CN114375339A

CN114375339A - Tl1a患者选择方法、系统和装置

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Publication number: CN114375339A
Application number: CN202080051485.0A
Authority: CN
Inventors: 劳伦斯·克鲁伊丹尼尔; 马赫亚尔·塞布里普洱; J·比尔斯伯勒; D·P·麦戈文; 李大林
Original assignee: Cedars Sinai Medical Center; Prometheus Biosciences Inc
Current assignee: Cedars Sinai Medical Center; Prometheus Biosciences Inc
Priority date: 2019-05-14
Filing date: 2020-05-13
Publication date: 2022-04-19
Also published as: MX2021013974A; TW202108614A; CA3140029A1; US20230018729A1; US20200362025A1; IL288017A; JP2022533956A; KR20220088529A; AU2020275413A1; EP3969621A1; US20230272061A1; US11136386B2; WO2020232125A1; US20210101988A1; BR112021022789A2; EP3969621A4

Abstract

提供了用于基于与对治疗剂的阳性治疗反应相关的基因型的存在来选择用治疗剂治疗的患者的方法、系统和试剂盒。在一些实施方案中，该治疗剂是TL1A活性或表达的抑制剂，例如抗TL1A抗体。

Description

TL1A患者选择方法、系统和装置

交叉引用

本申请要求2019年5月14日提交的第62/847,798号美国专利申请的权益，该申请通过引用整体并入本文。

序列表

本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且通过引用整体并入本文。创建于2020年5月6日的所述ASCII副本被命名为56884-761_601_SL.txt，大小为14,467,905个字节。

背景技术

由于患病个体数量众多、疾病发病机理多样且临床表现不同，炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病在世界范围内构成了重大的健康负担。一种这样的疾病是炎性肠病(IBD)，它有两种常见形式：克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。IBD是胃肠道的慢性、复发性炎性病症。IBD的发病率很高，仅在美国就影响到近300万人。

患有炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病的患者很少有治疗选择。现有的抗炎疗法，如类固醇和肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂，通常用作治疗IBD的一线治疗。遗憾的是，相当多的患者对现有抗炎疗法，特别是TNF抑制剂缺乏反应或丧失反应。当用无效的抗炎疗法治疗患者时，病情恶化。对于对一线疗法无反应的患者，狭窄成形术(structureplasty)(肠的整形)或切除术(肠的切除)形式的手术是唯一的治疗选择。IBD的手术治疗是侵入性的，估计约三分之一的接受手术的患者会产生术后风险，如吻合口漏、感染和出血。

炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病如IBD的发病机理被认为涉及不受控制的免疫应答，后者可能是由遗传易感个体中的某些环境因素触发的。疾病发病机理和临床过程的异质性，加上对治疗的可变反应及其相关的副作用，提示用来治疗这些疾病的个性化药物方法是最佳的治疗策略。但是，可供患者使用的个性化疗法极少。因此，需要确定用于治疗炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病及其亚临床表型的靶向治疗方法，并且甚至更需要开发可靠的方法来基于其基因型鉴定可对任何给定治疗方法发生反应的患者。所需要的方法还将鉴定出尚未得到诊断但处于发生该疾病的风险中的受试者，可以对该疾病开出预防性干预措施，以减轻日益增长的健康负担。

全基因组关联研究(GWAS)为研究人员提供了鉴定与IBD和IBD亚临床表型显著相关的遗传变体(例如，多态性)的能力。GWAS比较无关病例和对照之间特定遗传变体的给定群体中的等位基因频率，每个病例代表受影响的个体(例如，IBD患者)，且每个对照代表没有IBD的个体。GWAS、Immunochip及其荟萃分析已经发现了超过200个与包括CD和UC在内的IBD相关的多态性。

对IBD的第一个GWAS将TNFSF15鉴定为包含与IBD相关的几种多态性的IBD基因座。TNFSF15蛋白也被称为TL1A，是促炎性分子，在TCR刺激的存在下刺激CD8(+)细胞毒性T细胞以及Th1、Th2和Th17细胞的增殖和效应子功能。TL1A被认为通过桥接先天性和适应性免疫应答，通过增强Th1、Th2和Th17效应细胞功能以及T细胞积聚和发炎组织的免疫病理学来调节适应性免疫，从而参与IBD的发病机理。研究表明，与不携带风险等位基因的个体相比，在TNFSF15基因座处携带某些风险等位基因的IBD患者显示出TNFSF15(TL1A)表达增加，并且更有可能发展为严重形式的IBD。这些发现提示，在包括IBD在内的多种T细胞依赖性自身免疫病中，抑制TL1A的表达和/或活性可能是有前途的治疗策略。这些发现还提示，患者中导致TL1A表达增加和/或严重疾病形式的风险的某些TNFSF15基因型可能对这些个体的预后、诊断和治疗有用。

确定用于治疗疾病的潜在治疗靶点以及仅基于GWAS选择患者进行治疗的方法存在重大缺陷。例如，GWAS依赖于已知风险基因座与表型性状之间的线性多态性-多态性关联，无法捕获高维度非线性多态性相互作用，例如反映未知生物学的关系类型。此外，使用GWAS鉴定的个体多态性在给定群体中通常具有较小的效应量。因此，通过GWAS鉴定的多态性在预测复杂疾病如IBD(例如CD、UC)的易感性方面用途有限。此外，GWAS无法传达或解释遗传变体与表型结果(例如IBD)之间的遗传关联的生物学机制，使得它们在确定治疗靶点方面的用途有限。

发明内容

本文提供了与受试者或患者对已使用基于机器学习的方法鉴定的TL1A活性或表达抑制剂(例如，抗TL1A抗体)的阳性治疗反应相关的基因型，因此可预测该阳性治疗反应。本文描述的基于机器学习的方法能够鉴定具有线性和非线性相互作用的多态性的组合，与单独的传统GWAS相比，其更准确地预测复杂疾病如IBD的表型。与TNFSF15(TL1A)蛋白表达的参考水平(例如，来源于正常个体)相比，本文所述的基因型与从受试者或患者获得的样品中TNFSF15(TL1A)蛋白表达水平的增加相关。本文公开的基因型位于直接或间接参与TL1A介导的或T细胞依赖性炎症途径的基因或基因座处。此外，本文提供的一些基因型也与炎性肠病(IBD)如克罗恩病(CD)显著相关。这些基因型可用于为采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗选择患者或受试者。该患者可能被诊断为患有IBD、CD或两者。该受试者可能被怀疑患有IBD、CD或两者。

本文提供了本文所述基因型与临床和亚临床表型在某些个体群体中的发生率之间的关联的非限制性实际应用。例如，本公开的一些基因型可以用来预测受试者将发展为TL1A介导的炎性疾病、纤维狭窄性疾病或纤维化疾病的风险。所述基因型还可用来预测被诊断为某种形式的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病的患者是否会发展为该疾病的严重形式，例如其亚临床表型。

本文描述的基因型之间的关联的进一步实际应用包括但不限于用于为采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗选择被诊断为IBD的患者或被怀疑患有IBD的受试者的方法、系统和试剂盒，条件是该患者或受试者是本文所述基因型的携带者。另外或备选地，本文提供了本文公开的基因型与TNFSF15(TL1A)表达的变异之间的关联的实际应用。在一些情况下，所述基因型可用来鉴定可能适合于靶向TL1A疗法治疗的患者(例如，携带与TL1A升高相关的基因型的患者可能适合于采用抗TL1A疗法的治疗)。示例性病况包括克罗恩病(CD)。TL1A活性或表达的示例性抑制剂是抗TL1A抗体。在一些情况下，所述抗TL1A抗体是中和抗TL1A抗体。

本文公开的方面提供了治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1A(TL1A)活性或表达的抑制剂，条件是在从受试者获得的样品中检测到至少三种多态性的存在，其中所述至少三种多态性以至少约70％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。

在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含：rs6478109、rs56124762和rs1892231；rs6478109、rs56124762和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs56124762、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070558和rs1892231；rs6478109、rs2070558和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070558、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070561和rs1892231；rs6478109、rs2070561和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070561、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs7935393和rs1892231；rs6478109、rs7935393和rs9806914；rs6478109、rs7935393和rs7278257；rs6478109、rs7935393和rs2070557；rs6478109、rs1892231和rs9806914；rs6478109、rs1892231和rs7278257；rs6478109、rs1892231和rs2070557；rs6478109、rs9806914和rs7278257；rs6478109、rs9806914和rs2070557；rs6478109、rs7278257和rs2070557；rs7935393、rs1892231和rs9806914；rs7935393、rs1892231和rs7278257；rs7935393、rs1892231和rs2070557；rs7935393、rs9806914和rs7278257；rs7935393、rs9806914和rs2070557；rs7935393、rs7278257和rs2070557；rs1892231、rs9806914和rs7278257；rs1892231、rs9806914和rs2070557；rs1892231、rs7278257和rs2070557；或rs9806914、rs7278257和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三种多态性进一步包含第四多态性，该第四多态性包含rs16901748、rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs6478109、rs56124762和rs1892231。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs6478109、rs56124762和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs6478109、rs1892231和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs56124762、rs1892231和rs16901748。在一些实施方案中，所述连锁不平衡的代理多态性与受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况相关临床表型独立地相关。在一些实施方案中，所述临床表型是狭窄性和穿透性疾病。

在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约75％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约80％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约85％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约90％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约95％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约70％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约75％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约80％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约85％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约90％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约95％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。

在一些实施方案中，通过对所述样品进行测定来检测所述样品中的所述至少三种多态性，该测定被配置为检测对应于SEQ ID NO:1-41或57-59内的核酸位置501的至少三个核苷酸的存在。在一些实施方案中，所述测定包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序或基因型阵列。

