JP6285865B2 - うつ病を有する対象のための処置レジメンを選択するためのアッセイ及び方法 - Google Patents
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Description
(a)うつ病を有する又はうつ病のリスクを有すると診断されるヒト対象の試験サンプルを少なくとも1つの分析に供して、
(i)配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801133によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(ii)配列番号1の1793位又は配列番号8の27位におけるSNP遺伝子座(rs2274976によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、MTHFRのゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(iii)配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP遺伝子座(rs1805087によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(iv)配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801394によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(v)配列番号11の27位におけるSNP遺伝子座(rs1006737によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(vi)配列番号12の27位におけるSNP遺伝子座(rs1883729によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(vii)配列番号13の27位におけるSNP遺伝子座(rs7163862によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(viii)配列番号14の27位におけるSNP遺伝子座(rs12659によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(ix)配列番号15の27位におけるSNP遺伝子座(rs202676によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(x)配列番号16の27位におけるSNP遺伝子座(rs2297291によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xi)配列番号17の27位におけるSNP遺伝子座(rs1051266によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xii)配列番号18の27位におけるSNP遺伝子座(rs8007267によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xiii)配列番号19の27位におけるSNP遺伝子座(rs7639752によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xiv)配列番号20の27位におけるSNP遺伝子座(rs6275によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xv)配列番号21の27位におけるSNP遺伝子座(rs1079596によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xvi)配列番号22の27位におけるSNP遺伝子座(rs11240594によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xvii)配列番号23の27位におけるSNP遺伝子座(rs4633によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xviii)配列番号24の27位におけるSNP遺伝子座(rs4680によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xix)配列番号25の27位におけるSNP遺伝子座(rs250682によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xx)配列番号26の27位におけるSNP遺伝子座(rs2277820によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xxi)配列番号27の27位におけるSNP遺伝子座(rs2236225によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xxii)SAM及びSAHの発現のレベル;
(xxiii)4−HNEの発現のレベル;
(xxiv)hsCRPの発現のレベル;及びそれらの任意の組み合わせ
からの少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターを決定するステップ;並びに
(b)少なくとも2つのバイオマーカーの決定されたパラメーターから、
(A)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP(rs1801133によって識別される);
(B)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号1の1793位又は配列番号8の27位におけるSNP(rs2274976によって識別される);
(C)少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP(rs1805087によって識別される);
(D)少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP(rs1801394によって識別される);
(E)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号11の27位におけるSNP(rs1006737によって識別される);
(F)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号12の27位におけるSNP(rs1883729によって識別される);
(G)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号13の27位におけるSNP(rs7163862によって識別される);
(H)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号14の27位におけるSNP(rs12659によって識別される);
(I)少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号15の27位におけるSNP(rs202676によって識別される);
(J)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号16の27位におけるSNP(rs2297291によって識別される);
(K)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号17の27位におけるSNP(rs1051266によって識別される);
(L)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号18の27位におけるSNP(rs8007267によって識別される);
(M)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号19の27位におけるSNP(rs7639752によって識別される);
(N)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号20の27位におけるSNP(rs6275によって識別される);
(O)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号21の27位におけるSNP(rs1079596によって識別される);
(P)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号22の27位におけるSNP(rs11240594によって識別される);
(Q)少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、配列番号23の27位におけるSNP(rs4633によって識別される);
(R)少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号24の27位におけるSNP(rs4680によって識別される);
(S)少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、配列番号25の27位におけるSNP(rs250682によって識別される);
(T)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号26の27位におけるSNP(rs2277820によって識別される);
(U)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号27の1958位におけるSNP(rs2236225によって識別される);
(V)所定の参照比より小さい、SAHに対するSAMの発現レベル比;
(W)所定の参照値より大きい、4−HNEの発現レベル;
(X)血漿サンプル中で測定した場合、1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現;及びそれらの任意の組み合わせ
から選択される少なくとも1つの条件の存在を、任意選択で非ヒト機構を用いて、検出するステップ
を含む。
i.所定の参照比より小さい、s−アデノシルホモシステイン(SAH)に対するs−アデノシルメチオニン(SAM)の発現比;
ii.所定の参照値より大きい、4−ヒドロキシノネナール(4−HNE)の発現;
iii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位における一塩基多型(SNP)であって、配列番号1は、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位におけるSNPであって、配列番号2は、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
v.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位におけるSNPであって、配列番号3は、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの少なくとも1つの存在又は不存在を決定するステップ
を含み得、これらの条件のうちの少なくとも1つが存在することが決定される場合、このアッセイは、このヒト対象のために有効量のフォレート含有化合物を含む処置レジメンを選択するステップ、及び任意選択でかかる処置レジメンをこのヒト対象に投与するステップをさらに含み得る。
i.所定の参照比より小さい、s−アデノシルホモシステイン(SAH)に対するs−アデノシルメチオニン(SAM)の発現比;
ii.所定の参照値より大きい、4−ヒドロキシノネナール(4−HNE)の発現;
iii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位(又は配列番号7の27位における)における一塩基多型(SNP)であって、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位(又は配列番号9の27位における)におけるSNPであって、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
v.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位(又は配列番号10の27位における)におけるSNPであって、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの少なくとも1つの存在又は不存在を決定するために、少なくとも1つの試験サンプルに対して少なくとも1つの分析を実施するようになされ得る。
i.所定の参照比より小さい、s−アデノシルホモシステイン(SAH)に対するs−アデノシルメチオニン(SAM)の発現比;
ii.所定の参照値より大きい、4−ヒドロキシノネナール(4−HNE)の発現;
iii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位における一塩基多型(SNP)であって、配列番号1は、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位におけるSNPであって、配列番号2は、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
v.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位におけるSNPであって、配列番号3は、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの1つを同定するための比較を実施するように特にプログラムされたものであり得る。
[0082]従って、本発明は、うつ病又はうつ病のリスクを有する対象のための処置レジメンを選択するため;うつ病又はうつ病のリスクを有する対象を処置するため;及び/又はうつ病又はうつ病のリスクを有する対象に推奨される及び/又はかかる対象に投与される処置レジメンの有効性を改善するためのアッセイ、方法、システム並びにキットに一般に関する。本発明はまた、本明細書に記載のバイオマーカー又は条件のうちの少なくとも1つ(例えば、少なくとも2つ又はそれ以上)又は任意の組み合わせを保有すると選択された対象(例えばヒト対象)におけるうつ病の処置において使用するためのフォレート含有組成物に関する。
(a)うつ病を有する又はうつ病のリスクを有すると診断されるヒト対象の試験サンプルを少なくとも1つの分析に供して、バイオマーカー(i)〜(xxiv):
(i)配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801133によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(ii)配列番号1の1793位又は配列番号8の27位におけるSNP遺伝子座(rs2274976によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、MTHFRのゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(iii)配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP遺伝子座(rs1805087によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(iv)配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801394によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(v)配列番号11の27位におけるSNP遺伝子座(rs1006737によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(vi)配列番号12の27位におけるSNP遺伝子座(rs1883729によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(vii)配列番号13の27位におけるSNP遺伝子座(rs7163862によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(viii)配列番号14の27位におけるSNP遺伝子座(rs12659によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(ix)配列番号15の27位におけるSNP遺伝子座(rs202676によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(x)配列番号16の27位におけるSNP遺伝子座(rs2297291によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xi)配列番号17の27位におけるSNP遺伝子座(rs1051266によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xii)配列番号18の27位におけるSNP遺伝子座(rs8007267によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xiii)配列番号19の27位におけるSNP遺伝子座(rs7639752によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xiv)配列番号20の27位におけるSNP遺伝子座(rs6275によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xv)配列番号21の27位におけるSNP遺伝子座(rs1079596によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xvi)配列番号22の27位におけるSNP遺伝子座(rs11240594によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xvii)配列番号23の27位におけるSNP遺伝子座(rs4633によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xviii)配列番号24の27位におけるSNP遺伝子座(rs4680によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xix)配列番号25の27位におけるSNP遺伝子座(rs250682によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xx)配列番号26の27位におけるSNP遺伝子座(rs2277820によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xxi)配列番号27の27位におけるSNP遺伝子座(rs2236225によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
(xxii)SAM及びSAHの発現のレベル;
(xxiii)4−HNEの発現のレベル;
(xxiv)hsCRPの発現のレベル;及びそれらの任意の組み合わせ
のうちの少なくとも2つ(例えば、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、又はそれ以上を含む。)のパラメーターを決定するステップ;並びに
(b)少なくとも2つのバイオマーカーの決定されたパラメーターから、以下の条件(A)〜(X):
(A)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP(rs1801133によって識別される);
(B)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号1の1793位又は配列番号8の27位におけるSNP(rs2274976によって識別される);
(C)少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP(rs1805087によって識別される);
(D)少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP(rs1801394によって識別される);
(E)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号11の27位におけるSNP(rs1006737によって識別される);
(F)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号12の27位におけるSNP(rs1883729によって識別される);
(G)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号13の27位におけるSNP(rs7163862によって識別される);
(H)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号14の27位におけるSNP(rs12659によって識別される);
(I)少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号15の27位におけるSNP(rs202676によって識別される);
(J)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号16の27位におけるSNP(rs2297291によって識別される);
(K)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号17の27位におけるSNP(rs1051266によって識別される);
(L)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号18の27位におけるSNP(rs8007267によって識別される);
(M)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号19の27位におけるSNP(rs7639752によって識別される);
(N)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号20の27位におけるSNP(rs6275によって識別される);
(O)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号21の27位におけるSNP(rs1079596によって識別される);
(P)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号22の27位におけるSNP(rs11240594によって識別される);
(Q)少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、配列番号23の27位におけるSNP(rs4633によって識別される);
(R)少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号24の27位におけるSNP(rs4680によって識別される);
(S)少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、配列番号25の27位におけるSNP(rs250682によって識別される);
(T)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号26の27位におけるSNP(rs2277820によって識別される);
(U)少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号27の1958位におけるSNP(rs2236225によって識別される);
(V)所定の参照比より小さい、SAHに対するSAMの発現レベル比;
(W)所定の参照値より大きい、4−HNEの発現レベル;
(X)血漿サンプル中で測定した場合、1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現;及びそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも1つの条件(例えば、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又はそれ以上の条件を含む。)の存在を、任意選択で非ヒト機構を用いて検出するステップ
を含む。
i.所定の参照比より小さい、s−アデノシルホモシステイン(SAH)に対するs−アデノシルメチオニン(SAM)の発現比;
ii.所定の参照値より大きい、4−ヒドロキシノネナール(4−HNE)の発現;
iii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位(又は配列番号7の27位における)における一塩基多型(SNP)であって、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位(又は配列番号9の27位における)におけるSNPであって、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
v.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位(又は配列番号10の27位における)におけるSNPであって、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの少なくとも1つの存在又は不存在を決定するステップを含み得る。
[00108]下の表41A〜41Bは、うつ病を有する又はうつ病のリスクを有すると診断されたヒト対象の試験サンプルにおけるそのうちの少なくとも1つの存在が、そのヒト対象のために選択され、そのヒト対象に任意選択で投与されるフォレート含有化合物を含む処置レジメンを示す、フォレート応答性バイオマーカー(i)〜(xxiv)及び関連する条件(A)〜(X)を示す。
[00135]本明細書に記載のアッセイ及び/又は方法において実施される少なくとも1つの分析のための試験サンプルの収集は、当業者に周知である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアッセイ及び/又は方法において実施される分析に供される試験サンプルは、対象の生体サンプルから誘導される。本明細書において、用語「生体サンプル」は、生物から採取又は単離されたサンプル、例えば、細胞溶解物、対象由来の組織サンプルのホモジネート、又は対象由来の流体サンプルを示す。用語「生体サンプル」は、処理していない又は予め処理された(又は予め加工された)生体サンプルもまた含む。いくつかの実施形態では、この生体サンプルは、血液(全血、血漿、臍帯血及び血清を含む)、乳汁分泌産物(例えば乳)、羊水、痰、唾液、尿、精液、脳脊髄液、気管支吸引物、発汗、粘液、液化性の大便、滑液、リンパ液、涙液、気管吸引物及びそれらの画分が含まれる(これらに限定されない)生物学的流体であり得る。他の実施形態では、この生体サンプルには、細胞溶解物及びその画分が含まれ得る。例えば、細胞(例えば、赤血球、血小板、白血球、及び本明細書に記載の生物学的流体中を循環する任意の細胞)が、回収され、細胞溶解物を取得するために溶解され得る。いくつかの実施形態では、試験サンプル又は生体サンプルは血液サンプルである。いくつかの実施形態では、試験サンプル又は生体サンプルは血漿サンプルである。いくつかの実施形態では、試験サンプル又は生体サンプルは唾液サンプルである。いくつかの実施形態では、試験サンプル又は生体サンプルは頬サンプルである。いくつかの実施形態では、試験サンプル又は生体サンプルは尿サンプルである。
[00151]すべての生物のゲノムが、その継続中の進化の過程において自然発生的変異を受け、前駆体遺伝子配列のバリアント形態を生じる(Gusella、Ann.Rev.Biochem.55、831〜854(1986))。複数の形態の遺伝子配列の同時存在は、SNPを含む遺伝子多型を生じる。
[00160]本明細書に記載の一態様によれば、対象がある多型についてホモ接合型であるか否か、ある多型についてヘテロ接合型であるか否か、又は多型を完全に欠いている(すなわちホモ接合型野生型である)か否かを決定するための方法が包含される。例示的な実施形態のみとして、配列番号1の677位におけるC>Tバリアンスを検出するための方法、SNP遺伝子座においてCアレル及びTアレルについてヘテロ接合型のアレル又はCアレル若しくはTアレルについてホモ接合型のアレルを決定するための方法が、提供される。本明細書に記載のSNPのいずれかのアレルを検出する実質的に任意の方法、例えば、制限酵素消化、アレル特異的プローブハイブリダイゼーション、アレル特異的プライマー伸長、アレル特異的増幅、配列決定、5’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、サイズ分析及び一本鎖高次構造多型分析が使用され得る。
