1 do enantiômero desejado, contendo 1 mol de 2-butanona como uma molécula de solvato. Adicionalmente, N-Bz-L-Glu-OH produziu um sólido, embora a análise desse sólido tenha indicado que nenhuma quantidade significativa de resolução foi obtida.

RS3: Experimentos de triagem de resolução em IPA/H2O de 10:1 em v:v

[00124] A base livre de cetamina (3,93 g, 16,5 mmols) foi dissolvida em uma mistura 2-propanol/água de 10:1 em v: v até um volume total de 25 mL (aquecida para dissolução e mantida aquecida por mãos para evitar cristalização). O peso dessa solução foi de 21,1 g (1 mmol = 1,27 g = 1,52 mL). O agente de resolução foi dissolvido/suspenso em 1,60 g (2,0 mL) de uma mistura de 2-propanol/água de 10:1 em v:v.

[00125] Sob temperatura ambiente, 1,27 a 1,30 g (1,0 mmol) da solução de cetamina preparada foi adicionado à solução de agente de resolução preparada, exceto no experimento N° 3.12, onde 1,43 g (1,12 mmol) da solução de cetamina preparada foi adicionado à solução de agente de resolução preparada correspondente. As soluções resultantes se tornaram transparentes, exceto nos experimentos N° 3.2, N° 3.3, N° 3.5, N° 3.6, N° 3.9, N° 3.14 e N° 3 .15 que foram aquecidas para dissolução. No frasco do experimento N° 3.9, algum sólido permaneceu após o aquecimento. Após 18 horas em temperatura ambiente, apenas o frasco do experimento n° 3.9 conti nha alguns cristais (possivelmente, o agente de resolução) e o frasco do Experimento N° 3.15 se tornou levemente turvo. Em todos os outros recipientes, a solução permaneceu transparente, entretanto, as tampas de rosca foram removidas para evaporação lenta até metade do volume por 5 dias. Em 4 frascos, um anel de cristal foi formado sobre a parede do vidro acima da superfície (possivelmente um efeito tipo Marangoni) que foi raspado de volta para dentro do licor-mãe. Para o experimento N° 3.8, foi observado que esses cristais se redissolveram. Fras- cos/experimentos que não produziram um sólido foram mantidos em temperatura ambiente por até um total de 14 dias, em um esforço para efetuar a cristalização.

[00126] A Tabela 8 abaixo resume os resultados dos experimentos de triagem com 16 agentes de resolução e a mistura de IPA:água de 10:1 em v:v como o solvente. Nota: Nos casos em que nenhuma observação é notada nas colunas "18 h de temperatura ambiente", "5 dias de evaporação lenta" e/ou "6 a 14 dias", nenhum sólido ou óleo foi obtido. Tabela 8: Resultados de triagem de resolução IPA/H2O de 10:1 em v:v

+/- 1 mg; ** 0,25 mmol de agente de reso ução em 1 m L de 2-PrOH/H2O de 10:1, adicionado 0,65 g, (0,50 mmol) de solução de cetamina

[00127] Conforme mostrado na Tabela 8 acima, quando uma mistura de IPA/água de 10:1 em v:v foi usada como o solvente, ácido L(-)-2- pirrolidona-5-carboxílico, n-BZ-L-Glu-OH, ácido (S)-(+)-2-(4- clorofenil)- 3-metilbutanoico, (S)-(+)-Naproxeno e (R)- n-benzoil-fenilglicina produziram um sólido, embora a análise dos ditos sólidos tenha indicado que nenhuma quantidade significativa de resolução foi alcançada para qualquer desses agentes de resolução.

RS4: Preparação de Sal de L-(-)- DATA de S-Cetamina

[00128] A cetamina (racêmica, 238 g, 1 mmol) foi dissolvida em MEK (3,5 mL) e a solução resultante foi adicionada para secar L-(-)- DATA (0,5 mmol). A mistura (em um frasco) foi aquecida até o refluxo para completar a dissolução e, então, resfriada. A cristalização lenta iniciou após 24 horas (raspando-se com espátula), para produzir um sólido (167 mg, 23%), que exibiu 54% de e.e.

