EA022067B1 - Гидрат гидрохлорида агомелатина и его получение - Google Patents

Гидрат гидрохлорида агомелатина и его получение Download PDF

Info

Publication number
EA022067B1
EA022067B1 EA201201294A EA201201294A EA022067B1 EA 022067 B1 EA022067 B1 EA 022067B1 EA 201201294 A EA201201294 A EA 201201294A EA 201201294 A EA201201294 A EA 201201294A EA 022067 B1 EA022067 B1 EA 022067B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
agomelatine
hydrochloride hydrate
hydrate according
agomelatine hydrochloride
producing
Prior art date
Application number
EA201201294A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201294A1 (ru
Inventor
Ханьбинь Шань
Чжедун Юань
Сюэянь Чжу
Пэн Чжан
Хунюань Пань
Сюй Юй
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44599556&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022067(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201201294A1 publication Critical patent/EA201201294A1/ru
Publication of EA022067B1 publication Critical patent/EA022067B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups

Abstract

Изобретение относится к гидрату гидрохлорида агомелатина формулы (I), его получению и применению и к фармацевтической композиции, содержащей его. Гидрат гидрогалида агомелатина, полученный настоящим способом, обладает значительно увеличенной растворимостью по сравнению с агомелатином и таким образом является более подходящим для производства фармацевтических составов. К тому же, продукт обладает большей стабильностью и чистотой. Применяя настоящий способ, может быть получен продукт высокой чистоты простым способом без каких либо усложняющих стадий со следующей структурой формулы (I):в которой X означает Cl.

Description

Настоящее изобретение относится к гидрату гидрохлорида агомелатина, его получению и применению и к фармацевтической композиции, содержащей его.
Промышленные предпосылки создания изобретения Агомелатин, или Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, имеет структуру формулы (II). Он продается под торговым наименованием Уа1Дохаи французкой компании §егу1ег в качестве агониста мелатонина и антагониста рецептора 5НТ2С. Он является первым антидепрессантом мелатонинового типа, предназначенным для лечения депрессии, улучшения сна и сексуальной функции.
Ввиду его фармацевтической ценности важно получить соединение или его комплекс с лучшей чистотой, растворимостью и воспроизводимостью.
Краткое описание изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить гидрат гидрохлорида агомелатина, характеризующийся превосходной растворимостью, стабильностью и чистотой, подходящими для применения в производстве фармацевтических составов, содержащих агомелатин.
Когда изобретатели настоящего изобретения пытались очистить продукт агомелатина, мы неожиданно нашли, что агомелатин может образовывать физически и химически стабильный гидрат гидрохлорида агомелатина при перемешивании с соляной кислотой (НС1). Упомянутый гидрат гидрохлорида агомелатина является подходящим для производства фармацевтических составов. Когда применялись другие обычные неорганические кислоты (такие как серная кислота, фосфорическая кислота, перхлорная кислота) или органические кислоты (такие как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, фумаровая кислота), не просто было получить гидрат или были получены гидраты с нестабильными физическими и химическими свойствами.
Настоящее изобретение предоставляет гидрат гидрохлорида агомелатина со следующей структурой формулы (I):
в которой X означает С1.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения упомянутого гидрата гидрохлорида агомелатина, в котором агомелатин реагирует с НС1 в любой форме до получения гидрата гидрохлорида агомелатина. Могут быть два процесса: агомелатин может быть растворен в водном органическом растворителе перед борбатированием через него газа НС1 и осажденные кристаллы промывают и сушат или агомелатин может быть добавлен к раствору, содержащему НС1, и затем осажденные кристаллы промывают и сушат. Результаты повторяемых экспериментов показывают, что в первом способе избыточная подача НС1 приводит только к низким выходам, в то время как во втором способе легче регулировать количество НС1 в растворителе. Таким образом, второй способ является предпочтительным.
В особенности, агомелатин также может быть добавлен к водному органическому растворителю перед тем, как добавляют по каплям растворитель, содержащий НС1, и осажденные кристаллы промывают и сушат.
