PT2547649E

PT2547649E - Hidrato do cloridrato de agomelatina e a sua preparação

Info

Publication number: PT2547649E
Application number: PT117556795T
Authority: PT
Inventors: Hanbin Shan; Zhedong Yuan; Xueyan Zhu; Peng Zhang; Hongjuan Pan; Xiong Yu
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2010-03-17
Filing date: 2011-03-17
Publication date: 2014-12-29
Also published as: KR20120128712A; PL2547649T3; SG183868A1; BR112012023317B1; AP2012006492A0; BR112012023317A2; PE20130013A1; MX2012010541A; CY1116086T1; SI2547649T1; ME02054B; NZ602450A; CN102190594A; CL2012002540A1; NI201200140A; EP2547649A1; CN102958911B; KR101406727B1; RS53815B1; CA2792417A1

Description

DESCRIÇÃO "HIDRATO DO CLORIDRATO DE AGOMELATINA E A SUA PREPARAÇÃO"

Domínio Técnico A invenção presente diz respeito a um hidrato de cloridrato de agomelatina, à sua preparação e utilização, a uma composição farmacêutica que o contenha.

Estado da Técnica A agomelatina, ou N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil]-acetamida, tem uma estrutura com a fórmula II. É comercializada sob a marca registada Valdoxan pela empresa Francesa Servier a título de agonista da melatonina e antagonista do receptor 5HT2c· É o primeiro antidepressivo do tipo da melatonina, indicado para a depressão, melhorando o sono e a função sexual.

Atenta a sua valia farmacêutica, é importante produzir-se o composto ou um seu complexo com melhor pureza, maior solubilidade e de uma forma reprodutível. A título de exemplo, o CN 1014/81.321 descreve complexos anidros agomelatina.HX, mas observou-se que eram instáveis em condições desnaturantes.

Descrição Resumida da Invenção O objecto da invenção presente é proporcionar um hidrato de cloridrato de melatonina apresentando excelente solubilidade, estabilidade e pureza, que o tornam favorável para utilização no fabrico de formulações farmacêuticas contendo agomelatina.

Quando os inventores presentes tentaram purificar o produto agomelatina, verificaram surpreendentemente que a agomelatina pode formar um hidrato do cloridrato de agomelatina fisicamente e quimicamente estável, quando ela é misturada com ácido clorídrico (HC1). O referido hidrato do cloridrato de agomelatina é adequado para o fabrico de formulações farmacêuticas. Quando se utilizam outros ácidos inorgânicos convencionais (tais como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico) ou ácidos orgânicos (tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido fumárico), não é fácil produzir-se um ou mais hidratos porque os que se obtiveram apresentavam propriedades de instabilidade física e química. A invenção presente proporciona um hidrato de cloridrato de agomelatina com a seguinte estrutura com a fórmula I: NHCOMe

,HX,H20 (I)

MeO na qual X é Cl. A invenção presente também proporciona um método para a preparação do referido hidrato de cloridrato de agomelatina. Podem existir dois processos: pode dissolver-se a agomelatina num solvente orgânico aquoso antes de se borbulhar HC1 gasoso através da solução e lavarem-se os cristais e secarem-se; ou pode adicionar-se agomelatina a uma solução contendo HC1 e depois lavarem-se e secarem-se os cristais. Os resultados de diversas experiências repetidas mostram que no primeiro método, o excesso de HC1 fornecido apenas origina um rendimento menor, enquanto no segundo método, é mais fácil controlar a quantidade de HC1 no solvente. Prefere-se portanto o segundo método.

Especificamente, a agomelatina também pode ser adicionada a um solvente orgânico aquoso antes de ser adicionado gota a gota um solvente contendo HC1, lavando-se e secando-se em seguida o sólido cristalino obtido.