[00167]いくつかの実施形態では、制限酵素は、「制限断片長多型」(RFLP)分析を使用してバリアンス又は多型部位を同定するために利用され得る(Lentesら、Nucleic Acids Res.16:2359(1988);及びC.K.McQuittyら、Hum.Genet.93:225(1994))。RFLPでは、少なくとも1つの標的ポリヌクレオチドが少なくとも1つの制限酵素で消化され、得られた制限断片がゲル中での移動度に基づいて分離される。典型的には、より小さい断片は、より大きい断片よりも速く移動する。結果として、特定の制限酵素認識部位を含む標的ポリヌクレオチドは2つ以上のより小さい断片へと消化され、これらは、制限酵素部位を欠くより大きい断片よりも速く移動する。標的ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列の知見、多型部位の性質及び制限酵素認識配列の知見は、かかるアッセイの設計をガイドする。別の実施形態では、多型部位におけるヌクレオチドを同定するための特定のヌクレオチド配列の制限部位分析は、制限酵素部位の存在又は不存在によって決定される。多数の制限酵素が当該分野で公知であり、合わせると、これらの制限酵素は、多数の多型のうちの少なくとも1つのアレルを認識することが可能である。しかし、かかる一塩基多型(SNP)は、制限エンドヌクレアーゼ部位における変化を生じることはほとんどない。従って、SNPは、制限断片長分析によって検出可能であることはほとんどない。
[00168]多数のアプローチが、DNA鋳型にハイブリダイズした2つの隣接オリゴヌクレオチドを連結できる酵素であるDNAリガーゼを使用する。オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ(OLA)では、変異部位の周囲の配列が最初に増幅され、一方の鎖は3つのライゲーションプローブのための鋳型として機能し、これらのうちの2つはASO(アレル特異的オリゴヌクレオチド)であり、3つ目は共通プローブである。多数のアプローチが、ライゲーションした産物、例えば、ハプテン標識の蛍光で示差的に標識されたASO、及び比色酵素結合免疫吸着アッセイの蛍光発生によって検出されるライゲーションした産物の検出のために使用され得る(Tobeら、Nucleic Acid Res、1996;24;3728〜32)。電気泳動ベースのシステムについて、移動度改変タグ又は蛍光検出とカップリングされたプローブ長におけるバリエーションの使用は、単一管におけるいくつかの一ヌクレオチド置換の多重遺伝子型決定を可能にする(Baronら、1997;Clinical Chem.、43;1984〜6)。アレイ上で使用する場合、ASOは、チップ上の特定の位置又はアドレスにおいてスポットされ得、次いで、PCR増幅されたDNAが、測定されるアレイ上の特定のアドレスにおいて標識されたオリゴヌクレオチドに付加され得、ライゲーションされ得る(Zhongら、Proc Natl Acad Sci 2003;100;11559〜64)。
[00169]一塩基伸長又はミニ配列決定(minisequencing)は、オリゴヌクレオチドプライマーを一本鎖のPCR産物にアニーリングさせること、及び熱DNAポリメラーゼによる単一ジデオキシヌクレオチドの付加を含む。このオリゴヌクレオチドは、変異部位に1塩基足りないように設計される。取り込まれたジデオキシヌクレオチドは、その変異部位における塩基と相補的である。アプローチは、4種の異なるジデオキシヌクレオチドの各々について、異なる蛍光タグ又はハプテンを使用し得る(Pastinenら、Clin Chem 1996、42;1391〜7)。ジデオキシヌクレオチドは、分子量が異なっており、これは、質量分析を利用した一塩基伸長方法のための基礎であり、例えば、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間質量分析(MALDI−TOF)などの、伸長されたオリゴヌクレオチドプライマーの質量に基づく遺伝子型決定が使用され得(Liら、Electrophorosis、1999、20;1258〜65)、この遺伝子型決定は定量的であり、このアプローチを遺伝子量研究(例えば、プールされたDNAサンプル上のアレル頻度の推定のための)などの他の適用に適したものにする、相対的アレル存在量を計算するために使用され得る。
[00172]アレル特異的増幅は、増幅不応性変異システム(ARMS)としても公知であり、アレル特異的オリゴヌクレオチド(ASO)PCRプライマーを使用する、遺伝子型決定のための十分確立された公知のPCRベースの方法である(Newtonら、J Med Genet、1991;28;248〜51)。典型的には、PCRに使用される2つのオリゴヌクレオチドプライマーのうちの一方が変異部位に結合し、変異のヌクレオチドが存在する場合のみに増幅が生じ、ミスマッチが増幅に対して抵抗性である。得られたPCR産物は、当業者に公知の任意の手段によって分析され得る。変異誘発的に分離された(mutagenically separated)PCR(MS−PCR)と称されるこのアプローチのバリエーションでは、一方は正常遺伝子に、他方は変異に特異的な、異なる長さの2つのARMSプライマーが使用されて、正常アレル及び変異アレルについて異なる長さのPCR産物を生じる(Rustら、Nucl Acids Res、1993;21;3623〜9)。例えば、引き続くゲル電気泳動は、正常、変異又は両方の(ヘテロ接合体)遺伝子を有する、2つのアレル産物のうちの少なくとも1つを示す。これのさらなるバリエーションは、光切断可能なリンカーを介してARMSプライマーに共有結合した低分子量タグを使用するマスコードシステム(Masscode System)(商標)(www.bioserve.com)の基礎を形成し、各ARMSプライマーは、異なる重さのタグで標識される(Kokorisら、2000、5;329〜40)。多数のタグのカタログが、単一のPCR反応における24の異なる標的の同時増幅/遺伝子型決定(多重化)を可能にする。任意の1つの変異について、遺伝子型決定は、質量分析による2つの関連する質量タグの相対的存在量の比較に基づく。
[00174]「閉鎖管」アレイとも呼ばれるホモジニアスアッセイ、ゲノムDNA並びに増幅及び遺伝子型決定に必要なすべての試薬が、同時に添加される。遺伝子型決定は、いずれの増幅後処理もなしに達成され得る。いくつかの実施形態では、1つのかかるホモジニアスアッセイは、タックマン(TAQMAN)(登録商標)アッセイとしても公知の5’蛍光発生ヌクレアーゼアッセイであり(Livakら、Genet Anal、1999;14:143〜9)、代替的実施形態では、FRETプローブの融解曲線分析が使用される。かかる方法は、「リアルタイム」サーモサイクラーを用いて実施され、正常アレル及び変異アレルに相補的な2つの二重標識されたASOハイブリダイゼーションプローブを利用し、これら2つのプローブは、異なるレポーター標識を有するが、共通のクエンチャー色素を有する。かかる実施形態では、増幅の間の標的遺伝子のPCR産物に対する結合に際してプローブの蛍光特徴における変化は、PCR増幅の「リアルタイム」モニタリングを可能にし、正常遺伝子及び変異遺伝子のPCR産物に対する蛍光発生的プローブの親和性における差異は、遺伝子型の差別化を可能にする。このアプローチは、変異アレル及び正常アレルに相補的な2つの二重標識されたASOハイブリダイゼーションプローブを使用する。これら2つのプローブは、異なる蛍光レポーター色素を有するが、共通のクエンチャー色素を有する。インタクトな場合、これらのプローブは、レポーター色素とクエンチャー色素との近接に起因して蛍光を発しない。PCRのアニーリング期の間、2つのプローブは、プライマー部位の下流の標的配列へのハイブリダイゼーションについて競合し、プライマーが伸長するとサーモフィリス・アクアティカス(Thermophilis aquaticus)(Taq)ポリメラーゼの5’ヌクレアーゼ活性によって引き続いて切断され、クエンチャーからのレポーター色素の分離を生じる。遺伝子型決定は、PCR増幅後の2つのレポーター色素の蛍光強度の測定によって決定される。従って、インタクトな場合、これらのプローブは、クエンチャー色素の近接に起因して蛍光を発せず、一方でPCRのアニーリング期の間、これらのプローブは、標的配列のハイブリダイゼーションについて競合し、クエンチャーからの、一方のプローブの分離が検出され得る。
[00175]FRETハイブリダイゼーションの融解曲線分析は、本明細書に記載のSNPバイオマーカーの存在又は不存在を検出するために使用され得る別のアプローチである。簡潔に述べると、この反応は、密に近接した場合に蛍光複合体を形成する2つのオリゴヌクレオチドプローブを含み、「変異体センサー」プローブとしばしば称される一方のプローブは、変異部位を横断して特異的にハイブリダイズするように設計され、他方のプローブ(「アンカープローブ」としばしば呼ばれる)は、隣接部位にハイブリダイズする。蛍光は、「アクセプター」フルオロフォアを励起させて独自の蛍光発生複合体(これは、増幅されたDNA上の隣接部位にプローブが結合する場合にのみ形成される。)を生成する「ドナー」によって発光される。「センサー」プローブは、正常アレル又は変異アレルのいずれかに相補的である。PCRが完了すると、プローブの融解温度を通過するサンプルの加熱は、変異アレル及び正常アレルについて異なる蛍光温度曲線を生じる。
[00178]さらに、多型を検出するためのホモジニアスPCRベースの技術及びハイブリダイゼーションベースの技術のバリエーションもまた、本明細書に記載のSNPバイオマーカーの存在又は不存在を検出するために使用され得る。例えば、分子ビーコン(Tyagiら、Nat Biotech 1998;16;49〜53)及びスコーピオン(SCORPION)(登録商標)プローブ(Thelwellら、Nucleic Acid Res 2000;28;3752〜61)の使用。分子ビーコンは、その5’末端及び3’末端に蛍光レポーター及び色素を有するオリゴヌクレオチドから構成され、このオリゴヌクレオチドの中央部分は、標的配列を横断してハイブリダイズするが、5’隣接領域及び3’隣接領域は、互いに相補的である。標的配列にハイブリダイズしない場合、5’隣接領域と3’隣接領域とがハイブリダイズしてステム−ループ構造を形成し、レポーター色素とクエンチャー色素との近接に起因して蛍光はほとんど存在しない。しかし、標的配列へのハイブリダイゼーションに際し、これらの色素は分離され、蛍光における大きな増加が存在する。ミスマッチしたプローブ−標的ハイブリッドは、正確に一致した相補的ハイブリッドよりも実質的に低い温度で解離する。「分子ビーコン」アプローチの多数のバリエーションが存在する。いくつかの実施形態では、かかるバリエーションは、類似ではあるがプローブの一部としてPCRプライマー配列を組み込むスコーピオン(登録商標)プローブの使用を含む(Thelwellら、Nucleic Acid Res 2000;28;3752 61)。別のバリエーションでは、「二重鎖」形式がより良い蛍光シグナルを与える(Solinasら、Nucleic Acid Res、2001、29;E96)。
[00180]FPでは、発光された光が特定の平面において偏光したままである程度が、溶液中で分子が回転し転がる(tumble)速度に比例する。一定の圧力、温度及び粘度下で、FPは、蛍光種の分子量と直接関連する。従って、小さい蛍光分子がより大きい分子中に取り込まれると、FPにおける増加が存在する。FPは、対象の多型の遺伝子型決定のために使用され得る(Chenら、Genome Res、1999;9:492〜8及びLatifら、Genome Res、2001;11;436〜40)。FPは、5’ヌクレアーゼアッセイ(上記のとおり)において利用され得、そのオリゴヌクレオチドプローブは、例えばFPによる分析を受け入れるより低い分子量の種へと消化されるが、クエンチャーを必要としないことの追加された利点がある。例えば、Perkin−Elmersアシクロプライム(AcycloPrime)(商標)−FP SNP検出キットは、FPミニ配列決定法として使用され得る。PCR増幅後、取り込まれていないプライマー及びヌクレオチドは酵素的に分解され、これらの酵素は熱不活化され、DNAポリメラーゼ及び蛍光標識されたジデオキシヌクレオチドを使用するミニ配列決定反応が実施される。FPは次いで、典型的には96ウェル〜386ウェルプレートの形式で、FPプレートリーダー上で測定される。
[00181]いくつかの実施形態では、プライマー伸長反応及び分析は、本質的には合成による配列決定であるピロシーケンシング(PYROSEQUENCING)(商標)(Uppsala、Sweden)を使用して実施される。疾患の原因となる変異アレルと正常アレルとの間で異なる核酸又は異なるSNPアレルに直接隣接して設計された配列決定プライマーが、個体由来の一本鎖のPCR増幅されたDNA鋳型に最初にハイブリダイズされ、酵素のDNAポリメラーゼ、ATPスルフリラーゼ、ルシフェラーゼ及びアピラーゼ並びに基質のアデノシン5’ホスホ硫酸(APS)及びルシフェリンと共にインキュベートされる。次いで、例えば、変異又は多型中に存在するヌクレオチドに対応する4種のデオキシヌクレオチド三リン酸(dNTP)のうちの1つが、反応に添加される。DNAポリメラーゼは、標準的なDNA鎖中へのdNTPの取り込みを触媒する。各取り込み事象には、取り込まれたヌクレオチドの量に対して等モルの量でのピロリン酸(PPi)の放出が付随する。結果として、ATPスルフリラーゼは、アデノシン5’ホスホ硫酸の存在下で、PPiをATPに変換する。このATPは、ATPの量と比例する量で可視光を生成するオキシルシフェリンへの、ルシフェリンのルシフェラーゼ媒介性の変換を駆動する。ルシフェラーゼに触媒される反応において生成された光は、電荷結合素子(CCD)カメラによって検出され、ピログラム(PYROGRAM)(商標)においてピークとして観察される。各光シグナルは、取り込まれたヌクレオチドの数に比例し、例えば変異又は多型の存在又は不存在の明確な決定を可能にする。その後、アピラーゼ、ヌクレオチド分解酵素が、取り込まれていないdNTP及び過剰なATPを連続して分解する。分解が完了したところで、例えば選択されたSNP中に存在するdNTPに対応する別のdNTPが添加される。dNTPの添加は、1つずつ実施される。デオキシアデノシンアルファ−チオ三リン酸(dATPS)は、DNAポリメラーゼによって効率的に使用されるが、ルシフェラーゼによって認識されないので、天然のデオキシアデノシン三リン酸(dATP)の代用品として使用される。ピロシーケンシングのための反応条件についての詳細な情報については、例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第6,210,891号を参照のこと。
[00182]或いは、インベーダー(登録商標)アッセイ(Third Wave Technologies,Inc(Madison、WI))が使用され得る。このアッセイは、標的依存的切断構造を切断するために使用される種々の酵素の構造特異的ヌクレアーゼ活性に一般に基づき、それにより、サンプル中の特定の核酸配列又はその特定のバリエーションの存在を示す(例えば、米国特許第6,458,535号を参照のこと)。例えば、インベーダー(登録商標)オペレーティングシステム(OS)は、DNA及びRNAを検出及び定量化するための方法を提供する。このインベーダー(登録商標)OSは、「完全一致」酵素−基質反応に基づく。インベーダー(登録商標)OSは、独占所有権のあるクリーバーゼ(CLEAVASE)(登録商標)酵素(Third Wave Technologies,Inc(Madison、WI))を使用し、この酵素は、インベーダー(登録商標)プロセスの間に形成される特異的構造のみを認識して切断し、この構造は、検出のために選択される異なるアレルの間、すなわち、疾患原因アレルと正常アレルとの間で、並びに異なる選択されたSNP間で異なる。PCRベースの方法とは異なり、このインベーダー(登録商標)OSは、標的の指数関数的増幅ではなく、インベーダー(登録商標)プロセスによって生成されるシグナルの直線的増幅に依存する。
[00185]他の実施形態では、電気泳動移動度における変更が、特定のアレルバリアントを同定するために使用される。例えば、一本鎖高次構造多型分析(SSCP)が、変異核酸と野生型核酸との間の電気泳動移動度における差異を検出するために使用され得る(Oritaら(1989)Proc Natl.Acad.Sol USA 86:2766;Cotton(1993)Mutat.Res.285:125〜144及びHayashi(1992)Genet Anal Tech Appl 9:73〜79)。サンプル核酸及び対照核酸の一本鎖DNA断片は、変性され、再生される。一本鎖核酸の二次構造は、その配列に従って変動し、電気泳動移動度における生じた変更は、単一塩基変化の検出さえも可能にする。従って、得られた産物の移動度における変更は、塩基変化を示す。適切な対照、及び野生型アレルの「正常な」移動パターンの知見は、多型バリアントを同定するために使用され得る。DNA断片は、標識され得る、又は標識されたプローブを用いて検出され得る。このアッセイの感度は、二次構造が配列における変化に対してより感受性であるRNA(DNAではなく)を使用することによって増強され得る。別の好ましい実施形態では、この主題の方法は、電気泳動移動度における変化に基づいて二本鎖ヘテロ二重鎖分子を分離するためにヘテロ二重鎖分析を利用する(Keenら(1991)Trends Genet.7:5)。
[00187]遺伝子スクリーニングのための他の方法が、例えば、ゲノムDNA、cDNA及び/又はRNAサンプルにおける変異を検出するために、本明細書に記載のSNPバイオマーカーのいずれかの存在又は不存在を検出するために使用され得る。一般に使用される方法又は新たに開発された方法又は未知の方法が、本明細書に記載のSNPバイオマーカーのいずれかの存在又は不存在の検出における使用のために包含される。新たに発見された方法の例には、例えば以下が含まれる(これらに限定されない);SNPマッピング(Davisら、Methods Mol Biology、2006;351;75〜92);ナノゲンナノクリップ(Nanogen Nano Chip)(keen−Kimら、2006;Expert Rev Mol Diagnostic、6;287〜294);核酸の検出のための環状化可能な(circularable)オリゴヌクレオチドプローブ(c−プローブ)と組み合わせたローリングサークル増幅(RCA)(Zhangら、2006:363;61〜70)、単一反応容器において複数のSNPを検出するためのluminex XMAPシステム(Dunbar SA、Clin Chim Acta、2006;363;71〜82;Dunbarら、Methods Mol Med、2005;114:147〜1471)及び酵素的変異検出法(Yeungら、Biotechniques、2005;38;749〜758)。
[00200]本明細書に記載の血清/血漿バイオマーカー(例えば、SAM、SAH、4−HNE及び/又はhsCRP)のうちの少なくとも1つは、当業者にとっての方法に従って測定され得る。いくつかの実施形態では、血清/血漿バイオマーカー(例えば、SAM、SAH、4−HNE及び/又はhsCRP)の発現レベルは、タンパク質レベルを測定することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、血清/血漿バイオマーカー(例えばhsCRP)の発現レベルは、mRNAレベルを測定することによって決定され得る。
[00229]本明細書に記載の種々の態様によれば、うつ病を有する対象が、本明細書に記載のアッセイにおいて決定される条件(A)〜(X)のうちの少なくとも1つの存在を有すると検出される場合、この対象には、フォレート含有化合物を含む処置レジメンが推奨される及び/又は投与される。かかる実施形態では、この対象には、抗うつ薬とフォレート含有化合物とを含む処置レジメンが、さらに投与又は処方され得る。従って、本明細書には、うつ病を有する対象を処置するための方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に記載のうつ病を有する対象のために処置レジメンを選択するためのアッセイの任意の実施形態を実施するステップを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、選択されたヒト対象に、フォレート含有化合物を含む処置レジメンを処方するステップ及び/又は投与するステップをさらに含み得る。
[00240]処置レジメンに含まれるフォレート含有化合物は、単一の剤形を介して一緒に、又は別々の投与によって投与され得る。特定の実施形態では、このフォレート含有化合物は単一の剤形で投与され得る。例えば、この単一の剤形は、経口投与のための単一の錠剤、丸剤、カプセル剤として、又は非経口投与のための溶液として投与され得る。或いは、このフォレート含有化合物は、別々の組成物として、例えば、別々の錠剤又は溶液として投与され得る。フォレート含有化合物の下位用量の投与間の時間の長さは、所望の治療効果を達成するために調整され得る。
[00247]当該分野で認識される任意のフォレート含有化合物は、少なくとも1つ又は複数の本明細書に記載の条件(A)〜(X)を保有すると選択されたヒト対象に選択され得る及び/又は任意選択で投与され得る。本明細書において、用語「フォレート含有化合物」は、本明細書に記載の方法における使用のための、有効量の少なくとも1つのフォレートを含む化合物を指す。フォレートは、水溶性ビタミンB9の1形態である。本明細書において、用語「フォレート」は、天然に存在する形態のフォレート、葉酸(ビタミンB9又はフォラシンとしても公知)及びそれらの代謝物又は誘導体、例えば、メチル葉酸、テトラヒドロ葉酸及びメチルテトラヒドロ葉酸を包含する。本明細書において、用語「フォレート」は、プテロイン酸モノグルタメート(葉酸)及びその還元形態の両方、例えば、ジヒドロ葉酸及びテトラヒドロ葉酸、例えば、5−ホルミルテトラヒドロ葉酸、5−メチルテトラヒドロ葉酸、5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸、5,10−メテニルテトラヒドロ葉酸、10−ホルミルテトラヒドロ葉酸及びテトラヒドロ葉酸、それらのポリグルタメート、それらの光学異性体(例えば、それらの光学的に純粋な天然の異性体及びまた光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物)、それらの誘導体、それらの薬学的に許容される塩及びエステル、それらのグルコサミン塩並びにそれらのガラクトサミン塩を指す場合もある。
[00270]本明細書において、特に断らない限り、用語「抗うつ薬」は、うつ病を処置する任意の医薬を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って対象に投与される抗うつ薬は、うつ病を処置するために一般に示される任意の従来の医薬であり得る。抗うつ薬の例には、モノアミンオキシダーゼ阻害薬(例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド);三環系(例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン(chlomipramine)、アモキサピン);四環系(例えばマプロチリン);非環系(non−cyclic)(例えばノミフェンシン);トリアゾロピリジン(例えばトラゾドン);セロトニン再取り込み阻害薬(例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン);セロトニン受容体アンタゴニスト(例えばネファザドン(nefazadone));セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬(例えば、ベンラファキシン、ミルナシプラン);ノルアドレナリン作動性特異的セロトニン作動性薬剤(例えばミルタザピン);ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(例えばレボキセチン)が含まれ得る(これらに限定されない)。本明細書に記載の方法において使用され得るさらなる抗うつ薬には、ブプロピオン;天然産物(例えば、カバカバ、セントジョーンズワート);栄養補助食品(例えばs−アデノシルメチオニン);ニューロペプチド(例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン);ニューロペプチド受容体を標的化する化合物、(例えばニューロキニン受容体アンタゴニスト);及びホルモン(例えばトリヨードサイロニン)が含まれ得る(これらに限定されない)。
[00276]本明細書に記載のアッセイにおいて決定される条件(A)〜(X)のうちの少なくとも1つ(例えば、少なくとも2つ、少なくとも3つ、又はそれ以上)を満たした対象へのin vivo投与のために、治療有効量のフォレート含有化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
[00303]いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアッセイ、方法及び組成物を受け入れる対象は、うつ病を有する若しくはうつ病を発症すると診断された又はうつ病を有する若しくはうつ病を発症すると疑われる対象であり得る。従って、いくつかの実施形態では、うつ病を有する若しくはうつ病を発症すると診断された又はうつ病を有する若しくはうつ病を発症すると疑われる対象は、本明細書に記載のアッセイ、方法及び/又は組成物に供される前に選択される。いくつかの実施形態では、対象は、フォレート含有化合物を含む処置レジメンのために選択され、うつ病について処置されている。いくつかの実施形態では、この対象は、抗うつ薬の効果を増強するために(又はアジュバントとして)フォレート含有化合物と共に特に投与されるのであって、別の理由のためではない。例えば、妊娠を望んでいる又は妊娠している又は授乳中のうつ病を有する雌性は、抗うつ薬と併用して、葉酸を含む出生前サプリメントを摂取してもよい。かかる場合には、本明細書に記載のアッセイ、方法及び/又は組成物を受け入れるヒト対象は、本明細書に記載のアッセイ及び/又は方法を実施する前及び/又は本明細書に記載の組成物を投与する前にうつ病について特に選択される。
[00317]さらなる態様の実施形態は、本明細書に記載のSNPバイオマーカー(i)〜(xxi)の少なくとも配列情報及び/又は末梢バイオマーカー(xxii)〜(xxiv)の発現レベルに基づいてうつ病を有する対象のための処置レジメンを選択するためのアッセイを実施するためのシステム(及びコンピューターシステムをもたらすためのコンピューター可読媒体)も提供する。
i.所定の参照比より小さい、s−アデノシルホモシステイン(SAH)に対するs−アデノシルメチオニン(SAM)の発現比;
ii.所定の参照値より大きい、4−ヒドロキシノネナール(4−HNE)の発現;
iii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位における一塩基多型(SNP)であって、配列番号1は、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位におけるSNPであって、配列番号2は、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
v.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位におけるSNPであって、配列番号3は、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
の少なくとも1つの存在又は不存在を決定するための少なくとも1つの試験サンプルに関する少なくとも1つの分析を実施するように構成することができる。
i.所定の参照比より小さい、s−アデノシルホモシステイン(SAH)に対するs−アデノシルメチオニン(SAM)の発現比;
ii.所定の参照値より大きい、4−ヒドロキシノネナール(4HNE)の発現;
iii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位における一塩基多型(SNP)であって、配列番号1は、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位におけるSNPであって、配列番号2は、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
v.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位におけるSNPであって、配列番号3は、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
の1つを同定するための比較を実施するように特異的にプログラムすることができる。
