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Die
Erfindung bezieht sich auf die Behandlung von Depressionen und auf
pharmazeutische Präparate zur
Verwendung hierfür.
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Depressionen
zählen
zu den größten Problemen
der Gesundheitsfürsorge,
insbesondere in den entwickelten Ländern. Etwa 5-10% der Bevölkerung
leiden während
irgendeiner Zeit ihres Lebens an einer größeren Depressionskrankheit,
während
25% oder mehr der Bevölkerung
Zeitabschnitte mit geringeren depressiven Erkrankungen durchlaufen
können.
Die Weltgesundheitsorganisation hat abgeschätzt, daß die Depression global mehr
Leid verursacht als jede andere Krankheit.
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Eine
Depression unterbricht tiefgreifend das Leben der Menschen und macht
die Existenz sowohl zuhause als auch am Arbeitsplatz schwierig.
Depressionen sind der verbreitetste Grund für Selbstmorde. Depressionen
werden auch von anderen Krankheiten begleitet, insbesondere von
Herz- und Kreislauferkrankungen. Menschen mit einer Historie von
größeren Depressionen
unterliegen einer vierfach höheren
Wahrscheinlichkeit, einen Herzinfarkt zu erleiden, als normale Menschen,
sogar unter Berücksichtigung
bekannter Risikofaktoren für
eine Koronarerkrankung (L. A. Pratt et al., Circulation 1996; 3123-3129).
Nach einem Herzinfarkt unterliegen Menschen mit einer größeren Depression
einer 3,5fach größeren Wahrscheinlichkeit
zu sterben als jene, die nicht depressiv sind (N. Frasure-Smith
et al., JAMA 1993; 1819-1825).
Deshalb besteht ein besonderes Bedürfnis nach wirksamen Behandlungen
von Depressionen, die vor allem bei Menschen mit Herz- und Kreislaufproblemen
angewandt werden kann.
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In
den letzten Jahren wurden Depressionen üblicherweise mit einer Kombination
von Antidepressiva behandelt, die aus einer von drei Hauptgruppen
von Verbindungen ausgewählt
wurden. Diese sind die tricyclischen und tetracyclischen Antidepressiva
sowie verwandte Verbindungen ("Tricyclen"), die Monoaminoxidaseinhibitoren
(MAOI) und die selektiven oder teilselektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(SWH). Die Tricyclen weisen zahlreiche und komplexe Wirkungsmechanismen
auf und sind mit vielen Nebenwirkungen, z.B. Herz- und Kreislaufnebenwirkungen
und Toxizität,
verbunden, so daß sie
zu Selbstmordversuchen führen können. Die
MAOI inhibieren eines der Hauptenzyme, die in den Abbau von Catecholaminen
involviert sind, und können
auch viele Nebenwirkungen aufweisen. Sowohl die Tricyclen als auch
die MAOI müssen
bei Patienten mit Herz- und Kreislauferkrankungen mit großer Vorsicht
angewandt werden. Die SWH haben eine vergleichsweise selektivere
Wirkung bei der Inhibierung der Wiederaufnahme von Serotonin durch
Nervenenden und weisen im allgemeinen geringere Nebenwirkungen auf
als die anderen Gruppen. Jedoch sind fast so viele Patienten mit
den neuen SWH-Antidepressiva aus klinischen Untersuchungen ausgeschieden,
und zwar aufgrund von nachteiligen Erscheinungen, wie bei den älteren tricyclischen
Arzneimitteln (K. R. Abrams, British Medical Journal, 1998; 316:
1183-4). Erst kürzlich
wurde eine weitere Gruppe von Verbindungen, die als Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer
(NWH) bekannt sind, welche eine neue Klasse von Antidepressiva darstellen,
für den
allgemeinen chemischen Gebrauch zugelassen.
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Obwohl
alle vier Klassen der Antidepressiva zweifellos wirksam sind, reagieren
viele Patienten nicht darauf. Beispielsweise reagieren 30 bis 40%
der Patienten nicht auf Tricyclen (R. J. Bielski und R. O. Friedel, Archives
of General Psychiatry 1976; 33: 1479-89). Die Fehlerraten mit MAOI
sind ähnlich
oder größer. Sogar die
neuen SWH sind nur mäßig wirksam,
wobei 40% der Patienten in gut kontrollierten Versuchen nicht reagiert haben
(z.B. S. P. Roose et al., JAMA 1998; 279: 287-291). Es besteht deshalb
ein wesentliches Bedürfnis
nach einer Verbesserung der Behandlung von Depressionen im Hinblick
auf deren hohe Personalkosten und den wirtschaftlichen Aufwand,
beide bezüglich
Einzelpersonen und bezüglich
der Gesellschaft, insbesondere bei Patienten mit einer Herz- und
Kreislauferkrankung oder einem Risiko hierfür. Diese Verbesserung sollte
sowohl eine bessere Wirksamkeit als auch ein vermindertes Risiko
von nachteiligen Erscheinungen beinhalten.