Em alternativa, dissolve-se a agomelatina num solvente orgânico antes de se lhe adicionar gota a gota uma solução aquosa de HC1, lavando-se e secando-se em seguida o sólido cristalino precipitado. A temperatura reaccional na invenção presente pode ser uma temperatura convencional da técnica para este tipo de reacções, desde que seja inferior à do ponto de ebulição do solvente. Para aumentar o rendimento, prefere-se uma temperatura ambiente ou inferior a ela, e é mais preferida uma temperatura inferior à ambiente, utilizando-se de preferência 0-20°C.

No método de preparação mencionado acima para o referido hidrato de cloridrato de agomelatina, o solvente orgânico não tem nenhuma limitação especifica desde que dissolva as matérias-primas agomelatina e HC1, e entretanto permita a precipitação do referido hidrato de cloridrato de agomelatina. Incluem-se nos solventes adequados que se podem utilizar o acetato de etilo, o acetato de metilo, o acetato de n-butilo, a acetona, o acetonitrilo e outros semelhantes, e prefere-se o acetato de etilo. São menos preferidos solventes orgânicos mais polares tais como os álcoois (etanol e metanol, etc.), a DMF, o DMSO. A invenção presente é vantajosa na medida em que os inventores verificaram que de entre tantos ácidos convencionais, a agomelatina pode reagir com o HC1 para formar um hidrato do cloridrato de agomelatina que é estável, cujas propriedades físicas, tais como a estabilidade, a solubilidade, e a higroscopicidade, são melhores que as daqueles produtos de agomelatina com qualquer outro ácido convencional. 0 processo é também menos complicado do que quando se utiliza outro ácido. 0 hidrato de cloridrato de agomelatina produzido de acordo com o método presente apresenta uma solubilidade significativamente maior do que a agomelatina por si própria, e é portanto mais adequado para o fabrico de formulações farmacêuticas. 0 produto denota maior estabilidade, maior pureza e maior solubilidade. Além disto, o produto de elevada pureza pode ser obtido por um processo simples, isento de quaisquer passos complicados.

Os testes farmacológicos do hidrato do cloridrato de agomelatina demonstraram que ele pode ser utilizado para o tratamento de patologias do sistema melatoninérgico, patologias do sono, stress, ansiedade, patologias afectivas sazonais, da depressão maior, de doenças cardiovasculares, de patologias do sistema digestivo, da insónia e da fadiga provocada por alterações de fuso horário aquando de deslocações em avião, da esquizofrenia, de fobias ou de patologias depressivas. A invenção presente também proporciona uma composição farmacêutica, incluindo um hidrato de cloridrato da invenção, associado a adjuvantes ou excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Pode formular-se a composição farmacêutica para diversas vias de administração, em particular para administração por via oral ou por injecção.

Pode ajustar-se a dosagem útil consoante a natureza e a severidade das doenças que se pretendam tratar, o modo de administração, e a idade e massa corporal dos doentes. A dosagem diária varia entre 0,1 mg e 1 g e pode ser administrada numa única dose ou em diversas doses repartidas.

Breve Descrição das Figuras

Ilustram-se exemplos representativos da invenção presente através das figuras para se transmitirem melhor os objectos, as características, e as vantagens da invenção presente. A Fig. 1 mostra o termograma TGA do produto do Exemplo 1 da invenção presente. A Fig. 2 mostra o perfil de difracção de Raios-X de pós do produto do Exemplo 7 da invenção presente.

Exemplos

Exemplo 1

Adicionou-se 1 g de agomelatina a 20 ml de EtOAc, adicionaram-se gota a gota 0,5 g de solução aquosa de HC1 (a 36 %) a 10°C. Agitou-se a mistura durante 1 h, e depois filtrou-se, e lavou-se o sólido por duas vezes com 2 ml de EtOAc e secou-se a 40 °C para se obter 1 g de um sólido branco (pureza: 99,9 %; rendimento: 81,7 %).

Análise elementar para Cl:

Calculado: Cl % (11,91 %, em peso)

Determinado: Cl % (11,88 %, em peso)

Pf: 88-90 °C

Exemplo 2

Adicionaram-se 10 g de agomelatina a 100 mL de EtOAc, e adicionaram-se gota a gota 4,6 g de solução aquosa de HC1 (a 36 %)a 10°C. Agitou-se a mistura durante 1 h, e depois filtrou-se, e lavou-se o sólido por duas vezes com 10 mL de EtOAc e secou-se a 40°C para se obterem 10,2 g de um sólido branco (pureza: 99,8 %; rendimento: 88,7 %) .