Альтернативно, агомелатин растворяют в органическом растворителе перед добавлением по каплям водного раствора НС1 и осажденные кристаллы промывают и сушат.
Температура реакции в настоящем изобретении может быть обычной температурой для таких реакций в уровне техники до тех пор, пока она ниже, чем точка кипения растворителя. Чтобы увеличить выход, предпочтительной является комнатная температура или ниже, температура ниже комнатной температуры более предпочтительная, и 0-20°С наиболее предпочтительная температура.
В вышеупомянутом способе получения для упомянутого гидрата гидрохлорида агомелатина органический растворитель не является в особенности ограниченным при условии, что он может растворять исходные материалы, агомелатин и НС1 и в это же время предусматривает упомянутый гидрат гидрохлорида агомелатина находящимся в осадке. Подходящий растворитель, который может быть применен, включает этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат, ацетон, ацетонитрил и подобное, и этилацетат является предпочтительным. Органические растворители с более высокой полярностью, такие как спирты (этанол и метанол и т.д.), ΌΜΡ, ΌΜ8Ο, менее предпочтительны.
Настоящее изобретение имеет преимущества в том, что изобретатели нашли, что среди такого количества обычных кислот агомелатин может реагировать с НС1, чтобы сформировать стабильный гидрат
- 1 022067 гидрохлорида агомелатина, физические свойства которого, такие как стабильность, растворимость и гигроскопичность, являются лучшими, чем таковые у продуктов агомелатина с другими обычными кислотами. Процесс также менее сложен, чем если бы применялась другая кислота.
Гидрат гидрохлорида агомелатина, полученный согласно настоящему способу, обладает значительно увеличенной растворимостью по сравнению с агомелатином рег ее и таким образом является более подходящим для производства фармацевтических составов. Продукт обладает большей стабильностью, чистотой и растворимостью. К тому же, продукт с высокой чистотой может быть получен простым способом без каких-либо осложняющих стадий.
Фармакологические тесты гидрата гидрохлорида агомелатина демонстируют, что он может быть применен для лечения заболеваний мелатонинергической системы, нарушений сна, стресса, тревожности, сезонного аффективного расстройства, глубокой депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний пищеварительной системы, инсомнии и усталости, вызванной нарушением суточного ритма организма, шизофрении, фобии или депрессивных болезней.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую гидрат гидрохлорида агомелатина изобретения в комплексе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или наполнителями.
Фармацевтическая композиция может быть составлена для различных путей введения, особенно для перорального введения или для инъекций.
Подходящие дозировки могут быть приспособлены в зависимости от природы и тяжести заболеваний, которые будут лечиться, способа введения, возраста и веса больных. Дневная дозировка варьируется от 0.1 мг до 1 г и может быть введена как единственная доза или как несколько разделенных доз.
Краткое описание чертежей
Представительные примеры настоящего изобретения проиллюстрированы рисунками, чтобы лучше передать задачи, признаки и преимущества настоящего изобретения.
Фиг. 1 показывает термограмму ТГ А продукта примера 1 в настоящем изобретении.
Фиг. 2 показывает порошковую рентгенограмму продукта примера 7 в настоящем изобретении.
Примеры
Пример 1.
г агомелатина добавляли к 20 мл ЕЮАс, 0.5 г водного раствора НС1 (36%) добавляли по каплям при 10°С. Смесь перемешивали на протяжении 1 ч, затем отфильтровывали и твердое вещество промывали дважды 2 мл ЕЮАс и сушили при 40°С до получения 1 г белого твердого вещества (чистота: 99.9%; выход: 81.7%).
Элементный анализ для С1: вычисленные: С1% (11.91 мас.%); найденные: С1% (11.88 мас.%);
Т.п.: 88-90°С.
Пример 2.
г агомелатина добавляли к 100 мл ЕЮАс и 4.6 г водного раствора НС1 (36%) добавляли по каплям при 10°С. Смесь перемешивали на протяжении 1 ч, затем отфильтровывали, твердое вещество промывали дважды 10 мл ЕЮАс и сушили при 40°С до получения 10.2 г белого твердого вещества (чистота: 99.8%; выход: 88.7%).