[00129] Experimentos de triagem de resolução descritos acima con-firmaram que o ácido L-tartárico é útil como um agente de resolução para cetamina, e sugeriram que D-(+)-DATA e L-(-)-DATA (derivados de ácido tartárico) podem também ser eficazes.

[00130] Embora os experimentos de otimização adicionais com D- (+)-DATA e L-(-)-DATA tenham sido concluídos, para fabricação em grande escala, os custos de material para esses agentes de resolução são de baixo custo e/ou caro. Exemplo 10: Experimentos de resolução Mistura de (+)-CSA em solvente orgânico/água

[00131] Embora contrário aos resultados dos experimentos de triagem descritos acima e contrário aos ensinamentos em HUDYMA, T.W., et al. (DE 2062620 A), que revela que tentativas na resolução de cetamina com ácido canforsulfônico (CSA) não foram bem-sucedidas, experimentos adicionais foram, não obstante, realizados em um esforço para desenvolver um método para a resolução de cetamina usando ácido canforsulfônico em uma mistura de solvente aquoso.

[00132] A Tabela 9 abaixo detalha três experimentos representativos que reagem cetamina racêmica com (+)-CSA em (a) uma mistura de THF e água, (b) uma mistura de acetona e água, e (c) uma mistura de 2-metil-THF e água. Cada experimento resultou na formação de sal de (S)-cetamina^(+)-CSA em alto excesso enantiomérico, conforme observado na tabela abaixo. Todas as misturas de reação foram aquecidas com agitação, conforme observado. O precipitado resultante foi então isolado por filtração, lavado com solvente orgânico correspondente (sem água) e seco a vácuo sob 50°C. Tabela 9: Preparação de sal de (+)-CSA de S-cetamina

Rendimento máximo ade produto desejado (S-enantiômero) de racemato é 50%.

Exemplo de formulação 1 Forma de dosagem oral, sólida - Exemplo profético

[00133] Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100 mg de um produto preparado como no Exemplo 1, 2 ou 3 são formulados com lactose finamente dividida suficiente para fornecer uma quantidade total de 580 a 590 mg para preencher uma cápsula gelatinosa dura de tamanho O.

[00134] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims

1. Sal de ácido (S)-canforsulfônico, caracterizado pelo fato de ser sal de ácido (S)-canforsulfônico de S-cetamina.

2. Sal mono-hidratado de ácido (S)-canforsulfônico, , caracterizado pelo fato de que é sal mono-hidratado do ácido (S)- canforsulfônico de S-cetamina, como definido na reivindicação 1.

3. Forma mono-hidratada cristalina, caracterizada pelo fato de que é forma mono-hidratada cristalina de sal de ácido (S)- canforsulfônico de S-cetamina que compreende os seguintes picos de pXRD:

4. Forma mono-hidratada cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende os seguintes picos de pXRD:

5. Processo para a preparação de uma forma mono- hidratada de sal de ácido (S)-canforsulfônico de S-cetamina, caracterizado pelo fato de que compreende