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Folsäure ist
ein essentielles B-Gruppe-Vitamin. Seine empfohlene Tagesdosis (ETD)
in den USA beträgt
200 Mikrogramm für
Männer
und 180 Mikrogramm für
Frauen. Frauen, die eine Empfängnis
erwarten, wird nun empfohlen, 400 Mikrogramm/Tag zu nehmen, um das
Risiko von Spina bifida zu vermindern.
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Folsäure findet
sich in einer Anzahl natürlicher
Formen, deren gemeinsame Struktur jene der Pteroylglutaminsäure ist.
In der Darmwand werden sie in Methyltetrahydrofolsäure (MTHF)
umgewandelt, welche die Hauptform des Vitamins im Blut darstellt.
MTHF hat eine Reihe von biologischen Wirkungen. Die wichtigste hiervon
ist jedoch wahrscheinlich die Wechselwirkung mit Homocystein. Unter
dem Einfluß des
Enzyms MTHF-Reduktase liefert MTHF eine Methylgruppe an das Homocystein,
um es in Methionin umzuwandeln, das bei einer Vielzahl von wichtigen
Methylierungsreaktionen verwendet werden kann. Wenn eine ungenügende Zufuhr
von Folsäure
vorliegt, werden die Homocysteinmengen erhöht. Homocystein ist mit kardiovaskulärer Toxizität verbunden,
und es gibt zunehmend Belege dafür,
daß niedrige
Folatmengen zu erhöhten
Homocysteinmengen führen
können,
die ihrerseits zu einem Myokardialinfarkt oder anderen Formen einer
Herz- und Kreislauferkrankung führen
(P. Verhoef et al., Current Opinion in Lipidology, 1998; 9: 17-22).
Kürzliche
Erkenntnisse legen es nahe, daß bei
vielen Personen nur durch Aufnahme von 400 Mikrogramm/Tag Folsäure oder mehr
die Homocysteinmengen auf ein stabiles Niveau fallen (J. Selhub
et al., Journal of Nutrition, 1996; 126: 12585-655; P. Verhoef et
al., American Journal of Epidemiology 1996; 143: 845-59). Die empfohlene
Tagesdosis kann deshalb ziemlich niedrig sein, insbesondere für jene mit
einem Risiko einer Herz- und Kreislauferkrankung.
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Dies
trifft wahrscheinlich besonders für jene Personen zu, die eine
allgemeine Mutation des MTHF-Reduktasegens tragen. Dies ist mit
einer etwas verminderten Enzymaktivität und einem höheren Folatbedarf
verbunden. Die genetische Variante ist gemeinsam, wobei europäische, amerikanische
und asiatische Bevölkerungen
prevalente Anteile an der homozygoten Mutation von 8-15% aufweisen.
Somit benötigt
ein wesentlicher Teil der Bevölkerung
vermutlich größere Mengen
an Folat als früher
angenommen wurde (P. Verhoef et al., Current Opinion in Lipidology
1998; 9: 17-22; S. S. Kang et al., Circulation 1993; 88: 1463-9;
P. Frosst et al., Nature Genetics 1995; 10: 111-113).
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Es
ist lange bekannt gewesen, daß subnormale
Aufnahmen von Folsäure
und/oder deren Mengen im Blut mit Depression verbunden sind, obwohl
es nicht klar ist, ob diese Verbindung kausal ist oder nicht (T.
Bottiglieri, Nutrition Reviews, 1996; 54: 382-290: J. E. Alpert
and M. Fava, Nutrition Reviews 1997; 55: 145-9). Die meisten deprimierten
Personen haben einen verminderten Appetit und essen unzureichend.
So ist es möglich, daß bei einigen
Personen eine Depression einen Mangel an Folat verursachen könnte. Ein
möglicher
Mechanismus, durch denn ein Folatmangel eine Depression verursachen
könnte,
ist der Einfluß des
Folats auf die Synthese und die Freigabe von Neurotransmittern,
insbesondere von Serotonin, aber auch z. B. von Noradrenalin und
Dopamin. Ein bei Tieren herbeigeführter Folatmangel führt zu einer
verminderten Serotoninsynthese im Gehirn (M. Botez et al., Nature
1979; 278: 182-3). Die gleiche Druckschrift zeigte, daß es ein
Fenster der Folataufnahme gibt, innerhalb welchem die Serotoninsynthese
optimal ist. Sowohl erhöhte
Mengen an Folat als auch ein Folatmangel unterdrückte die Bildung von Gehirnserotonin.
Beim Menschen ist es wichtig, jenes Fenster aufzufinden, in dem
sich die Folsäure
wirksam aber nichttoxisch verhält.
