ES2292238T3 - Tratamiento de la depresion y preparaciones farmaceuticas para el mismo. - Google Patents
Tratamiento de la depresion y preparaciones farmaceuticas para el mismo. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2292238T3 ES2292238T3 ES99918172T ES99918172T ES2292238T3 ES 2292238 T3 ES2292238 T3 ES 2292238T3 ES 99918172 T ES99918172 T ES 99918172T ES 99918172 T ES99918172 T ES 99918172T ES 2292238 T3 ES2292238 T3 ES 2292238T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- folate
- micrograms
- depression
- folic acid
- irs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Una forma de dosificación farmacéutica de un antidepresivo, conteniendo la forma farmacéutica una cantidad de IRS o IRN y una cantidad de ácido fólico u otra fuente de folato de modo que la administración de desde 1 hasta 8 unidades de la forma farmacéutica proporcionará la dosis diaria recetada del IRN o IRS de la misma y de 400 a 5000 microgramos de folato.
Description
Tratamiento de la depresión y preparaciones
farmacéuticas para el mismo.
Esta invención se refiere al tratamiento de la
depresión y a preparaciones farmacéuticas para su uso en el
mismo.
La depresión es uno de los problemas sanitarios
más importantes, especialmente en los países desarrollados. En
algún momento de sus vidas, aproximadamente el 5-10%
de la población atraviesa por una enfermedad de depresión mayor,
mientras que los episodios de depresión menor afectan al 25% o más
de la población. La Organización Mundial de la Salud ha estimado
que la depresión produce más malestar que cualquier otra
enfermedad.
La depresión deteriora seriamente la vida de las
personas, haciendo difícil la vida tanto en casa como en el
trabajo. La depresión es la razón más común de suicidio. La
depresión está asociada también a otras enfermedades,
particularmente enfermedades cardiovasculares. Las personas con una
historia de depresión mayor tenían más de cuatro veces más
posibilidades de tener un infarto de miocardio que los individuos
normales, incluso después de tener en cuenta los factores de riesgo
de enfermedad coronaria conocidos (LA Pratt y otros, Circulation
1996; 3123-3129). Tras un infarto de miocardio, las
personas con depresión mayor tienen 3,5 veces más posibilidades de
morir que aquellos que no están deprimidos (N
Frasure-Smith y otros, JAMA 1993;
1819-1825). Por tanto, existe una necesidad
particular de tratamientos eficaces para la depresión que se puedan
aplicar en particular a personas con problemas
cardio-
vasculares.
vasculares.
La depresión se ha tratado en los últimos años
normalmente mediante la combinación de antidepresivos seleccionados
de uno de los tres grupos principales de compuestos. Estos son los
antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos y compuestos
relacionados ("compuestos tricíclicos"); los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO); e inhibidores de la recaptación de
serotonina (IRS) selectivos o parcialmente selectivos. Los
compuestos tricíclicos tienen muchos y complejos mecanismos de
acción y están asociados a muchos efectos secundarios, incluyendo
efectos secundarios cardiovasculares y toxicidad, de modo que se
pueden usar para intentos de suicidio. Los IMAO inhiben una de las
enzimas implicadas en la degradación de las catecolaminas y pueden
tener también muchos efectos secundarios. Tanto los compuestos
tricíclicos como los IMAO se deben usar con mucha prudencia en
pacientes con enfermedad cardiovascular. Los IRS tienen una acción
relativamente más selectiva para inhibir la recaptación de
serotonina por las terminales nerviosas y normalmente tienen menos
efectos secundarios que los otros grupos. Sin embargo, casi tantos
pacientes que toman los nuevos antidepresivos de IRS abandonan los
estudios clínicos debido a acontecimientos adversos como lo hacían
con los fármacos tricíclicos más antiguos (KR Abrams, British
Medical Journal, 1998; 316: 1183-4). Muy
recientemente se ha aprobado para uso químico general un grupo
adicional de compuestos conocidos como inhibidores de la
recaptación de noradrenalina (IRN), que constituyen una nueva clase
de antidepresivos.
Aunque las cuatro clases de antidepresivos
funcionan indudablemente, muchos pacientes no responden. Por
ejemplo, el 30-40% de los pacientes no responden a
los compuestos tricíclicos (RJ Bielski y RO Friedel, Archives of
General Psychiatry 1976; 33: 1479-89). Las tasas de
fracaso con los IMAO son similares o superiores. Incluso los nuevos
IRS son sólo moderadamente eficaces, con una falta de respuesta de
hasta el 40% de los pacientes en ensayos muy controlados (por
ejemplo, SP Roose y otros, JAMA 1998; 279: 287-291).