[00366]フォレート含有化合物の使用に対する応答と関連するSNP及び/又は末梢マーカーの同定に基づいて、本明細書に記載の一態様はまた、対象の試験サンプル中で本明細書に開示されるSNP及び/又は末梢マーカーを同定するのに必要とされる検出試薬の設計及び調製も提供する。例えば、検出試薬を設計及び調製して、本明細書に記載のアッセイ及び方法に関与するMTHFR遺伝子座及びMTR遺伝子座及び場合によりMTRR遺伝子座におけるSNPを同定し、及び/又は試験サンプル中のSAM、SAH及び4−HNEの発現レベルを測定することができる。試験サンプル中の開示されたSNPを同定するのに使用可能な検出試薬の例としては、プライマー及びプローブが挙げられ、プローブは、同じヌクレオチド位置にSNPを含有しない核酸分子と比較して、SNPを含有する核酸分子に選択的にハイブリダイズすることができる。試験サンプル中の末梢タンパク質(例えば、SAM、SAH及び/又は4−HNE)の発現レベルを測定するのに使用可能な検出試薬の例としては、そのようなタンパク質に対する抗体、又はプライマー及びプローブが挙げられ、そのプローブは、そのようなタンパク質に対応する核酸分子に特異的にハイブリダイズする。
(a)うつ病を有する又はうつ病のリスクを有すると診断されるヒト対象由来の試験サンプルを、少なくとも2つの遺伝子座の遺伝子型を決定するように構成されている少なくとも1つの遺伝子型決定アッセイに供するステップであって、前記少なくとも2つの遺伝子座が、
i.配列番号1及び配列番号7がそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、配列番号1の677位又は配列番号7の27位(rs1801133によって識別される);
ii.配列番号2及び配列番号9がそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位(rs1805087によって識別される)
である、ステップ;並びに
(b)前記少なくとも2つの遺伝子座の遺伝子型から、
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP677;
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP2756;及び
iii.少なくとも1つのSNP677 Tアレルと少なくとも1つのSNP2756 Gアレルとの組み合わせ
から選択される一塩基多型(SNP)の存在を検出するステップ;並びに
SNP677位における少なくとも1つのTアレル若しくはSNP2756位における少なくとも1つのGアレル、又はSNP677位における少なくとも1つのTアレル及びSNP2756位における少なくとも1つのGアレルの両方が検出される場合に、有効量のフォレート含有化合物を含む処置レジメンを選択するステップ、及び任意選択で該処置レジメンを投与するステップ
を含む、アッセイ。
うつ病を有する又はうつ病のリスクを有すると診断されるヒト対象の試験サンプルを少なくとも1つのアッセイに供して、以下の条件:
i.所定の参照比より小さい、s−アデノシルホモシステイン(SAH)に対するs−アデノシルメチオニン(SAM)の発現比;
ii.所定の参照値より大きい、4−ヒドロキシノネナール(4−HNE)の発現;
iii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位における一塩基多型(SNP)(rs1801133によって識別される)であり、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPであり、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
v.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNPであり、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの少なくとも1つの存在又は不存在を検出するステップ;並びに
前記条件のうちの少なくとも1つが存在することが検出される場合に、フォレート含有化合物を含む処置レジメンを選択することを推奨するステップ;及び前記条件がいずれも存在しないことが決定される場合に、フォレート含有化合物を有さない処置レジメンを推奨するステップ
を含む、アッセイ。
i.配列番号1の1793位又は配列番号8の27位におけるSNP遺伝子座(rs2274976によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
ii.配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801394によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
iii.rs1006737におけるSNP遺伝子座(配列番号11の27位)の遺伝子型であって、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
iv.rs1883729におけるSNP遺伝子座(配列番号12の27位)の遺伝子型であって、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
v.rs7163862におけるSNP遺伝子座(配列番号13の27位)の遺伝子型であって、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
vi.rs12659におけるSNP遺伝子座(配列番号14の27位)の遺伝子型であって、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
vii.rs202676におけるSNP遺伝子座(配列番号15の27位)の遺伝子型であって、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
viii.rs2297291におけるSNP遺伝子座(配列番号16の27位)の遺伝子型であって、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
ix.rs1051266におけるSNP遺伝子座(配列番号17の27位)の遺伝子型であって、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
x.rs8007267におけるSNP遺伝子座(配列番号18の27位)の遺伝子型であって、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
xi.rs7639752におけるSNP遺伝子座(配列番号19の27位)の遺伝子型であって、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
xii.rs6275におけるSNP遺伝子座(配列番号20の27位)の遺伝子型であって、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
xiii.rs1079596におけるSNP遺伝子座(配列番号21の27位)の遺伝子型であって、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
xiv.rs11240594におけるSNP遺伝子座(配列番号22の27位)の遺伝子型であって、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
xv.rs4633におけるSNP遺伝子座(配列番号23の27位)の遺伝子型であって、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
xvi.rs4680におけるSNP遺伝子座(配列番号24の27位)の遺伝子型であって、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
xvii.rs250682におけるSNP遺伝子座(配列番号25の27位であって、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型
xviii.rs2277820におけるSNP遺伝子座(配列番号26の27位)の遺伝子型であって、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
xix.rs2236225におけるSNP遺伝子座(配列番号27の27位)の遺伝子型であって、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
xx.肥満指標(例えばBMI値)
xxi.SAM及びSAHの発現
xxii.4−HNEの発現
xxiii.hsCRPの発現;並びにそれらの任意の組み合わせ
i.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、配列番号1の1793位又は配列番号8の27位におけるSNP;
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP;
iii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位);
iv.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位);
v.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位);
vi.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位);
vii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位);
viii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位);
ix.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位);
x.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位);
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位);
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位);
xiii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位);
xiv.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位);
xv.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位);
xvi.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位);
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位);
xviii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位);
xix.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位);
xx.肥満(例えば、30kg/m2以上のBMI値によって規定される);
xxi.所定の参照比より小さい、SAHに対するSAMの発現比;
xxii.所定の参照値より大きい、4−HNEの発現;
xxiii.血漿サンプル中で測定した場合、1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現;及びそれらの任意の組み合わせ
からの少なくとも1つの条件の存在を決定するステップ;並びに
前記条件のうちの少なくとも1つが検出される場合に、有効量のフォレート含有化合物を含む処置レジメンを選択するステップ、及び任意選択で該処置レジメンを投与するステップ
をさらに含む、項4に記載のアッセイ。
(a)うつ病を有する又はうつ病のリスクを有すると診断されるヒト対象の試験サンプルを少なくとも1つの分析に供して、
i.配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801133によって識別される)の遺伝子型であり、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
ii.rs2274976におけるSNP遺伝子座(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)の遺伝子型であり、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
iii.配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP遺伝子座(rs1805087によって識別される)の遺伝子型であり、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
iv.配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801394によって識別される)の遺伝子型であり、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
v.rs1006737におけるSNP遺伝子座(配列番号11の27位であり、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
vi.rs1883729におけるSNP遺伝子座(配列番号12の27位であり、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
vii.rs7163862におけるSNP遺伝子座(配列番号13の27位であり、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
viii.rs12659におけるSNP遺伝子座(配列番号14の27位であり、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
ix.rs202676におけるSNP遺伝子座(配列番号15の27位であり、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
x.rs2297291におけるSNP遺伝子座(配列番号16の27位であり、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xi.rs1051266におけるSNP遺伝子座(配列番号17の27位であり、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xii.rs8007267におけるSNP遺伝子座(配列番号18の27位であり、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xiii.rs7639752におけるSNP遺伝子座(配列番号19の27位であり、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xiv.rs6275におけるSNP遺伝子座(配列番号20の27位であり、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xv.rs1079596におけるSNP遺伝子座(配列番号21の27位)の遺伝子型であり、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xvi.rs11240594におけるSNP遺伝子座(配列番号22の27位)の遺伝子型であり、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xvii.rs4633におけるSNP遺伝子座(配列番号23の27位であり、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xviii.rs4680におけるSNP遺伝子座(配列番号24の27位)の遺伝子型であり、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xix.rs250682におけるSNP遺伝子座(配列番号25の27位であり、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xx.rs2277820におけるSNP遺伝子座(配列番号26の27位であり、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;及び
xxi.rs2236225におけるSNP遺伝子座(配列番号27の27位であり、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xxii.肥満指標(例えばBMI値);
xxiii.SAM及びSAHの発現のレベル;
xxiv.4−HNEの発現のレベル;
xxv.hsCRPの発現のレベル;及びそれらの任意の組み合わせ
からの少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターを決定するステップ;
(b)前記少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターから、
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP;
ii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位);
iii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP;
v.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位);
vi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位);
vii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位);
viii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位);
ix.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位);
x.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位);
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位);
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位);
xiii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位);
xiv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位);
xv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位);
xvi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位);
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位);
xviii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位);
xix.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位);
xx.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位);
xxi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の1958位);
xxii.肥満(例えば、少なくとも30kg/m2以上のBMI値によって規定される);
xxiii.所定の参照比より小さい、SAHに対するSAMの発現レベル比;
xxiv.所定の参照値より大きい、4−HNEの発現レベル;
xxv.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現;及びそれらの任意の組み合わせ
から選択される少なくとも1つの条件の存在を、任意選択で非ヒト機構を用いて、検出するステップ、並びに
前記条件のうちの少なくとも1つが検出される場合に、有効量のフォレート含有化合物を含む処置レジメンを選択するステップ、及び任意選択で該処置レジメンを投与するステップ
を含む、アッセイ。
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP(rs1801133によって識別される)であり、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPであり、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの少なくとも1つ又はそれらの組み合わせを保有するとさらに決定されるヒト対象に、有効量のフォレート含有化合物を含む組成物を投与するステップを含む、
方法。
a.うつ病を有する又はうつ病のリスクを有すると診断される対象の生体サンプルにおいて少なくとも2つの遺伝子座の遺伝子型を決定するステップであって、前記少なくとも2つの遺伝子座が、
i.配列番号1の677位又は配列番号7の27位(rs1801133によって識別される)のSNP677で、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP677;及び
ii.配列番号2の2756位又は配列番号9の27位(rs1805087によって識別される)のSNP2756で、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP2756
である、ステップ;並びに
b.以下の条件:
i.SNP677における少なくとも1つのチミン「T」アレル;
ii.SNP2756における少なくとも1つのグアニン「G」アレル;又は
iii.SNP677における少なくとも1つのチミン「T」アレル及びSNP2756における少なくとも1つのグアニン「G」アレル
のうちの少なくとも1つが検出される場合に、有効量のフォレート含有化合物を含む組成物を含む処置レジメンを対象に投与するステップ
を含む、方法。
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP(rs1801133によって識別される)であり、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPであり、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちのいずれか1つ又はそれらの組み合わせを保有すると決定される場合に、有効量のフォレート含有化合物を含む組成物を、前記抗うつ薬と併用して前記ヒト対象に投与するステップを含む、方法。
i.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位);
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNPであり、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位)であり、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位)であり、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
v.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位)であり、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vi.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位)であり、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位)であり、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
viii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位)であり、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ix.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位)であり、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
x.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位)であり、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位)であり、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位)であり、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位)であり、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiv.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位)であり、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xv.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位)であり、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvi.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位)であり、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位)であり、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xviii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位)であり、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
xix.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位)であり、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xx.肥満(例えば、少なくとも30kg/m2以上のBMI値によって規定される);
xxi.所定の比より小さい、SAHに対するSAMの発現比;
xxii.所定の標準より大きい、4−HNEの発現;並びに
xxiii.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現
のうちの少なくとも1つ又はそれらの任意の組み合わせを保有するとさらに決定される、項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP(rs1801133によって識別される)であり、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)であり、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPであり、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNPであり、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
v.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位)であり、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位)であり、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位)であり、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