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Auf
der Grundlage einige frühere
Arbeiten hat Coppen angenommen, daß die Zugabe von Folsäure die
Wirkung der Tricyclen sowie der MAOI und Lithium verbessern könnte (A.
J. Coppen,
GB-Patentanmeldung 2072504A ,
1980). Coppen erklärte,
daß im
Hinblick auf die Arbeit von Botez et al. sowohl eine zu geringe
Menge an Folsäure
als auch zu viel hiervon mit einer Depression verbunden sein könnte. Er
betonte deshalb, daß zuviel
Folsäure
nicht verabreicht werden sollte. Aus diesen Gründen beanspruchte er in seiner
Patentbeschreibung Kombinationen aus Tricyclen, MAOI oder Lithium
mit Folsäuremengen,
die bei über
100 Mikrogramm/Tag, aber unter 300 Mikrogramm/Tag lagen. Höhere Mengen
wurden wegen der Möglichkeit
nachteiliger Wirkungen ausdrücklich
ausgeschlossen.
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Soweit
uns bekannt ist, wurden nur zwei Studien veröffentlicht, in denen Folsäure in einem
Versuch mit einer Placebo-Kontrolle als Zusatz zu einer Behandlung
mit einem Antidepressivum untersucht wurde, wie von Coppen vorgeschlagen
wurde. Eine davon, von Coppen selbst, verglich die Wirkungen von
200 Mikrogramm/Tag Folsäure
eines Placebos als Zusatz zu Lithium bei der Prävention (nicht bei der Behandlung)
einer Depression. Es ergab sich eine kleine Verminderung auf der
Beck-Depressionsskala bei Folat, aber nicht bei der Placebo-Gruppe,
obwohl der Unterschied zwischen den Gruppen statistisch nicht signifikant
war (A. J. Coppen et al., Journal of Affective Disorders, 1986;
10: 9-13).
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Die
andere Studie untersuchte die Wirkung von MTHF, die in sehr hohen
Dosen (15.000-90.000 Mikrogramm/Tag) mit gleichzeitiger Verabreichung
irgend eines anderen Antidepressivums gegeben wurde. Bei dieser
Studie wurden 11 Patienten mit Depressionen, die auch mit Tricyclen
oder Lithium behandelt wurden, 15.000 Mikrogramm/Tag MTHF verabreicht,
während
13 Patienten, die mit Tricyclen oder MAOI behandelt wurden, ein
Placebo erhielten. Nach 3 und 6 Monaten war die Verbesserung in
der Folsäure-Gruppe
größer als im
Fall des Placebos. Jedoch lagen bei der Folsäure-Gruppe die Fölatkonzentration sowohl im
Serum als auch in den roten Zellen über der Obergrenze des Versuchs,
weshalb vermutet wurde, daß diese
Dosis an MTHF übermäßig und
möglicherweise
gefährlich
war (P. S. A. Godfrey et al., Lancet 1990, 336: 392-5).
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Eine Überprüfung der
Literatur zeigte andere Studien, bei denen MTHF in hohen Dosen bezüglich seiner
Wirkungen bei Depressionen gestestet worden ist. Bei seniler Depression ergaben
sowohl MTHF (50.000 Mikrogramm/Tag) als auch Trazodon kleine Verminderungen
(etwa 15%) der Depression, gemessen nach dem Hamilton Depression
Rating Scale (HDRS). Bei einer offenen Studie bei älteren Patienten
waren 50.000 Mikrogramm/Tag mit einer deutlichen Verbesserung der
Depression verbunden. Jedoch ist es ohne ein Placebo unmöglich, die
Gültigkeit
dieses Effekts festzustellen (G. P. Guaraldi et al., Annals of Clinical
Psychiatry 1993, 5: 101-5). Bei Alkoholikern mit einer Depression
ergaben 90.000 Mikrogramm/Tag MTHF auch eine Verminderung der Depression
in einer offenen Studie (C. Di Palma et al., Current Therapeutic
Research 1994, 55: 559-568).
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Somit
gibt es keinen experimentellen Nachweis, daß Folsäure selbst in der Lage ist,
die Wirkung eines Antidepressivums, außer des Lithiums, zu verbessern.
Die Patentanmeldung von Coppen erwähnt nur Lithium, die Tricyclen
und die MAOI. Sie beschreibt keinen einzigen SRI oder NRI. Sie lehrt
speziell gegen den Einsatz von Folsäuremengen über 300 Mikrogramm/Tag. Es
gibt einen Beleg dafür,
daß zuviel
Folsäure
die Zinkabsorption inhibiert und bei einigen Personen zu Epilepsie
führt (D.