Por tanto, existe una necesidad principal de mejorar el tratamiento
de la depresión en vista de su elevado coste económico y personal,
tanto para el individuo como para la sociedad, particularmente para
los pacientes con o que corren el riesgo de padecer enfermedad
cardiovascular. Esta mejora debe incluir tanto una mejor eficacia
como un riesgo reducido de acontecimientos adversos.
El ácido fólico es una vitamina esencial del
grupo B. Su Cantidad Diaria Recomendada (CDR) en los EE.UU. es de
200 microgramos para los hombres y de 180 microgramos para las
mujeres. En la actualidad se recomienda que las mujeres que esperan
concebir tomen 400 microgramos/día con el fin de reducir el riesgo
de espina bífida.
El ácido fólico se encuentra en varias formas
naturales que tienen el ácido pteroilglutámico como su estructura
común. En la pared del intestino, éstos se convierten en ácido
metiltetrahidrofólico (MTHF) que es la forma principal de la
vitamina en la sangre. El MTHF tiene una variedad de acciones
biológicas, pero la más importante es probablemente su interacción
con homocisteína. Bajo la influencia de la enzima MTHF reductasa,
MTHF dona un grupo metilo a la homocisteína con el fin de
convertirla en metionina que se puede usar entonces en una amplia
variedad de reacciones de metilación importantes. En presencia de
suministros inadecuados de ácido fólico, los niveles de
homocisteína se vuelven elevados. La homocisteína está asociada a la
toxicidad cardiovascular y existe una evidencia creciente de que
niveles bajos de folato pueden conducir a niveles de homocisteína
elevados, que a su vez conducen a infarto de miocardio y otras
formas de patología cardiovascular (P Verhoef y otros, Current
Opinion in Lipidology 1998; 9: 17-22). La evidencia
reciente sugiere que los niveles de homocisteína descienden hasta
un nivel estable en muchas personas sólo con ingestiones de ácido
fólico de 400 microgramos/día o más (J Selhub y otros, Journal of
Nutrition, 1996; 126: 12585-655; P Verhoef y otros,
American Journal of Epidemiology 1996; 143:
845-59). Por tanto, la Cantidad Diaria Recomendada
puede ser preferiblemente demasiado baja, especialmente para
aquellos que corren el riesgo de padecer enfermedad
cardiovascular.
Es posible que esto sea particularmente cierto
en aquellos individuos que portan una mutación común del gen de la
MTHF reductasa. Esto está asociado a una actividad enzimática un
tanto reducida y a una necesidad mayor de folato. La variante
genética es común en las poblaciones de Europa, América y Asia, que
tienen tasas de prevalencia para la mutación homocigótica del
8-15%. Así, es probable que una proporción
sustancial de la población requiera niveles mayores de folato de lo
que se pensó anteriormente (P Verhoef y otros, Current Opinion in
Lipidology 1998; 9:
17-22; SS Kang y otros, Circulation 1993; 88: 1463-9; P Frosst y otros, Nature Genetics 1995; 10: 111-113).
17-22; SS Kang y otros, Circulation 1993; 88: 1463-9; P Frosst y otros, Nature Genetics 1995; 10: 111-113).
Desde hace mucho se ha sabido que ingestiones
y/o niveles en sangre por debajo de lo normal de ácido fólico están
asociados a la depresión, aunque no está claro si esta asociación es
causal o no (T Bottiglieri, Nutrition Reviews 1996; 54:
382-290; JE Alpert y M Fava, Nutrition Reviews 1997;
55: 145-9). Las personas más deprimidas tienen el
apetito reducido y comen de manera inadecuada y por tanto es posible
que en algunos individuos la depresión pueda producir insuficiencia
de folato. Un posible mecanismo mediante el que la insuficiencia de
folato podría producir depresión es la influencia del folato sobre
la síntesis y liberación de neurotransmisores, particularmente
serotonina, pero incluyendo también noradrenalina y dopamina. En
animales a los que se les ha hecho tener insuficiencia de folato,
hay una síntesis de serotonina en el cerebro reducida (M Botez y
otros, Nature 1979; 278: 182-3). El mismo artículo
mostraba que existe una ventana de ingestión de folato en la que la
síntesis de serotonina es óptima. Tanto las cantidades aumentadas de
folato, como la insuficiencia de folato, inhiben la producción de
serotonina en el cerebro. Es importante encontrar el intervalo en
seres humanos en el que el ácido fólico es eficaz pero no
tóxico.
Basándose en parte del trabajo anterior, Coppen
sugirió que la adición de ácido fólico puede potenciar los efectos
de los compuestos tricíclicos y los IMAO y el litio (AJ Coppen,
solicitud de patente británica GB 2072504A, 1980). Coppen señaló
que, en vista del trabajo de Botez y otros, tanto demasiado como
demasiado poco ácido fólico puede estar asociado a la depresión.