在一些实施方案中，所述炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况包括炎性肠病、克罗恩病、阻塞性克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、肠纤维狭窄、类风湿性关节炎或原发性硬化性胆管炎。在一些实施方案中，所述克罗恩病是回肠、回结肠或结肠克罗恩病。在一些实施方案中，所述受试者对包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法、抗IL12p40疗法或其组合的标准疗法无反应或反应丧失，或处于发生对其无反应或反应丧失的风险中。在一些实施方案中，所述TL1A抑制剂是抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用附加治疗剂。

本文公开的方面提供了治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1A(TL1A)活性或表达的抑制剂，条件是在从所述受试者获得的样品中检测到至少三种多态性，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。

在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约70％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约75％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约80％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约85％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约90％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约95％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。

在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约70％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约75％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约80％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约85％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约90％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性的存在以至少约95％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。

在一些实施方案中，通过对所述样品进行测定测定来检测所述样品中的所述至少三种多态性，该测定被配置为检测对应于SEQ ID NO:1-41或57-59内的核酸位置501的至少三个核苷酸的存在。在一些实施方案中，所述测定包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序或基因型阵列。

本文公开的方面提供了治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，该方法包括：(a)通过以下方式确定患有炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的受试者是否适合用TL1A活性或表达抑制剂进行治疗：(i)从受试者获得或已经获得样品；以及(ii)对所述样品进行适合于检测至少三种多态性的测定，所述至少三种多态性以至少约70％的阳性预测值预测所述受试者表现出对TL1A活性或表达抑制剂的治疗反应；以及(b)通过向提供所述至少三种多态性的受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达的抑制剂来治疗所述受试者。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257、rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。

在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含：rs6478109、rs56124762和rs1892231；rs6478109、rs56124762和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs56124762、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070558和rs1892231；rs6478109、rs2070558和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070558、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070561和rs1892231；rs6478109、rs2070561和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070561、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs7935393和rs1892231；rs6478109、rs7935393和rs9806914；rs6478109、rs7935393和rs7278257；rs6478109、rs7935393和rs2070557；rs6478109、rs1892231和rs9806914；rs6478109、rs1892231和rs7278257；rs6478109、rs1892231和rs2070557；rs6478109、rs9806914和rs7278257；rs6478109、rs9806914和rs2070557；rs6478109、rs7278257和rs2070557；rs7935393、rs1892231和rs9806914；rs7935393、rs1892231和rs7278257；rs7935393、rs1892231和rs2070557；rs7935393、rs9806914和rs7278257；rs7935393、rs9806914和rs2070557；rs7935393、rs7278257和rs2070557；rs1892231、rs9806914和rs7278257；rs1892231、rs9806914和rs2070557；rs1892231、rs7278257和rs2070557；或rs9806914、rs7278257和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三种多态性进一步包含第四多态性，该第四多态性包含rs16901748、rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs6478109、rs56124762和rs1892231。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs6478109、rs56124762和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs6478109、rs1892231和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs56124762、rs1892231和rs16901748。

在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约70％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约75％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约80％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约85％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约90％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约95％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。

在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约70％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约75％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约80％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约85％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约90％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约95％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。

在一些实施方案中，所述炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况包括炎性肠病、克罗恩病、阻塞性克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、肠纤维狭窄、类风湿性关节炎或原发性硬化性胆管炎。在一些实施方案中，所述克罗恩病是回肠、回结肠或结肠克罗恩病。在一些实施方案中，所述TL1A活性或表达的抑制剂是抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用附加治疗剂。

在一些实施方案中，所述受试者处于对包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法、抗IL12p40疗法或其组合的标准疗法发生无反应或反应丧失的风险中。在一些实施方案中，所述连锁不平衡的代理多态性与受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况相关临床表型独立地相关。在一些实施方案中，所述临床表型是狭窄性和穿透性疾病。

本文公开的方面提供了治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，该方法包括：(a)通过以下方式确定患有炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的受试者是否适合用TL1A活性或表达抑制剂进行治疗：(i)从受试者获得或已经获得样品；以及(ii)对所述样品进行适合于检测至少三种多态性的测定，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257、rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合；以及(b)通过向所述受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达的抑制剂来治疗所述受试者。

在一些实施方案中，所述炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况包括炎性肠病、克罗恩病、阻塞性克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、肠纤维狭窄、类风湿性关节炎或原发性硬化性胆管炎。在一些实施方案中，所述克罗恩病是回肠、回结肠或结肠克罗恩病。

在一些实施方案中，所述TL1A活性或表达的抑制剂是抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用附加治疗剂。

本文公开的方面提供了治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达的抑制剂，其中所述受试者表达至少三种多态性，所述至少三种多态性包含rs16901748、rs6478109、rs56124762，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性。在一些实施方案中，所述至少三种多态性进一步包含第四多态性，该第四多态性包含rs16901748、rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约70％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约75％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约80％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约85％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约90％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约95％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约70％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约75％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约80％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约85％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约90％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性以至少约95％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，所述炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况包括炎性肠病、克罗恩病、阻塞性克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、肠纤维狭窄、类风湿性关节炎或原发性硬化性胆管炎。在一些实施方案中，所述克罗恩病是回肠、回结肠或结肠克罗恩病。在一些实施方案中，所述TL1A活性或表达的抑制剂是抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用附加治疗剂。在一些实施方案中，所述受试者处于对包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法、抗IL12p40疗法或其组合的标准疗法发生无反应或反应丧失的风险中。在一些实施方案中，所述连锁不平衡的代理多态性与受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况相关临床表型独立地相关。在一些实施方案中，所述临床表型是狭窄性和穿透性疾病。

本文公开的方面提供了方法，其包括：(a)提供从患有炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的受试者获得的样品；以及(b)用基因型分型测定检测所述样品中至少三种多态性的存在，其中所述至少三种多态性的存在以至少约70％的阳性预测值预测所述受试者对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的治疗反应。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257、rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。

在一些实施方案中，检测所述至少三种多态性包括检测对应于SEQ ID NO:1-41或57-59中至少三个内的核酸位置501的至少三个基因型。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约75％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约80％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约85％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约90％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约95％的阳性预测值预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。

在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约70％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约75％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约80％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约85％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约90％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约95％的特异性预测所述受试者将对TL1A抑制剂有治疗反应。

在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达的抑制剂，以治疗所述炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况。在一些实施方案中，所述受试者处于对包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法、抗IL12p40疗法或其组合的标准疗法发生无反应或反应丧失的风险中。在一些实施方案中，所述炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况包括炎性肠病、克罗恩病、阻塞性克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、肠纤维狭窄、类风湿性关节炎或原发性硬化性胆管炎。在一些实施方案中，所述克罗恩病是回肠、回结肠或结肠克罗恩病。

在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含：rs6478109、rs56124762和rs1892231；rs6478109、rs56124762和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs56124762、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070558和rs1892231；rs6478109、rs2070558和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070558、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070561和rs1892231；rs6478109、rs2070561和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070561、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs7935393和rs1892231；rs6478109、rs7935393和rs9806914；rs6478109、rs7935393和rs7278257；rs6478109、rs7935393和rs2070557；rs6478109、rs1892231和rs9806914；rs6478109、rs1892231和rs7278257；rs6478109、rs1892231和rs2070557；rs6478109、rs9806914和rs7278257；rs6478109、rs9806914和rs2070557；rs6478109、rs7278257和rs2070557；rs7935393、rs1892231和rs9806914；rs7935393、rs1892231和rs7278257；rs7935393、rs1892231和rs2070557；rs7935393、rs9806914和rs7278257；rs7935393、rs9806914和rs2070557；rs7935393、rs7278257和rs2070557；rs1892231、rs9806914和rs7278257；rs1892231、rs9806914和rs2070557；rs1892231、rs7278257和rs2070557；或rs9806914、rs7278257和rs2070557。在一些实施方案中，所述至少三种多态性进一步包含第四多态性，该第四多态性包含rs16901748、rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或其组合。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs6478109、rs56124762和rs1892231。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs6478109、rs56124762和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs6478109、rs1892231和rs16901748。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs56124762、rs1892231和rs16901748。在一些实施方案中，所述连锁不平衡的代理多态性与受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况相关临床表型独立地相关。在一些实施方案中，所述临床表型是狭窄性和穿透性疾病。

本文公开的方面提供了方法，其包括：(a)提供从患有炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的受试者获得的样品；以及(b)采用基因型分型测定检测所述样品中至少三种多态性的存在，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257、rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。

在一些实施方案中，检测所述至少三种多态性包括检测对应于SEQ ID NO:1-41或57-59中至少三个内的核酸位置501的至少三个基因型。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约70％的阳性预测值预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约75％的阳性预测值预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约80％的阳性预测值预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约85％的阳性预测值预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约90％的阳性预测值预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约95％的阳性预测值预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。

在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约70％的特异性预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约75％的特异性预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约80％的特异性预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约85％的特异性预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约90％的特异性预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。在一些实施方案中，至少三种多态性的存在以至少约95％的特异性预测受试者对采用TL1A抑制剂的治疗的治疗反应。

本文公开的方面提供了计算机实现的方法，其包括：(a)接收患有炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的受试者的基因型数据；以及(b)分析所述基因型数据以检测至少三个基因型的存在，所述至少三个基因型以至少约70％的阳性预测值预测所述受试者对采用肿瘤坏死因子样细胞因子1A(TL1A)活性或表达抑制剂的治疗的治疗反应，以治疗所述炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况。在一些实施方案中，所述至少三个基因型包含至少三种多态性，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。

在一些实施方案中，方法进一步包括生成TNFSF15谱，其包含对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的治疗反应的阳性、阴性或不确定结果。

在一些实施方案中，以至少约70％的阳性预测值确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。在一些实施方案中，以至少约75％的阳性预测值确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。在一些实施方案中，以至少约80％的阳性预测值确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。在一些实施方案中，以至少约85％的阳性预测值确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。在一些实施方案中，以至少约90％的阳性预测值确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。在一些实施方案中，以至少约95％的阳性预测值确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。

