KR20120128712A - 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트 및 이의 제법 - Google Patents

아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트 및 이의 제법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트, 이의 제법, 용도, 및 약학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00010

본 발명의 방법을 통해 수득된 상기 수화물은 아고멜라틴보다 유의하게 증가된 용해도를 가지고, 이에 따라 약학적 제형을 제조하는데 더욱 적합하다. 본 발명의 방법을 이용하여, 높은 순도가 임의의 복잡한 단계가 없는 간단한 방법을 통해 수득될 수 있다. 상기 식에서, X는 Cl이다.

Description

아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트 및 이의 제법{AGOMELATINE HYDROCHLORIDE HYDRATE AND PREPARATION THEREOF}
기술 분야
본 발명은 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트, 이의 제법 및 용도, 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
기술 배경
아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]-아세트아미드는 하기 화학식 II의 구조를 갖는다. 이는 멜라토닌 효능제 및 5HT2C 수용체의 길항제로서 프랑스 회사 세르비에르(Servier)에 의해 발독산(Valdoxan)의 상품명으로 시판된다. 이는 수면 및 성기능을 개선시키는 우울증에 대해 지정된 첫번째 멜라토닌 유형 항우울제이다.
Figure pct00001
이의 약학적 가치를 고려하여, 보다 나은 순도, 용해도 및 재현성을 갖는 화합물 또는 이의 착물을 생성시키는 것이 중요하다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 우수한 용해도, 안정성 및 순도를 특징으로 하여, 아고멜라틴을 함유하는 약학적 제형의 제조에서 사용하기에 유리하게 만드는 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 제공하는 것이다.
본 발명자들이 아고멜라틴 생성물을 정제하려고 시도하는 경우에, 본 발명자들은 놀랍게도 아고멜라틴이 염산(HCl)과 혼합되는 경우 물리적 및 화학적으로 안정적인 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 형성할 수 있는 것을 발견하였다. 상기 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트는 약학적 제형의 제조에 적합하다. 다른 통상적인 무기산(예를 들어, 황산, 인산, 과염소산) 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 푸마르산)이 사용되는 경우, 불안정한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 수화물 또는 수화물들을 생성하여 수득하는 것이 용이하지 않았다.
본 발명은 X가 Cl인 하기 화학식 I의 하기 구조를 갖는 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 제공한다:
Figure pct00002
본 발명은 상기 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트의 제조를 위한 방법을 추가로 제공하며, 상기 아고멜라틴은 임의의 형태의 HCl과 반응되어 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트가 생성된다. 다음과 같은 두 방법이 존재할 수 있다. 아고멜라틴은 HCl 가스가 거품을 발생시키기 전에 수성 유기 용매에 용해될 수 있고, 침전된 결정이 헹구어지고 건조되거나; 아고멜라틴은 HCl을 함유하는 용액에 첨가될 수 있고, 이후 침전된 결정이 헹구어지고 건조된다. 반복된 실험으로부터의 결과는 첫번째 방법에서 HCl의 공급과잉이 단지 낮은 수율을 발생시키는 반면, 두번째 방법에서 용매 중의 HCl의 양을 조절하는 것이 용이한 것을 나타낸다. 따라서, 두번째 방법이 바람직하다.
특히, HCl을 함유하는 용매가 적가되기 전에 아고멜라틴은 또한 수성 유기 용매에 첨가될 수 있고, 침전된 결정이 헹구어지고 건조된다.
대안적으로, HCl 수용액이 적가되기 전에 아고멜라틴은 유기 용매에 용해되고, 침전된 결정이 헹구어지고 건조된다.
본 발명에서의 반응 온도는 용매의 비등점보다 낮은 한 당 분야에서의 상기 반응을 위한 통상적인 온도일 수 있다. 수율을 증가시키기 위해, 실온 또는 이보다 낮은 온도가 바람직하고, 실온 아래의 온도가 더욱 바람직하고, 0-20℃가 가장 바람직하다.