Enfatizó por tanto que no se debe administrar demasiado ácido
fólico y, por estos motivos, en su memoria descriptiva de patente
reivindicó combinaciones de compuestos tricíclicos, IMAO o litio
con cantidades de ácido fólico que eran superiores a 100
microgramos/día pero inferiores a 300 microgramos/día. Se excluían
específicamente cantidades mayores debido a la posibilidad de
efectos adversos.
Hasta donde se conoce, sólo se han publicado dos
estudios en los que se investigaba el ácido fólico en un ensayo
controlado por placebo como un complemento al tratamiento con
antidepresivos tal como sugería Coppen. Uno de éstos, del propio
Coppen, comparaba los efectos de 200 microgramos/día de ácido fólico
de placebo como un complemento al litio en la prevención (no en el
tratamiento) de la depresión. Había una pequeña reducción en la
escala de depresión de Beck en el folato, pero no en el grupo con
placebo, aunque la diferencia entre los grupos no era
estadísticamente significativa (AJ Coppen y otros, Journal of
Affective Disorders, 1986; 10: 9-13).
El otro estudio investigaba el efecto de MTHF
administrado a dosis muy altas (15.000-90.000
microgramos/día) con la administración concomitante de cualquier
otro antidepresivo. En ese estudio, a 11 pacientes con depresión
que se estaban tratando también con compuestos tricíclicos o litio
se les administraron 15.000 microgramos/día de MTHF, mientras que a
13 pacientes que se estaban tratando con compuestos tricíclicos o
IMAO se les administró placebo. Tras 3 y 6 meses, la mejoría en el
grupo de ácido fólico fue mayor que la del de placebo. Sin embargo,
en el grupo de ácido fólico, la concentración de folato, tanto en
suero como en los glóbulos rojos, estaba por encima de límite
superior del ensayo, lo que sugiere que esta dosis de MTHF era
excesiva y posiblemente peligrosa (PSA Godfrey y otros, Lancet
1990; 336: 392-5).
La investigación de la bibliografía revela otros
estudios en los que se ha sometido a prueba MTHF a tasas de
dosificación altas para determinar sus efectos en la depresión. En
la depresión senil, tanto MTHF (50.000 microgramos/día) como
trazodona producían pequeñas reducciones (aproximadamente del 15%)
en la depresión, tal como se mide mediante la escala de
clasificación para la depresión, de Hamilton (HDRS por "Hamilton
Depresion Rating Scale"). En un estudio abierto en pacientes
ancianos, 50.000 microgramos/día estaban asociados a una mejoría
sustancial en la depresión, pero sin un placebo es imposible evaluar
la validez de este efecto (GP Guaraldi y otros, Annals of Clinical
Psychiatry 1993; 5: 101-5). En alcohólicos con
depresión, 90.000 microgramos/día de MTHF producían también una
reducción en la depresión en un estudio abierto (C Di Palma y otros,
Current Therapeutic Research 1994; 55:
559-568).
559-568).
Así, no hay ninguna evidencia experimental de
que el ácido fólico en sí pueda potenciar el efecto de cualquier
antidepresivo distinto de litio. La solicitud de patente de Coppen
menciona sólo el litio, los compuestos tricíclicos y los IMAO y no
describe ningún IRS ni IRN. Advierte específicamente contra el uso
de cantidades de ácido fólico en exceso de 300 microgramos/día.
Existe evidencia de que demasiado ácido fólico puede inhibir la
absorción de zinc y, en algunos individuos precipitar la epilepsia
(DA Bender, Nutritional Biochemistry of the Vitamins, Cambridge
University Press, 1992). El resto de estudios de tratamientos han
usado MTHF a dosis de 15.000 microgramos/día o más. Sólo uno de
éstos, (PSA Godfrey y otros citado anteriormente), implicaba tanto
compuestos tricíclicos como IMAO.