viii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位)であり、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ix.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位)であり、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
x.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位)であり、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位)であり、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位)であり、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位)であり、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位)であり、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位)であり、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位)であり、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位)であり、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xviii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位)であり、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xix.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位)であり、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xx.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位)であり、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
xxi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位)であり、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xxii.肥満(例えば、少なくとも30kg/m2以上のBMI値によって規定される);
xxiii.所定の比より小さい、SAHに対するSAMの発現比;
xxiv.所定の標準より大きい、4−HNEの発現;並びに
xxv.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現
のうちの少なくとも1つ又はそれらの任意の組み合わせを保有するとさらに決定されるヒト対象に、有効量のフォレート含有化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法。
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP(rs1801133によって識別される);
ii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位);
iii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP;
v.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位);
vi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位);
vii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位);
viii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位);
ix.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位);
x.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位);
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位);
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位);
xiii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位);
xiv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位);
xv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位);
xvi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位);
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位);
xviii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位);
xix.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位);
xx.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位);
xxi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位);
xxii.肥満(例えば、少なくとも30kg/m2以上のBMI値によって規定される);
xxiii.所定の参照比より小さい、SAHに対するSAMの発現レベル比;
xxiv.所定の参照値より大きい、4−HNEの発現レベル;
xxv.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現;及びそれらの任意の組み合わせ
から選択される、方法。
(a)前記少なくとも1つの試験サンプルを受容し、該少なくとも1つの試験サンプルに対して少なくとも1つの分析を実施して、以下の条件:
i.所定の参照比より小さい、s−アデノシルホモシステイン(SAH)に対するs−アデノシルメチオニン(SAM)の発現比;
ii.所定の参照値より大きい、4−ヒドロキシノネナール(4−HNE)の発現;
iii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位における一塩基多型(SNP)(rs1801133によって識別される)であり、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPであり、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
v.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNPであり、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの少なくとも1つ又はそれらの任意の組み合わせの存在又は不存在を決定するようになされている、少なくとも1つの決定モジュールと、
(b)前記決定モジュールからの出力データを記憶するようになされている少なくとも1つの記憶デバイスと、
(d)前記決定モジュールからの出力データに一部基づく内容を表示するための少なくとも1つの表示モジュールであり、前記内容が、前記条件のうちの少なくとも1つの存在を示すシグナル及び任意選択で前記条件のうちのいずれか1つの不存在を示すシグナル、又は前記条件のすべての不存在を示すシグナルを含む、表示モジュールと、
を含む、コンピューターシステム。
(a)前記少なくとも1つの試験サンプルを受容し、該少なくとも1つの試験サンプルに対して少なくとも1つの遺伝子型決定分析を実施して、少なくとも2つの遺伝子座の遺伝子型を決定するようになされている決定モジュールであり、前記少なくとも2つの遺伝子座は、
(i)配列番号1及び配列番号7がそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、配列番号1の677位又は配列番号7の27位(rs1801133によって識別される);
(ii)配列番号2及び配列番号9がそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位(rs1805087によって識別される);及び
(iii)任意選択で、配列番号3及び配列番号10がそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、配列番号3の66位又は配列番号10の27位(rs1801394によって識別される)
を含む、決定モジュールと、
(b)前記決定モジュールからの出力データを記憶するようになされている記憶デバイスと、
(c)前記出力データから、
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP;
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP;及び
iii.任意選択で、少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP
からの少なくとも1つの一塩基多型(SNP)の存在を決定するように特にプログラムされた命令を含む、コンピューティングモジュールと、
(d)前記コンピューティングモジュールからの出力データに一部基づく内容を表示するための表示モジュールであって、前記内容が、前記SNPのうちの少なくとも1つの存在を示すシグナル及び任意選択で前記SNPのうちのいずれか1つの不存在を示すシグナル、又は前記SNPのすべての不存在を示すシグナルを含む、表示モジュールと、
を含む、コンピューターシステム。
i.rs2274976におけるSNP遺伝子座(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)の遺伝子型であって、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
ii.rs1006737におけるSNP遺伝子座(配列番号11の27位であって、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
iii.rs1883729におけるSNP遺伝子座(配列番号12の27位であって、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
iv.rs7163862におけるSNP遺伝子座(配列番号13の27位であって、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
v.rs12659におけるSNP遺伝子座(配列番号14の27位であって、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
vi.rs202676におけるSNP遺伝子座(配列番号15の27位であって、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
vii.rs2297291におけるSNP遺伝子座(配列番号16の27位であって、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
viii.rs1051266におけるSNP遺伝子座(配列番号17の27位であって、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
ix.rs8007267におけるSNP遺伝子座(配列番号18の27位であって、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
x.rs7639752におけるSNP遺伝子座(配列番号19の27位であって、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xi.rs6275におけるSNP遺伝子座(配列番号20の27位であって、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xii.rs1079596におけるSNP遺伝子座(配列番号21の27位)の遺伝子型であって、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xiii.rs11240594におけるSNP遺伝子座(配列番号22の27位)の遺伝子型であって、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xiv.rs4633におけるSNP遺伝子座(配列番号23の27位であって、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xv.rs4680におけるSNP遺伝子座(配列番号24の27位)の遺伝子型であって、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xvi.rs250682におけるSNP遺伝子座(配列番号25の27位であって、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xvii.rs2277820におけるSNP遺伝子座(配列番号26の27位であって、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;及び
xviii.rs2236225におけるSNP遺伝子座(配列番号27の27位であって、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xix.肥満指標(例えばBMI値);
xx.SAM及びSAHの発現のレベル;
xxi.4−HNEの発現のレベル;
xxii.hsCRPの発現のレベル
のうちの少なくとも1つ又はそれらの任意の組み合わせのパラメーターをさらに決定する、項46〜49のいずれか一項に記載のコンピューターシステム。
i.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位);
ii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位);
iii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位);
iv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位);
v.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位);
vi.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位);
vii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位);
viii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位);
ix.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位);
x.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位);
xi.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位);
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位);
xiii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位);
xiv.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位);
xv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位);
xvi.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位);
xvii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位);
xviii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位);
xix.肥満(例えば、少なくとも30kg/m2以上のBMI値によって規定される);
xx.所定の参照比より小さい、SAHに対するSAMの発現レベル比;
xxi.所定の参照値より大きい、4−HNEの発現レベル;
xxii.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現
のうちの少なくとも1つ又はそれらの任意の組み合わせの存在を決定するようにさらに構成されている、項50に記載のコンピューターシステム。
(a)前記少なくとも1つの試験サンプルを受容し、該少なくとも1つの試験サンプルに対して少なくとも1つの分析を実施して、少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターを決定するようになされている決定モジュールであり、前記少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターは、
i.配列番号1の677位又は配列番号7の27位における一塩基多型(SNP)遺伝子座(rs1801133によって識別される)の遺伝子型で、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
ii.rs2274976におけるSNP遺伝子座(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)の遺伝子型で、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
iii.配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP遺伝子座(rs1805087によって識別される)の遺伝子型で、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
iv.配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801394によって識別される)の遺伝子型で、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
v.rs1006737におけるSNP遺伝子座(配列番号11の27位)の遺伝子型で、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
vi.rs1883729におけるSNP遺伝子座(配列番号12の27位)の遺伝子型で、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
vii.rs7163862におけるSNP遺伝子座(配列番号13の27位)の遺伝子型で、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
viii.rs12659におけるSNP遺伝子座(配列番号14の27位)の遺伝子型で、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
ix.rs202676におけるSNP遺伝子座(配列番号15の27位)の遺伝子型で、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
x.rs2297291におけるSNP遺伝子座(配列番号16の27位)の遺伝子型で、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xi.rs1051266におけるSNP遺伝子座(配列番号17の27位)で、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xii.rs8007267におけるSNP遺伝子座(配列番号18の27位)の遺伝子型で、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xiii.rs7639752におけるSNP遺伝子座(配列番号19の27位)の遺伝子型で、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xiv.rs6275におけるSNP遺伝子座(配列番号20の27位)の遺伝子型で、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xv.rs1079596におけるSNP遺伝子座(配列番号21の27位)の遺伝子型で、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xvi.rs11240594におけるSNP遺伝子座(配列番号22の27位)の遺伝子型で、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xvii.rs4633におけるSNP遺伝子座(配列番号23の27位)の遺伝子型で、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xviii.rs4680におけるSNP遺伝子座(配列番号24の27位)の遺伝子型で、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xix.rs250682におけるSNP遺伝子座(配列番号25の27位)の遺伝子型で、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xx.rs2277820におけるSNP遺伝子座(配列番号26の27位)の遺伝子型で、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xxi.rs2236225におけるSNP遺伝子座(配列番号27の27位)の遺伝子型で、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xxii.SAM及びSAHの発現;
xxiii.4−HNEの発現;
xxiv.hsCRPの発現;並びにそれらの任意の組み合わせ
から選択される、決定モジュールと、
(b)前記決定モジュールからの出力データを記憶するようになされている記憶デバイスと、
(c)前記出力データから、
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP;
ii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位);
iii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP;
v.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位);
vi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位);
vii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位);
viii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位);
ix.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位);
x.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位);
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位);
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位);
xiii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位);
xiv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位);
xv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位);
xvi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位);
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位);
xviii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位);
xix.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位);
xx.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位);
xxi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位);
xxii.所定の参照比より小さい、SAHに対するSAMの発現比;
xxiii.所定の参照値より大きい、4−HNEの発現;
xxiv.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現、及びそれらの任意の組み合わせ
からの少なくとも1つの条件の存在を決定するように特にプログラムされた命令を含む、コンピューティングモジュールと、
(d)前記コンピューティングモジュールからの出力データに一部基づく内容を表示するための表示モジュールであり、前記内容が、前記条件のうちの少なくとも1つの存在を示すシグナル及び任意選択で前記条件のうちのいずれか1つの不存在を示すシグナル、又は前記条件のすべての不存在を示すシグナルを含む、表示モジュールと、
を含む、コンピューターシステム。
(a)記憶デバイスに記憶されたデータを参照データと比較して比較結果を生成するための命令であって、前記比較が、以下の条件:
i.所定の参照比より小さい、s−アデノシルホモシステイン(SAH)に対するs−アデノシルメチオニン(SAM)の発現比;
ii.所定の参照値より大きい、4−ヒドロキシノネナール(4−HNE)の発現;
iii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位における一塩基多型(SNP)(rs1801133によって識別される)で、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPで、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
v.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNPで、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの少なくとも1つ又はそれらの任意の組み合わせの存在又は不存在を同定する、命令と、
(b)前記決定モジュールからの出力データに一部基づく内容を表示するための命令であって、前記内容は、前記条件のうちの少なくとも1つの存在を示すシグナル及び任意選択で前記条件のうちのいずれか1つの不存在を示すシグナル、又は前記条件のすべての不存在を示すシグナルを含む、命令と、
を含む、コンピューター可読媒体。
(a)記憶デバイスに記憶されたデータを参照データと比較して比較結果を生成するための命令であって、前記比較が、以下の条件:
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位における一塩基多型(SNP)(rs1801133によって識別される)で、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPで、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの少なくとも1つの存在又は不存在を同定する、命令と、
(b)前記決定モジュールからの出力データに一部基づく内容を表示するための命令であって、前記内容は、前記条件のうちの少なくとも1つの存在を示すシグナル及び任意選択で前記条件のうちのいずれか1つの不存在を示すシグナル、又は前記条件のすべての不存在を示すシグナルを含む、命令と、
を含む、コンピューター可読媒体。