reagir cetamina com ácido (S)-canforsulfônico, sendo que o ácido (S)-canforsulfônico está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares (em relação à quantidade molar de cetamina); na presença de água, sendo que a água está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 3,5% a cerca de 15%; em um solvente orgânico que é THF, 2-metil-THF, metil etil cetona, ou acetona; a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C a cerca da temperatura de refluxo do solvente; para produzir a forma mono-hidratada correspondente de sal de ácido (S)-canforsulfônico de S-cetamina; sendo que a forma mono-hidratada de sal de ácido (S)- canforsulfônico de S-cetamina está presente em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 50% a cerca de 100%.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o ácido (S)-canforsulfônico está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,75 a cerca de 1,2 equivalente molar.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o ácido (S)-canforsulfônico está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalente molar.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a água está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 5% a cerca de 10%.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a água está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 6% a cerca de 8%.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo em metil etil cetona e 2-metil-THF.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é 2-metil-THF.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a cetamina é reagida com ácido (S)- canforsulfônico em uma temperatura na faixa de cerca de 30°C a cerca de 100°C.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a cetamina é reagida com ácido (S)- canforsulfônico em uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 80°C.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a forma mono-hidratada de sal de ácido (S)-canforsulfônico de S-cetamina está presente em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 75% a cerca de 100%.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a forma mono-hidratada de sal de ácido (S)-canforsulfônico de S-cetamina está presente em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 90% a cerca de 100%.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a forma mono-hidratada de sal de ácido (S)-canforsulfônico de S-cetamina está presente em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 96%.

17. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o ácido (S)-canforsulfônico está presente em uma quantidade de cerca de 1 equivalente molar (em relação à quantidade molar de cetamina); a água está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 6% a cerca de 8%; o solvente orgânico é 2-metil-THF; a temperatura é cerca 70°C; e o excesso enantiomérico está na faixa de cerca de 80% a cerca de 100%.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente (a) reagir a forma mono-hidratada de sal de ácido (S)- canforsulfônico de S-cetamina com uma base; em um solvente ou mistura de solventes; para produzir S-cetamina como uma base livre; e (b) reagir a base livre de S-cetamina com HCl; para produzir o sal de cloridrato de S-cetamina correspondente.

19. Sal de ácido (R)-canforsulfônico, caracterizado pelo fato de que é de R-cetamina.

20. Sal de ácido (R)-canforsulfônico de R-cetamina, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o sal é um mono-hidrato.

21. Processo para a preparação de sal de ácido (R)- canforsulfônico de R-cetamina, caracterizado pelo fato de que compreende

reagir cetamina com ácido (R)-canforsulfônico, sendo que o ácido (R)-canforsulfônico está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares (em relação à quantidade molar de cetamina); na presença de água, sendo que a água está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 3,5% a cerca de 15%; em um solvente orgânico que é THF, 2-metil-THF, metil etil cetona, ou acetona; a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C até cerca da temperatura de refluxo do solvente; para produzir uma mistura de produto compreendendo sal de ácido (R)-canforsulfônico de R-cetamina como um sólido e S- cetamina; sendo que o sal de ácido (R)-canforsulfônico de R-cetamina está presente em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 50% a cerca de 100%.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: (a) filtrar a mistura de produto para produzir o sal de ácido (R)-canforsulfônico de R-cetamina como um sólido e um filtrado compreendendo S-cetamina; (b) reagir a S-cetamina com HCl; para produzir o sal de cloridrato de S-cetamina correspondente.

23. Processo para a preparação de cloridrato de S- cetamina, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: Etapa 1:

reagir cetamina com ácido (R)-canforsulfônico, sendo que o ácido (R)-canforsulfônico está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 equivalentes molares (em relação à quantidade molar de cetamina); na presença de água, sendo que a água está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 3,5% a cerca de 15%; em um solvente orgânico que é THF, 2-metil-THF, metil etil cetona, ou acetona; a uma temperatura na faixa de cerca de 20°C até cerca da temperatura de refluxo do solvente; para produzir uma mistura de produto compreendendo sal de ácido (R)-canforsulfônico de R-cetamina como um sólido e S- cetamina em solução; em que o sal de ácido (R)-canforsulfônico de R- cetamina está presente em um excesso enantiomérico na faixa de cerca de 50% a cerca de 100%. Etapa 2:

filtrar a mistura de produto para produzir o sal de ácido (R)- canforsulfônico de R-cetamina como um sólido e um filtrado compreendendo S-cetamina; e Etapa 3: reagir a S-cetamina com HCl; para produzir o sal de cloridrato de S-cetamina correspondente.

reagir a S-cetamina com HCl; para produzir o sal de cloridrato de S-cetamina correspondente.