Análise elementar para Cl:

Calculado: Cl % (11,91 %, em peso)

Determinado: Cl % (11,86 %, em peso)

Pf: 88-90 °C

Exemplo 3

Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc sob agitação, e adicionou-se gota a gota H2SO4 concentrado à temperatura ambiente. Não precipitou nenhum sólido durante o processo todo.

Exemplo 4

Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc sob agitação, e adicionou-se gota a gota H2SO4 concentrado a -102C. Não precipitou nenhum sólido durante o processo todo.

Exemplo 5

Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc sob agitação, e adicionou-se gota a gota ácido acético glacial a -102C. Não precipitou nenhum sólido durante o processo todo.

Exemplo 6

Dissolveu-se 1 g de agomelatina em 10 mL de EtOAc sob agitação, e adicionou-se gota a gota ácido fumárico a -102C. Não precipitou nenhum sólido durante o processo todo.

Exemplo 7

Adicionaram-se 100 g de agomelatina a 1 L de EtOAc, e adicionaram-se gota a gota 50 g de solução aquosa de HC1 (a 36 %) a 10°C. Agitou-se a mistura durante 1 h, e depois filtrou-se, e lavou-se o sólido por duas vezes com 100 mL de EtOAc e secou-se a 40°C para se obterem 101 g de um sólido branco (pureza: 99,7 %; rendimento: 82,5 %).

Análise elementar para Cl:

Calculado : Cl % (11,91 %, em peso)

Determinado: Cl % (11,86 %, em peso)

Pf: 87-8 9 °C A agomelatina utilizada nos exemplos acima encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparada seguindo métodos conhecidos na técnica.

Exemplo 8: Composição Farmacêutica

Formulação para a preparação de 1.000 cápsulas j contendo cada uma, uma dose de 25 mg (de agomelatina)\ Composto do Exemplo 7 |30,5 g \ Lactose (Spherolac 100) |85,2 g \ Amido 1500 |25,5 g ! CMS-Na 18,5 g | Ac-Di-Sol® (FMC) l17 g I Ácido Esteárico |3,4 g | Métodos de Detecção e Resultados 1. Pureza das Amostras

Condições cromatográficas: coluna C18; fase móvel: 10 mmol/L de tampão de fosfato (ajustado a pH 7,0 com NaOH):acetonitrilo =2:7 (em volume); temperatura da coluna: 40°C; comprimento de onda de detecção: 220 nm; utilizou-se o método do padrão interno para os produtos dos Exemplos 1 e 2.

Prepararam-se soluções dos produtos a 1 mg/mL com a fase móvel Injectaram- se 10 pL de cada solução no sistema de cromatografia liquida e registaram-se os cromatogramas. Mostram-se os resultados da pureza nos

Exemplos 1 e 2. 2. Teste de Estabilidade

Colocou-se algum produto do Exemplo 1 numa incubadora a 40°C durante 30 dias para determinar a sua estabilidade por HPLC. Mostram-se os resultados na tabela 1 que se segue. ilProduto do Exemplo 1 Dia 0 jDia 5 |Dia 10 Dia 30 AG-HC1-H20 99, 6 % 199, 5 % 199, 5 % 99,5 % AG = Agomelatina, Ci5H17N02 3. Solubilidade em Água

Testou-se o produto do Exemplo 1 utilizando o método do padrão externo, por HPLC, comparou-se com a forma cristalina II da agomelatina. Mostram-se os resultados na tabela 2 que se segue.