Элементный анализ для С1: вычисленные: С1% (11.91 мас.%); найденные: С1% (11.86 мас.%);
Т.п.: 88-90°С.
Пример 3.
г агомелатина растворяли в 10 мл ЕЮАс при перемешивании и концентрированную Н2§04 добавляли по каплям при комнатной температуре. Во время всего процесса осадок не выпал.
Пример 4.
г агомелатина растворяли в 10 мл ЕЮАс при перемешивании и концентрированную Н2§04 добавляли по каплям при -10°С. Во время всего процесса осадок не выпал.
Пример 5.
г агомелатина растворяли в 10 мл ЕЮАс при перемешивании и по каплям добавляли ледяную уксусную кислоту при -10°С. Во время всего процесса осадок не выпал.
Пример 6.
г агомелатина растворяли в 10 мл ЕЮАс при перемешивании и по каплям добавляли фумаровую кислоту при -10°С. Во время всего процесса осадок не выпал.
Пример 7.
100 г агомелатина добавляли к 1 л ЕЮАс и 50 г водного раствора НС1 (36%) добавляли по каплям при 10°С. Смесь перемешивали на протяжении 1 ч, затем отфильтровывали, твердое вещество промывали дважды 100 мл ЕЮАс и сушили при 40°С до получения 101 г белого твердого вещества (чистота: 99.7%; выход: 82.5%).
- 2 022067
Элементный анализ для С1: вычисленные: С1% (11.91 мас.%); найденные: С1% (11.86 мас.%);
Т.п.: 87-89°С.
Агомелатин, применяемый в вышеизложенных примерах, коммерчески доступен или может быть получен согласно способам, известным в уровне техники.
Пример 8.
Фармацевтическая композиция
Состав для получения 1000 капсул, каждая из которых содержит дозу 25 мг (агомелатин)
Соединение Примера 7 30.5 ι
Лактоза (8рЬего1ас 85 7 ι
100)
Крахмал 1500 25.5 ι
СМК-Иа 8.5 г
Ас-ϋί-δοΐ в) (ГМС) 17 г
Стеариновая Кислота 3.4 г
Способы детектирования и результаты.
1. Чистота образцов.
Хроматографические условия: С18 колонка; подвижная фаза: 10 ммоль/л фосфатный буфер (доведенный до рН 7.0 ΝαΟΗ): ацетонитрил=2:7 (об./об.); температура колонки: 40°С; длина волны детектирования: 220 нм; внутренний стандартный способ был применен на продуктах примеров 1 и 2.
Растворы продуктов 1 мг/мл были приготовлены с подвижной фазой. 10 мкл каждого раствора инжектировали в жидкостную хроматографную систему и записывали хроматограммы. Результаты чистоты показаны в примерах 1 и 2.
2. Тест на стабильность.
Некоторое количество продукта примера 1 помещали в термостат при 40°С на 30 дней для определения его стабильности при помощи ВЭЖХ. Результаты показаны в следующей табл. 1.
Таблица 1
Продукт Примера 1 День 0 День 5 День 10 День 30
АО-НС1Н2О 99.6% 99.5% 99.5% 99.5%
ЛО=Агомелатин Ο15Η17ΝΟ2.
3. Растворимость в воде.
Применяя внешний стандартный способ, продукт примера 1 тестировали при помощи ВЭЖХ, сравнивая с агомелатином кристаллической формы II. Результаты показаны в следующей табл. 2.
Таблица 2
Образец Содержание агомелатина (мг/мл)
В воде Β0.1Ν НС1 В рН7.0 буфере
АО кристаллическая форма 11 0.26 0.30 0.25
АОНС1Н2О 0.30 0.40 0.30
Как видно, гидрат гидрохлорида агомелатина настоящего изобретения обладает лучшей растворимостью по сравнению с агомелатином рег 5С в воде, в 0.1 N НС1, который подобен человеческой жидкости желудка, или в рН 7.0 буфере. Это означает, что образованное вещество обладает потенциалом более высокой биологической доступности, чем ранее известное вещество.