상기 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 위한 상기 언급된 제조 방법에서, 유기 용매는 시작 물질 아고멜라틴 및 HCl을 용해시킬 수 있고, 상기 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트가 침전되는 것을 가능케 하는 한 특별히 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 적합한 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 등을 포함하며, 에틸 아세테이트가 바람직하다. 보다 높은 극성을 갖는 유기 용매, 예를 들어, 알콜(에탄올 및 메탄올 등), DMF, DMSO는 덜 바람직하다.
본 발명은 본 발명자들이 매우 많은 통상적인 산 중에서, 아고멜라틴이 HCl과 반응하여 안정적인 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 형성할 수 있고, 이의 물리적 특성, 예를 들어, 안정성, 용해도 및 흡습성이 아고멜라틴과 임의의 다른 통상적인 산의 생성물보다 다은 것을 발견했다는 점에서 유리하다. 상기 방법은 또한 다른 산이 사용되는 경우보다 덜 복잡하다.
본 발명의 방법에 따라 생성된 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트는 아고멜라틴 그 자체보다 유의하게 증가된 용해도를 가지며, 이에 따라 약학적 제형을 제조하는데 더욱 적합하다. 생성물은 보다 높은 안정성, 순도 및 용해도를 갖는다. 또한, 보다 높은 순도를 갖는 생성물은 임의의 복잡한 단계가 없는 간단한 방법을 통해 수득될 수 있다.
아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트의 약리학적 시험은 멜라토닌 작용계(melatoninergic system) 장애, 수면장애, 스트레스, 불안, 계절성 정동장애, 주요우울증, 심장혈관 질병, 소화계 질병, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공포증 또는 우울증 장애의 치료에 사용될 수 있는 것을 나타내었다.
본 발명은 약학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 부형제와 결합된 본 발명의 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
약학적 조성물은 다양한 경로의 투여, 특히 경구 투여 또는 주사용으로 제형화될 수 있다.
유용한 투여량은 치료되는 질병의 특성 및 중증도, 투여 방식, 및 환자의 연령 및 체중에 따라 조정될 수 있다. 일일 투여량은 0.1 mg 내지 1 g으로 다양하며, 단일 용량 또는 여럿으로 나누어진 용량으로 투여될 수 있다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 대표적 예는 본 발명의 목적, 특징, 및 장점을 보다 잘 전하기 위해 도면과 함께 예시된다.
도 1은 본 발명에서의 실시예 1의 생성물의 TGA 써모그램(thermogram)을 도시한다.
도 2는 본 발명에서의 실시예 7의 생성물의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
실시예
실시예 1
1 g의 아고멜라틴을 20 ml의 EtOAc에 첨가하고, 10℃에서 0.5 g의 HCl 수용액(36%)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과시키고, 고체를 2 ml의 EtOAc로 2회 헹구고, 40℃에서 건조시켜 1 g의 백색 고체(순도: 99.9%; 수율: 81.7%)를 생성시켰다.
Cl에 대한 원소 분석:
계산치: Cl% (11.91 wt%)
실측치: Cl% (11.88 wt%)
Mp: 88-90℃
실시예 2
10 g의 아고멜라틴을 100 ml의 EtOAc에 첨가하고, 10℃에서 4.6 g의 HCl 수용액(36%)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과시키고, 고체를 10 ml의 EtOAc로 2회 헹구고, 40℃에서 건조시켜 10.2 g의 백색 고체(순도: 99.8%; 수율: 88.7%)를 생성시켰다.
Cl에 대한 원소 분석:
계산치: Cl% (11.91 wt%)
실측치: Cl% (11.86 wt%)
Mp: 88-90℃
실시예 3
1 g의 아고멜라틴을 교반 하에서 10 ml의 EtOAc에 용해시키고, 농축된 H2SO4를 실온에서 적가하였다. 전체 과정 동안 고체가 침전되지 않았다.
실시예 4
1 g의 아고멜라틴을 교반 하에서 10 ml의 EtOAc에 용해시키고, 농축된 H2SO4를 -10℃에서 적가하였다. 전체 과정 동안 고체가 침전되지 않았다.
실시예 5
1 g의 아고멜라틴을 교반 하에서 10 ml의 EtOAc에 용해시키고, 빙초산을 -10℃에서 적가하였다. 전체 과정 동안 고체가 침전되지 않았다.
실시예 6
1 g의 아고멜라틴을 교반 하에서 10 ml의 EtOAc에 용해시키고, 푸마르산을 -10℃에서 적가하였다. 전체 과정 동안 고체가 침전되지 않았다.
실시예 7
100 g의 아고멜라틴을 1 L의 EtOAc에 첨가하고, 10℃에서 50 g의 HCl 수용액(36%)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과시키고, 교체를 100 ml의 EtOAc로 2회 헹구고, 40℃에서 건조시켜 101 g의 백색 고체(순도: 99.7%; 수율: 82.5%)를 생성시켰다.
Cl에 대한 원소 분석:
계산치: Cl% (11.91 wt%)