En vista del trabajo reciente sobre las
necesidades de folato, particularmente en personas con la enzima
MTHFR (metilen tetrahidrofolato reductasa) de variante común,
parecía que Coppen podía no haber estado en lo cierto al enfatizar
que las ingestiones de ácido fólico superiores a 300 microgramos/día
no estaban indicadas como adyuvantes en la terapia con
antidepresivos. Igualmente, los efectos adversos de las ingestiones
altas de ácido fólico en animales y el hecho de que 15.000
microgramos/día de MTHF en seres humanos produce niveles de folato
en sangre por encima de los límites del ensayo, indican que los
niveles muy altos usados en la mayoría de los estudios con MTHF
eran demasiado. Por tanto, se opinó que existía una razón para ver
si una ingestión de folato superior a 300 microgramos/día, pero
bastante inferior a 15.000 microgramos/día, podía tener efectos
beneficiosos en el tratamiento de la depresión, y particularmente en
el tratamiento de la depresión con IRS. Debido a su seguridad
relativa y a su eficacia razonable, los IRS se han convertido en la
actualidad en el "patrón de oro" para el tratamiento de la
depresión en los países desarrollados. Existe alguna evidencia de
que las personas deprimidas que no responden a los IRS pueden tener
bajos niveles de folato (M Fava y otros, American Journal of
Psychiatry 1997; 154: 426-8). Sin embargo, sólo
cinco de los 213 pacientes deprimidos tenían claramente
insuficiencia de folato y los cinco respondieron al tratamiento con
el IRS fluoxetina, lo que indica que no existe una relación
sencilla entre la insuficiencia de ácido fólico y la depresión. Los
autores plantean que "nuestros hallazgos de una asociación entre
el bajo nivel de folato y tanto la depresión melancólica como la
escasa respuesta al tratamiento con antidepresivos no implican
causalidad, sin embargo, están limitados en parte por el potencial
para confundir en relación con el diseño de estudio".
Ahora se ha encontrado que, a diferencia de la
idea que surge de la técnica anterior y diversos estudios
identificados anteriormente, se pueden obtener resultados clínicos
útiles en el tratamiento de la depresión mediante la administración
combinada de ácido fólico y antidepresivos seleccionados de los IRS
y los IRN. Los resultados implican tanto el aumento de eficacia
como la reducción de efectos secundarios.
Así, según una primera amplia característica de
la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento
de la depresión que comprende administrar un antidepresivo
seleccionado de la clase de los IRS y los IRN y, está caracterizado
por la administración adicionalmente de ácido fólico u otro
precursor de folato a una tasa equivalente a de 300 a 5000
microgramos/día de folato, preferiblemente entre 300 y 2000
microgramos/día.
La fuente de folato puede ser ácido fólico, MTHF
u otra fuente de folato conveniente farmacéuticamente
administrable.
El IRS o el IRN puede ser cualquiera de los
disponibles, o los que puedan llegar a estar disponibles en el
futuro, y se deben administrar según las tasas de dosificación
recetadas normales. También se pueden usar combinaciones de los IRS
o los IRN o de uno o más de cada uno, aunque, para saber si
cualquiera de ellos producirá efectos particularmente potenciados,
se deben esperar los resultados de los ensayos clínicos si se
intentan.
A modo de ejemplo se puede usar cualquiera de
los siguientes IRS o IRN. Éstos se exponen en forma de tabla junto
con la dosis diaria habitual y los tamaños de comprimido
convencionales. Todas las cifras de la dosis diaria y del tamaño de
comprimido se facilitan en miligramos:
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona una forma de dosificación farmacéutica de
un antidepresivo que contiene una cantidad de IRS o IRN y una
cantidad de ácido fólico u otro precursor de folato, de modo que la
administración de desde 1 hasta 8 unidades, normalmente desde 1
hasta 4 unidades de la forma farmacéutica, proporcionará una dosis
del IRN o IRS equivalente a la dosis diaria normalmente recetada de
los mismos y de 300 a 5000 microgramos de folato.
Expresado de otro modo, la presente invención
proporciona el tratamiento de la depresión, el uso de un IRN o un
IRS administrado simultáneamente con folato a una dosificación de
300 a 5000 microgramos al día y preparaciones farmacéuticas en
cualquier forma farmacéuticamente aceptable apropiada para
proporcionar tal terapia. Aunque la presente invención es valiosa
en el tratamiento de la depresión generalmente, es particularmente
valiosa en el caso del tratamiento de la depresión en pacientes
con, o que corren el riesgo de, padecer enfermedad cardiovascular.
También es particularmente valiosa para reducir los acontecimientos
adversos asociados al tratamiento.