4. Анализ кристаллизационной воды.
Вычисленное содержание воды в ^5Ηι7ΝΟ2·ΗΟ·Η2Θ составляет 6.06 мас.%.
4.1. Способ Фишера (АррепФх VIII М, СЫиеке Рйагтасорое1а, 2010).
Продукт примера 1 анализировали согласно упомянутому способу Фишера и найденное содержание воды было 6.15 мас.%.
Продукт примера 7 анализировали согласно упомянутому способу Фишера и найденное содержание воды было 6.10 мас.%.
4.2. Термический гравитационный анализ (АрреиФх VIII О. СЫиеке Рйагтасорое1а, 2010).
Продукт примера 1 анализировали согласно упомянутому способу ТГА и найденное уменьшение воды было 6.67 мас.%, что означает, что содержание кристаллизационной воды в продукте составляет 6.67 мас.%. Фиг. 1 показывает термограмму ТГА.
- 3 022067
Условия измерения для способа ТГА следующие:
Тип измерительного прибора: ΝΕΤΖ8<2Η ТО 209Р1
А120з
N2 20 мл/мин N2 10 мл/мин
Комнатная температура ~300°С 10°С/мин
Тип тигля:
Пропускаемый газ:
Защитный газ:
Интервал температур:
Скорость нагрева:
5. Анализ структуры кристалла.
Условия измерения для порошковой рентгенограммы продукта примера 7 в настоящем изобретении следующие.
Параметры ДРА (дифракционный рентгеновский анализ) Измерительный прибор Детектор
Икс-лучи
Режим сканирования Мокохроматизирователь ϋϊνδίίΐ ϋίνΗ.Ε.δΙΗ Сканирование
Время сканирования Скорость сканирования Темп,сканирования
Вгикег ϋ8 ΑϋνΑΝΟΕ Х-К.ау ВПТгас{оте(ег детектор ЬупхЕуе
СиКа 40 кВ/40 мА
Тета/Тета
Νί-ПНег градус
1.0 мм
Непрерывное сканирование от 3° до 45° с 0.02°/шаг 5 мин 8.0°/мин
Комнатная температура
Порошковая рентгенограмма гидрата гидрохлорида агомелатина характеризуется углом Брегга 2Θ, межплоскостным расстоянием ά и относительной интенсивностью (1%) в виде следующих данных.
Таблица 3
2-Тета ά(Α) 1%
9.076 9.7360 11.24
13,635 6.4887 27,62
14.427 6.1345 16.38
16.872 5.2507 34.17
18.176 4.8767 100.00
21.610 4.1089 62.25
22.259 3.9905 7.94
22.794 3.8981 19.22
23.878 3.7235 31.32
24.214 3.6726 82.40
25.457 3.4960 41.45
25.714 3.4617 37.06
27.430 3.2488 31.69
29.207 3.0551 13.75
Когда кристалл настоящего изобретения измеряют рентгеновской дифракцией, могут присутствовать ошибки измерения для зарегистрированных пиков иногда из-за оборудования или примененных условий. В особенности, например, величина 2Θ иногда имеет ошибку приблизительно ± 0.2, а иногда имеет ошибку приблизительно ± 0.1, даже если используется очень точное техническое оборудование. Поэтому, идентифицируя структуру каждого кристалла, ошибка измерения должна быть принята во внимание.
6. Тест на стабильность гидрата гидрохлорида агомелатина.
В этом тесте был применен способ для теста стабильности, как описано в С1ипс5с РНагтасоросйа. В этом тесте было применено следующее:
1) тест действующими факторами (в открытом контейнере в течение 10 дней): высокая температура (60°С), фотостабильность при сильном освещении (4500 лк), высокая влажность (92.5% ОВ при 25°С);
2) ускоренные испытания (в закрытом контейнере в течение 6 месяцев): при 40°С, влажность: 75% ОВ;
3) длительные испытания (в закрытом контейнере в течение 9 месяцев): при 25°С, влажность: 60% ОВ.
- 4 022067
Результаты показаны в следующей табл. 4.