在一些实施方案中，以至少约70％的特异性确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。在一些实施方案中，以至少约75％的特异性确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。在一些实施方案中，以至少约80％的特异性确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。在一些实施方案中，以至少约85％的特异性确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。在一些实施方案中，以至少约90％的特异性确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。在一些实施方案中，以至少约95％的特异性确定所述受试者将对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗有治疗反应的可能性。

在一些实施方案中，方法进一步包括生成包含TNFSF15谱的报告以显示给用户。在一些实施方案中，所述炎性、纤维化和纤维狭窄性疾病或病况包括炎性肠病、克罗恩病、阻塞性克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、肠纤维狭窄、类风湿性关节炎或原发性硬化性胆管炎。在一些实施方案中，所述克罗恩病是回肠、回结肠或结肠克罗恩病。在一些实施方案中，所述TL1A活性或表达的抑制剂是抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域。在一些实施方案中，所述连锁不平衡的代理多态性与受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况相关临床表型独立地相关。在一些实施方案中，所述临床表型是狭窄性和穿透性疾病。

本文公开的方面提供了试剂盒，其包含：(a)至少三个引物对，每个引物对包含第一引物和第二引物，其中所述第一引物包含与SEQ ID NO:1-41或57-59的核苷酸490-500相对应的至少10个连续核酸，并且其中所述第二引物包含与SEQ ID NO:1-41或57-59的反向互补序列的核苷酸490-500相对应的至少10个连续核酸；以及(b)至少三种多核苷酸分子，每种多核苷酸分子包含可检测部分，其中所述多核苷酸分子包含含有与SEQ ID NO:1-41或57-59的核苷酸位置501相对应的核苷酸的核酸序列。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于为采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗选择患有炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的患者，条件是在从所述患者获得的样品中检测到所述至少三种多态性的存在。

本文公开的方面提供了试剂盒，其包含：(a)第一引物对，其包含在SEQ ID NO:364101-364110任一个中提供的第一正向引物和在SEQ ID NO:364111-364120任一个中提供的相应第一反向引物；(b)第二引物对，其包含在SEQ ID NO:364101-364110任一个中提供的第二正向引物和在SEQ ID NO:364111-364120任一个中提供的相应第二反向引物；(c)第三引物对，其包含在SEQ ID NO:364101-364110任一个中提供的第三正向引物和在SEQID NO:364111-364120任一个中提供的相应第三反向引物，其中所述第一引物对、第二引物对和第三引物对不相同；以及(d)至少三种多核苷酸分子，每种多核苷酸分子包含可检测部分，其中所述多核苷酸分子包含含有与SEQ ID NO:1-41或57-59的核苷酸位置501相对应的核苷酸的核酸序列。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于为采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗选择患有炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的患者，条件是在从所述患者获得的样品中检测到所述至少三种多态性的存在。

本文公开的方面提供了为采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗选择患有炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的患者的方法，所述方法包括：(a)使用本公开的试剂盒测定从所述受试者获得的样品；(b)检测所述样品中的至少三个基因型；以及(c)选择患者进行采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗，以治疗所述受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述患者施用TL1A活性或表达的抑制剂，以治疗所述受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况。

本公开的方面提供了一种非暂时性计算机可读介质，其包含在被一个或多个计算机处理器执行时实现上文或本文别处所述的任何方法的机器可执行代码。

本公开的方面提供了一种系统，其包含一个或多个计算机处理器和与之耦合的计算机存储器。所述计算机存储器包含在被一个或多个计算机处理器执行时实现上文或本文别处所述的任何方法的机器可执行代码。

本文提供的方面提供了治疗受试者的炎性、纤维化和纤维狭窄性疾病或病况中的至少一种的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达抑制剂，条件是在从所述受试者获得的样品中检测到基因型的存在，该基因型包含表1中提供的至少三种多态性。在一些实施方案中，所述至少三种多态性选自rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs1892231、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs6478109、rs7278257和rs11221332。在一些实施方案中，所述至少三种多态性选自rs11897732处的“G”等位基因、rs6740739处的“A”等位基因、rs17796285处的“G”等位基因、rs7935393处的“A”等位基因、rs12934476处的“G”等位基因、rs12457255处的“A”等位基因、rs2070557处的“A”等位基因、rs4246905处的“A”等位基因、rs10974900处的“A”等位基因、rs12434976处的“C”等位基因、rs16901748处的“A”等位基因、rs2815844处的“A”等位基因、rs889702处的“G”等位基因、rs2409750处的“C”等位基因、rs1541020处的“A”等位基因、rs4942248处的“T”等位基因、rs12934476处的“G”等位基因、rs12457255处的“A”等位基因、rs2297437处的“A”等位基因、rs41309367处的“G”等位基因、rs10733509处的“A”等位基因、rs10750376处的“G”等位基因、rs10932456处的“G”等位基因、rs1326860处的“A”等位基因、rs1528663处的“G”等位基因、rs1892231处的“C”等位基因、rs951279处的“A”等位基因、rs9806914处的“A”等位基因、rs7935393处的“A”等位基因、rs1690492处的“G”等位基因、rs420726处的“A”等位基因、rs7759385处的“T”等位基因、rs10974900处的“A”等位基因、rs1326860处的“A”等位基因、rs2548147处的“C”等位基因、rs2815844处的“A”等位基因、rs889702处的“G”等位基因、rs9806914处的“A”等位基因、rs6478109处的“A”等位基因、rs7278257处的“C”等位基因和rs11221332处的“A”等位基因。在一些实施方案中，所述至少三种多态性中的多态性包含表1中提供的次要等位基因。在一些实施方案中，所述至少三种多态性中的多态性包含表1中提供的主要等位基因。在一些实施方案中，所述基因型是杂合的。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和rs1892231。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs1892231和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs1892231和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs1892231和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs9806914和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs9806914和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_21_44478192和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs1892231和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs1892231和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs1892231和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs9806914和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs9806914和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、imm_21_44478192和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs9806914和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs9806914和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、imm_21_44478192和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs9806914、imm_21_44478192和imm_21_44479552。在一些实施方案中，通过以下过程在从所述受试者获得的样品中检测所述至少三种多态性：(a)对从所述受试者获得的样品进行被配置为检测SEQ IDNO:1-41或57-59内至少三个核酸序列中的至少10个连续核酸分子的测定，所述至少10个连续核酸分子在SEQ ID NO:1-41或57-59内的核位置251或501处包含风险等位基因；以及(b)检测SEQ ID NO:1-41或57-59内至少三个核酸序列中的至少10个连续核酸分子。在一些实施方案中，所述测定选自聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来检测。在一些实施方案中，所述疾病或病况选自炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、阻塞性CD、溃疡性结肠炎(UC)、肠纤维化、肠纤维狭窄和原发性硬化性胆管炎。在一些实施方案中，所述CD是回肠、回结肠或结肠CD。在一些实施方案中，所述受试者对标准疗法无反应或反应丧失，或处于发生对其无反应或反应丧失的风险中，该标准疗法选自糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺和细胞毒素。在一些实施方案中，所述TL1A抑制剂是抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体与参考抗体结合人TL1A的相同区域，该参考抗体选自表2B。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是中和TL1A抗体或抗原结合片段。

本文公开的方面提供了为采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗选择受试者的方法，所述方法包括：(a)使包含遗传物质的从受试者获得的样品与测定接触，该测定适合于检测基因型的存在，该基因型包含表1中提供的至少三种多态性；以及(b)选择受试者以进行采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗，条件是在(a)中检测到所述基因型的存在。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用或开出治疗有效量的TL1A活性或表达的抑制剂。在一些实施方案中，方法进一步包括确定所述受试者是否处于发生对标准疗法无反应或反应丧失的风险中，该标准疗法选自糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺和细胞毒素。在一些实施方案中，所述TL1A抑制剂是抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体与参考抗体结合人TL1A的相同区域，该参考抗体选自表2B。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是中和TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，所述至少三种多态性选自rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs1892231、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs6478109、rs7278257和rs11221332。在一些实施方案中，所述至少三种多态性中的多态性包含表1中提供的次要等位基因。在一些实施方案中，所述至少三种多态性中的多态性包含表1中提供的主要等位基因。在一些实施方案中，所述基因型是杂合的。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的。在一些实施方案中，所述至少三种多态性选自rs11897732处的“G”等位基因、rs6740739处的“A”等位基因、rs17796285处的“G”等位基因、rs7935393处的“A”等位基因、rs12934476处的“G”等位基因、rs12457255处的“A”等位基因、rs2070557处的“A”等位基因、rs4246905处的“A”等位基因、rs10974900处的“A”等位基因、rs12434976处的“C”等位基因、rs16901748处的“A”等位基因、rs2815844处的“A”等位基因、rs889702处的“G”等位基因、rs2409750处的“C”等位基因、rs1541020处的“A”等位基因、rs4942248处的“T”等位基因、rs12934476处的“G”等位基因、rs12457255处的“A”等位基因、rs2297437处的“A”等位基因、rs41309367处的“G”等位基因、rs10733509处的“A”等位基因、rs10750376处的“G”等位基因、rs10932456处的“G”等位基因、rs1326860处的“A”等位基因、rs1528663处的“G”等位基因、rs1892231处的“C”等位基因、rs951279处的“A”等位基因、rs9806914处的“A”等位基因、rs7935393处的“A”等位基因、rs1690492处的“G”等位基因、rs420726处的“A”等位基因、rs7759385处的“T”等位基因、rs10974900处的“A”等位基因、rs1326860处的“A”等位基因、rs2548147处的“C”等位基因、rs2815844处的“A”等位基因、rs889702处的“G”等位基因、rs9806914处的“A”等位基因、rs6478109处的“A”等位基因、rs7278257处的“C”等位基因和rs11221332处的“A”等位基因。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和rs1892231。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs1892231和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs1892231和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs1892231和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs9806914和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs9806914和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_21_44478192和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs1892231和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs1892231和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs1892231和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs9806914和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs9806914和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、imm_21_44478192和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs9806914和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs9806914和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、imm_21_44478192和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs9806914、imm_21_44478192和imm_21_44479552。