Se ha llevado a cabo un estudio piloto que ha
demostrado claramente los beneficios de la administración combinada
de folato y un IRS/IRN según la presente invención. Los resultados y
detalles del estudio son tal como sigue:
Se incluyeron en el estudio 127 pacientes que
cumplían con los criterios del manual estadístico y diagnóstico de
desórdenes mentales, 4ª edición (DSM-IV por
"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders") para
el trastorno depresivo mayor, y que también tenían una puntuación de
al menos 20 en la escala de Hamilton para la depresión (HDRS) de 17
puntos. Se trataron todos con fluoxetina, el IRS más ampliamente
recetado y se aleatorizaron todos de una manera doble ciega para
recibir o bien 500 microgramos/día de ácido fólico o un placebo
correspondiente idéntico. La idea era administrar ácido fólico a más
del doble de la Cantidad Diaria Recomendada y al 66% por encima del
límite superior del intervalo (300 microgramos/día) recomendado por
Coppen en 1980. A todos los pacientes se les administró una dosis
de 20 mg de fluoxetina/día. Se estudiaron los pacientes durante 10
semanas y se evaluaron sobre la escala de Hamilton en las semanas
inicial 2, 4, 6 y 10. Se extrajeron muestras de sangre para la
medición del ácido fólico y de la homocisteína en las semanas
inicial y 10. Los resultados del estudio se muestran en la tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede observar que se produce mejora en la
puntuación de Hamilton en ambos grupos pero que, a partir de la
semana 4 en adelante, la mejora fue siempre mayor en el grupo de
folato y, que la diferencia alcanzó significación en la semana 10
cuando la mejora media en la puntuación fue del 69,8% en el grupo de
ácido fólico y del 59,7% en el grupo de placebo. No hubo efectos
adversos del ácido fólico y, en particular, no hubo ataques
epilépticos. Tal como se esperaba, aumentó sustancialmente el ácido
fólico en sangre y la homocisteína disminuyó en el grupo de ácido
fólico, mientras que en el grupo de placebo los niveles no variaron.
Las diferencias a las 10 semanas entre los grupos en el cambio en
las concentraciones de ácido fólico y el cambio en las
concentraciones de homocisteína fueron estadísticamente muy
significativas. Debido a que en la actualidad se reconoce la
homocisteína elevada como un factor de riesgo principal para
padecer enfermedad cardiovascular, los resultados indican que la
combinación de un IRS con ácido fólico es particularmente valiosa en
pacientes deprimidos que tienen o que corren el riesgo de padecer
enfermedad cardiovascular.
Los resultados se pueden considerar de otro modo
comparando los dos grupos con respecto a los números de pacientes a
las 10 semanas que mostraban una mejoría del 50% desde la inicial en
la HDRS, o comparando los números que permanecían con puntuaciones
de HDRS superiores a 20, lo que indica que éstos podrían satisfacer
todavía el criterio de la HDRS para la inclusión en un ensayo con
antidepresivos. Estas cifras se muestran a continuación.
Así, el 85,7% de los pacientes que tomaron ácido
fólico consiguieron una mejoría superior al 50% en comparación con
sólo el 66,7% que tomaron placebo. El 4,1% de los pacientes que
tomaron durante 10 semanas siguieron estando gravemente deprimidos,
lo suficiente para cumplir con los criterios de inclusión para el
ensayo en comparación con el 19,6% de los pacientes que tomaron
placebo.
Estos resultados son tanto estadísticamente
significativos como clínicamente importantes y muestran que 500
microgramos/día de ácido fólico pueden mejorar sustancialmente la
tasa de respuesta frente a fluoxetina, que es el IRS más
ampliamente recetado. Debido a que todos los IRS tienen mecanismos
de acción similares, todos los IRS tendrán sus respuestas al
tratamiento potenciadas mediante la adición de ácido fólico. Los IRS
principales conocidos en la actualidad se expusieron anteriormente,
pero este efecto estará presente con cualquier compuesto que tenga
una acción de IRS. Los IRS responden también al folato, debido a que
éste se necesita para la síntesis de noradrenalina.
La dosis de ácido fólico usada en este estudio
fue de 500 microgramos/día. Debido a que la forma activa del ácido
fólico en el organismo es MTHF, se podrían usar de manera
intercambiable o bien ácido fólico o bien MTHF o bien cualquier
precursor de ácido fólico. El ácido fólico es relativamente seguro,
aunque las dosis fisiológicas pueden potenciar posiblemente el
riesgo de ataques epilépticos en aquellos que son propensos, y
muchas interfieren con la absorción del zinc, mientras que dosis más
altas pueden interferir con las funciones neurotransmisoras. Es
improbable que dosis superiores a 5000 microgramos/día produzcan
efectos beneficiosos mayores que los encontrados en este estudio y
perfectamente pueden producir efectos adversos.
Una característica adicional que apareció a
partir del estudio piloto fue la disminución sustancial y
sorprendente en los informes de reacciones adversas. Sesenta y
cinco pacientes en el grupo de fluoxetina + placebo notificaron 98
acontecimientos adversos, o 1,51/paciente. Sesenta y dos pacientes
en el grupo de fluoxetina + ácido fólico notificaron 53
acontecimientos adversos o 0,85/paciente. Esta diferencia era muy
significativa a p<0,01. Los acontecimientos adversos eran los
típicos notificados para los IRS y principalmente consistían en
fatiga, náuseas y mareos. Esta reducción del 44% en los
acontecimientos adversos es de beneficio clínico muy grande. Fue un
resultado completamente inesperado de este estudio.