Таблица 4
Образец Вода (6.10%) С| (11,86%) Гидрат гидрохлорида агомелатина Примера 7 (ΐηίίίβΐ чистота: 99.72%)
Действующие факторы Высокая температура 1.00 1.75 99.51
Сильное освещение 5.95 11.48 99.67
Высокая влажность 6.03 11.63 99.73
Ускоренные испытания 6.02 11.65 99.64
Длительные испытания 6.00 11.53 99.74
Таким образом, за исключением того, что содержание воды и содержание С1 гидрата гидрохлорида агомелатина уменьшены в очень тяжелых условиях, гидрат гидрохлорида агомелатина является стабильным при других условиях, особенно в ускоренном испытании и длительном испытании, что подходит для применения в фармацевтических составах.

Claims (2)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Гидрат гидрохлорида агомелатина формулы (I) в которой X означает С1, в кристаллической форме, характеризующейся углом Брегга 2θ, межплоскостным расстоянием б и относительной интенсивностью в виде следующих данных:
2-Тета ±0.2° 4 (А) Относительная интенсивность (1%) 9.076 9.7360 11.24 13.635 6.4887 27.62 14.427 6.1345 16.38 16.872 5.2507 34.17 18.176 4.8767 100.00 21.610 4.1089 62.25 22.259 3.9905 7.94 22.794 3.8981 19,22 23.878 3.7235 31.32 24.214 3.6726 82.40 25.457 3.4960 41.45 25.714 3.4617 37.06 27.430 3.2488 31.69 29.207 3.0551 13.75
2. Способ получения гидрата гидрохлорида агомелатина по п.1, в котором агомелатин реагирует с НС1 до получения гидрата гидрохлорида агомелатина.
3. Способ получения гидрата гидрохлорида агомелатина по п.2, в котором агомелатин реагирует с НС1 в водном органическом растворителе до получения гидрата гидрохлорида агомелатина.
4. Способ получения гидрата гидрохлорида агомелатина по п.3, в котором агомелатин растворяют в органическом растворителе перед добавлением водного раствора НС1 до осаждения кристаллического продукта.
5. Способ получения гидрата гидрохлорида агомелатина по п.4, в котором упомянутый водный раствор НС1 добавляют по каплям.
6. Способ получения гидрата гидрохлорида агомелатина по п.3, в котором агомелатин добавляют к водному органическому растворителю, содержащему НС1, до осаждения кристаллического продукта.
7. Способ получения гидрата гидрохлорида агомелатина по п.4 или 6, который дополнительно включает промывание и сушку твердого вещества после кристаллизации.
8. Способ получения гидрата гидрохлорида агомелатина по п.4 или 6, в котором температура реакции составляет 0-20°С.
9. Способ получения гидрата гидрохлорида агомелатина по п.4 или 6, в котором упомянутый органический растворитель представляет собой этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат, ацетон или ацетонитрил.
- 5 022067
10. Способ получения гидрата гидрохлорида агомелатина по п.9, в котором упомянутый органический растворитель представляет собой этилацетат.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая гидрат гидрохлорида агомелатина по п.1 в комплексе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или наполнителями.
12. Применение гидрата гидрохлорида агомелатина по п.1 для лечения заболеваний мелатонинергической системы, нарушений сна, стресса, тревожности, сезонного аффективного расстройства, глубокой депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний пищеварительной системы, инсомнии и усталости, вызванной нарушением суточного ритма организма, шизофрении, фобии или депрессивных болезней.