A. Bender, Nutritional Biochemistry of the Vitamins, Cambridge University
Press, 1992). Alle anderen Behandlungsstudien benutzten MTHF mit
Dosen von 15.000 Mikrogramm/Tag oder mehr. Nur eine hiervon (P.
S. A. Godfrey at al., siehe oben) hat Tricyclen und MAOI einbezogen.
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Im
Hinblick auf die kürzliche
Arbeit über
die Erfordernisse bezüglich
Folat, insbesondere bei Personen mit der allgemeinen Variante des
MTHFR-Enzyms, schien es, daß Coppen
nicht recht gehabt haben könnte mit
der Betonung, daß Aufnahmen
von Folsäure über 300
Mikrogramm/Tag nicht als Zusatz zu einer Antidepressivum-Therapie
angegeben war. In gleicher Weise zeigen die nachteiligen Wirkungen
hoher Folsäureaufnahmen
bei Tieren und die Tatsache, daß 15.000
Mikrogramm/Tag MTHF bei Menschen Folatmengen im Blut oberhalb der
Grenzen des Versuchs erzeugt, an, daß die bei den meisten MTHF-Studien
verwendeten sehr hohen Mengen zu groß waren. Man hatte deshalb
das Gefühl,
daß es
einen Grund gab zu sehen, ob eine Folataufnahme über 300 Mikrogramm/Tag, aber
deutlich unter 15.000 Mikrogramm/Tag, günstige Wirkungen bei der Handhabung
von Depression haben könnte,
insbesondere bei der Behandlung einer Depression mit SRIs. Wegen
ihrer relativen Sicherheit und vernünftigen Wirksamkeit wurden
die SRIs nun der "goldene
Standard" für die Behandlung
von Depressionen in den entwickelten Ländern. Es gibt einige Belege
dafür,
daß depressive
Personen, die auf SRIs nicht reagieren, niedrige Folatmengen haben
könnten
(M. Fava et al., American Journal of Psychiatry 1997; 154: 426-8).
Jedoch hatten nur fünf
von 213 depressiven Patienten einen klaren Folatmangel und alle
fünf reagierten
auf die Behandlung mit dem SRI Fluoxetin. Dies zeigt, daß es keine
einfache Beziehung zwischen dem Folsäuremangel und der Depression
gibt. Der Autor gibt an: "Unser
Auffinden einer Verbindung zwischen einer niedrigen Folatmenge und
sowohl einer melancholischen Depression als auch einer schlechteren
Reaktion auf eine Behandlung mit einem Depressivum beinhaltet jedoch
keine Kausalität
und ist durch die Möglichkeit
der Verwirrung bezüglich
des Untersuchungsplans etwas begrenzt".
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Wir
haben nun gefunden, daß im
Gegensatz zu dem Bild, das sich aus dem Stand der Technik und verschiedenen
der vorgenannten Studien ergibt, nützliche klinische Ergebnisse
bei der Behandlung von Depressionen durch die kombinierte Verabreichung
von Folsäure
und eines aus den SRIs und den NRIs ausgewählten Antidepressivums erhalten
werden können.
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Diese
Ergebnisse beinhalten sowohl eine erhöhte Wirksamkeit als auch verminderte
Nebenwirkungen.
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Somit
wird gemäß einem
ersten breiten Merkmal der vorliegenden Erfindung ein Verfahren
zum Behandeln von Depressionen zur Verfügung gestellt, welches das
Verabreichen eines Antidepressivums beinhaltet, das aus der Klasse
der SRIs und der NRIs ausgewählt
ist, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch das zusätzliche
Verabreichen von Folsäure
oder eines anderen Folatvorläufers
in einer Menge, die 300 bis 5000 Mikrogramm/Tag Folat äquivalent
ist und vorzugsweise zwischen 300 und 2000 Mikrogramm/Tag Folat liegt.
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Die
Folatquelle kann Folsäure,
MTHF oder eine andere bequeme Folatquelle, die pharmazeutisch verabreichbar
ist, sein.
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Der
SRI oder NRI kann irgend eine der erhältlichen oder in Zukunft erhältlichen
Komponenten sein und sollte gemäß den normal
vorgeschriebenen Dosismengen verabreicht werden. Es können auch
Kombinationen aus SRIs oder NRIs oder aus einer oder mehreren dieser
Komponenten benutzt werden, obwohl, wenn des versucht wird, die
Ergebnisse der klinischen Test abgewartet werden müssen, um
zu sehen, ob eine der Kombinationen besondere verbesserte Wirkungen
erzielt.
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Beispielsweise
kann irgend eine der folgenden SRIs oder NRIs verwendet werden.
Sie sind in Tabellenform zusammen mit der üblichen Tagesdosis und den
Standard-Tablettengrößen angegeben.