Según la invención se usan complementos de
folato o de MTHF como adyuvantes para fármacos con acción de IRS en
el tratamiento de la depresión, con una dosis diaria de ácido fólico
en formas farmacéuticas que suministran de 300 a 5000
microgramos/día, y preferiblemente de 300 a 2000 microgramos/día. En
el tratamiento de todos los trastornos psiquiátricos, incluyendo la
depresión, el cumplimiento con el régimen de tratamiento del fármaco
recetado es un problema principal. Los pacientes están demasiado
apáticos, u olvidan o simplemente se resisten a tomar su
tratamiento. Por esta razón es importante hacer los regímenes de
tratamiento tan sencillos como sea posible. Lo ideal, por tanto, es
incorporar el ácido fólico o MTHF en el mismo comprimido, cápsulas o
preparación líquida que contiene el IRS. Un modo de hacerlo es
incorporar 300-2000 microgramos de folato en la
forma farmacéutica diaria de partida del fármaco. Por tanto, los
pacientes tomarían automáticamente un nivel apropiado de folato. Si
se ha de aumentar la dosificación del fármaco, la dosis diaria
máxima no es normalmente más de 4 veces la dosis diaria de partida
para esta clase de compuestos. La dosis máxima de folato usada
estaría así perfectamente dentro del intervalo probablemente seguro.
Es posible que los pacientes resistentes al tratamiento puedan
tener niveles de folato inusualmente bajos o tener la variante en la
enzima MTHFR, lo que significa que tienen una necesidad superior de
folato. Por tanto, tales pacientes recibirían automáticamente una
ingestión aumentada de folato a medida que se aumentara su dosis de
IRS.
Debido a que la depresión está asociada a un
riesgo aumentado de padecer enfermedad cardiaca, y debido a que
tanto la depresión como la enfermedad cardiaca están asociadas a
niveles de homocisteína elevados y niveles de folato reducidos en
algunos pacientes, esta combinación de los IRS con folato es
particularmente valiosa en los muchos pacientes que están
deprimidos y tienen enfermedades cardiovasculares tales como
cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica, angina de pecho,
infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, accidente
cerebrovascular o hipertensión, o que tienen niveles elevados de
factores de riesgo tales como colesterol total,
LDH-colesterol o triglicéridos. Por tanto, una
indicación particular para la combinación de ácido fólico/IRS es la
depresión en asociación con enfermedad cardiovascular o riesgo
cardiovascular de cualquier tipo.
Los siguientes se facilitan como ejemplos
típicos de formulaciones según la presente invención.
20 mg de fluoxetina formulados como un
comprimido, como una cápsula o en una forma farmacéutica líquida tal
como una disolución o una emulsión, con entre 300 y 1000
microgramos de ácido fólico, preferiblemente de 400 a 600
microgramos, incorporados en el comprimido de 20 mg u otra forma
farmacéutica.
100 mg de fluvoxamina formulados como un
comprimido, como una cápsula o en una forma farmacéutica líquida
tal como una disolución o una emulsión con entre 300 y 1000
microgramos de ácido fólico, preferiblemente de 400 a 600
microgramos, incorporados en el comprimido de 100 mg u otra forma
farmacéutica.
20 mg de paroxetina formulados como un
comprimido, como una cápsula o en una forma farmacéutica líquida tal
como una disolución o una emulsión, con entre 300 y 1000
microgramos de ácido fólico, preferiblemente de 400 a 600
microgramos, incorporados en el comprimido de 20 mg u otra forma
farmacéutica.
50 mg de sertralina formulados como un
comprimido, como una cápsula o en una forma farmacéutica líquida tal
como una disolución o una emulsión, con entre 300 y 1000
microgramos de ácido fólico, preferiblemente de 400 a 600
microgramos, incorporados en el comprimido de 50 mg u otra forma
farmacéutica.
10 mg de citalopram formulados como un
comprimido, como una cápsula o en una forma farmacéutica líquida tal
como una disolución o una emulsión, con entre 300 y 1000
microgramos de ácido fólico, preferiblemente de 400 a 600
microgramos, incorporados en el comprimido de 10 mg u otra forma
farmacéutica.
75 mg de venlafaxina formulados como un
comprimido, como una cápsula o en una forma farmacéutica líquida tal
como una disolución o una emulsión, con entre 300 y 1000
microgramos de ácido fólico, preferiblemente de 400 a 600
microgramos, incorporados en el comprimido de 75 mg u otra forma
farmacéutica.
100 mg de nefazodona formulados como un
comprimido, como una cápsula o en una forma farmacéutica líquida tal
como una disolución o una emulsión, con entre 300 y 1000
microgramos de ácido fólico, preferiblemente de 400 a 600
microgramos, incorporados en el comprimido 100 mg u otra forma
farmacéutica.