i.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)であって、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNPであって、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位)であって、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位)であって、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
v.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位)であって、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vi.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位)であって、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位)であって、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
viii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位)であって、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ix.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位)であって、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
x.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位)であって、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位)であって、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位)であって、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位)であって、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiv.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位)であって、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xv.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位)であって、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvi.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位)であって、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位)であって、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xviii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位)であって、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
xix.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位)であって、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xx.肥満(例えば、少なくとも30kg/m2以上のBMI値によって規定される);
xxi.所定の比より小さい、SAHに対するSAMの発現比;
xxii.所定の標準より大きい、4−HNEの発現;並びに
xxiii.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現
のうちの少なくとも1つ又はそれらの任意の組み合わせの存在又は不存在を同定するための命令をさらに含む、項65又は66に記載のコンピューター可読媒体。
(a)記憶デバイスに記憶されたデータを参照データと比較して比較結果を生成するための命令であって、前記比較が、以下の条件:
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP(rs1801133によって識別される)で、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)で、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPで、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNPで、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
v.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位)で、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位)で、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位)で、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
viii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位)で、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ix.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位)で、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
x.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位)で、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位)で、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位)で、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位)で、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位)で、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位)で、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位)で、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位)で、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xviii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位)で、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xix.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位)で、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xx.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位)で、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
xxi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位)で、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xxii.肥満(例えば、少なくとも30kg/m2以上のBMI値によって規定される);
xxiii.所定の比より小さい、SAHに対するSAMの発現比;
xxiv.所定の標準より大きい、4−HNEの発現;並びに
xxv.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現及びそれらの任意の組み合わせ
のうちの少なくとも1つの存在又は不存在を同定する、命令と、
(b)前記決定モジュールからの出力データに一部基づく内容を表示するための命令であって、前記内容は、前記条件のうちの少なくとも1つの存在を示すシグナル及び任意選択で前記条件のうちのいずれか1つの不存在を示すシグナル、又は前記条件のすべての不存在を示すシグナルを含む、命令と、
を含む、コンピューター可読媒体。
30個以下の一塩基多型(SNP)を問い合わせる複数のオリゴヌクレオチドプローブが添付されたオリゴヌクレオチドアレイであって、前記SNPが、以下のSNP:
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP(rs1801133によって識別される)であり、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)であり、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPであり、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNPであり、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
v.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位)であり、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位)であり、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位)であり、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
viii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位)であり、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ix.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位)であり、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
x.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位)であり、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位)であり、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位)であり、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位)であり、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位)であり、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位)であり、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位)であり、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位)であり、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xviii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位)であり、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xix.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位)であり、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xx.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位)であり、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
xxi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位)であり、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの少なくとも2つ又はそれらの任意の組み合わせを含む、オリゴヌクレオチドアレイと、
対象の試験サンプルから誘導されたヌクレオチド分子にコンジュゲートされる検出可能な標識を含む、任意選択のコンテナと、
少なくとも1つの試薬と、
を含む、キット。
5個以下の一塩基多型(SNP)を問い合わせる複数のオリゴヌクレオチドプローブが添付されたオリゴヌクレオチドアレイであって、前記SNPが、
(i)配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP(rs1801133によって識別される)であり、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
(ii)配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP(rs1805087によって識別される)であり、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
を含む、オリゴヌクレオチドアレイと、
対象の試験サンプルから誘導されたヌクレオチド分子にコンジュゲートされる検出可能な標識を含む、任意選択のコンテナと、
少なくとも1つの試薬と、
を含む、キット。
30個以下の一塩基多型(SNP)の少なくとも1つのアレルに結合する複数のオリゴヌクレオチドプライマーであって、SNPの特異的アレルに結合するオリゴヌクレオチドプライマーの各サブセットが別個のレポーターで標識されており、前記SNPが、以下のSNP:
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位における一塩基多型(SNP)(rs1801133によって識別される)であり、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)であり、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPであり、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNPであり、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
v.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位)であり、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位)であり、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位)であり、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
viii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位)であり、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ix.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位)であり、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
x.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位)であり、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位)であり、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位)であり、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位)であり、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位)であり、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位)であり、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位)であり、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位)であり、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xviii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位)であり、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xix.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位)であり、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xx.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位)であり、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
xxi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位)であり、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの少なくとも2つ又はそれらの任意の組み合わせを含む、複数のオリゴヌクレオチドプライマーと、
少なくとも1つの試薬と、
を含む、キット。
5個以下の一塩基多型(SNP)の少なくとも1つのアレルに結合する複数のオリゴヌクレオチドプライマーであって、SNPの特異的アレルに結合するオリゴヌクレオチドプライマーの各サブセットが別個のレポーターで標識されており、前記SNPが、以下のSNP:
(i)少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP(rs1801133によって識別される)であり、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
(ii)少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPであり、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
を含む、複数のオリゴヌクレオチドプライマーと、
少なくとも1つの試薬と、
を含む、キット。
うつ病を有する又はうつ病のリスクを有すると診断されたヒト対象の試験サンプルにおいて、以下のSNP:
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位における一塩基多型(SNP)(rs1801133によって識別される)であり、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNPであり、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
の存在又は不存在を決定するための少なくとも1つの試薬と、
項1〜69のいずれか一項に記載のアッセイにおいて、項70〜129のいずれか一項に記載の方法において若しくは項130〜171のいずれか一項に記載のシステムにおいて、又はそれらの任意の組み合わせにおいて使用するための指示書と、
を含む、キット。
i.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)であって、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNPであって、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位)であって、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
iv.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位)であって、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
v.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位)であって、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vi.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位)であって、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
vii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位)であって、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
viii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位)であって、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
ix.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位)であって、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
x.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位)であって、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位)であって、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位)であって、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位)であって、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xiv.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位)であって、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xv.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位)であって、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvi.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位)であって、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位)であって、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;
xviii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位)であって、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP;及び
xix.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位)であって、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、SNP
のうちの1つ又は任意の組み合わせをさらに含む、項78に記載のキット。
a.うつ病を有すると診断されたヒト対象から試験サンプルを取得するステップ;
b.前記試験サンプルを少なくとも1つの分析に供して、少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターを決定するステップであって、前記少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターは、
i.配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801133によって識別される)の遺伝子型で、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
ii.rs2274976におけるSNP遺伝子座(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)の遺伝子型で、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
iii.配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP遺伝子座(rs1805087によって識別される)の遺伝子型で、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
iv.配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801394によって識別される)の遺伝子型で、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
v.rs1006737におけるSNP遺伝子座(配列番号11の27位)の遺伝子型で、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
vi.rs1883729におけるSNP遺伝子座(配列番号12の27位)の遺伝子型で、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
vii.rs7163862におけるSNP遺伝子座(配列番号13の27位)の遺伝子型で、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
viii.rs12659におけるSNP遺伝子座(配列番号14の27位)の遺伝子型で、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
ix.rs202676におけるSNP遺伝子座(配列番号15の27位)の遺伝子型で、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
x.rs2297291におけるSNP遺伝子座(配列番号16の27位)の遺伝子型で、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xi.rs1051266におけるSNP遺伝子座(配列番号17の27位)の遺伝子型で、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xii.rs8007267におけるSNP遺伝子座(配列番号18の27位)の遺伝子型で、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xiii.rs7639752におけるSNP遺伝子座(配列番号19の27位)で、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xiv.rs6275におけるSNP遺伝子座(配列番号20の27位)の遺伝子型で、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xv.rs1079596におけるSNP遺伝子座(配列番号21の27位)の遺伝子型で、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xvi.rs11240594におけるSNP遺伝子座(配列番号22の27位)の遺伝子型で、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xvii.rs4633におけるSNP遺伝子座(配列番号23の27位)の遺伝子型で、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xviii.rs4680におけるSNP遺伝子座(配列番号24の27位)の遺伝子型で、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xix.rs250682におけるSNP遺伝子座(配列番号25の27位で、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