Alle Zahlen der Tagesdosis und der Tablettengröße sind in Milligramm aufgeführt:
| NRI/SRI
Common Name | übliche Tagesdosis
(mg) | Übliche Tablette
Gehalt (mg) |
| Fluoxetin | 20-80 | 20,
60 |
| Fluvoxamin | 100-300 | 50,
100 |
| Paroxetin | 20-60 | 20,
30 |
| Sertralin | 50-200 | 50,
100 |
| Citalopram | 20-60 | 10,
20 |
| Venlafaxin | 50-400 | 75,
150 |
| Nefazodon | 200-600 | 50,
100, 200 |
| Trazodon | 150-600 | 50,
100, 150 |
| Reboxetin | 4-12 | 4 |
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Gemäß einem
weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Dosisform
eines Antidepressivums angegeben, die eine Menge eines SRI oder
NRI sowie eine Menge an Folsäure
oder eines anderen Folatvorläufers
enthält,
derart daß die
Verabreichung von 1 bis 8 Einheiten, üblicherweise von 1 bis 4 Einheiten,
der Dosisform eine Dosis des NRI oder des SRI ergibt, die der normalerweise
vorgeschriebenen Tagesdosis hiervon äquivalent ist und 300 bis 5000
Mikrogramm Folat umfaßt.
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Anders
ausgedrückt,
die vorliegende Erfindung stellt für die Behandlung einer Depression
die Verwendung eines NRI oder SRI bereit, der gleichzeitig mit einem
Folat in einer Dosis von 300 bis 5000 Mikrogramm/Tag verabreicht
wird, und stellt pharmazeutische Präparate in einer geeigneten
pharmazeutisch annehmbaren Form für eine solche Therapie zur
Verfügung.
Die vorliegende Erfindung ist für
die Behandlung einer Depression im allgemeinen wertvoll. Besonders
wertvoll ist sie im Fall der Behandlung einer Depression bei Patienten
mit einer Herz- und Kreislauferkrankung oder mit einem diesbezüglichen
Risiko. Es ist auch besonders wertvoll zur Verminderung von nachteiligen
Erscheinungen, die mit der Behandlung verbunden sind.
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Es
wurde eine Pilotuntersuchung durchgeführt, welche klar die Vorteile
der kombinierten Verabreichung eines Folats und eines SRI/NRI gemäß der vorliegenden
Erfindung gezeigt hat. Die Einzelheiten und Ergebnisse der Untersuchung
sind wie folgt:
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PILOTUNTERSUCHUNG
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127
Patienten, welche die Kriterien für eine stärkere depressive Erkrankung
gemäß DSM-IV
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Auflage)
erfüllten
und auf dem 17 Punkte umfassenden Maßstab des Depression Rating
Scale (HDRS) mindestens den Wert 20 erreichten, wurden in die Untersuchung
einbezogen. Alle wurden mit Fluoxetin, dem am meisten verschriebenen
SRI, behandelt sowie auf einer Doppelblindbasis regellos eingeteilt,
um entweder 500 Mikrogramm/Tag Folsäure oder ein identisch passendes
Placebo zu erhalten. Der Gedanke war, Folsäure mit mehr als der doppelten
in den USA empfohlenen Tagesdosis und 66% oberhalb des oberen Endes
des Bereichs (300 Mikrogramm/Tag), der 1980 von Coppen empfohlen
worden ist, zu verabreichen. Allen Patienten wurde eine Dosis von
20 mg Fluoxetin/Tag gegeben. Die Patienten wurden 10 Wochen untersucht
und auf der Hamilton-Scala an der Basislinie bei 2, 4, 6 und 10 Wochen
beurteilt. Für
das Messen der Folsäure
und von Homocystein wurden an der Basislinie und nach 10 Wochen
Blutproben entnommen. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in der
Tabelle 1 angegeben.
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Tabelle 1
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Veränderungen
gemäß der Hamilton
Depression Rate Scale sowie der Mengen von Folat und Homocystein
im Blut während
10 Wochen. Alle Zahlenwerte sind Mittelwerte ± SD (Standardabweichung).
Das Folat ist in Mikrogramm/l und das Homocystein in Mikromol/l ± SD angegeben.