실측치: Cl% (11.86 wt%)
Mp: 87-89℃
상기 실험에 사용된 아고멜라틴은 시판되거나, 당 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 8: 약학적 조성물
Figure pct00003
검출 방법 및 결과
1. 샘플의 순도
크로마토그래피 조건: C18 컬럼; 이동상: 10 mmol/L 포스페이트 완충액(NaOH로 pH 7.0로 조정됨): 아세토니트릴 = 2:7(v/v); 컬럼 온도: 40℃; 검출 파장: 220 nm; 실시예 1 및 2의 생성물에 대해 내부 표준 방법을 이용하였다.
1 mg/mL의 생성물의 용액을 이동상으로 제조하였다. 10 μL의 각각의 용액을 액체 크로마토그래피 시스템으로 주입하고, 크로마토그램을 기록하였다. 순도의 결과가 실시예 1 및 2에 제시된다.
2. 안정성 시험
실시예 1의 생성물 중 일부를 30일 동안 40℃에서 인큐베이터에 두어, HPLC로 이의 안정성을 결정하였다. 결과는 하기 표 1에 제시된다.
표 1
Figure pct00004
AG = 아고멜라틴 C15H17NO2
3. 물 용해도
외부 표준 방법을 이용하여, 실시예 1의 생성물을 HPLC로 시험하였고, 아고멜라틴 결정형 II와 비교하였다. 결과는 하기 표 2에 제시된다.
표 2
Figure pct00005
관찰될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트는 물 중, 인간 위액과 유사한 0.1N HCl, 또는 pH 7.0 완충액 중 아고멜라틴 그 자체보다 나은 용해도를 갖는다. 이는 본 발명의 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트가 아고멜라틴 그 자체보다 높은 생체이용율의 잠재성을 갖는 것을 의미한다.
4. 결정성 물 분석
C15H17N02?HCl?H20에서 계산된 물 함량은 6.06 wt%이다.
4.1. 피셔 방법(Fischer's Method)(부록 VIII M, 중국 약전, 2010)
실시예 1의 생성물을 상기 피셔 방법에 따라 분석하였고, 물 함량이 6.15 wt%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7의 생성물을 상기 피셔 방법에 따라 분석하였고, 물 함량이 6.10 wt%인 것으로 밝혀졌다.
4.2. 열 중량 분석(부록 VIII Q, 중국 약전, 2010)
실시예 1의 생성물을 상기 TGA 방법에 따라 분석하였고, 물 손실이 6.67 wt%인 것으로 밝혀졌고, 이는 생성물 내 결정성 물 함량이 6.67 wt%인 것을 의미한다. 도 1은 TGA 써모그램을 도시한다.
TGA 방법에 대한 측정 조건은 다음과 같다:
기계 유형: NETZSCH TG 209F1
도가니(Crucible) 유형: Al2O3
플러싱(Flushing) 가스: N2 20 ml/분
보호 가스: N2 10 ml/분
온도 범위: 실온~300℃
가열 속도: 10℃/분
5. 결정 구조 분석
본 발명에서의 실시예 7의 생성물의 X-선 분말 회절 패턴에 대한 측정 조건은 다음과 같다:
XRD 파라미터
기계 Bruker D8 ADVANCE X-선 회절분석기
검출기 LynxEye 검출기
X-선 CuKα 40 kV/40 mA
스캐닝 방식 쎄타/쎄타
단색화 장치 Ni-필터
DivSlit 1 도
DivH.L.Slit 1.0 mm
스캐닝 0.02°/단계로 3°로부터 45°로 연속 스캐닝
스캐닝 시간 5분
스캐닝 속도 8.0°/분
스캐닝 온도 실온
아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트의 X-선 분말 회절 패턴은 하기와 같은 브래그(Bragg) 2θ 각, 면간 거리(interplanar spacing) d 및 상대 강도(I%)를 특징으로 한다:
표 3
Figure pct00006
본 발명의 결정이 X-선 회절에 의해 측정되는 경우, 적용되는 장치 또는 조건으로 인해 종종 기록되는 피크에 대한 측정치 오류가 존재할 수 있다. 특히, 예를 들어, 2θ 값은 종종 약 ± 0.2의 오차를 가지며, 매우 정밀한 기술적 장치가 사용되는 경우에도 종종 약 ± 0.1의 오차를 갖는다. 따라서, 각각의 결정의 구조를 확인하는 경우에 측정치 오차가 고려되어야 한다.
6. 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트의 안정성 시험
중국 약전에 기재된 바와 같은 안정성 시험을 위한 방법을 본 시험에 이용하였다.
1) 영향을 미치는 요인 시험(10일 동안 개방된 용기 중): 높은 온도(60℃), 강한 광(4500lx) 하에서의 광안전성, 높은 습도(25℃에서 92.5%RH)
2) 가속화 시험(6개월 동안 폐쇄된 용기 중): 40℃, 습도: 75%RH
3) 장기간 시험(9개월 동안 폐쇄된 용기 중): 25℃, 습도: 60%RH
결과는 하기 표 4에 제시되어 있다.
표 4
Figure pct00007
따라서, 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트의 물 함량 및 Cl 함량이 매우 가혹한 조건하에서 감소되는 것을 제외하고는, 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트는 다른 조건, 특히 가속화 시험 및 장기간 시험 하에서 안정적이며, 이는 약학적 제형에서 사용하기에 바람직하다.