- 6 022067
№ 2-Тета 6(А) 1% 1 9.076 9.7360 11.24 2 10.727 8.2408 1.67 3 11.404 7.7528 4.91 4 11.843 7.4665 4.01 5 13.635 6.4887 27.62 6 14.427 6.1345 16.38 7 16.872 5.2507 34.17 8 18.176 4.8767 100.00 9 20.187 4.3952 6.55 10 21.610 4.1089 62.25 11 22.259 3.9905 7.94 12 22.794 3.8981 19.22 13 23.878 3.7235 31.32 14 24.214 3.6726 82.40 15 24.827 3.5833 6.55 16 25.457 3.4960 41.45 17 25.714 3.4617 37.06 18 27.430 3.2488 31.69 19 28.200 3.1619 6.07 20 29.207 3.0551 13.75 21 30.036 2.9727 3.61 22 30.961 2.8860 5.72 23 31.655 2.8242 9.86 № 2-Тета ά(Α) 1% 24 32.523 2.7508 1.32 25 33.389 2.6814 6.50 26 34.380 2.6063 3.39 27 35.027 2.5596 4.05 28 35.816 2.5051 3.53 29 37.415 2.4016 9.57 30 38.149 2.3571 3.52 31 38.640 2.3282 12.07 32 39.235 2.2943 0.97 33 40.099 2.2468 4.45 34 41.662 2.1661 1.48 35 42.384 2.1308 2.97 36 43.234 2.0909 1.42 37 43.868 2.0621 6.45
Фиг. 2
EA201201294A 2010-03-17 2011-03-17 Гидрат гидрохлорида агомелатина и его получение EA022067B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010126254XA CN102190594A (zh) 2010-03-17 2010-03-17 阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法
PCT/CN2011/071910 WO2011113362A1 (en) 2010-03-17 2011-03-17 Agomelatine hydrochloride hydrate and preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201294A1 EA201201294A1 (ru) 2013-04-30
EA022067B1 true EA022067B1 (ru) 2015-10-30

Family

ID=44599556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201294A EA022067B1 (ru) 2010-03-17 2011-03-17 Гидрат гидрохлорида агомелатина и его получение

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8729131B2 (ru)
EP (1) EP2547649B1 (ru)
JP (1) JP5634532B2 (ru)
KR (1) KR101406727B1 (ru)
CN (2) CN102190594A (ru)
AP (1) AP2012006492A0 (ru)
AU (1) AU2011229618B2 (ru)
BR (1) BR112012023317B1 (ru)
CA (1) CA2792417C (ru)
CL (1) CL2012002540A1 (ru)
CR (1) CR20120462A (ru)
CU (1) CU20120137A7 (ru)
CY (1) CY1116086T1 (ru)
DK (1) DK2547649T3 (ru)
EA (1) EA022067B1 (ru)
EC (1) ECSP12012155A (ru)
ES (1) ES2530772T3 (ru)
GE (1) GEP20156231B (ru)
GT (1) GT201200259A (ru)
HK (1) HK1177451A1 (ru)
HR (1) HRP20150071T1 (ru)
IL (1) IL221782A (ru)
MA (1) MA34055B1 (ru)
ME (1) ME02054B (ru)
MX (1) MX2012010541A (ru)
NI (1) NI201200140A (ru)
NZ (1) NZ602450A (ru)
PE (1) PE20130013A1 (ru)
PL (1) PL2547649T3 (ru)
PT (1) PT2547649E (ru)
RS (1) RS53815B1 (ru)
SG (1) SG183868A1 (ru)
SI (1) SI2547649T1 (ru)
TN (1) TN2012000435A1 (ru)
UA (1) UA105425C2 (ru)
WO (1) WO2011113362A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2551257A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-30 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of agomelatine with co-crystal-formers
FR2978916B1 (fr) 2011-08-10 2013-07-26 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
CN102702041B (zh) * 2012-05-14 2013-08-14 上海右手医药科技开发有限公司 阿戈美拉汀苯磺酸类复合物及其制备方法
KR20150020191A (ko) * 2012-05-14 2015-02-25 상하이 라이트핸드 팜테크 주식회사 아고멜라틴 산기 복합체와 그의 제조방법 및 용도
CN102718675B (zh) * 2012-06-07 2015-03-25 上海右手医药科技开发有限公司 阿戈美拉汀甲磺酸复合物及其制备方法
CN102718676B (zh) * 2012-06-26 2014-04-09 福建广生堂药业股份有限公司 阿戈美拉汀硫酸盐及其制备方法
WO2014096373A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for prepararing n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl) acetamide and solid forms thereof
FR3001894A1 (fr) 2013-02-08 2014-08-15 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