xx.rs2277820におけるSNP遺伝子座(配列番号26の27位)の遺伝子型で、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xxi.rs2236225におけるSNP遺伝子座(配列番号27の27位)で、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xxii.SAM及びSAHの発現;
xxiii.4−HNEの発現;
xxiv.hsCRPの発現;及びそれらの任意の組み合わせ
から選択される、ステップ;及び
c.前記少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターから、
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP;
ii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位);
iii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP;
iv.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP;
v.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位);
vi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位);
vii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位);
viii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位);
ix.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位);
x.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位);
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位);
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位);
xiii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位);
xiv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位);
xv.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位);
xvi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位);
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位);
xviii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位);
xix.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位);
xx.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位);
xxi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位);
xxii.所定の参照比より小さい、SAHに対するSAMの発現比;
xxiii.所定の参照値より大きい、4−HNEの発現;
xxiv.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現;及びそれらの任意の組み合わせ
から選択される少なくとも1つの条件の存在を決定するステップ;
d.前記条件のうちの少なくとも1つが前記試験サンプルから検出されるか否かを示す結果出力を生成するステップ、及び少なくとも1つの条件が検出される場合に、有効量のフォレート含有化合物を含む処置レジメンを選択するステップ、及び任意選択で該処置レジメンをヒト対象に投与するステップ
を含む、方法。
a.うつ病を有すると診断されたヒト対象から試験サンプルを取得するステップ;
b.前記試験サンプルを少なくとも1つの分析に供して、少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターを決定するステップであって、前記少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターは、
i.配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801133によって識別される)の遺伝子型で、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
ii.配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP遺伝子座(rs1805087によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型
を含む、ステップ;
c.前記少なくとも2つのバイオマーカーの決定されたパラメーターから、
i.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位におけるSNP;
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位におけるSNP
の少なくとも1つの条件又はそれらの組み合わせの存在を決定するステップ、
d.前記条件のうちの少なくとも1つが前記試験サンプルから検出されるか否かを示す結果出力を生成するステップ、及び少なくとも1つの条件又は両方が検出される場合に、有効量のフォレート含有化合物を含む処置レジメンを選択するステップ、及び任意選択で該処置レジメンをヒト対象に投与するステップ
を含む、方法。
i.rs2274976におけるSNP遺伝子座(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)の遺伝子型であって、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
ii.配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801394によって識別される)の遺伝子型であって、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
iii.rs1006737におけるSNP遺伝子座(配列番号11の27位)の遺伝子型であって、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
iv.rs1883729におけるSNP遺伝子座(配列番号12の27位)の遺伝子型であって、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
v.rs7163862におけるSNP遺伝子座(配列番号13の27位)の遺伝子型であって、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
vi.rs12659におけるSNP遺伝子座(配列番号14の27位)の遺伝子型であって、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
vii.rs202676におけるSNP遺伝子座(配列番号15の27位)の遺伝子型であって、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
viii.rs2297291におけるSNP遺伝子座(配列番号16の27位)の遺伝子型であって、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
ix.rs1051266におけるSNP遺伝子座(配列番号17の27位であって、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である)の遺伝子型;
x.rs8007267におけるSNP遺伝子座(配列番号18の27位)の遺伝子型であって、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xi.rs7639752におけるSNP遺伝子座(配列番号19の27位)の遺伝子型であって、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xii.rs6275におけるSNP遺伝子座(配列番号20の27位)の遺伝子型であって、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xiii.rs1079596におけるSNP遺伝子座(配列番号21の27位)の遺伝子型であって、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xiv.rs11240594におけるSNP遺伝子座(配列番号22の27位)の遺伝子型であって、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xv.rs4633におけるSNP遺伝子座(配列番号23の27位)の遺伝子型であって、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xvi.rs4680におけるSNP遺伝子座(配列番号24の27位)の遺伝子型であって、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xvii.rs250682におけるSNP遺伝子座(配列番号25の27位)の遺伝子型であって、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xviii.rs2277820におけるSNP遺伝子座(配列番号26の27位)の遺伝子型であって、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xix.rs2236225におけるSNP遺伝子座(配列番号27の27位)の遺伝子型であって、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である、遺伝子型;
xx.SAM及びSAHの発現;
xxi.4−HNEの発現;
xxii.hsCRPの発現
のうちの少なくとも1つ又はそれらの任意の組み合わせのパラメーターを決定することにさらに供される、項88に記載の方法。
i.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2274976におけるSNP(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位);
ii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP;
iii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1006737におけるSNP(配列番号11の27位);
iv.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1883729におけるSNP(配列番号12の27位);
v.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs7163862におけるSNP(配列番号13の27位);
vi.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs12659におけるSNP(配列番号14の27位);
vii.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs202676におけるSNP(配列番号15の27位);
viii.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2297291におけるSNP(配列番号16の27位);
ix.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs1051266におけるSNP(配列番号17の27位);
x.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs8007267におけるSNP(配列番号18の27位);
xi.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs7639752におけるSNP(配列番号19の27位);
xii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs6275におけるSNP(配列番号20の27位);
xiii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs1079596におけるSNP(配列番号21の27位);
xiv.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs11240594におけるSNP(配列番号22の27位);
xv.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs4633におけるSNP(配列番号23の27位);
xvi.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、rs4680におけるSNP(配列番号24の27位);
xvii.少なくとも1つのシトシン「C」アレルを含む、rs250682におけるSNP(配列番号25の27位);
xviii.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、rs2277820におけるSNP(配列番号26の27位);
xix.少なくとも1つのアラニン「A」アレルを含む、rs2236225におけるSNP(配列番号27の27位);
xx.所定の参照比より小さい、SAHに対するSAMの発現比;
xxi.所定の参照値より大きい、4−HNEの発現;
xxii.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現
のうちの少なくとも1つ又はそれらの任意の組み合わせの存在を決定するステップをさらに含む、項89に記載の方法。
a.SNP677における少なくとも1つのチミン「T」アレルであって、SNP677は、配列番号1の677位又は配列番号7の27位(rs1801133によって識別される)に存在し、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;及び
b.SNP2756における少なくとも1つのグアニン「G」アレルであって、SNP2756は、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位(rs1805087によって識別される)に存在し、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル
のうちの少なくとも1つ又はそれらの組み合わせを保有するヒト対象におけるうつ病の処置に使用するための、フォレート含有組成物。
a.配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801133によって識別される)における少なくとも1つのチミン「T」アレルであって、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
b.rs2274976におけるSNP遺伝子座(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)における少なくとも1つのアラニン「A」アレルであって、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
c.配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP遺伝子座(rs1805087によって識別される)における少なくとも1つのグアニン「G」アレルであって、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
d.配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801394によって識別される)における少なくとも1つのグアニン「G」アレルであって、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
e.rs1006737におけるSNP遺伝子座(配列番号11の27位であって、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのアラニン「A」アレル;
f.rs1883729におけるSNP遺伝子座(配列番号12の27位であって、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのアラニン「A」アレル;
g.rs7163862におけるSNP遺伝子座(配列番号13の27位であって、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのチミン「T」アレル;
h.rs12659におけるSNP遺伝子座(配列番号14の27位であって、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのチミン「T」アレル;
i.rs202676におけるSNP遺伝子座(配列番号15の27位であって、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのグアニン「G」アレル;
j.rs2297291におけるSNP遺伝子座(配列番号16の27位であって、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのアラニン「A」アレル;
k.rs1051266におけるSNP遺伝子座(配列番号17の27位)における少なくとも1つのアラニン「A」アレルであって、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
l.rs8007267におけるSNP遺伝子座(配列番号18の27位であって、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのチミン「T」アレル;
m.rs7639752におけるSNP遺伝子座(配列番号19の27位であって、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのアラニン「A」アレル;
n.rs6275におけるSNP遺伝子座(配列番号20の27位であって、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのチミン「T」アレル;
o.rs1079596におけるSNP遺伝子座(配列番号21の27位)における少なくとも1つのチミン「T」アレルであって、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
p.rs11240594におけるSNP遺伝子座(配列番号22の27位)における少なくとも1つのアラニン「A」アレルであって、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
q.rs4633におけるSNP遺伝子座(配列番号23の27位であって、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのシトシン「C」アレル;
r.rs4680におけるSNP遺伝子座(配列番号24の27位)における少なくとも1つのグアニン「G」アレルであって、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
s.rs250682におけるSNP遺伝子座(配列番号25の27位であって、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのシトシン「C」アレル;
t.rs2277820におけるSNP遺伝子座(配列番号26の27位であって、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのチミン「T」アレル;及び
u.rs2236225におけるSNP遺伝子座(配列番号27の27位であって、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのアラニン「A」アレル;
v.肥満(例えば、少なくとも30kg/m2以上のBMI値によって規定される);
w.所定の参照比より小さい、SAHに対するSAMの発現レベル比;
x.所定の参照値より大きい、4−HNEの発現レベル;並びに
y.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現
のうちの少なくとも1つ又はそれらの任意の組み合わせを保有するヒト対象におけるうつ病の処置に使用するための、フォレート含有組成物。
a.少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP677(rs1801133によって識別される);及び
b.少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP2756
のうちの少なくとも1つ又はそれらの組み合わせを保有するヒト対象におけるうつ病の処置に使用するための、抗うつ薬と併用したフォレート含有組成物。
a.配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801133によって識別される)における少なくとも1つのチミン「T」アレルであって、配列番号1及び配列番号7はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
b.rs2274976におけるSNP遺伝子座(配列番号1の1793位又は配列番号8の27位)における少なくとも1つのアラニン「A」アレルであって、配列番号1及び配列番号8はそれぞれ独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
c.配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP遺伝子座(rs1805087によって識別される)における少なくとも1つのグアニン「G」アレルであって、配列番号2及び配列番号9はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
d.配列番号3の66位又は配列番号10の27位におけるSNP遺伝子座(rs1801394によって識別される)における少なくとも1つのグアニン「G」アレルであって、配列番号3及び配列番号10はそれぞれ独立して、メチオニンシンターゼレダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
e.rs1006737におけるSNP遺伝子座(配列番号11の27位であって、配列番号11は、カルシウムチャネル、電位依存性、L型、アルファ1Cサブユニット(CACNA1C)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのアラニン「A」アレル;
f.rs1883729におけるSNP遺伝子座(配列番号12の27位であって、配列番号12は、DNA(シトシン−5)−メチルトランスフェラーゼ3ベータ(DNMT3B)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのアラニン「A」アレル;
g.rs7163862におけるSNP遺伝子座(配列番号13の27位であって、配列番号13は、GTPシクロヒドロラーゼ1フィードバック調節タンパク質(GCHFR)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのチミン「T」アレル;
h.rs12659におけるSNP遺伝子座(配列番号14の27位であって、配列番号14は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF2)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのチミン「T」アレル;
i.rs202676におけるSNP遺伝子座(配列番号15の27位であって、配列番号15は、葉酸ヒドロラーゼ(前立腺特異的膜抗原)1(FOLH1)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのグアニン「G」アレル;
j.rs2297291におけるSNP遺伝子座(配列番号16の27位であって、配列番号16は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのアラニン「A」アレル;
k.rs1051266におけるSNP遺伝子座(配列番号17の27位)における少なくとも1つのアラニン「A」アレルであって、配列番号17は、還元型葉酸キャリアタンパク質(RCF1)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
l.rs8007267におけるSNP遺伝子座(配列番号18の27位であって、配列番号18は、GTPシクロヒドロラーゼ1(GCH1)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのチミン「T」アレル;
m.rs7639752におけるSNP遺伝子座(配列番号19の27位であって、配列番号19は、コリンリン酸シチジリルトランスフェラーゼA(PCYT1A)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのアラニン「A」アレル;
n.rs6275におけるSNP遺伝子座(配列番号20の27位であって、配列番号20は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのチミン「T」アレル;
o.rs1079596におけるSNP遺伝子座(配列番号21の27位)における少なくとも1つのチミン「T」アレルであって、配列番号21は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
p.rs11240594におけるSNP遺伝子座(配列番号22の27位)における少なくとも1つのアラニン「A」アレルであって、配列番号22は、ドパミン受容体D2(DRD2)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
q.rs4633におけるSNP遺伝子座(配列番号23の27位であって、配列番号23は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのシトシン「C」アレル;
r.rs4680におけるSNP遺伝子座(配列番号24の27位)における少なくとも1つのグアニン「G」アレルであって、配列番号24は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)のゲノム核酸配列の一部分である、アレル;
s.rs250682におけるSNP遺伝子座(配列番号25の27位であって、配列番号25は、溶質キャリアファミリー6(神経伝達物質輸送体、ドパミン)、メンバー3(SLC6A3)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのシトシン「C」アレル;
t.rs2277820におけるSNP遺伝子座(配列番号26の27位であって、配列番号26は、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ(FTCD)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのチミン「T」アレル;及び