| | Wochen der
Untersuchung |
| 0 | 2 | 4 | 6 | 10 |
| Folat-HDRS-% Änderung gegenüber 0 | 26,8 ± 5,0 0,0% | 20,3 ± 5,3 –24,3% | 14,5 ± 5,8 –46,1% | 11,6 ± 6,1 –56,8% | 8,1 ± 5,4 –69,8% |
| Placebo-HDRS-% Änderung gegenüber 0 | 26,6 ± 4,7 0,0% | 20,1 ± 5,9 –24,3% | 16,2 ± 7,2 –39,2% | 12,8 ± 7,4 –52,0% | 10,7 ± 7,3 –59,7% |
| Signifikanz
des Unterschieds | nicht
signifikant | nicht
signifikant | nicht
signifikant | nicht
signifikant | < 0,05 |
| Folat-Serumfolat-% Änderung | 4,5 ± 1,8 0,0% | - | - | - | 11,8 ± 1,8 +262,2% |
| Placebo-Serumfolat-% Änderung | 4,1 ± 1,4 0,0% | - | - | - | 4,1 ± 1,3 0,0% |
| Signifikanz
des Unterschieds | nicht
signifikant | - | - | - | < 0,001 |
| Folat-Serumhomocystein-% Änderung | 9,5 ± 3,2 0,0% | - | - | - | 8,0 ± 2,2 –10,5% |
| Placebo-Serumhomocystein-% Änderung | 9,1 ± 2,8 0,0% | - | - | - | 9,7 ± 4,2 +6,5% |
| Signifikanz
des Unterschieds | nicht
signifikant | - | - | - | < 0,01 |
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Es
ist ersichtlich, daß eine
Verbesserung in der Hamilton-Punktzahl
in beiden Gruppen auftrat. Jedoch war die Verbesserung von der Woche
4 an in der Folatgruppe immer größer. Der
Unterschied erreichte eine Signifikanz in der Woche 10, wenn die
mittlere Verbesserung in den Punktzahlen bei der Fol-Gruppe 69,8% und
in der Placebo-Gruppe 59,7% betrug. Es gab keine nachteiligen Wirkungen
der Folsäure
und insbesondere traten keine epileptischen Anfälle auf.
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Wie
erwartet, nahm die Blutfolsäure
wesentlich zu, und das Homocystein fiel in der Fol-Gruppe, während in
der Placebo-Gruppe
die Mengen unverändert
blieben. Der Unterschied nach 10 Wochen zwischen den Gruppen bezüglich der
Konzentrationsänderungen
der Folsäure
und des Homocysteins waren statistisch sehr signifikant. Da ein
erhöhtes
Homocystein jetzt als ein Hauptrisikofaktor für eine Herz- und Kreislauferkrankung erkannt
wurde, zeigen die Ergebnisse, daß die Kombination eines SRI
mit Folsäure
für depressive
Patienten, die eine Herz- und Kreislauferkrankung aufweisen oder
bei denen ein Risiko hierfür
besteht, besonders wertvoll ist.
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Die
Ergebnisse können
auch in anderer Weise betrachtet werden, und zwar durch Vergleichen
der zwei Gruppen bezüglich
der Anzahl der Patienten nach 10 Wochen, wenn sie in der HDRS bezüglich der
Basislinie eine 50%ige Verbesserung zeigen, oder durch Vergleichen
der Anzahlen derjenigen Personen, die in der HDRS bei einer Punktzahl
von über
20 bleiben, was darauf hinweist, daß sie noch die HDRS-Kriterien
für den
Eintritt in einen Antidepressivum-Versuch erfüllen. Diese Zahlenwerte sind
unten angegeben:
Die Zahlen zeigen die prozentualen Veränderungen
auf der HDRS gegenüber
der Grundlinie über
und unter 60%:
| | unter
50% | über 50% |
| Folsäure | 14,3% | 85,7% |
| Placebo | 33,3% | 66,7% |
| | x2 = 3,98 | p < 0,05 |
Zahlen der HDRS-Punkte unter und über 20 in
der Woche 10:
| | unter
20% | über 20% |
| Folsäure | 95,9% | 4,1% |
| Placebo | 80,4% | 19,6% |
| | x2 = 4,33 | p < 0,05 |
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Somit
erreichen 85,7% der Patienten mit Folsäure eine Verbesserung von über 50%,
verglichen mit 66,7% mit dem Placebo. 4,1% der Patienten mit Folsäure blieben
nach 10 Wochen ausreichend stark depressiv, um die Eingangskriterien
für den
Versuch zu erfüllen,
verglichen mit 19,6% der Patienten mit dem Placebo.
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Diese
Ergebnisse sind sowohl statistisch signifikant als auch klinisch
wichtig und zeigen, daß 500
Mikrogramm/Tag Folsäure
das Ausmaß der
Reaktion auf Fluoxetin wesentlich verbessern, das der am häufigsten verordnete
SRI ist. Da die SRIs alle einen ähnlichen
Wirkungsmechanismus aufweisen, führen
alle SRIs bei der Behandlung zu einer Reaktion, die durch die Zugabe
von Folsäure
verbessert wird. Die derzeit bekannten wichtigsten SRIs sind oben
angegeben, jedoch ergibt sich dieser Effekt bei jeder Verbindung,
die eine SRI-Wirkung aufweist. Auch NRIs reagieren auf Folat, da
es für
die Synthese von Noradrenalin erforderlich ist.