Tabela 2

Amostra | Conteúdo em Agomelatina (mg/mL) j |Em água )EmHCI0,1N j Em tampão a pH 7,0 I Forma cristalina lide AG II |θ,26 |θ,30 j 0,25 | AGHCIH2O |0,30 }θ,40 j 0,30 l

Tal como se pode ver, o hidrato de cloridrato de agomelatina da invenção presente tem melhor solubilidade em água do que a agomelatina por si própria, bem como em HC1 0,1 N que é semelhante ao fluido gástrico humano, e em tampão a pH 7,0. Isto significa que o primeiro terá potencialmente uma maior biodisponibilidade do que o segundo. 4. Análise da Água no Cristal O conteúdo em água no C15H17NO2·HC1 ·H20 é de 6,06 %, em peso. 4.1 Método de Fischer (Apêndice VIII M, Farmacopeia Chinesa, 2010)

Analisou-se o produto do Exemplo 1 de acordo com o referido método de Fischer, e verificou-se que o conteúdo em água era de 6,15 %, em peso.

Analisou-se o produto do Exemplo 7 de acordo com o referido método de Fischer, e verificou-se que o conteúdo em água era de 6,10 %, em peso. 4.2 Análise Termogravimétrica (Apêndice VIII Q, Farmacopeia Chinesa, 2010)

Analisou-se o produto do Exemplo 1 de acordo com o referido método de TGA e verificou-se que a perda de água era de 6, 67 %, em peso, o que significa que o conteúdo em água no cristal do produto era de 6,67 %, em peso. A Fig. 1 mostra o termograma da TGA.

As condições de medição para o método de TGA foram tal como se segue:

Tipo de Instrumento: jNETZSCH TG 209F1 j

Tipo de Cadinho: ÍAI2O3 f i Gás de arrastamento: j N2 a 20 mL/minuto j i Gás de protecção: j N2 a 10 mL/minuto j i Gama de temperaturas: j Da temperatura ambiente a -300 °C j i Velocidade de aquecimento: |10°C/minuto j 5. Análise da Estrutura Cristalina

As condições de medição para o perfil de difracção de raios-X do produto do Exemplo 7 da invenção presente foram como se segue:

Parâmetros de XRD Ί Instrumento Detector | Difractómetro de Raios-X Bruker D8 ADVANCE | detector LynxEye Raios-X | CuKa a 40 kV/40 mA Modo de varrimento | Teta/Teta Monocromador Ifiltro em Ni : Fenda Div j1 grau Fenda DivH.L. 11,0 mm :Varrimento jVarrimento Contínuo de 3o a 45° com passo de j0,027passo i Período de varrimento |5 minutos Velocidade de varrimento Í8,07minuto Temperatura do varrimento j Temperatura ambiente 0 perfil de difracção de Raios-X de pós do hidrato do cloridrato de agomelatina é caracterizado pêlos ângulos de Bragg 2Θ, espaçamentos interplanares d, e intensidades relativas (1 %) que se seguem:

Tabela 3 2-Teta d(A) l% | 9,076 9,7360 11,24 | 113,635 6,4887 27,62 j 114,427 6,1345 16,38 | 116,872 5,2507 34,17 | 118,176 4,8767 100,00 | 121,610 4,1089 62,25 | 122,259 3,9905 7,94 | 22,794 3,8981 119,22 | ;23,878 3,7235 31,32 | :24,214 3,6726 182,40 | :25,457 3,4960 (41,45 | :25,714 3,4617 37,06 i :27,430 3,2488 {31,69 | ;29,207 3,0551 113,75 |

Quando o cristal da invenção presente é analisado por difracção de Raios-X, podem existir erros de medição para os picos registados, por vezes devidos ao equipamento ou às condições utilizadas. Especificamente, por exemplo, o valor de 2Θ apresenta por vezes erros da ordem de cerca de ± 0,2, e por vezes erros da ordem de ± 0,1, mesmo utilizando-se equipamento técnico com muita precisão.