100 mg de trazodona formulados como un
comprimido, como una cápsula o en una forma farmacéutica líquida tal
como una disolución o una emulsión, con entre 300 y 1000
microgramos de ácido fólico, preferiblemente de 400 a 600
microgramos, incorporados en el comprimido de 100 mg u otra forma
farmacéutica.
4 mg de reboxetina formulados como un
comprimido, como una cápsula o en una forma farmacéutica líquida tal
como una disolución o una emulsión, con entre 300 y 1000
microgramos de ácido fólico, preferiblemente de 400 a 600
microgramos, incorporados en el comprimido de 4 mg u otra forma
farmacéutica.
La dosis diaria de partida de cualquier otro IRS
formulado como un comprimido, como una cápsula o en una forma
farmacéutica líquida tal como una disolución o una emulsión, con
entre 300 y 1000 microgramos de ácido fólico, preferiblemente de
400 a 600 microgramos, incorporados en la forma farmacéutica.
La dosis diaria de partida de cualquier
inhibidor de la recaptación de noradrenalina como un comprimido,
como una cápsula o en una forma farmacéutica líquida tal como una
disolución o una emulsión, con entre 300 y 1000 microgramos de
ácido fólico, preferiblemente de 400 a 600 microgramos, incorporados
en la forma farmacéutica.
Claims (5)
1. Una forma de dosificación farmacéutica de un
antidepresivo, conteniendo la forma farmacéutica una cantidad de
IRS o IRN y una cantidad de ácido fólico u otra fuente de folato de
modo que la administración de desde 1 hasta 8 unidades de la forma
farmacéutica proporcionará la dosis diaria recetada del IRN o IRS de
la misma y de 400 a 5000 microgramos de folato.
2. El uso de un antidepresivo seleccionado de la
clase de los IRS y los IRN y caracterizado por el uso
adicional con los mismos de ácido fólico u otra fuente de folato a
una tasa establecida para proporcionar de 400 a 5000
microgramos/día de folato en la dosis diaria recomendada del
antidepresivo para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la depresión.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó
3, en el que la cantidad de ácido fólico o fuente de folato
proporciona una dosificación de 400 a 2000 microgramos/día de
folato.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en el que la fuente de folato es el ácido
metiltetrahidrofólico (MTHF).
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en el que el IRS o IRN se selecciona de
fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram,
venlafaxina, nefazodona, trazodona y reboxetina.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9808840 | 1998-04-24 | ||
| GB9808840A GB2336534A (en) | 1998-04-24 | 1998-04-24 | Anti-depressant - Folic Acid Combination |
| GB9815372 | 1998-07-15 | ||
| GBGB9815372.9A GB9815372D0 (en) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Treatment of depression and pharmaceutical preparations therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2292238T3 true ES2292238T3 (es) | 2008-03-01 |
Family
ID=26313533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99918172T Expired - Lifetime ES2292238T3 (es) | 1998-04-24 | 1999-04-23 | Tratamiento de la depresion y preparaciones farmaceuticas para el mismo. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1071425B1 (es) |
| JP (1) | JP2002512965A (es) |
| KR (1) | KR100398791B1 (es) |
| AT (1) | ATE369135T1 (es) |
| AU (1) | AU765173B2 (es) |
| CA (1) | CA2329665C (es) |
| DE (1) | DE69936773T2 (es) |
| DK (1) | DK1071425T3 (es) |
| ES (1) | ES2292238T3 (es) |
| NO (1) | NO20005341L (es) |
| NZ (1) | NZ508310A (es) |
| PT (1) | PT1071425E (es) |
| RU (1) | RU2222329C2 (es) |
| WO (1) | WO1999055338A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2780467B1 (en) * | 2011-11-14 | 2018-10-17 | Alfasigma S.p.A. | Assays and methods for selecting a treatment regimen for a subject with depression and methods for treatment |
| RU2717343C1 (ru) * | 2019-03-01 | 2020-03-23 | Евгений Владимирович Плотников | Средство, обладающее цитопротекторным действием |
| CN113350375A (zh) * | 2021-05-24 | 2021-09-07 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种药用组合物及其应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2072504B (en) * | 1980-03-27 | 1983-10-26 | Coppen A J | Pharmaceutical compositions |
| EP0089948B1 (en) * | 1981-10-05 | 1985-08-14 | COPPEN, Alec James | Pharmaceutical compositions |
| JP2938463B2 (ja) * | 1987-10-22 | 1999-08-23 | マサチユセツツ・インスチチユート・オブ・テクノロジー | 月経前又は後期黄体期症候群の処置 |
| IT1229517B (it) * | 1989-01-31 | 1991-09-03 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5-metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato adatte ad essere impiegate nella terapia dei disordini depressivi e composizioni farmaceutiche relative. |