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Die
in dieser Untersuchung verwendete Dosis der Folsäure betrug 500 Mikrogramm/Tag.
Die aktive Form der Folsäure
im Körper,
daß MTHF
ist, wobei Folsäure
oder MTHF oder irgend ein Folsäurevorläufer in untereinander
austauschbarer Weise benutzt werden können. Folsäure ist relativ sicher, obwohl
physiologische Dosen bei entsprechend empfänglichen Personen möglicherweise
das Risiko von epileptischen Anfällen erhöht, und
bei vielen kann es zu Problemen mit der Zinkabsorption kommen, während höhere Dosen
Neurotransmitterfunktionen beeinträchtigen können. Bei Dosen von über 5000
Mikrogramm/Tag ist es unwahrscheinlich, daß günstige Wirkungen erzielt werden,
die größer sind
als jene, die in unsere Untersuchung gefunden wurden. Derartige
Dosen können
auch leicht nachteilige Effekte hervorrufen.
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Ein
weiteres Merkmal, das sich aus der Pilotuntersuchung ergab, war
der wesentliche und überraschende
Abfall in den Angaben zu negativen Reaktionen. 65 Patienten der
Gruppe mit Fluoxetin + Placebo berichteten über 98 ungünstige Vorfälle, entsprechend 1,51/Patient.
62 Patienten in der Gruppe mit Fluoxetin + Folsäure berichteten über 53 ungünstige Vorfälle, entsprechend
0,85/Patient. Dieser Unterschied war sehr deutlich bei p < 0,01. Die ungünstigen
Vorfälle
waren typisch für
jene, über
die bezüglich
SRIs berichtet wurde, und bestanden meistens in Müdigkeit,
Brechreiz und Schwindel. Diese 44%ige Abnahme an ungünstigen
Vorfällen
ist von sehr großem
klinischen Vorteil. Es war ein völlig
unerwartetes Ergebnis der Untersuchung.
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Gemäß der Erfindung
wird der Folat- oder MTHF-Zusatz als Hilfsstoff zu Medikamenten
mit einer SRI-Wirkung bei der Behandlung von Depressionen verwendet,
wobei die Tagesdosis der Folsäure
in einer Dosisform erfolgt, die 300 bis 5000 Mikrogramm/Tag, vorzugsweise
300 bis 2000 Mikrogramm/Tag, abgibt. Bei der Behandlung aller psychischer
Erkrankungen, einschließlich
der Depression, ist die Abstimmung mit den vorgegebenen Regeln der
Arzneimittelbehandlung ein Hauptproblem. Patienten sind zu träge oder
vergeßlich oder
haben eine Ablehnung gegenüber
der Anwendung ihrer Therapie. Aus diesem Grund ist es wichtig, die Behandlungsregeln
so einfach wie möglich
zu machen. Das Ideal besteht deshalb darin, die Folsäure oder
das MTHF in die gleiche Tablette, Kapsel oder das flüssige Präparat einzuarbeiten,
die das SRI enthält.
Ein Weg hierzu besteht darin, 300-2000 Mikrogramm Folat in die beginnende
Tagesdosisform des Arzneimittels einzubringen. Patienten würden es
deshalb automatisch eine geeignete Folatmenge einnehmen. Wenn die
Arzneimitteldosis erhöht
werden muß,
liegt die höchste
Tagesdosis üblicherweise
bei nicht mehr als dem Vierfachen der anfänglichen Tagesdosis für diese
Klasse von Verbindungen. Die verwendete höchste Folatdosis läge somit
innerhalb des wahrscheinlichen Sicherheitsbereichs. Es ist möglich, daß Patienten,
die eine Behandlung ablehnen, ein ungewöhnlich niedriges Folatniveau
haben oder in dem MTHFR-Enzym die Variante aufweisen, was bedeutet,
daß bei
ihnen ein größerer Bedarf
an Folat vorliegt. Solche Patienten hätten deshalb automatisch eine
erhöhte
Folataufnahme, da ihre SRI-Dosis erhöht wurde.
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Da
Depressionen mit einem verstärkten
Risiko einer Herz- und
Kreislauferkrankung verbunden ist und sowohl eine Depression als
auch eine Herz- und Kreislauferkrankung bei einigen Patienten mit
einem erhöhten Homocystein-
und einem verminderten Folatniveau einhergeht, ist diese Kombination
aus SRIs und Folat bei den vielen Patienten besonders wertvoll,
die sowohl an einer Depression als auch an Herz- und Kreislauferkrankungen leiden, z.