本文公开的方面提供了治疗受试者的炎性、纤维化和纤维狭窄性疾病或病况中的至少一种的方法，该方法包括：(a)确定受试者是否对标准疗法无反应或反应丧失，或处于发生对其无反应或反应丧失的风险中；(b)通过以下过程确定所述受试者是否适合于采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗：(i)使从所述受试者获得的样品与适合于检测基因型的存在的测定接触，该基因型包含至少三种选自表1的多态性；以及(ii)检测从所述受试者获得的样品中的基因型；以及(c)如果确定所述受试者没有对标准疗法无反应或反应丧失，或没有处于发生对其无反应或反应丧失的风险中，则通过向所述受试者施用治疗有效量的标准疗法来治疗所述受试者；以及(d)如果确定所述受试者对标准疗法无反应或反应丧失，或处于发生对其无反应或反应丧失的风险中，并且确定所述受试者适合于采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗，则通过向所述受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达抑制剂来治疗所述受试者。在一些实施方案中，所述至少三种多态性选自rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs1892231、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs6478109、rs7278257和rs11221332。在一些实施方案中，所述至少三种多态性中的多态性包含表1中提供的次要等位基因。在一些实施方案中，所述至少三种多态性中的多态性包含表1中提供的主要等位基因。在一些实施方案中，所述基因型是杂合的。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的。在一些实施方案中，所述至少三种多态性选自rs11897732处的“G”等位基因、rs6740739处的“A”等位基因、rs17796285处的“G”等位基因、rs7935393处的“A”等位基因、rs12934476处的“G”等位基因、rs12457255处的“A”等位基因、rs2070557处的“A”等位基因、rs4246905处的“A”等位基因、rs10974900处的“A”等位基因、rs12434976处的“C”等位基因、rs16901748处的“A”等位基因、rs2815844处的“A”等位基因、rs889702处的“G”等位基因、rs2409750处的“C”等位基因、rs1541020处的“A”等位基因、rs4942248处的“T”等位基因、rs12934476处的“G”等位基因、rs12457255处的“A”等位基因、rs2297437处的“A”等位基因、rs41309367处的“G”等位基因、rs10733509处的“A”等位基因、rs10750376处的“G”等位基因、rs10932456处的“G”等位基因、rs1326860处的“A”等位基因、rs1528663处的“G”等位基因、rs1892231处的“C”等位基因、rs951279处的“A”等位基因、rs9806914处的“A”等位基因、rs7935393处的“A”等位基因、rs1690492处的“G”等位基因、rs420726处的“A”等位基因、rs7759385处的“T”等位基因、rs10974900处的“A”等位基因、rs1326860处的“A”等位基因、rs2548147处的“C”等位基因、rs2815844处的“A”等位基因、rs889702处的“G”等位基因、rs9806914处的“A”等位基因、rs6478109处的“A”等位基因、rs7278257处的“C”等位基因和rs11221332处的“A”等位基因。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和rs1892231。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_11_127948309和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs1892231和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs1892231和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs1892231和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs9806914和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、rs9806914和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_9_116608587、imm_21_44478192和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs1892231和rs9806914。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs1892231和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs1892231和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs9806914和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、rs9806914和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含imm_11_127948309、imm_21_44478192和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs9806914和imm_21_44478192。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs9806914和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs1892231、imm_21_44478192和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述至少三种多态性包含rs9806914、imm_21_44478192和imm_21_44479552。在一些实施方案中，所述标准疗法选自糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺和细胞毒素。

基于仅示出并描述了本公开的说明性实施方案的以下详细描述，本公开的其他方面和优点对本领域技术人员而言将变得显而易见。应当认识到，本公开能够具有其他不同的实施方案，并且其若干细节能够在各个明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开内容。因此，附图和说明书在本质上将被视为说明性的，而非限制性的。

援引并入

本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。如果通过引用而并入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容存在矛盾，则本说明书旨在取代和/或优先于任何这样的矛盾材料。

附图说明

本发明构思的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图(在本文中也称为“图”)，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在这些附图中：

图1显示了根据本公开的实施方案的工作流程，其用于处理从受试者获得的生物样品，以告知用于治疗受试者的疾病或病况的治疗剂的选择。

图2显示了根据本公开的实施方案的计算机实现的工作流程，其用于基于对来自受试者的基因型数据的分析给用户如医生生成包含受试者的TNFSF15谱的电子报告。

图3显示了被编程或以其他方式配置为实现本文提供的方法的计算机系统。

图4显示了根据本公开的实施方案用于生成TNFSF15谱的计算机实现的工作流程。

图5A-5C显示了在我们的TL1A伴随诊断(CDx)数据集中的聚类分析，图5A显示了簇1，图5B显示了簇2，图5C显示了簇3，均来自TL1A CDx数据集。

图6显示了来自图5A-5C的3个簇被缩减成2个簇(左侧显示高TL1A表达簇)(右侧显示低TL1A表达簇)。

具体实施方式

本文提供了用于鉴定可能适合用肿瘤坏死因子(配体)超家族成员15(TL1A)活性或表达的抑制剂治疗的受试者的方法、系统和试剂盒，条件是该受试者是基因型的携带者。受试者可以是患者，其可能被诊断为患有炎性疾病、纤维狭窄性疾病或纤维化疾病，如炎性肠病(IBD)或克罗恩病(CD)。受试者可能不是患者，但可能被怀疑患有炎性疾病、纤维狭窄性疾病或纤维化疾病。在一些情况下，基因型可用于表征由TL1A介导的炎性、纤维狭窄性或纤维化疾病或病况。在一些实施方案中，如果检测到基因型，则通过向受试者施用TL1A活性或表达抑制剂(例如，抗TL1A抗体)来治疗受试者。在一些情况下，需要将受试者鉴定为适合于采用活性或表达抑制剂的治疗，以便向受试者施用抑制剂。

参见图1，在一些实施方案中，本公开的方法、系统和试剂盒包括以下步骤：提供来自受试者的颊拭子样品101，任选地通过处理该样品从样品中纯化DNA 102，测定任选地处理的样品以检测样品中至少三个基因座的基因型103，处理所述基因型以产生TNFSF15谱104，并基于TNFSF15谱选择用于治疗受试者的疾病或病症的疗法105。

使用合适的基因型分型装置(例如，阵列、测序)检测本文所述的基因型。在一些情况下，样品间接或直接地从受试者或患者获得。在一些情况下，样品可由受试者获得。在其他情况下，样品可由医疗保健专业人员如护士或医生获得。样品可以来源于几乎任何含有遗传信息的生物流体或组织，如血液。

本文公开的受试者可以是哺乳动物，例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、非人灵长类动物或农场动物。在一些情况下，该受试者是人。在一些情况下，该受试者罹患与本文公开的疾病或病况有关的症状(例如，腹痛、绞痛、腹泻、直肠出血、发热、体重减轻、疲劳、食欲不振、脱水和营养不良、贫血或溃疡)。

在一些实施方案中，所述受试者易感或遭受硫嘌呤毒性或由硫嘌呤毒性引起的疾病(如胰腺炎或白细胞减少症)。该受试者可能具有或怀疑具有对标准治疗(例如，抗TNFα疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺或细胞毒素)的无反应或反应丧失。

本文公开的疾病或病况可以是炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病。在一些情况下，该疾病或病况是TL1A介导的疾病或病况。术语“TL1A介导的疾病或病况”是指至少部分地由TL1A信号传导驱动的疾病或病况病理学或发病机理。在一些情况下，该疾病或病况是免疫介导的疾病或病况，例如由TL1A介导的疾病或病况。

在一些实施方案中，所述疾病或病况是至少部分由TL1A信号传导介导的炎性疾病或病况。炎性疾病的非限制性实例包括变态反应、强直性脊柱炎、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性疾病或病症、癌症、乳糜泻、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性消化性溃疡、囊性纤维化、糖尿病(例如，1型糖尿病和2型糖尿病)、肾小球肾炎、痛风、肝炎(例如，活动性肝炎)、免疫介导的疾病或病症、炎性肠病(IBD)如克罗恩病和溃疡性结肠炎、肌炎、骨关节炎、盆腔炎性疾病(PID)、多发性硬化、衰老的神经变性疾病、牙周病(例如，牙周炎)、灌注前损伤、移植排斥、银屑病、肺纤维化、风湿性疾病、硬皮病、鼻窦炎、肺结核。

在一些实施方案中，所述疾病或病况是至少部分由TL1A信号传导介导的自身免疫性疾病。自身免疫性疾病或病症的非限制性实例包括失弛缓症、Addison病、成人Still病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性家族性自主神经功能障碍、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元性神经病(AMAN)、Baló病、Behcet病、良性粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、Castleman病(CD)、乳糜泻、Chagas病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、Churg-Strauss综合征(CSS)或嗜伊红细胞性肉芽肿病(EGPA)、瘢痕性类天疱疮、Cogan综合征、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇心肌炎、CREST综合征、克罗恩病、疱疹性皮炎、皮肌炎、Devic病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、Dressler综合征、子宫内膜异位、嗜酸细胞性食管炎(EoE)、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、原发性混合性冷球蛋白血症、Evans综合征、纤维肌痛、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、Goodpasture综合征、肉芽肿伴多血管炎、Graves病、Guillain-Barre综合征、桥本甲状腺炎、溶血性贫血、Henoch-Schonlein紫癜(HSP)、妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮(PG)、化脓性汗腺炎(HS)(反常性痤疮)、低丙种球蛋白血症、IgA肾病、IgG4相关性硬化病、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、包涵体肌炎(IBM)、间质性膀胱炎(IC)、青少年关节炎、青少年糖尿病(1型糖尿病)、青少年肌炎(JM)、川崎病、Lambert-Eaton综合征、白细胞破坏性脉管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA病(LAD)、狼疮、慢性莱姆病、Meniere病、显微镜下多血管炎(MPA)、混合结缔组织病(MCTD)、蚕蚀性角膜溃疡、Mucha-Habermann病、多灶性运动神经病(MMN)或MMNCB、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、嗜睡症、新生儿狼疮、视神经脊髓炎、中性粒细胞减少症、眼瘢痕性天疱疮、视神经炎、复发性风湿病(PR)、PANDAS、副肿瘤性小脑变性(PCD)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、Parry-Romberg综合征、睫状体平坦部炎(周边葡萄膜炎)、Parsonage-Turner综合征、天疱疮、周围神经病、静脉周围性脑脊髓炎、恶性贫血(PA)、POEMS综合征、结节性多发性动脉炎、多腺综合征I型、多腺综合征II型、多腺综合征III型、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、孕酮性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、纯红细胞再生障碍(PRCA)、坏疽性脓皮病、雷诺现象、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、复发性多发性软骨炎、不宁腿综合征(RLS)、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、Schmidt综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征(SPS)、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、Susac综合征、交感性眼炎(SO)、Takayasu动脉炎、颞动脉炎/巨细胞性动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、Tolosa-Hunt综合征(THS)、横断性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎(UC)、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、白癜风和Vogt-Koyanagi-Harada病。