u.rs2236225におけるSNP遺伝子座(配列番号27の27位であって、配列番号27は、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存性)1(MTHFD1)のゲノム核酸配列の一部分である)における少なくとも1つのアラニン「A」アレル;
v.肥満(例えば、少なくとも30kg/m2以上のBMI値によって規定される);
w.所定の参照比より小さい、SAHに対するSAMの発現レベル比;
x.所定の参照値より大きい、4−HNEの発現レベル;並びに
y.血漿サンプル中で測定した場合、血漿1リットル当たり約2.3mgより大きい、hsCRPの発現
のうちの少なくとも1つ又はそれらの任意の組み合わせを保有するヒト対象におけるうつ病の処置に使用するための、抗うつ薬と併用したフォレート含有組成物。
[00376]便宜上、本出願全体(明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲を含む)で用いられる特定の用語をここで集める。別途定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業界における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
例示的試験デザイン:
[00403]連続平行デザイン[51](例えば、FIG.1A〜1B及びFIG.2を参照されたい)を用いて、SSRIの補助剤としてのフォレート含有化合物(例えば6(S)−5−MTHF)又はプラセボを投与する60日間の二重盲検処置を、それぞれ30日間の2つのフェーズに分割し、評価を10日毎に実施することができる。二重盲検処置の第1フェーズの間に、適格患者を、6(S)−5−MTHF(15mg/日)(n=19)又はプラセボ(n=56)を用いる30日間の処置に無作為化し、2:3:4の比率で薬物/薬物(6(S)−5−MTHFと呼ばれる)、プラセボ/プラセボ、及びプラセボ/薬物の処置シーケンスに無作為に割り当てることができる。例えば、第1フェーズの間に10%の脱落率がある場合、プラセボ上の50人の患者は第1の30日間のフェーズを完了し、15mg/日の6(S)−5−MTHF上の17人の患者は第1フェーズを完了する。薬物/薬物シーケンスに無作為に割り当てられた患者は、患者が第1フェーズの間に応答したか否かに関係なく、第2フェーズの間、同じ6(S)−5−MTHF用量(15mg/日)を継続する。プラセボ/プラセボシーケンスに無作為に割り当てられた患者については、第1フェーズの間のプラセボに対する応答者及び非応答者の両方(n=25)が、第2フェーズの間、プラセボに留まる。他方、プラセボ/薬物シーケンスに無作為に割り当てられた患者については、第1フェーズの間のプラセボに対する応答者及び非応答者の両方(n=25)が、第2フェーズの間、15mg/日の6(S)−5−MTHFを受けるのを継続する。いくつかの実施形態では、プラセボ処置患者のいくらか(例えば、プラセボ処置患者の約27%)が第1フェーズの間に応答することができ、第1フェーズの間の残りのプラセボ非応答者の一部(例えば、プラセボ非応答者の約9%)が第2フェーズの間に応答し続けることができる一方、6(S)−5−MTHF処置患者の大部分(例えば、6(S)−5−MTHF処置患者の約48%)が第1フェーズの間に応答することができ、第1フェーズの間のプラセボ非応答者の一部(プラセボ非応答者の約35%)が第2フェーズの間に15mg/日の6(S)−5−MTHFに応答し続けることができる。以前の二重盲検プラセボ対照試験(トライアル1)からのデータを、今回の試験(トライアル2)中にプールして、2回のフェーズ1(トライアル1から1回及びトライアル2から1回)及び2回のフェーズ2(トライアル1から1回及びトライアル2から1回)からの加重平均を用いて、プラセボ効果量のより正確な見積もりを提供することができる。フェーズ1の間にプラセボに無作為化されるか、又はトライアル1におけるプラセボに対する非応答後にフェーズ2の間にプラセボに留まる148人の患者について;及びフェーズ1の間にプラセボに無作為化される患者(n=56)、又はトライアル2におけるプラセボに対する非応答後にフェーズ2の間にプラセボに留まる患者(n=18)について;トライアル1及び2(合計n=222)にわたる加重平均応答率は約19%であり;並びにフェーズ1の間に15mg/日の6(S)−5−MTHF(n=19)又はプラセボに対する非応答後にフェーズ2の間に15mg/日の6(S)−5−MTHF(n=18)に無作為化された患者について、トライアル2における加重平均応答率は約41.5%(合計n=37)であり、応答率における薬物−プラセボの差異を示す統計力は0.8より大きい。
[00404]試験対象患者基準:(1)18〜65歳;(2)書面によるインフォームドコンセント;(3)MDDの現在の患者に関してDSM−IV基準(DSM−IVのための構造的臨床面接による−SCID−I/P)を満たす;(4)スクリーニング時及びベースライン来院時の両方における少なくとも12の簡易抑うつ症状尺度−自己評価(QIDS−SR)[52];(5)少なくとも8週間の現在のエピソード中に表1に示される十分な用量のSSRI(20mg/日以上のフルオキセチン、シタロプラム、又はパロキセチン、10mg/日以上のエスシタロプラム、及び50mg/日以上のセルトラリンと定義される)で処置された患者;並びに(6)ベースライン来院の間に、患者は過去4週間にわたって安定用量のSSRIを服用していなければならない。
[00408]患者に投与することができる薬物としては、アスピリン、アセトアミノフェン及びプロトコールによって特に排除されない感冒薬などの任意の処方薬又はOTC薬が挙げられる。除外される薬物との併用薬物治療を要する患者は、試験を中止される。表2は、許容される薬物(Y)及び併用薬として許容されない薬物(N)の一覧を示す。表2中の薬物クラスのいくつかは括弧内に数値を有し、それは以下に示されるさらなる注釈を指す。
(1)上記のベンゾジアゼピン系抗不安薬及び非ベンゾジアゼピン系催眠鎮静薬は、対象が以下のもの又はその等価物:クロナゼパム1.0qd及びゾルピデム10mg qh以下の用量でベースライン以前に少なくとも2週間にわたって安定なレジメンにある場合にのみ許容される。
(2)患者は、非応答の場合のみ少なくとも8週間にわたって十分な用量のSSRI(例えば、最小用量:フルオキセチン/パロキセチン/シタロプラム20mg/日、エスシタロプラム10mg/日、セルトラリン50mg/日)で試験登録の前に処置されていたはずである。彼らは試験登録の時点でSSRIを服用していなければならず、彼らはベースライン来院時に少なくとも4週間にわたって現在の用量にあったはずである。患者はまた、6(S)−5−MTHFで処理される間に同じ用量でそのSSRI薬を摂取し続けることに同意しなければならない。患者が同様に他の向精神薬にある場合、彼らは少なくとも4週間にわたって現在の用量の向精神薬にあったはずであり、彼らもまた6(S)−5−MTHFで処置される間に同じ用量でその薬物を摂取し続けることに同意しなければならない。
(3)プロプラノロール、メトプロロール、アセブトロール、レセルピン、クロニジン及びアルドメットは除外される。
(4)閉経後の女性又は経口避妊薬の使用のためのエストロゲン補充、うつ病の開始若しくは悪化と同時に起こらない開始と同様、6か月以上にわたって安定であった十分な甲状腺補充が許容される。
(5)ベースライン以前に少なくとも12週間で開始した場合、ミネラルを含むか、又は含まない標準的なマルチビタミン剤(400mcg以下のフォレート及び6mcgのB12を含む)が許容される。SAMe、St.John’s Wort、DHEA、イノシトール、ギンコ・ビローバ(Ginko biloba)及びオメガ−3−脂肪酸(例えば、DHA、亜麻仁油)などの推定CNS活性を有する栄養補助食品は除外される。
[00409]75人の対象が12か月にわたる二重盲検処置に参加する(トライアル2、トライアル1と2の合計登録は225人である)このトライアルは、FDAの指針に従って行われる。プロトコールが特定された手順が実行される前にすべての患者から文書によるインフォームドコンセントを得る。DSM−IV I軸障害のための構造的臨床面接−患者版(SCID−I/P)の使用により診断された、MDDを有する患者の外来患者サンプルから対象を主に引き出した。試験登録時に、対象は抑うつエピソードに関するSCID基準を満たし、スクリーニング時及びベースライン来院時の両方において少なくとも12のQIDS−SRスコアを有さなければならない。さらに、その現在の大うつエピソード(MDE)はSSRIに対して抵抗性であると考えなければならない:現在のMDEの間に、すべての患者は、MGH抗うつ薬処置応答質問票(MGH−ATR)[53]により定義される十分な用量及び持続期間でSSRIの少なくとも1回のトライアルを以前に受けていなければならない。MGH−ATRは、SSRIの十分なトライアルを、最小で6週間にわたる、10mg以上のエスシタロプラム、20mg以上のフルオキセチン、シタロプラム又はパロキセチン、50mg以上のセルトラリンと定義する。さらに、ベースライン来院の間に、患者は、過去4週間以上にわたって安定な用量のSSRIを服用していなければならない。
[00410]一度、患者がインフォームドコンセント文書に署名することによって試験に参加することに同意したら、完全な病歴及び精神医学的病歴を取り、理学的検査を行う。スクリーニング評価尺度を実施する。スクリーニングされた適格患者に、彼らが上記に概略された試験デザインを用いてプラセボ又は6(S)−5−MTHF 15mg/日を用いる二重盲検処置に無作為化された場合、ベースライン来院のために2週間後に戻るよう求める。二重盲検処置は60日間続き、その間、患者は10日毎に診察される(フェーズ1の来院1〜6(下の表4を参照されたい))。対象は、順序通りに無作為の番号を割り当てられる。無作為化の一覧は、コンピューターにより生成された無作為番号一覧により提供され、研究薬剤師によって維持される。さらに、任意の副作用又は有害事象の存在を、SAFTEE−SI[54]を用いて注意深く文書化する。容認できない副作用などの早期の中止の理由を記録する。
[00414]血液サンプルは、一晩絶食した後に対象から採取するべきである。下の表3に示される標本が代謝試験のために含まれる。
[00415]血漿:約5mlの血液を、ヘパリンナトリウム採血管に取る。採取の1時間以内に、約2000gで約10分間、標本を遠心分離するべきである。約2mlの血漿を、2つのプラスチック製保存バイアルにアリコートする(それぞれ約1ml)。バイアルにラベルを貼り、−80℃で凍結する。
[00419]任意の神経心理学的試験を用いて、SSRIと共にプラセボ又は6(S)−5−MTHFで処置された患者の有効性反応を測定することができる。主な有効性尺度としては、17項目のハミルトンうつ病評価尺度(HAM−D−17)[55]スコアの変化が挙げられる。この試験においては、応答は、例えば、ベースラインからのHAM−D−17の50%以上の低下と定義される。寛解は、例えば、終点での8未満のHAM−D−17スコアと定義される。有効性の第2の尺度としては、CGI−重症度の変化が挙げられ、終点での1又は2のCGI−Sと「定義される臨床応答」である。任意のベースライン来院後での5を超えるCGI−Sスコア又はその来院に対するベースラインから抑うつ症状の50%以上の悪化を有する患者は、試験を中止する。自殺傾向、殺人傾向、躁病、又は精神病が出現した対象も、試験を中止する。試験スケジュールに従って投与することができるさらなる例示的手段としては以下のものが挙げられる。
(2)MGH抗うつ薬処置履歴質問票(MGH−ATR)[53]:MGH−ATRは、失敗と考えられるトライアルの十分な用量及び十分な長さの特定の基準を提供し、かくして、医師は、現在の大うつエピソードの治療抵抗性の程度を評価することを目的とするデータを体系的に収集することができる。
(3)28項目のハミルトンうつ病評価尺度(HAM−D−28)[55]:このバージョンは、HAM−D−17、21−、25−及び28−項目の尺度のスコアリングを可能にする。この手段は、医師が構造的面接及び規定の基準点を用いることによって完了し、過去7日間にわたるうつ病の程度を定量することを目的とする。HAM−Dは、うつ病の最も広く研究されている手段であり、その信頼性及び妥当性は高い。
(4)臨床全般印象−重症度及び改善(CGI−S、CGI−I):これらの2つの手段は、患者の臨床状態の評価に基づいて医師によって1〜7とスコア化される。それらは他の手段:a)うつ病重症度(CGI−S)及びb)臨床的改善(CGI−I)における履歴及びスコアに基づいて測定する。患者により評価される型の両尺度も用いられる(PGI−S/I)。
(5)QIDS−SR[52]:これは、睡眠、憂うつ感、食欲、集中力、自殺念慮、興味、エネルギー、精神運動遅延又は動揺などの核となる抑うつ症状の簡易(16項目)自己報告一覧表である。
(6)マサチューセッツ総合病院の認知及び身体機能質問票:これは、有意な認知症状、睡眠、及び疲労を評価するための簡易(7項目)自己報告一覧表である。
(7)マサチューセッツ総合病院の性機能質問票[56]:これは、性的衝動の低下及びオルガズム困難などの性機能障害の一般的な症状を測定する自己評価尺度である。
(8)視覚的アナログ尺度[57]:これは、試験薬(6(S)−5−MTHF)又はプラセボを用いる処置の間の痛みを伴ううつ病の症状を測定するための簡易(8項目)自己報告尺度である。
[00420]一度、患者がインフォームドコンセント文書に署名することにより試験に参加することに同意したら、バイタルサイン(体重、並びに立位及び臥位の脈拍及び血圧)をそれぞれの来院時に記録し、理学的検査をスクリーニング時及び6回目の来院時(60日目、又はフェーズIの終点)に実施する。消費習慣(例えば、喫煙、アルコール、及びカフェイン飲料)を、ベースライン時、30日目、60日目、150日目、240日目、330日目、及び420日目(又は終点)に記録する(下の表4及び表5を参照されたい)。尿妊娠検査(出産能力を有する女性のため)も、スクリーニング来院時及び3回目の来院時(30日目)に実施する。妊娠女性は、この試験に登録することができない。
[00423]任意の副作用又は有害事象の存在の文書化を、SAFTEE−SIを用いて来院毎に完了する。対象は、有害事象又は症状の悪化に関する来院間の任意の時点で医師に接触してもよい。自殺念慮をそれぞれの来院時に評価する。試験医師が自殺の危険性が高いと感じた対象は試験を中止し、臨床的に示された場合、入院及びさらなる処置を勧める(下の表4及び表5を参照されたい)。
[00424]早期中止の許容可能な理由としては次のものが挙げられる。1)患者の要求、2)医師の決定、3)重篤な有害事象、4)プロトコール違反、5)うつ病の悪化又は入院を要する臨床的悪化。
[00425]それぞれの来院時の臨床データを、標準化された臨床評価形式及び患者評価尺度のセットを用いて記録する。編集及び補正されたデータを、データ開発及び分析のための統計ソフトウェア(例えばSTATA)へのインプットとして容易に用いられるデータベースに加える。全データを鍵付きのファイルキャビネット中に保存する。試験ID以外の識別子はデータに含ませない。試験スタッフ及び対象は、データ収集及び管理を合理化し、データの完全性を確保し、データ品質の改善をもたらす電子データ捕捉のためのプラットフォームであるDatStat IllumeTMを用いて、臨床データをデータベースに直接入力する選択肢を有してもよい。対象及び/又は研究スタッフは、電子評価形式中に調査回答を入力した後、回答は暗号化された接続により安全に伝達され、保護されたデータベース中に保存される。
[00426]一般的考慮:試験に含まれるそれぞれの臨床部位においてデータを入力し、エラーをチェックする。試験スタッフ及び対象は、DatStat IllumeTMを用いて自己評価をシステムに直接入力する選択肢を有してもよい。データ入力のプロセスは、DCRPスタッフによって管理される。一度、データセットが入力及びチェックされたら、分析を行う。トライアルを終了する全患者の完了者分析と、トライアルに登録された全患者を検査する治療意図(intent−to−treat)分析と、の両方を用いて終点でのうつ病の重症度を定義する。試験完了者と無作為化された全患者との両方の検査は、そのような種類のトライアルにおける処置の効果の最も広い評価を提供することができる。トライアル2からのデータを、逐次並行比較デザイン(sequential parallel comparison design)を用いてトライアル1からのデータと共にプールして、より大きいサンプルサイズに基づくプラセボ応答の見積もりを提供することができる。逐次並行比較デザイン分析計画に従って、zスコアを用いて積極的処置の効果を評価する。薬物なし−プラセボ差異の帰無仮説の下では、zスコアは0の平均を有する。p1、q1をそれぞれ薬物及びプラセボの1回目の投与に対する応答率とし、p2、q2を2回目の処置に対する応答率とする。これらのデータを分析するために、h=w(p1−q1)+(1−w)(p2−q2)に基づく統計値を使用する。重量(w)及び無作為化分数(a)を選択して、対立仮説に基づいて検出力を最大化する。無作為化分数(a)は、p1、q1、p2及び/又はq2の算出に含まれていてもよい。例えば、総サンプルサイズに無作為化分数(a)を掛けると、応答率(例えばp1)の分母が得られる。p2、q2の見積もりに含まれる同じ患者のいくらかはp1、q1の見積もりに含まれるので、hの標準誤差は特殊な式を必要とする。その計算は、結果表を考慮することによって容易になり、この場合、p1、p2、q1、q2は観察される相対頻度というよりはむしろ理論的確率である。分析のより詳細な説明は、逐次並行比較デザインに関するFavaらの参考文献[51]に記載されている。
[00432]実施例1に記載の試験デザイン及び連続並行デザインを用いて、選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)の経口6(S)−5−MTHF増強の有効性に関する60日間の多機関二重盲検プラセボ対照試験(トライアル1)を、SSRIを用いる処置に抵抗性の大うつ病性障害(MDD)を有する148人の患者において完了した。試験は、米国の10の医療センター又は病院間での12か月間にわたるMDDを有する合計148人の患者の登録を含んでいた。MDDに罹患している外来患者を、逐次並行比較デザイン[51]を用いて60日間、SSRIのアジュバントとして7.5mg/日の6(S)−5−MTHF又はプラセボで処置した。連続並行デザイン[51]に従って、60日間の二重盲検処置を、それぞれ30日間の2つのフェーズに分割し、評価を10日毎に実施した。FIG.1Aに示されるように、二重盲検処置の第1フェーズの間に、148人の適格患者を、7.5mg/日の6(S)−5−MTHF(「薬物」)又はプラセボを用いる30日間の処置に無作為化し、処置シーケンス薬物/薬物、プラセボ/プラセボ、及びプラセボ/薬物に2:3:3の比で無作為に割り当てた。薬物/薬物シーケンスに無作為に割り当てられた患者については、患者が第1フェーズの間に応答したか(n=12)又は応答しなかった(n=20)かに関係なく、第2フェーズの間にその6(S)−5−MTHF用量を7.5mg/日から15mg/日に増加させた。プラセボ/プラセボシーケンスに無作為に割り当てられた患者については、第1フェーズの間のプラセボに対する応答者及び非応答者の両方が第2フェーズの間にプラセボに留まった。他方、プラセボ/薬物シーケンスに無作為に割り当てられた患者については、第1フェーズの間のプラセボに対する応答者及び非応答者の両方が第2フェーズの間に7.5mg/日の6(S)−5−MTHFを受け続けた。
* SPCDモデルに従って、フェーズ1の完了者/非応答者(HDRS−17による)のみをフェーズ2において分析する。
† フェーズ1及び2からのプールされた結果。
‡ 二分測定のためのFavaらの方法(2003)並びに連続測定のためのTamura及びHuangの方法(2007)を用いるSPCD分析。
* nは、トライアル中のいくつかの時点でプラセボ又は7.5mg若しくは15mgのL−メチル葉酸を受けた対象の総数に基づく。
[00435]実施例1に記載の試験デザイン及び連続並行デザインを用いて、この実施例3は、SSRIを用いる処置に抵抗性である大うつ病性障害(MDD)を有する75人の患者における選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)のより高用量(15mg qd)の経口6(S)−5−MTHF増強の有効性に関する60日間の多機関二重盲検プラセボ対照パイロット試験(トライアル2)を示す。トライアル2のデザイン(FIG.1Bに示される)は、6(S)−5−MTHFの用量が、プラセボ−薬物群及び薬物−薬物群に割り当てられた患者についてはトライアルを通して15mg/日であったことを除いて、トライアル1のデザインと同一であった。
表8:MDD患者がSSRIの補助剤として15mg/日の6(S)−5−MTHF又はプラセボを服用した場合の有効性の結果
* SPCDモデルに従って、フェーズ1の完了者/非応答者(HDRS−17による)のみをフェーズ2において分析する。
† フェーズ1及び2からのプールされた結果。
‡ 二分測定のためのFavaらの方法(2003)並びに連続測定のためのTamura及びHuangの方法(2007)を用いるSPCD分析。
* nは、トライアル中のいくつかの時点でプラセボ又は15mgのL−メチル葉酸を受けた対象の総数に基づく。
[00443]二重盲検試験の終わりに、二重盲検フェーズを完了した応答者及び非応答者の両方は、15mg/日の6(S)−5−MTHFを用いる自由非盲検補助的処置を12か月間受ける選択肢を有する。6(S)−5−MTHFを用いる12か月間の非盲検処置を受けることに同意する対象を、追跡フェーズの終わりまで3か月毎に評価する。それぞれの来院の間に、患者にHAM−D−28、CGI、QIDS−SR、SAFTEE−SI、MGH−CPFQ及びMGH−SFQを投与する(例えば、下の表10を参照されたい)。その同時的SSRIの用量を、12か月の追跡の間に調整し、6(S)−5−MTHFの用量(例えば、1日2回最大15mg)も調整することができる。また、適切と考えられる場合、対象は、追跡の過程でその抗うつ薬を変更することが許される。12か月の自由追跡ケアを拒否する患者については精神科医への紹介を提案する。
[00445]大うつ病性障害(MDD)を有するSSRI抵抗性外来患者間の6(S)−5−MTHFの二重盲検プラセボ対照試験を実施例1〜3に記載のように実施して、患者に抗うつ薬(例えばSSRI)に加えてフォレート含有化合物(例えば6(S)−5−MTHF)を投与した場合のより高い有効性反応と関連する遺伝子多型、末梢バイオマーカー及び/又は臨床的特徴を同定する。
(a)少なくとも約30kg/m2のBMI算出
(b)血漿サンプル中で測定された2.8よりも小さい(例えば2.71)SAM/SAHの発現比
(c)3.28μg/mL(血漿サンプル中で測定された)以下の4−HNEのレベル
(d)メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部と一致する配列番号1の677位(以下では「MTHFR677」と省略される。)でのレアバリアントCT又はTTの存在
(e)メチオニン合成酵素(MTR)のゲノム核酸配列の一部と一致する配列番号2の2756位(以下では「MTR2756」と省略される。)でのレアバリアントAG又はGGの存在
(f)メチオニン合成酵素レダクターゼ(MTRR)のゲノム核酸配列の一部と一致する配列番号3の66位(以下では「MTRR66」と省略される。)でのレアバリアントAG又はGGの存在
* 括弧内の数値は、示された状態を有する患者数に対応する。
[00482]フォレート含有化合物(例えばデルピン(登録商標)15)を用いるMDD処置の増強に関する二重盲検プラセボ対照多施設試験(ベースライン測定からHAMD−28が減少していた36人の患者がフォレート含有化合物(例えばデルピン(DELPIN)(登録商標)15)を受けた。)に基づくと、対応する「値」(後述)を有する検定パネル(PT)に記載の条件の少なくとも1つを用いて診断された患者は、概して、下の表40に示されるように予想されたHAMD−28減少に従って応答した。
(a)患者がPTのヒットをただ1つ有する(すなわち、1つの条件が陽性である)場合、ベースラインからのHAMD−28の減少はコード「すべて」に基づくものであり得る。
(b)患者がPTのヒットを2つ有する(すなわち、2つの条件が陽性である)場合、ベースラインからのHAMD−28の減少は、表40に示されるA、B、C、E又は「すべて」から得られる最も高い応答(すなわち、HAM−D−28の最も大きい変化)に基づくものであり得る。いくつかの実施形態では、2つのヒットが「D+E」である場合、減少はコード「すべて」に基づくものであり得る。
(c)患者がPTのヒットを3つ有する(すなわち、3つの条件が陽性である)場合、ベースラインからのHAMD−28の減少は、表40に示される最良の組み合わせ(すなわち、2つのコードの組み合わせの最良のもの)から得られる最も高い応答(すんわち、HAM−D−28の最も大きい変化)に基づくものであり得る。例えば、患者がPTのA、C及びEの3つのヒットを有する場合、可能な2つのコードの組み合わせは、A+C、A+E及びC+Eである。これらの組み合わせのうち、組み合わせ「A+E」が表40に示される最も大きいHAMD−28の減少に一致するため、組み合わせ「A+E」が最も大きいHAMD−28の減少に一致する最良の組み合わせと考えられる。しかしながら、3つのヒットが「D+F」を含む場合、HAM−D−28の減少は、A、B、C、E又は「すべて」の単一のコードから得られる最も高い応答に基づくものであるはずである。
(d)表40中の負のHAMDΔ数値は、トライアル2のベースラインHAMD−28(約24.47)からの潜在的な減少を反映する。HAMDΔ数値は、HAMD−28尺度の予想される減少を表し、患者は早ければ4週間でデルピン(登録商標)15増強治療(SSRIを含む)に対する応答を得ることができる。いくつかの実施形態では、実際の減少は、下の表40に示される95%内のどこかにあり得る。
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配列番号1(ヒトMTHFR(NM_005957.4) CDS + 配列冒頭の12ヌクレオチド C677T & A1298C):
1 aggaacccag ccatggtgaa cgaagccaga ggaaacagca gcctcaaccc ctgcttggag
61 ggcagtgcca gcagtggcag tgagagctcc aaagatagtt cgagatgttc caccccgggc
121 ctggaccccg agcggcatga gagactccgg gagaagatga ggcggcgatt ggaatctggt
181 gacaagtggt tctccctgga attcttccct cctcgaactg ctgagggagc tgtcaatctc
241 atctcaaggt ttgaccggat ggcagcaggt ggccccctct acatagacgt gacctggcac
301 ccagcaggtg accctggctc agacaaggag acctcctcca tgatgatcgc cagcaccgcc
361 gtgaactact gtggcctgga gaccatcctg cacatgacct gctgccgtca gcgcctggag
421 gagatcacgg gccatctgca caaagctaag cagctgggcc tgaagaacat catggcgctg
481 cggggagacc caataggtga ccagtgggaa gaggaggagg gaggcttcaa ctacgcagtg
541 gacctggtga agcacatccg aagtgagttt ggtgactact ttgacatctg tgtggcaggt
601 taccccaaag gccaccccga agcagggagc tttgaggctg acctgaagca cttgaaggag
661 aaggtgtctg cgggagccga tttcatcatc acgcagcttt tctttgaggc tgacacattc
721 ttccgctttg tgaaggcatg caccgacatg ggcatcactt gccccatcgt ccccgggatc
781 tttcccatcc agggctacca ctcccttcgg cagcttgtga agctgtccaa gctggaggtg
841 ccacaggaga tcaaggacgt gattgagcca atcaaagaca acgatgctgc catccgcaac
901 tatggcatcg agctggccgt gagcctgtgc caggagcttc tggccagtgg cttggtgcca
961 ggcctccact tctacaccct caaccgcgag atggctacca cagaggtgct gaagcgcctg