Claims (13)

  1. X가 Cl인, 하기 화학식 I의 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트:
    Figure pct00008
    .
  2. 하기 브래그(Bragg) 2θ 각, 면간 거리(interplanar spacing) d 및 상대 강도(relative intensity)를 특징으로 하고, 피크 회절 각이 ±0.2°의 오차 범위 내에서 부합하는 결정을 또한 포함하는, 결정형 형태의 제 1항에 따른 화학식 I의 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트:
    Figure pct00009
  3. 아고멜라틴을 HCl과 반응시켜 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 생성시키는, 제 1항 또는 제 2항에 따른 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 제조하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 아고멜라틴을 수성 유기 용매 중에서 HCl과 반응시켜 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 생성시키는, 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 제조하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 아고멜라틴을 유기 용매에 용해시킨 후에, HCl 수용액을 첨가하여 생성물의 결정을 침전시키는, 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 제조하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 HCl 수용액이 적가되는, 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 제조하는 방법.
  7. 제 4항에 있어서, 아고멜라틴을 HCl을 함유하는 수성 유기 용매에 첨가하여 생성물의 결정을 침전시키는, 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 제조하는 방법.
  8. 제 5항 또는 제 7항에 있어서, 결정화 후에 고체를 헹구고 건조시키는 것을 추가로 포함하는, 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 제조하는 방법.
  9. 제 5항 또는 제 7항에 있어서, 반응 온도가 0-20℃인, 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 제조하는 방법.
  10. 제 5항 또는 제 7항에 있어서, 상기 유기 용매가 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 아세톤 또는 아세토니트릴인, 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 제조하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 유기 용매가 에틸 아세테이트인, 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 제조하는 방법.
  12. 약학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 부형제와 결합된 제 1항 또는 제 2항에 따른 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 멜라토닌 작용계(melatoninergic system) 장애, 수면장애(sleep disorders), 스트레스(stress), 불안(anxiety), 계절성 정동장애(seasonal affective disorder), 주요우울증(major depression), 심장혈관 질병(cardiovascular diseases), 소화계 질병(digestive system diseases), 시차로 인한 불면증 및 피로(insomnia and fatigue caused by jet lag), 정신분열병(schizophrenia), 공포증(phobia) 또는 우울증 장애(depression disorders)의 치료를 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트의 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101470794B1 (ko) * 2014-06-30 2014-12-08 순천향대학교 산학협력단 아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2551257A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-30 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of agomelatine with co-crystal-formers
FR2978916B1 (fr) 2011-08-10 2013-07-26 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
WO2013170738A1 (zh) * 2012-05-14 2013-11-21 上海右手医药科技开发有限公司 阿戈美拉汀酸根复合物及其制备方法和用途
CN102702041B (zh) * 2012-05-14 2013-08-14 上海右手医药科技开发有限公司 阿戈美拉汀苯磺酸类复合物及其制备方法
CN102718675B (zh) * 2012-06-07 2015-03-25 上海右手医药科技开发有限公司 阿戈美拉汀甲磺酸复合物及其制备方法
CN102718676B (zh) * 2012-06-26 2014-04-09 福建广生堂药业股份有限公司 阿戈美拉汀硫酸盐及其制备方法
EP2934502A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Laboratorios Lesvi S.L. Process for prepararing n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl) acetamide and solid forms thereof
FR3001894A1 (fr) 2013-02-08 2014-08-15 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
WO2015013865A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-05 Les Laboratoires Servier Agomelatine sulfonic acids complexes and preparation thereof
MA50817B1 (fr) 2015-07-02 2021-10-29 Acerta Pharma Bv Formes et formulations solides de (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide
US10367757B2 (en) * 2016-08-27 2019-07-30 Nicira, Inc. Extension of network control system into public cloud

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PL366150A1 (en) * 2000-10-30 2005-01-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation
FR2890562B1 (fr) * 2005-09-09 2012-10-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime
FR2899472B1 (fr) * 2006-04-07 2008-09-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee
FR2934859B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
WO2012046253A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101470794B1 (ko) * 2014-06-30 2014-12-08 순천향대학교 산학협력단 아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물

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