Portanto, o error da medição deve ser levado em conta quando se identifica a estrutura de cada cristal. 6. Teste de Estabilidade do Hidrato do Cloridrato de Agomelatina 0 método para o teste da estabilidade descrito na Farmacopeia Chinesa foi utilizado neste teste. 1) Teste com factores afectantes (num contentor aberto durante 10 dias) : temperatura mais elevada (60°C), foto-estabilidade sob luz intensa (450 0 lx) , humidade elevada (92,5 % de HR a 25° C)

2) Teste acelerado (num contentor fechado durante 6 meses): a 40°C, humidade: 75 % de HR

3) Teste a longo termo (num contentor fechado durante 9 meses): a 25°C, humidade: 60 % de HR

Mostram-se os resultados na tabela 4 que se segue.

Tabela 4

Portanto, excepto no decréscimo do conteúdo em água e em Cl por parte do hidrato do cloridrato de agomelatina aguando de condições muito severas, o hidrato do cloridrato de agomelatina é estável nas restantes condições, em especial no teste acelerado e no teste a longo termo, o que é favorável para a sua utilização em formulações farmacêuticas.

Lisboa, 16 de Dezembro de 2014.

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um cloridrato de hidrato de agomelatina com a fórmula I:

em que X é Cl.
2. Um cloridrato de hidrato de agomelatina com a fórmula I consoante a reivindicação 1, sob uma forma cristalina, caracterizada por ângulos 2Θ de Bragg, distâncias interplanares d, e intensidades relativas como se seguem:
2-Teta j d (À) 1 Intensidade Relativa (1%) j 9,076 j 9,7360 | 11,24 ! 13,635 | 6,4887 j 27,62 | ! 14,427 | 6,1345 j 16,38 ! ! 16,872 | 5,2507 | 34,17 ! 18,176 | 4,8767 j 100,00 | ! 21,610 | 4,1089 j 62,25 1 22,259 j 3,9905 | 7,94 ! 22,794 j 3,8981 j 19,22 ! I 23,878 | 3,7235 j 31,32 ! 24,214 | 3,6726 j 82,40 i ' 25,457 | 3,4960 j 41,45 25,714 | 3,4617 j 37,06 ! 27,430 | 3,2488 | OÓ to \—1 00 1 29,207 | 3,0551 ! 13,75 | e que também inclui cristais cujos picos de ângulos de difracção sejam semelhantes a estes, com um erro inferior a ±0,2°.
3. Um método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina consoante a reivindicação 1 ou a 2, no qual se faça reagir a agomelatina com HC1 num solvente orgânico aquoso para se produzir o hidrato do cloridrato de agomelatina.
4. Um método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina consoante a reivindicação 1 ou a 2, no qual se dissolva a agomelatina num solvente orgânico antes de se adicionar uma solução aquosa de HC1 para precipitar o produto cristalino.
5. O método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina consoante a reivindicação 4, em que a referida solução aquosa de HC1 seja adicionada gota a gota.
6. O método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina consoante a reivindicação 3, em que se adiciona a agomelatina a um solvente orgânico aquoso contendo HC1, para se precipitar o produto cristalino.
7. O método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina consoante a reivindicação 4 ou a 6, que também inclua lavar-se e secar-se o sólido depois da cristalização. 8. 0 método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina consoante a reivindicação 4 ou a 6, em que a temperatura reaccional seja de 0-20°C.
9. O método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina consoante a reivindicação 4 ou a 6, em que o referido solvente orgânico seja acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de n-butilo, acetona ou acetonitrilo.
10. O método para a preparação do hidrato de cloridrato de agomelatina consoante a reivindicação 9, em que o solvente orgânico referido seja acetato de etilo.
11 . Um comprimido farmacêutico, contendo um hidrato de cloridrato de agomelatina consoante a reivindicação 1 ou a 2, associado a adjuvantes ou excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
12. Utilização de um hidrato de cloridrato de agomelatina consoante a reivindicação 1 ou a 2, para o tratamento de patologias do sistema melatoninérgico, patologias do sono, stress, ansiedade, patologia afectiva sazonal, depressão maior, doenças cardiovasculares, doenças do sistema digestivo, insónia e fadiga provocada pela alteração de fuso horário aquando da deslocação por via aérea, esquizofrenia, fobia ou patologias depressivas. Lisboa, 16 de Dezembro de 2014.