在一些实施方案中，所述疾病或病况是至少部分由TL1A信号传导介导的癌症。癌症的非限制性实例包括腺样囊性癌、肾上腺癌、淀粉样变性、肛门癌、共济失调-毛细血管扩张症、非典型痣综合征、基底细胞癌、胆管癌、Birt Hogg Dube综合征、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、结直肠癌、导管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、HER2阳性乳腺癌、胰岛细胞瘤、幼年息肉病综合征、肾癌、喉癌、急性淋巴母细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病AML、成人白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、肝癌、小叶癌、肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性神经胶质瘤、黑素瘤、脑膜瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、鼻咽癌、神经内分泌肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、腹膜癌、Peutz-Jeghers综合征、垂体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、卡波氏肉瘤、皮肤癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺瘤、甲状腺癌、子宫(子宫内膜)癌、阴道癌和肾母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述疾病或病况是炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)。受试者可能患有孤立的或与炎性疾病组合的纤维化、纤维狭窄或纤维化疾病。在一些情况下，该CD是重度CD。该重度CD可能是由导致肠壁瘢痕组织形成(纤维狭窄)和/或肿胀的炎症引起的。在一些情况下，该重度CD的特征是存在纤维化狭窄和/或炎性狭窄。狭窄可以通过计算机断层扫描肠描记术(CTE)和磁共振成像肠描记术(MRE)来确定。所述疾病或病况可以表征为难治性的，这在某些情况下意味着该疾病对标准治疗(例如，抗-TNFα疗法)具有抗性。标准治疗的非限制性实例包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗(vedolizumab))、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗(ustekinumab))、沙利度胺和细胞毒素。

基因型

本文公开了通过分析样品中的遗传物质可以在从受试者获得的样品中检测的基因型。在一些情况下，该受试者可以是人。在一些实施方案中，该遗传物质获自患有本文公开的疾病或病况的受试者。在一些情况下，该遗传物质获自血液、血清、血浆、汗液、毛发、眼泪、尿液和本领域技术人员已知的其他技术。在一些情况下，例如从受试者的肠道的活检获得遗传物质。

本公开的基因型包含作为脱氧核糖核酸(DNA)的遗传物质。在一些情况下，该基因型包含变性的DNA分子或其片段。在一些情况下，该基因型包含选自以下的DNA：基因组DNA、病毒DNA、线粒体DNA、质粒DNA、扩增的DNA、环状DNA、循环DNA、无细胞DNA或外泌体DNA。在一些情况下，该DNA是单链DNA(ssDNA)、双链DNA、变性双链DNA、合成DNA及其组合。环状DNA可以被切割或片段化。

本文公开的基因型在本文所述的基因或遗传基因座处包含至少一种多态性。在一些情况下，所述基因或基因座选自肿瘤坏死因子(配体)超家族成员15(TNFSF15)、含THADA犰狳重复序列(THADA)、Pleckstrin同源物、含MyTH4和FERM结构域H2(PLEKHH2)、XK相关6(XKR6)、肌管蛋白相关蛋白9(MTMR9)、ETS原癌基因1、转录因子(ETS1)、含C型凝集素结构域16A(CLEC16A)、细胞因子信号传导抑制因子1(SOCS1)、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)、诱导型T细胞共刺激配体(ICOSLG)、Janus激酶2(JAK2)、连环蛋白Delta 2(CTNND2)、G蛋白信号转导调节物7(RGS7)、RNA结合Fox-1同源物1(RBFOX1)、RNA结合基序蛋白17(RBM17)、6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)、外-NOX二硫化物-硫醇交换物1(ENOX1)、含卷曲螺旋结构域122(CCDC122)、端粒延伸解旋酶的调节物1(RTEL1)、TNF受体超家族成员6b(TNFRSF6B)、GLIS家族锌指3(GLIS3)、溶质载体家族1成员1(SLC1A1)、IKAROS家族锌指2(IKZF2)、脂肪酰基辅酶A还原酶1(FAR1)、Spondin 1(SPON1)、丛蛋白A2(PLXNA2)、MIR205宿主基因(MIR205HG)、含C型凝集素结构域16A(CLEC16A)、PR/SET结构域14(PRDM)、自噬相关5(ATG5)和前列腺素E受体4(PTGER4)。在一些情况下，该基因或基因座包括表1中提供的基因或基因座。在一些情况下，本文公开的基因型是单元型。在一些情况下，该基因型包含特定的多态性、与其连锁不平衡(LD)的多态性或其组合。在一些情况下，LD由至少或大约0.70、0.75、0.80、0.85、0.90或1.0的r²来定义。本文公开的基因型可包含至少或大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30种或更多种多态性。在优选的实施方案中，本文公开的基因型包含3种多态性的组合，例如表1中提供的那些的组合。

本文所述的多态性可以是单核苷酸多态性或插入缺失(插入/缺失)。在一些情况下，该多态性是至少一个核碱基的插入或缺失(例如，插入缺失)。在一些情况下，该基因型可包含拷贝数变异(CNV)，其为给定群体中个体之间的核酸序列数目的变异。在一些情况下，该CNV包含至少或大约两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、二十个、三十个、四十个或五十个核酸分子。在一些情况下，该基因型是杂合的。在一些情况下，该基因型是纯合的。

在以下实施方案中，本文公开了本文公开的基因型：

1.在基因或遗传基因座处包含至少一种多态性的基因型。

2.实施方案1的基因型，其包含表1中提供的多态性。

3.实施方案1-2的基因型，其为杂合的。

4.实施方案1-2的基因型，其为纯合的。

5.实施方案1-4的基因型，其中所述基因型包括至少两种多态性。

6.实施方案1-4的基因型，其中所述基因型包括至少三种多态性。

7.实施方案1-4的基因型，其中所述基因型包括至少四种多态性。

8.实施方案1的基因型，其包含与表1中提供的多态性连锁不平衡的多态性。

9.实施方案8的基因型，其中LD由(i)D’值至少约0.70，或(ii)D’值为0和r²值至少约0.70来定义。

10.实施方案8的基因型，其中LD由(i)D’值至少约0.80，或(ii)D’值为0和r²值至少约0.80来定义。

11.实施方案8的基因型，其中LD由(i)D’值至少约0.90，或(ii)D’值为0和r²值至少约0.90来定义。

12.实施方案8的基因型，其中LD由(i)D’值至少约0.95，或(ii)D’值为0和r²值至少约0.95来定义。

13.实施方案1-12的基因型，其中所述基因或基因座选自肿瘤坏死因子(配体)超家族成员15(TNFSF15)、含THADA犰狳重复序列(THADA)、Pleckstrin同源物、含MyTH4和FERM结构域H2(PLEKHH2)、XK相关6(XKR6)、肌管蛋白相关蛋白9(MTMR9)、ETS原癌基因1、转录因子(ETS1)、含C型凝集素结构域16A(CLEC16A)、细胞因子信号传导抑制因子1(SOCS1)、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)、诱导型T细胞共刺激配体(ICOSLG)、Janus激酶2(JAK2)、连环蛋白Delta 2(CTNND2)、G蛋白信号转导调节物7(RGS7)、RNA结合Fox-1同源物1(RBFOX1)、RNA结合基序蛋白17(RBM17)、6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)、外-NOX二硫化物-硫醇交换物1(ENOX1)、含卷曲螺旋结构域122(CCDC122)、端粒延伸解旋酶的调节物1(RTEL1)、TNF受体超家族成员6b(TNFRSF6B)、GLIS家族锌指3(GLIS3)、溶质载体家族1成员1(SLC1A1)、IKAROS家族锌指2(IKZF2)、脂肪酰基辅酶A还原酶1(FAR1)、Spondin 1(SPON1)、丛蛋白A2(PLXNA2)、MIR205宿主基因(MIR205HG)、含C型凝集素结构域16A(CLEC16A)、PR/SET结构域14(PRDM)、自噬相关5(ATG5)和前列腺素E受体4(PTGER4)。