| CA2160423A1 (en) * | 1994-11-02 | 1996-05-03 | Hemant N. Joshi | Salts of nefazodone having improved dissolution rates |
| EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| GB9617990D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Scotia Holdings Plc | Treatment of pain |
| ZA977967B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-04 | Lilly Co Eli | Combination therapy for treatment of psychoses |
| UA57107C2 (uk) * | 1997-09-23 | 2003-06-16 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування розладу поведінки |
-
1999
- 1999-04-23 JP JP2000545536A patent/JP2002512965A/ja active Pending
- 1999-04-23 KR KR10-2000-7011849A patent/KR100398791B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 AT AT99918172T patent/ATE369135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 ES ES99918172T patent/ES2292238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 EP EP99918172A patent/EP1071425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 RU RU2000129499/15A patent/RU2222329C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 PT PT99918172T patent/PT1071425E/pt unknown
- 1999-04-23 DE DE69936773T patent/DE69936773T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 CA CA002329665A patent/CA2329665C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 NZ NZ508310A patent/NZ508310A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 DK DK99918172T patent/DK1071425T3/da active
- 1999-04-23 AU AU36203/99A patent/AU765173B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 WO PCT/GB1999/001268 patent/WO1999055338A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-10-23 NO NO20005341A patent/NO20005341L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2222329C2 (ru) | 2004-01-27 |
| DE69936773T2 (de) | 2008-04-30 |
| CA2329665A1 (en) | 1999-11-04 |
| KR100398791B1 (ko) | 2003-09-19 |
| NO20005341D0 (no) | 2000-10-23 |
| EP1071425A1 (en) | 2001-01-31 |
| ATE369135T1 (de) | 2007-08-15 |
| DE69936773D1 (de) | 2007-09-20 |
| JP2002512965A (ja) | 2002-05-08 |
| NZ508310A (en) | 2005-03-24 |
| AU3620399A (en) | 1999-11-16 |
| EP1071425B1 (en) | 2007-08-08 |
| WO1999055338A1 (en) | 1999-11-04 |
| CA2329665C (en) | 2007-09-04 |
| DK1071425T3 (da) | 2007-12-27 |
| PT1071425E (pt) | 2007-11-16 |
| NO20005341L (no) | 2000-12-08 |
| KR20010072579A (ko) | 2001-07-31 |
| AU765173B2 (en) | 2003-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Maxmen et al. | Psychotropic drugs: Fast facts | |
| US6191133B1 (en) | Treatment of depression and pharmaceutical preparations therefor | |
| Reimherr et al. | A multicenter evaluation of the efficacy and safety of 150 and 300 mg/d sustained-release bupropion tablets versus placebo in depressed outpatients | |
| JPH02240021A (ja) | 抑うつ障害の治療用に適した制御放出製薬組成物 | |
| ES2468217T3 (es) | Composiciones de fármacos antiinflamatorios no esteroideos descongestivos y antihistam�nicos | |
| Elmer et al. | The increasing role of monoamine oxidase type B inhibitors in Parkinson's disease therapy | |
| ES2292238T3 (es) | Tratamiento de la depresion y preparaciones farmaceuticas para el mismo. | |
| WO2009008696A1 (es) | Composición farmacéutica que comprende la combinación de una triazolobenzodiazepina y un agente inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina. | |
| Rabey et al. | L-tryptophan administration in L-dopa-induced hallucinations in elderly Parkinsonian patients | |
| ZA200006824B (en) | Treatment of depression and pharmaceutical preparations therefor. | |
| AU2018371628B2 (en) | Benzoic acid or a salt and derivative thereof for use in preventing or treating depression | |
| Yeung et al. | Aripiprazole and risperidone versus placebo in schizophrenia | |
| EP2905021B1 (en) | Combination for the prophylaxis and treatment of behavioural, mental and cognitive disorders | |
| TY et al. | A comparative overview of SSRI-sertraline and SNRI-desvenlafaxine | |
| Like | Luvox may cause profuse sweating | |
| McIntyre | Asenapine in bipolar disorder | |
| Roller et al. | Disease state management: Parkinson's disease | |
| Tablet et al. | PrNTP-CITALOPRAM | |
| O'Neill et al. | Persons with acquired brain injury: a disabled diaspora | |
| SO | USE | |
| More | Luvox may cause profuse sweating. | |
| Ralat | PSYCHOLOGICAL DISTRESS INCREASES THE RISK OF STROKE. | |
| Mohiuddin et al. | ANTIDEPRESSANTS: ARISING TIDE OF CONCERN | |
| Alexander | A Review of Psychotropic Drugs: Part 2: Antidepressants |