B. an einer Koronararterienerkrankung, peripheren Arterienerkrankung,
Angina, einem myokardialen Infarkt, vorübergehenden ischämischen
Anfällen,
einem Schlaganfall oder Hochdruck, oder die ein erhöhtes Niveau
an Risikofaktoren, wie Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin oder Triglyceriden,
aufweisen. Eine besondere Indikation für die Kombination Folsäure/SRI
ist deshalb eine Depression in Verbindung mit einer Herz- und Kreislauferkrankung
oder irgendeiner Art eines diesbezüglichen Risikos.
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Nachfolgend
werden typische Beispiele für
Formulierungen gemäß der vorliegenden
Erfindung angegeben.
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Beispiel 1
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20
mg Fluoxetin, formuliert als eine Tablette, eine Kapsel oder eine
flüssige
Dosisform, z. B. als Lösung oder
Emulsion, mit zwischen 300 und 1000 Mikrogramm Folsäure, vorzugsweise
400 bis 600 Mikrogramm, eingearbeitet in die 20 mg-Tablette oder
eine andere Dosisform.
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Beispiel 2
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100
mg Fluvoxamin, formuliert als eine Tablette, eine Kapsel oder eine
flüssige
Dosisform, z. B. als Lösung
oder Emulsion, mit zwischen 300 und 1000 Mikrogramm Folsäure, vorzugsweise
400 bis 600 Mikrogramm, eingearbeitet in die 100 mg-Tablette oder
eine andere Dosisform.
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Beispiel 3
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20
mg Paroxetin, formuliert als eine Tablette, eine Kapsel oder eine
flüssige
Dosisform, z. B. als Lösung
oder Emulsion, mit zwischen 300 und 1000 Mikrogramm Folsäure, vorzugsweise
400 bis 600 Mikrogramm, eingearbeitet in die 20 mg-Tablette oder
eine andere Dosisform.
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Beispiel 4
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50
mg Sertralin, formuliert als eine Tablette, eine Kapsel oder eine
flüssige
Dosisform, z. B. als Lösung oder
Emul sion, mit zwischen 300 und 1000 Mikrogramm Folsäure, vorzugsweise
400 bis 600 Mikrogramm, eingearbeitet in die 50 mg-Tablette oder
eine andere Dosisform.
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Beispiel 5
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10
mg Citalopram, formuliert als eine Tablette, eine Kapsel oder eine
flüssige
Dosisform, z. B. als Lösung
oder Emulsion, mit zwischen 300 und 1000 Mikrogramm Folsäure, vorzugsweise
400 bis 600 Mikrogramm, eingearbeitet in die 10 mg-Tablette oder
eine andere Dosisform.
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Beispiel 6
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75
mg Venlafaxin, formuliert als eine Tablette, eine Kapsel oder eine
flüssige
Dosisform, z. B. als Lösung
oder Emulsion, mit zwischen 300 und 1000 Mikrogramm Folsäure, vorzugsweise
400 bis 600 Mikrogramm, eingearbeitet in die 75 mg-Tablette oder
eine andere Dosisform.
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Beispiel 7
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100
mg Nefazodon, formuliert als eine Tablette, eine Kapsel oder eine
flüssige
Dosisform, z. B. als Lösung
oder Emulsion, mit zwischen 300 und 1000 Mikrogramm Folsäure, vorzugsweise
400 bis 600 Mikrogramm, eingearbeitet in die 100 mg-Tablette oder
eine andere Dosisform.
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Beispiel 8
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100
mg Trazodon, formuliert als eine Tablette, eine Kapsel oder eine
flüssige
Dosisform, z. B. als Lösung
oder Emulsion, mit zwischen 300 und 1000 Mikrogramm Folsäure, vorzugsweise
400 bis 600 Mikrogramm, eingearbeitet in die 100 mg-Tablette oder
eine andere Dosisform.
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Beispiel 9
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4
mg Reboxetin, formuliert als eine Tablette, eine Kapsel oder eine
flüssige
Dosisform, z. B. als Lösung oder
Emulsion, mit zwischen 300 und 1000 Mikrogramm Folsäure, vorzugsweise
400 bis 600 Mikrogramm, eingearbeitet in die 4 mg-Tablette oder eine
andere Dosisform.
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Beispiel 10
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Die
beginnende Tagesdosis irgend eines anderen SRI, formuliert als eine
Tablette, eine Kapsel oder eine flüssige Dosisform, z. B. eine
Lösung
oder Emulsion, mit zwischen 300 und 1000 Mikrogramm Folsäure, vorzugsweise
400 bis 600 Mikrogramm, eingearbeitet in die Dosisform.
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Beispiel 11
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Die
beginnende Tagesdosis irgend eines Noradrenaline-Wiederaufnahme-Hemmers als eine Tablette, eine
Kapsel oder eine flüssige
Dosisform, z. B. eine Lösung
oder Emulsion, mit zwischen 300 und 1000 Mikrogramm Folsäure, vorzugsweise
400 bis 600 Mikrogramm, eingearbeitet in die Dosisform.