14.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自以下的多态性：

(1)rs16901748、rs7759385、rs4246905；

(2)rs16901748、rs7759385、rs7935393；

(3)rs16901748、rs7759385、rs1892231；

(4)rs16901748、rs7759385、rs12934476；

(5)rs16901748、rs7759385、rs9806914；

(6)rs16901748、rs7759385、rs2297437；

(7)rs16901748、rs7759385、rs2070557；

(8)rs16901748、rs7759385、rs7278257；

(9)rs16901748、rs7759385、rs11221332；

(10)rs16901748、rs7759385、rs41309367；

(11)rs16901748、rs7759385、rs6478109；

(12)rs16901748、rs4246905、rs7935393；

(13)rs16901748、rs4246905、rs1892231；

(14)rs16901748、rs4246905、rs12934476；

(15)rs16901748、rs4246905、rs9806914；

(16)rs16901748、rs4246905、rs2297437；

(17)rs16901748、rs4246905、rs2070557；

(18)rs16901748、rs4246905、rs7278257；

(19)rs16901748、rs4246905、rs11221332；

(20)rs16901748、rs4246905、rs41309367；

(21)rs16901748、rs4246905、rs6478109；

(22)rs16901748、rs7935393、rs1892231；

(23)rs16901748、rs7935393、rs12934476；

(24)rs16901748、rs7935393、rs9806914；

(25)rs16901748、rs7935393、rs2297437；

(26)rs16901748、rs7935393、rs2070557；

(27)rs16901748、rs7935393、rs7278257；

(28)rs16901748、rs7935393、rs11221332；

(29)rs16901748、rs7935393、rs41309367；

(30)rs16901748、rs7935393、rs6478109；

(31)rs16901748、rs1892231、rs12934476；

(32)rs16901748、rs1892231、rs9806914；

(33)rs16901748、rs1892231、rs2297437；

(34)rs16901748、rs1892231、rs2070557；

(35)rs16901748、rs1892231、rs7278257；

(36)rs16901748、rs1892231、rs11221332；

(37)rs16901748、rs1892231、rs41309367；

(38)rs16901748、rs1892231、rs6478109；

(39)rs16901748、rs12934476、rs9806914；

(40)rs16901748、rs12934476、rs2297437；

(41)rs16901748、rs12934476、rs2070557；

(42)rs16901748、rs12934476、rs7278257；

(43)rs16901748、rs12934476、rs11221332；

(44)rs16901748、rs12934476、rs41309367；

(45)rs16901748、rs12934476、rs6478109；

(46)rs16901748、rs9806914、rs2297437；

(47)rs16901748、rs9806914、rs2070557；

(48)rs16901748、rs9806914、rs7278257；

(49)rs16901748、rs9806914、rs11221332；

(50)rs16901748、rs9806914、rs41309367；

(51)rs16901748、rs9806914、rs6478109；

(52)rs16901748、rs2297437、rs2070557；

(53)rs16901748、rs2297437、rs7278257；

(54)rs16901748、rs2297437、rs11221332；

(55)rs16901748、rs2297437、rs41309367；

(56)rs16901748、rs2297437、rs6478109；

(57)rs16901748、rs2070557、rs7278257；

(58)rs16901748、rs2070557、rs11221332；

(59)rs16901748、rs2070557、rs41309367；

(60)rs16901748、rs2070557、rs6478109；

(61)rs16901748、rs7278257、rs11221332；

(62)rs16901748、rs7278257、rs41309367；

(63)rs16901748、rs7278257、rs6478109；

(64)rs16901748、rs11221332、rs41309367；

(65)rs16901748、rs11221332、rs6478109；

(66)rs16901748、rs41309367、rs6478109；

(67)rs7759385、rs4246905、rs7935393；

(68)rs7759385、rs4246905、rs1892231；

(69)rs7759385、rs4246905、rs12934476；

(70)rs7759385、rs4246905、rs9806914；

(71)rs7759385、rs4246905、rs2297437；

(72)rs7759385、rs4246905、rs2070557；

(73)rs7759385、rs4246905、rs7278257；

(74)rs7759385、rs4246905、rs11221332；

(75)rs7759385、rs4246905、rs41309367；

(76)rs7759385、rs4246905、rs6478109；

(77)rs7759385、rs7935393、rs1892231；

(78)rs7759385、rs7935393、rs12934476；

(79)rs7759385、rs7935393、rs9806914；

(80)rs7759385、rs7935393、rs2297437；

(81)rs7759385、rs7935393、rs2070557；

(82)rs7759385、rs7935393、rs7278257；

(83)rs7759385、rs7935393、rs11221332；

(84)rs7759385、rs7935393、rs41309367；

(85)rs7759385、rs7935393、rs6478109；

(86)rs7759385、rs1892231、rs12934476；

(87)rs7759385、rs1892231、rs9806914；

(88)rs7759385、rs1892231、rs2297437；

(89)rs7759385、rs1892231、rs2070557；

(90)rs7759385、rs1892231、rs7278257；

(91)rs7759385、rs1892231、rs11221332；

(92)rs7759385、rs1892231、rs41309367；

(93)rs7759385、rs1892231、rs6478109；

(94)rs7759385、rs12934476、rs9806914；

(95)rs7759385、rs12934476、rs2297437；

(96)rs7759385、rs12934476、rs2070557；

(97)rs7759385、rs12934476、rs7278257；

(98)rs7759385、rs12934476、rs11221332；

(99)rs7759385、rs12934476、rs41309367；

(100)rs7759385、rs12934476、rs6478109；

(101)rs7759385、rs9806914、rs2297437；

(102)rs7759385、rs9806914、rs2070557；

(103)rs7759385、rs9806914、rs7278257；

(104)rs7759385、rs9806914、rs11221332；

(105)rs7759385、rs9806914、rs41309367；

(106)rs7759385、rs9806914、rs6478109；

(107)rs7759385、rs2297437、rs2070557；

(108)rs7759385、rs2297437、rs7278257；

(109)rs7759385、rs2297437、rs11221332；

(110)rs7759385、rs2297437、rs41309367；

(111)rs7759385、rs2297437、rs6478109；

(112)rs7759385、rs2070557、rs7278257；

(113)rs7759385、rs2070557、rs11221332；

(114)rs7759385、rs2070557、rs41309367；

(115)rs7759385、rs2070557、rs6478109；

(116)rs7759385、rs7278257、rs11221332；

(117)rs7759385、rs7278257、rs41309367；

(118)rs7759385、rs7278257、rs6478109；

(119)rs7759385、rs11221332、rs41309367；

(120)rs7759385、rs11221332、rs6478109；

(121)rs7759385、rs41309367、rs6478109；

(122)rs4246905、rs7935393、rs1892231；

(123)rs4246905、rs7935393、rs12934476；

(124)rs4246905、rs7935393、rs9806914；

(125)rs4246905、rs7935393、rs2297437；

(126)rs4246905、rs7935393、rs2070557；

(127)rs4246905、rs7935393、rs7278257；

(128)rs4246905、rs7935393、rs11221332；

(129)rs4246905、rs7935393、rs41309367；

(130)rs4246905、rs7935393、rs6478109；

(131)rs4246905、rs1892231、rs12934476；

(132)rs4246905、rs1892231、rs9806914；

(133)rs4246905、rs1892231、rs2297437；

(134)rs4246905、rs1892231、rs2070557；

(135)rs4246905、rs1892231、rs7278257；

(136)rs4246905、rs1892231、rs11221332；

(137)rs4246905、rs1892231、rs41309367；

(138)rs4246905、rs1892231、rs6478109；

(139)rs4246905、rs12934476、rs9806914；

(140)rs4246905、rs12934476、rs2297437；

(141)rs4246905、rs12934476、rs2070557；

(142)rs4246905、rs12934476、rs7278257；

(143)rs4246905、rs12934476、rs11221332；

(144)rs4246905、rs12934476、rs41309367；

(145)rs4246905、rs12934476、rs6478109；

(146)rs4246905、rs9806914、rs2297437；

(147)rs4246905、rs9806914、rs2070557；

(148)rs4246905、rs9806914、rs7278257；

(149)rs4246905、rs9806914、rs11221332；

(150)rs4246905、rs9806914、rs41309367；

(151)rs4246905、rs9806914、rs6478109；

(152)rs4246905、rs2297437、rs2070557；

(153)rs4246905、rs2297437、rs7278257；

(154)rs4246905、rs2297437、rs11221332；

(155)rs4246905、rs2297437、rs41309367；

(156)rs4246905、rs2297437、rs6478109；

(157)rs4246905、rs2070557、rs7278257；

(158)rs4246905、rs2070557、rs11221332；

(159)rs4246905、rs2070557、rs41309367；

(160)rs4246905、rs2070557、rs6478109；

(161)rs4246905、rs7278257、rs11221332；

(162)rs4246905、rs7278257、rs41309367；

(163)rs4246905、rs7278257、rs6478109；

(164)rs4246905、rs11221332、rs41309367；

(165)rs4246905、rs11221332、rs6478109；

(166)rs4246905、rs41309367、rs6478109；

(167)rs7935393、rs1892231、rs12934476；

(168)rs7935393、rs1892231、rs9806914；

(169)rs7935393、rs1892231、rs2297437；

(170)rs7935393、rs1892231、rs2070557；

(171)rs7935393、rs1892231、rs7278257；

(172)rs7935393、rs1892231、rs11221332；

(173)rs7935393、rs1892231、rs41309367；

(174)rs7935393、rs1892231、rs6478109；

(175)rs7935393、rs12934476、rs9806914；

(176)rs7935393、rs12934476、rs2297437；

(177)rs7935393、rs12934476、rs2070557；

(178)rs7935393、rs12934476、rs7278257；

(179)rs7935393、rs12934476、rs11221332；

(180)rs7935393、rs12934476、rs41309367；

(181)rs7935393、rs12934476、rs6478109；

(182)rs7935393、rs9806914、rs2297437；

(183)rs7935393、rs9806914、rs2070557；

(184)rs7935393、rs9806914、rs7278257；

(185)rs7935393、rs9806914、rs11221332；

(186)rs7935393、rs9806914、rs41309367；

(187)rs7935393、rs9806914、rs6478109；

(188)rs7935393、rs2297437、rs2070557；

(189)rs7935393、rs2297437、rs7278257；

(190)rs7935393、rs2297437、rs11221332；

(191)rs7935393、rs2297437、rs41309367；

(192)rs7935393、rs2297437、rs6478109；

(193)rs7935393、rs2070557、rs7278257；

(194)rs7935393、rs2070557、rs11221332；

(195)rs7935393、rs2070557、rs41309367；

(196)rs7935393、rs2070557、rs6478109；

(197)rs7935393、rs7278257、rs11221332；

(198)rs7935393、rs7278257、rs41309367；

(199)rs7935393、rs7278257、rs6478109；

(200)rs7935393、rs11221332、rs4130936；7

(201)rs7935393、rs11221332、rs6478109；

(202)rs7935393、rs41309367、rs6478109；

(203)rs1892231、rs12934476、rs9806914；