WO2015013865A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-05 Les Laboratoires Servier Agomelatine sulfonic acids complexes and preparation thereof
KR101470794B1 (ko) * 2014-06-30 2014-12-08 순천향대학교 산학협력단 아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물
EP3317281B1 (en) 2015-07-02 2020-04-22 Acerta Pharma B.V. Solid forms and formulations of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide
US10367757B2 (en) * 2016-08-27 2019-07-30 Nicira, Inc. Extension of network control system into public cloud

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101481321A (zh) * 2009-02-27 2009-07-15 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
CN101643434A (zh) * 2008-08-05 2010-02-10 瑟维尔实验室 合成阿戈美拉汀的新方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
SK6182003A3 (en) * 2000-10-30 2004-03-02 Teva Pharma Crystalline and solvated forms of ondansetrone hydrochloride and preparation thereof
FR2890562B1 (fr) * 2005-09-09 2012-10-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime
FR2899472B1 (fr) * 2006-04-07 2008-09-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee
WO2012046253A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101643434A (zh) * 2008-08-05 2010-02-10 瑟维尔实验室 合成阿戈美拉汀的新方法
CN101481321A (zh) * 2009-02-27 2009-07-15 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2792417C (en) 2015-11-24
BR112012023317B1 (pt) 2021-07-06
NZ602450A (en) 2014-12-24
KR20120128712A (ko) 2012-11-27
ME02054B (me) 2015-05-20
GEP20156231B (en) 2015-01-26
US20130005820A1 (en) 2013-01-03
JP2013522241A (ja) 2013-06-13
US8729131B2 (en) 2014-05-20
NI201200140A (es) 2012-11-09
CL2012002540A1 (es) 2013-01-11
UA105425C2 (ru) 2014-05-12
EA201201294A1 (ru) 2013-04-30
IL221782A (en) 2017-11-30
EP2547649B1 (en) 2014-11-19
BR112012023317A2 (pt) 2016-05-24
JP5634532B2 (ja) 2014-12-03
HRP20150071T1 (en) 2015-02-27
PL2547649T3 (pl) 2015-04-30
KR101406727B1 (ko) 2014-06-13
ECSP12012155A (es) 2012-12-28
CN102958911B (zh) 2015-11-25
RS53815B1 (en) 2015-06-30
AP2012006492A0 (en) 2012-10-31
GT201200259A (es) 2013-12-03
SI2547649T1 (sl) 2015-03-31
MA34055B1 (fr) 2013-03-05
DK2547649T3 (en) 2015-03-02
PE20130013A1 (es) 2013-01-26
CN102190594A (zh) 2011-09-21
EP2547649A4 (en) 2013-09-04
CN102958911A (zh) 2013-03-06
MX2012010541A (es) 2012-10-05
CY1116086T1 (el) 2017-02-08
CA2792417A1 (en) 2011-09-22
TN2012000435A1 (en) 2014-01-30
AU2011229618B2 (en) 2014-05-22
AU2011229618A1 (en) 2012-09-27
ES2530772T3 (es) 2015-03-05
PT2547649E (pt) 2014-12-29
HK1177451A1 (zh) 2013-08-23
EP2547649A1 (en) 2013-01-23
WO2011113362A1 (en) 2011-09-22
SG183868A1 (en) 2012-10-30
CR20120462A (es) 2012-10-05
CU20120137A7 (es) 2012-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022067B1 (ru) Гидрат гидрохлорида агомелатина и его получение
JP6203170B2 (ja) アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物
DK2690088T3 (en) MIXED CRYSTAL OF AGOMELATIN (FORM-VIII), PROCEDURE FOR ITS PREPARATION, APPLICATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME
EA022066B1 (ru) Гидрат гидробромида агомелатина и его получение
OA16621A (en) Agomelatine hydrobromide hydrate and preparation thereof.
NZ615707B2 (en) New crystalline form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same
NZ615714B2 (en) Mixed crystalline form-VIII of agomelatine, its method of preparation, application and pharmaceutical use