1021 gggatgtgga ctgaggaccc caggcgtccc ctaccctggg ctctcagcgc ccaccccaag
1081 cgccgagagg aagatgtacg tcccatcttc tgggcctcca gaccaaagag ttacatctac
1141 cgtacccagg agtgggacga gttccctaac ggccgctggg gcaattcctc ttcccctgcc
1201 tttggggagc tgaaggacta ctacctcttc tacctgaaga gcaagtcccc caaggaggag
1261 ctgctgaaga tgtgggggga ggagctgacc agtgaagaaa gtgtctttga agtcttcgtt
1321 ctttacctct cgggagaacc aaaccggaat ggtcacaaag tgacttgcct gccctggaac
1381 gatgagcccc tggcggctga gaccagcctg ctgaaggagg agctgctgcg ggtgaaccgc
1441 cagggcatcc tcaccatcaa ctcacagccc aacatcaacg ggaagccgtc ctccgacccc
1501 atcgtgggct ggggccccag cgggggctat gtcttccaga aggcctactt agagtttttc
1561 acttcccgcg agacagcgga agcacttctg caagtgctga agaagtacga gctccgggtt
1621 aattaccacc ttgtcaatgt gaagggtgaa aacatcacca atgcccctga actgcagccg
1681 aatgctgtca cttggggcat cttccctggg cgagagatca tccagcccac cgtagtggat
1741 cccgtcagct tcatgttctg gaaggacgag gcctttgccc tgtggattga gcggtgggga
1801 aagctgtatg aggaggagtc cccgtcccgc accatcatcc agtacatcca cgacaactac
1861 ttcctggtca acctggtgga caatgacttc ccactggaca actgcctctg gcaggtggtg
1921 gaagacacat tggagcttct caacaggccc acccagaatg cgagagaaac ggaggctcca
1981 tga
1 atgtcacccg cgctccaaga cctgtcgcaa cccgaaggtc tgaagaaaac cctgcgggat
61 gagatcaatg ccattctgca gaagaggatt atggtgctgg atggagggat ggggaccatg
121 atccagcggg agaagctaaa cgaagaacac ttccgaggtc aggaatttaa agatcatgcc
181 aggccgctga aaggcaacaa tgacatttta agtataactc agcctgatgt catttaccaa
241 atccataagg aatacttgct ggctggggca gatatcattg aaacaaatac ttttagcagc
301 actagtattg cccaagctga ctatggcctt gaacacttgg cctaccggat gaacatgtgc
361 tctgcaggag tggccagaaa agctgccgag gaggtaactc tccagacagg aattaagagg
421 tttgtggcag gggctctggg tccgactaat aagacactct ctgtgtcccc atctgtggaa
481 aggccggatt ataggaacat cacatttgat gagcttgttg aagcatacca agagcaggcc
541 aaaggacttc tggatggcgg ggttgatatc ttactcattg aaactatttt tgatactgcc
601 aatgccaagg cagccttgtt tgcactccaa aatctttttg aggagaaata tgctccccgg
661 cctatcttta tttcagggac gatcgttgat aaaagtgggc ggactctttc cggacagaca
721 ggagagggat ttgtcatcag cgtgtctcat ggagaaccac tctgcattgg attaaattgt
781 gctttgggtg cagctgaaat gagacctttt attgaaataa ttggaaaatg tacaacagcc
841 tatgtcctct gttatcccaa tgcaggtctt cccaacacct ttggtgacta tgatgaaacg
901 ccttctatga tggccaagca cctaaaggat tttgctatgg atggcttggt caatatagtt
961 ggaggatgct gtgggtcaac accagatcat atcagggaaa ttgctgaagc tgtgaaaaat
1021 tgtaagccta gagttccacc tgccactgct tttgaaggac atatgttact gtctggtcta
1081 gagcccttca ggattggacc gtacaccaac tttgttaaca ttggagagcg ctgtaatgtt
1141 gcaggatcaa ggaagtttgc taaactcatc atggcaggaa actatgaaga agccttgtgt
1201 gttgccaaag tgcaggtgga aatgggagcc caggtgttgg atgtcaacat ggatgatggc
1261 atgctagatg gtccaagtgc aatgaccaga ttttgcaact taattgcttc cgagccagac
1321 atcgcaaagg tacctttgtg catcgactcc tccaattttg ctgtgattga agctgggtta
1381 aagtgctgcc aagggaagtg cattgtcaat agcattagtc tgaaggaagg agaggacgac
1441 ttcttggaga aggccaggaa gattaaaaag tatggagctg ctatggtggt catggctttt
1501 gatgaagaag gacaggcaac agaaacagac acaaaaatca gagtgtgcac ccgggcctac
1561 catctgcttg tgaaaaaact gggctttaat ccaaatgaca ttatttttga ccctaatatc
1621 ctaaccattg ggactggaat ggaggaacac aacttgtatg ccattaattt tatccatgca
1681 acaaaagtca ttaaagaaac attacctgga gccagaataa gtggaggtct ttccaacttg
1741 tccttctcct tccgaggaat ggaagccatt cgagaagcaa tgcatggggt tttcctttac
1801 catgcaatca agtctggcat ggacatgggg atagtgaatg ctggaaacct ccctgtgtat
1861 gatgatatcc ataaggaact tctgcagctc tgtgaagatc tcatctggaa taaagaccct
1921 gaggccactg agaagctctt acgttatgcc cagactcaag gcacaggagg gaagaaagtc
1981 attcagactg atgagtggag aaatggccct gtcgaagaac gccttgagta tgcccttgtg
2041 aagggcattg aaaaacatat tattgaggat actgaggaag ccaggttaaa ccaaaaaaaa
2101 tatccccgac ctctcaatat aattgaagga cccctgatga atggaatgaa aattgttggt
2161 gatctttttg gagctggaaa aatgtttcta cctcaggtta taaagtcagc ccgggttatg
2221 aagaaggctg ttggccacct tatccctttc atggaaaaag aaagagaaga aaccagagtg
2281 cttaacggca cagtagaaga agaggaccct taccagggca ccatcgtgct ggccactgtt
2341 aaaggcgacg tgcacgacat aggcaagaac atagttggag tagtccttgg ctgcaataat
2401 ttccgagtta ttgatttagg agtcatgact ccatgtgata agatactgaa agctgctctt
2461 gaccacaaag cagatataat tggcctgtca ggactcatca ctccttccct ggatgaaatg
2521 atttttgttg ccaaggaaat ggagagatta gctataagga ttccattgtt gattggagga
2581 gcaaccactt caaaaaccca cacagcagtt aaaatagctc cgagatacag tgcacctgta
2641 atccatgtcc tggacgcgtc caagagtgtg gtggtgtgtt cccagctgtt agatgaaaat
2701 ctaaaggatg aatactttga ggaaatcatg gaagaatatg aagatattag acaggaccat
2761 tatgagtctc tcaaggagag gagatactta cccttaagtc aagccagaaa aagtggtttc
2821 caaatggatt ggctgtctga acctcaccca gtgaagccca cgtttattgg gacccaggtc
2881 tttgaagact atgacctgca gaagctggtg gactacattg actggaagcc tttctttgat
2941 gtctggcagc tccggggcaa gtacccgaat cgaggctttc ccaagatatt taacgacaaa
3001 acagtaggtg gagaggccag gaaggtctac gatgatgccc acaatatgct gaacacactg
3061 attagtcaaa agaaactccg ggcccggggt gtggttgggt tctggccagc acagagtatc
3121 caagacgaca ttcacctgta cgcagaggct gctgtgcccc aggctgcaga gcccatagcc
3181 accttctatg ggttaaggca acaggctgag aaggactctg ccagcacgga gccatactac
3241 tgcctctcag acttcatcgc tcccttgcat tctggcatcc gtgactacct gggcctgttt
3301 gccgttgcct gctttggggt agaagagctg agcaaggcct atgaggatga tggtgacgac
3361 tacagcagca tcatggtcaa ggcgctgggg gaccggctgg cagaggcctt tgcagaagag
3421 ctccatgaaa gagttcgccg agaactgtgg gcctactgtg gcagtgagca gctggacgtc
3481 gcagacctgc gcaggctgcg gtacaagggc atccgcccgg ctcctggcta ccccagccag
3541 cccgaccaca ccgagaagct caccatgtgg agactcgcag acatcgagca gtctacaggc
3601 attaggttaa cagaatcatt agcaatggca cctgcttcag cagtctcagg cctctacttc
3661 tccaatttga agtccaaata ttttgctgtg gggaagattt ccaaggatca ggttgaggat
3721 tatgcattga ggaagaacat atctgtggct gaggttgaga aatggcttgg acccattttg
3781 ggatatgata cagactaa
1 atgaggaggt ttctgttact atatgctaca cagcagggac aggcaaaggc catcgcagaa
61 gaaatatgtg agcaagctgt ggtacatgga ttttctgcag atcttcactg tattagtgaa
121 tccgataagt atgacctaaa aaccgaaaca gctcctcttg ttgttgtggt ttctaccacg
181 ggcaccggag acccacccga cacagcccgc aagtttgtta aggaaataca gaaccaaaca
241 ctgccggttg atttctttgc tcacctgcgg tatgggttac tgggtctcgg tgattcagaa
301 tacacctact tttgcaatgg ggggaagata attgataaac gacttcaaga gcttggagcc
361 cggcatttct atgacactgg acatgcagat gactgtgtag gtttagaact tgtggttgag
421 ccgtggattg ctggactctg gccagccctc agaaagcatt ttaggtcaag cagaggacaa
481 gaggagataa gtggcgcact cccggtggca tcacctgcat cctcgaggac agaccttgtg
541 aagtcagagc tgctacacat tgaatctcaa gtcgagcttc tgagattcga tgattcagga
601 agaaaggatt ctgaggtttt gaagcaaaat gcagtgaaca gcaaccaatc caatgttgta
661 attgaagact ttgagtcctc acttacccgt tcggtacccc cactctcaca agcctctctg
721 aatattcctg gtttaccccc agaatattta caggtacatc tgcaggagtc tcttggccag
781 gaggaaagcc aagtatctgt gacttcagca gatccagttt ttcaagtgcc aatttcaaag
841 gcagttcaac ttactacgaa tgatgccata aaaaccactc tgctggtaga attggacatt
901 tcaaatacag acttttccta tcagcctgga gatgccttca gcgtgatctg ccctaacagt
961 gattctgagg tacaaagcct actccaaaga ctgcagcttg aagataaaag agagcactgc
1021 gtccttttga aaataaaggc agacacaaag aagaaaggag ctaccttacc ccagcatata
1081 cctgcgggat gttctctcca gttcattttt acctggtgtc ttgaaatccg agcaattcct
1141 aaaaaggcat ttttgcgagc ccttgtggac tataccagtg acagtgctga aaagcgcagg
1201 ctacaggagc tgtgcagtaa acaaggggca gccgattata gccgctttgt acgagatgcc
1261 tgtgcctgct tgttggatct cctcctcgct ttcccttctt gccagccacc actcagtctc
1321 ctgctcgaac atcttcctaa acttcaaccc agaccatatt cgtgtgcaag ctcaagttta
1381 tttcacccag gaaagctcca ttttgtcttc aacattgtgg aatttctgtc tactgccaca
1441 acagaggttc tgcggaaggg agtatgtaca ggctggctgg ccttgttggt tgcttcagtt
1501 cttcagccaa acatacatgc atcccatgaa gacagcggga aagccctggc tcctaagata
1561 tccatctctc ctcgaacaac aaattctttc cacttaccag atgacccctc aatccccatc
1621 ataatggtgg gtccaggaac cggcatagcc ccgtttattg ggttcctaca acatagagag
1681 aaactccaag aacaacaccc agatggaaat tttggagcaa tgtggttgtt ttttggctgc
1741 aggcataagg atagggatta tctattcaga aaagagctca gacatttcct taagcatggg
1801 atcttaactc atctaaaggt ttccttctca agagatgctc ctgttgggga ggaggaagcc
1861 ccagcaaagt atgtgcaaga caacatccag cttcatggcc agcaggtggc gagaatcctc
1921 ctccaggaga acggccatat ttatgtgtgt ggagatgcaa agaatatggc caaggatgta
1981 catgatgccc ttgtgcaaat aataagcaaa gaggttggag ttgaaaaact agaagcaatg
2041 aaaaccctgg ccactttaaa agaagaaaaa cgctaccttc aggatatttg gtcataa
1 mvneargnss lnpclegsas sgsesskdss rcstpgldpe rherlrekmr rrlesgdkwf
61 sleffpprta egavnlisrf drmaaggply idvtwhpagd pgsdketssm miastavnyc
121 gletilhmtc crqrleeitg hlhkakqlgl knimalrgdp igdqweeeeg gfnyavdlvk
181 hirsefgdyf dicvagypkg hpeagsfead lkhlkekvsa gadfiitqlf feadtffrfv
241 kactdmgitc pivpgifpiq gyhslrqlvk lsklevpqei kdviepikdn daairnygie
301 lavslcqell asglvpglhf ytlnrematt evlkrlgmwt edprrplpwa lsahpkrree
361 dvrpifwasr pksyiyrtqe wdefpngrwg nssspafgel kdyylfylks kspkeellkm
421 wgeeltsees vfevfvlyls gepnrnghkv tclpwndepl aaetsllkee llrvnrqgil
481 tinsqpning kpssdpivgw gpsggyvfqk aylefftsre taeallqvlk kyelrvnyhl
541 vnvkgenitn apelqpnavt wgifpgreii qptvvdpvsf mfwkdeafal wierwgklye
601 eespsrtiiq yihdnyflvn lvdndfpldn clwqvvedtl ellnrptqna reteap
1 mspalqdlsq peglkktlrd einailqkri mvldggmgtm iqreklneeh frgqefkdha
61 rplkgnndil sitqpdviyq ihkeyllaga diietntfss tsiaqadygl ehlayrmnmc
121 sagvarkaae evtlqtgikr fvagalgptn ktlsvspsve rpdyrnitfd elveayqeqa
181 kglldggvdi llietifdta nakaalfalq nlfeekyapr pifisgtivd ksgrtlsgqt
241 gegfvisvsh geplciglnc algaaemrpf ieiigkctta yvlcypnagl pntfgdydet
301 psmmakhlkd famdglvniv ggccgstpdh ireiaeavkn ckprvppata feghmllsgl
361 epfrigpytn fvnigercnv agsrkfakli magnyeealc vakvqvemga qvldvnmddg
421 mldgpsamtr fcnliasepd iakvplcids snfavieagl kccqgkcivn sislkegedd
481 flekarkikk ygaamvvmaf deegqatetd tkirvctray hllvkklgfn pndiifdpni
541 ltigtgmeeh nlyainfiha tkviketlpg arisgglsnl sfsfrgmeai reamhgvfly
601 haiksgmdmg ivnagnlpvy ddihkellql cedliwnkdp eatekllrya qtqgtggkkv
661 iqtdewrngp veerleyalv kgiekhiied teearlnqkk yprplniieg plmngmkivg
721 dlfgagkmfl pqviksarvm kkavghlipf mekereetrv lngtveeedp yqgtivlatv
781 kgdvhdigkn ivgvvlgcnn frvidlgvmt pcdkilkaal dhkadiigls glitpsldem
841 ifvakemerl airiplligg attskthtav kiaprysapv ihvldasksv vvcsqllden
901 lkdeyfeeim eeyedirqdh yeslkerryl plsqarksgf qmdwlsephp vkptfigtqv
961 fedydlqklv dyidwkpffd vwqlrgkypn rgfpkifndk tvggearkvy ddahnmlntl
1021 isqkklrarg vvgfwpaqsi qddihlyaea avpqaaepia tfyglrqqae kdsastepyy
1081 clsdfiaplh sgirdylglf avacfgveel skayeddgdd yssimvkalg drlaeafaee
1141 lhervrrelw aycgseqldv adlrrlrykg irpapgypsq pdhtekltmw rladieqstg
1201 irlteslama pasavsglyf snlkskyfav gkiskdqved yalrknisva evekwlgpil
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61 gtgdppdtar kfvkeiqnqt lpvdffahlr ygllglgdse ytyfcnggki idkrlqelga
121 rhfydtghad dcvglelvve pwiaglwpal rkhfrssrgq eeisgalpva spassrtdlv
181 ksellhiesq vellrfddsg rkdsevlkqn avnsnqsnvv iedfessltr svpplsqasl
241 nipglppeyl qvhlqeslgq eesqvsvtsa dpvfqvpisk avqlttndai kttllveldi
301 sntdfsyqpg dafsvicpns dsevqsllqr lqledkrehc vllkikadtk kkgatlpqhi
361 pagcslqfif twcleiraip kkaflralvd ytsdsaekrr lqelcskqga adysrfvrda
421 caclldllla fpscqpplsl llehlpklqp rpyscasssl fhpgklhfvf niveflstat
481 tevlrkgvct gwlallvasv lqpnihashe dsgkalapki sisprttnsf hlpddpsipi
541 imvgpgtgia pfigflqhre klqeqhpdgn fgamwlffgc rhkdrdylfr kelrhflkhg
601 ilthlkvsfs rdapvgeeea pakyvqdniq lhgqqvaril lqenghiyvc gdaknmakdv
661 hdalvqiisk evgvekleam ktlatlkeek rylqdiws
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Claims (6)
- うつ病を有するヒト対象のための治療法を選択するためのアッセイであって、
(a)うつ病を有する又はうつ病のリスクを有すると診断されるヒト対象由来の試験サンプルを、少なくとも2つの遺伝子座の遺伝子型を決定するように構成されている少なくとも1つの遺伝子型決定アッセイに供するステップであって、
前記少なくとも2つの遺伝子座は、
i. 配列番号1の677位又は配列番号7の27位(rs1801133によって識別される。)(配列番号1及び配列番号7は、各々独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である。);及び
ii. 配列番号2の2756位又は配列番号9の27位(rs1805087によって識別される。)(配列番号2及び配列番号9は、各々独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である。)
である、ステップ;並びに
(b)前記少なくとも2つの遺伝子座の遺伝子型から、少なくとも1つのSNP677 Tアレルと少なくとも1つのSNP2756 Gアレルとの組み合わせの存在を検出するステップ;並びに
有効量のフォレート含有化合物を含む治療法を自動的に選択するステップ
を含み、前記フォレート含有化合物が6(S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸又はその薬学的に許容される塩を含む、アッセイ。 - うつ病を有し、現在抗うつ薬を摂取しているヒト対象のための治療法を選択するためのアッセイであって、
(a)うつ病を有する又はうつ病のリスクを有すると診断されるヒト対象の試験サンプルを少なくとも1つの分析に供して、
i. 配列番号1の677位又は配列番号7の27位(rs1801133によって識別される。)(配列番号1及び配列番号7は、各々独立して、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ(MTHFR)のゲノム核酸配列の一部分である。)におけるSNP遺伝子座の遺伝子型;及び
ii. 配列番号2の2756位又は配列番号9の27位(rs1805087によって識別される。)(配列番号2及び配列番号9は、各々独立して、メチオニンシンターゼ(MTR)のゲノム核酸配列の一部分である。)におけるSNP遺伝子座の遺伝子型から選ばれる少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターを決定するステップ;
(b)前記少なくとも2つのバイオマーカーのパラメーターから、
i. 少なくとも1つのチミン「T」アレルを含む、配列番号1の677位又は配列番号7の27位におけるSNP;及び
ii. 少なくとも1つのグアニン「G」アレルを含む、配列番号2の2756位又は配列番号9の27位におけるSNP
の条件の存在を検出するステップ;並びに
前記条件が検出される場合に、有効量のフォレート含有化合物を含む治療法を自動的に選択するステップ
を含み、前記フォレート含有化合物が6(S)−5−メチルテトラヒドロ葉酸又はその薬学的に許容される塩を含む、アッセイ。 - 前記試験サンプルは、血液サンプル、尿サンプル、頬サンプル、及び唾液サンプルからなる群より選択される、請求項1又は2に記載のアッセイ。
- 前記遺伝子型決定は、前記SNPのうちのいずれか1つに隣接するプライマーのセットを用いて前記試験サンプルを増幅するステップを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアッセイ。
- 前記SNPのうちの少なくとも2つを増幅するプライマーの少なくとも2つのセットが多重増幅アッセイにおいて使用される、請求項4に記載のアッセイ。
- うつ病は大うつ病性障害である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のアッセイ。
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