(204)rs1892231、rs12934476、rs2297437；

(205)rs1892231、rs12934476、rs2070557；

(206)rs1892231、rs12934476、rs7278257；

(207)rs1892231、rs12934476、rs11221332；

(208)rs1892231、rs12934476、rs41309367；

(209)rs1892231、rs12934476、rs6478109；

(210)rs1892231、rs9806914、rs2297437；

(211)rs1892231、rs9806914、rs2070557；

(212)rs1892231、rs9806914、rs7278257；

(213)rs1892231、rs9806914、rs11221332；

(214)rs1892231、rs9806914、rs41309367；

(215)rs1892231、rs9806914、rs6478109；

(216)rs1892231、rs2297437、rs2070557；

(217)rs1892231、rs2297437、rs7278257；

(218)rs1892231、rs2297437、rs11221332；

(219)rs1892231、rs2297437、rs41309367；

(220)rs1892231、rs2297437、rs6478109；

(221)rs1892231、rs2070557、rs7278257；

(222)rs1892231、rs2070557、rs11221332；

(223)rs1892231、rs2070557、rs41309367；

(224)rs1892231、rs2070557、rs6478109；

(225)rs1892231、rs7278257、rs11221332；

(226)rs1892231、rs7278257、rs41309367；

(227)rs1892231、rs7278257、rs6478109；

(228)rs1892231、rs11221332、rs41309367；

(229)rs1892231、rs11221332、rs6478109；

(230)rs1892231、rs41309367、rs6478109；

(231)rs12934476、rs9806914、rs2297437；

(232)rs12934476、rs9806914、rs2070557；

(233)rs12934476、rs9806914、rs7278257；

(234)rs12934476、rs9806914、rs11221332；

(235)rs12934476、rs9806914、rs41309367；

(236)rs12934476、rs9806914、rs6478109；

(237)rs12934476、rs2297437、rs2070557；

(238)rs12934476、rs2297437、rs7278257；

(239)rs12934476、rs2297437、rs11221332；

(240)rs12934476、rs2297437、rs41309367；

(241)rs12934476、rs2297437、rs6478109；

(242)rs12934476、rs2070557、rs7278257；

(243)rs12934476、rs2070557、rs11221332；

(244)rs12934476、rs2070557、rs41309367；

(245)rs12934476、rs2070557、rs6478109；

(246)rs12934476、rs7278257、rs11221332；

(247)rs12934476、rs7278257、rs41309367；

(248)rs12934476、rs7278257、rs6478109；

(249)rs12934476、rs11221332、rs41309367；

(250)rs12934476、rs11221332、rs6478109；

(251)rs12934476、rs41309367、rs6478109；

(252)rs9806914、rs2297437、rs2070557；

(253)rs9806914、rs2297437、rs7278257；

(254)rs9806914、rs2297437、rs11221332；

(255)rs9806914、rs2297437、rs41309367；

(256)rs9806914、rs2297437、rs6478109；

(257)rs9806914、rs2070557、rs7278257；

(258)rs9806914、rs2070557、rs11221332；

(259)rs9806914、rs2070557、rs41309367；

(260)rs9806914、rs2070557、rs6478109；

(261)rs9806914、rs7278257、rs11221332；

(262)rs9806914、rs7278257、rs41309367；

(263)rs9806914、rs7278257、rs6478109；

(264)rs9806914、rs11221332、rs41309367；

(265)rs9806914、rs11221332、rs6478109；

(266)rs9806914、rs41309367、rs6478109；

(267)rs2297437、rs2070557、rs7278257；

(268)rs2297437、rs2070557、rs11221332；

(269)rs2297437、rs2070557、rs41309367；

(270)rs2297437、rs2070557、rs6478109；

(271)rs2297437、rs7278257、rs11221332；

(272)rs2297437、rs7278257、rs41309367；

(273)rs2297437、rs7278257、rs6478109；

(274)rs2297437、rs11221332、rs41309367；

(275)rs2297437、rs11221332、rs6478109；

(276)rs2297437、rs41309367、rs6478109；

(277)rs2070557、rs7278257、rs11221332；

(278)rs2070557、rs7278257、rs41309367；

(279)rs2070557、rs7278257、rs6478109；

(280)rs2070557、rs11221332、rs41309367；

(281)rs2070557、rs11221332、rs6478109；

(282)rs2070557、rs41309367、rs6478109；

(283)rs7278257、rs11221332、rs41309367；

(284)rs7278257、rs11221332、rs6478109；

(285)rs7278257、rs41309367、rs6478109；或

(286)rs11221332、rs41309367、rs6478109。

15.实施方案14的基因型，其中所述rs7278257被替换为rs56124762。

16.实施方案14的基因型，其中所述rs7278257被替换为rs2070558。

17.实施方案14的基因型，其中所述rs7278257被替换为rs2070561。

18.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_9_116608587、imm_11_127948309和rs1892231的多态性。

19.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_9_116608587、imm_11_127948309和rs9806914的多态性。

20.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_9_116608587、imm_11_127948309和imm_21_44478192的多态性。

21.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_9_116608587、imm_11_127948309和imm_21_44479552的多态性。

22.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_9_116608587、rs1892231和rs9806914的多态性。

23.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_9_116608587、rs1892231和imm_21_44478192的多态性。

24.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_9_116608587、rs1892231和imm_21_44479552的多态性。

25.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_9_116608587、rs9806914和imm_21_44478192的多态性。

26.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_9_116608587、rs9806914和imm_21_44479552的多态性。

27.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_9_116608587、imm_21_44478192和imm_21_44479552的多态性。

28.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_11_127948309、rs1892231和rs9806914的多态性。

29.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_11_127948309、rs1892231和imm_21_44478192的多态性。

30.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_11_127948309、rs1892231和imm_21_44479552的多态性。

31.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_11_127948309、rs9806914和imm_21_44478192的多态性。

32.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_11_127948309、rs9806914和imm_21_44479552的多态性。

33.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自imm_11_127948309、imm_21_44478192和imm_21_44479552的多态性。

34.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs1892231、rs9806914和imm_21_44478192的多态性。

35.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs1892231、rs9806914和imm_21_44479552的多态性。

36.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs1892231、imm_21_44478192和imm_21_44479552的多态性。

37.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs9806914、imm_21_44478192和imm_21_44479552的多态性。

38.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs6478109、rs56124762和rs1892231的多态性。

39.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs6478109、rs56124762和rs16901748的多态性。

40.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs6478109、rs1892231和rs16901748的多态性。

41.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs56124762、rs1892231和rs16901748的多态性。

42.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs6478109、rs2070558和rs1892231的多态性。

43.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs6478109、rs2070558和rs16901748的多态性。

44.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs6478109、rs1892231和rs16901748的多态性。

45.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs2070558、rs1892231和rs16901748的多态性。

46.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs6478109、rs2070561和rs1892231的多态性。

47.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs6478109、rs2070561和rs16901748的多态性。

48.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs6478109、rs1892231和rs16901748的多态性。

49.实施方案5-6的基因型，其中所述基因型包含至少两个选自rs2070561、rs1892231和rs16901748的多态性。

50.实施方案1-49的基因型，其中所述基因型包含表1中关于至少一种多态性提供的次要等位基因。

51.实施方案1-49的基因型，其中所述基因型包含表1中关于至少一种多态性提供的主要等位基因。

52.实施方案1-51的基因型，其中所述基因型的存在以至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的阳性预测值预测对采用TL1A表达活性抑制剂的治疗的阳性治疗反应。

53.实施方案1-55的基因型，其中所述基因型的存在以至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的特异性预测对采用TL1A表达活性抑制剂的治疗的阳性治疗反应。

本文公开的方面提供了基因型，其与患有或易于发展为特定疾病或病况或其亚临床表型的受试者相关并因此指示受试者。另外，本文公开的基因型与增加的TNFSF15(TL1A)表达或活性有关。因此，基因型表明受试者将对TL1A活性或表达的抑制剂具有阳性治疗反应。表1提供了与对TNFSF15(TL1A)表达或活性抑制剂的阳性治疗反应相关并因此预测该阳性治疗反应的示例性多态性。术语“阳性治疗反应”是指在诱导治疗(例如，抗TL1A抗体)后，疾病或病况(例如克罗恩病)的至少一种症状减轻或消除。

本公开提供了包含3种多态性的模型(例如，“3-SNP模型”)，当在从受试者获得的样品中检测到时，其表明受试者对治疗(例如使用TL1A活性或表达的抑制剂)的阳性治疗反应。本文描述的模型的非限制性实例包括模型A(rs6478109、rs7278257和rs1892231)；模型B(rs6478109、rs2070557和rs9806914)；模型C(rs6478109、rs7935393和rs1892231)；模型D(rs6478109、rs7935393和rs9806914)；模型E(rs6478109、rs9806914和rs16901748)；模型F(rs6478109、rs16901748和rs2297437)；模型G(rs6478109、rs1892231和rs16901748)；模型H(rs6478109、rs2070557和rs7935393)；模型I(rs6478109、rs7278257和rs7935393)；模型J(rs6478109、rs9806914和rs1892231)；和模型K(rs6478109、rs7278257和rs16901748)。

方法

检测方法

本文公开的用于检测来自受试者的样品中的基因型的方法包括分析样品中的遗传物质，以检测包含目的基因型的核酸序列的存在、不存在和量中的至少一种。在一些实施方案中，分析样品以测量至少三种多态性的存在、不存在或量。在一些实施方案中，分析样品以测量至少四种多态性的存在、不存在或量。在一些实施方案中，分析样品以测量至少五种多态性的存在、不存在或量。在一些实施方案中，使用本文所述的方法检测至少三个基因型。

在一些情况下，所述核酸序列包含DNA。在一些情况下，该核酸序列包含变性的DNA分子或其片段。在一些情况下，该核酸序列包含选自以下的DNA：基因组DNA、病毒DNA、线粒体DNA、质粒DNA、扩增的DNA、环状DNA、循环DNA、无细胞DNA或外泌体DNA。在一些情况下，该DNA是单链DNA(ssDNA)、双链DNA、变性双链DNA、合成DNA及其组合。环状DNA可以被切割或片段化。在一些情况下，该核酸序列包含RNA。在一些情况下，该核酸序列包含片段化的RNA。在一些情况下，该核酸序列包含部分降解的RNA。在一些情况下，该核酸序列包含微小RNA或其部分。在一些情况下，该核酸序列包含选自以下的RNA分子或片段化RNA分子(RNA片段)：微小RNA(miRNA)、pre-miRNA、pri-miRNA、mRNA、pre-mRNA、病毒RNA、类病毒RNA、拟病毒RNA、环状RNA(circRNA)、核糖体RNA(rRNA)、转移RNA(tRNA)、pre-tRNA、长非编码RNA(lncRNA)、小核RNA(snRNA)、循环RNA、无细胞RNA、外来体RNA、载体表达的RNA、RNA转录物、合成RNA及其组合。

可用于本文方法的基于核酸的检测技术包括定量聚合酶链反应(qPCR)、凝胶电泳、免疫化学、原位杂交如荧光原位杂交(FISH)、细胞化学和下一代测序。在一些实施方案中，该方法涉及TaqMan^TMqPCR，后者涉及采用特异性引物对的核酸扩增反应，以及扩增的核酸与对靶核酸具有特异性的可水解探针的杂交。

在一些情况下，所述方法涉及杂交和/或扩增试验，该试验包括但不限于Southern或Northern分析、聚合酶链反应分析和探针阵列。非限制性扩增反应包括但不限于qPCR、自动维持序列复制、转录扩增系统、Q-Beta复制酶、滚环复制或本领域已知的其他任何核酸扩增。如所讨论的，本文对qPCR的提及包括使用TaqMan^TM方法。另一个示例性杂交试验包括使用缀合或以其他方式固定在珠子、多孔板或其他基底上的核酸探针，其中所述核酸探针被配置为与本文提供的基因型的靶核酸序列杂交。非限制性方法是在Anal Chem.2013年2月5日；85(3):1932-9中使用的方法。

在一些实施方案中，检测基因型的存在或不存在包括对来自受试者的遗传物质进行测序。可以使用任何合适的测序技术进行测序，包括但不限于单分子实时(SMRT)测序、聚合酶克隆(Polony)测序、连接测序、可逆终止子测序、质子检测测序、离子半导体测序、纳米孔测序、电子测序、焦磷酸测序、Maxam-Gilbert测序、链终止(例如，Sanger)测序、+S测序或合成测序。测序方法还包括下一代测序，例如现代测序技术，如Illumina测序(例如，Solexa)、Roche 454测序、Iontorrent测序和SOLiD测序。在一些情况下，下一代测序涉及高通量测序方法。也可以采用本领域技术人员可用的其他测序方法。

在一些情况下，被测序的核苷酸的数目为至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、300、400、500、2000、4000、6000、8000、10000、20000、50000、100000个或超过100000个核苷酸。在一些情况下，被测序的核苷酸的数目在约1至约100000个核苷酸、约1至约10000个核苷酸、约1至约1000个核苷酸、约1至约500个核苷酸、约1至约300个核苷酸、约1至约200个核苷酸、约1至约100个核苷酸、约5至约100000个核苷酸、约5至约10000个核苷酸、约5至约1000个核苷酸、约5至约500个核苷酸、约5至约300个核苷酸、约5至约200个核苷酸、约5至约100个核苷酸、约10至约100000个核苷酸、约10至约10000个核苷酸、约10至约1000个核苷酸、约10至约500个核苷酸、约10至约300个核苷酸、约10至约200个核苷酸、约10至约100个核苷酸、约20至约100000个核苷酸、约20至约10000个核苷酸、约20至约1000个核苷酸、约20至约500个核苷酸、约20至约300个核苷酸、约20至约200个核苷酸、约20至约100个核苷酸、约30至约100000个核苷酸、约30至约10000个核苷酸、约30至约1000个核苷酸、约30至约500个核苷酸、约30至约300个核苷酸、约30至约200个核苷酸、约30至约100个核苷酸、约50至约100000个核苷酸、约50至约10000个核苷酸、约50至约1000个核苷酸、约50至约500个核苷酸、约50至约300个核苷酸、约50至约200个核苷酸或约50至约100个核苷酸的范围内。

示例性探针包含在SEQ ID NO:1-48或57-59任一个中提供的至少10个连续核酸的核酸序列，包括用非核碱基字母(例如，R、N、S)指示的核碱基，或其反向互补序列。在一些情况下，探针可用于检测表1中提供的多态性，其中该探针包含在相应的SEQ ID NO中提供的至少10个连续核酸的核酸序列或其反向互补序列，这10个连续核酸在用非核碱基字母表示的核位置处包含也在表1中提供的“风险等位基因”，或其反向互补序列。在一些实施方案中，该探针与SEQ ID NO:1-48或57-59中的任一个或其反向互补序列具有至少70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。在一些情况下，正向和反向引物用于扩增目标核酸序列。正向和反向引物可以包含位于表1中提供的风险等位基因侧翼的核酸序列，其对应于SEQ ID NO:1-48或57-59任一个中提供的核酸序列，或其反向互补序列。

用作探针的分子的实例包括但不限于RNA和DNA。在一些实施方案中，关于核酸的术语“探针”是指能够选择性地结合特定靶核酸序列的任何分子。在一些情况下，探针被专门设计为例如用放射性标记、荧光标记、酶、化学发光标签、比色标签或本领域已知的其他标记或标签来标记。在一些情况下，该荧光标记包含荧光团。在一些情况下，该荧光团是芳族或杂芳族化合物。在一些情况下，该荧光团是芘、蒽、萘、吖啶、茋、苯并噁唑、吲哚、苯并吲哚、噁唑、噻唑、苯并噻唑、花青(canine)、羰花青、水杨酸酯、邻氨基苯甲酸酯、呫吨染料、香豆素。示例性的呫吨染料包括，例如，荧光素和罗丹明染料。荧光素和罗丹明染料包括但不限于6-羧基荧光素(FAM)、2′7′-二甲氧基-4′5′-二氯-6-羧基荧光素(JOE)、四氯荧光素(TET)、6-羧基罗丹明(R6G)、N,N,N；N′-四甲基-6-羧基罗丹明(TAMRA)、6-羧基-X-罗丹明(ROX)。合适的荧光探针还包括在α或β位具有氨基的萘胺染料。例如，萘基氨基化合物包括1-二甲基氨基萘基-5-磺酸酯、1-苯胺基-8-萘磺酸盐和2-对甲苯胺基-6-萘磺酸酯、5-(2'-氨基乙基)氨基萘-1-磺酸(EDANS)。示例性的香豆素包括，例如，3-苯基-7-异氰酸香豆素；吖啶类，如9-异硫氰酸基吖啶和吖啶橙；N-(对-(2-苯并噁唑基)苯基)马来酰亚胺；花青类，例如，吲哚二羰花青3(Cy3)、吲哚二羰花青5(Cy5)、吲哚二羰花青5.5(Cy5.5)、3-(-羧基-戊基)-3'-乙基-5,5'-二甲基氧杂羰花青(CyA)；1H,5H,11H,15H-氧杂蒽并[2,3,4-ij:5,6,7-i'j']二喹嗪-18-鎓，9-[2(或4)-[[[6-[2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-6-氧代己基]氨基]磺酰基]-4(或2)-磺苯基]-2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-内盐(TR或德克萨斯红)；或BODIPYTM染料。在一些情况下，该探针包含FAM作为染料标记。

在一些情况下，在扩增反应中使用本文所述的用于检测靶核酸的引物和/或探针。在一些情况下，该扩增反应是qPCR。示例性的qPCR是采用TaqMan^TM测定的方法。可用于检测本文所述的一种或多种多态性的引物对的非限制性实例在以下表6中提供。

表6.示例性引物序列

“Wt_Probe_Hex”和“Mut_Probe_FAM”分别表示“用HEX报告染料标记的野生型探针”和“用FAM报告染料标记的突变探针”。“+”代表LNA碱基(锁定核苷酸)，它是在2'-O、4'-C处修饰并形成桥的类似物。该桥导致碱基配对受限，从而为根据需要调整探针之间的Tm留出空间。因此，+A、+T、+C或+G表示A、T、G或C碱基添加到修饰的骨架上。

在一些情况下，qPCR包括使用嵌入染料。嵌入染料的实例包括SYBR绿I、SYBR绿II、SYBR金、溴化乙锭、亚甲蓝、Pyronin Y、DAPI、吖啶橙、Blue View或藻红蛋白。在一些情况下，该嵌入染料是SYBR。

在一些情况下，用于在扩增测定中检测靶核酸的扩增循环数为约5至约30个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为至少约5个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为至多约30个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为约5至约10、约5至约15、约5至约20、约5至约25、约5至约30、约10至约15、约10至约20、约10至约25、约10至约30、约15至约20、约15至约25、约15至约30、约20至约25、约20至约30或约25至约30个循环。

在一方面，本文提供的用于确定来自特定基因型的核酸序列的存在、不存在和/或量的方法包括扩增反应，如qPCR。在示例性方法中，遗传物质获自受试者的样品，例如血液或血清的样品。在提取核酸的某些实施方案中，使用不干扰后续分析的任何技术提取核酸。在某些实施方案中，该技术采用使用乙醇、甲醇或异丙醇的醇沉淀。在某些实施方案中，该技术使用苯酚、氯仿或其任意组合。在某些实施方案中，该技术使用氯化铯。在某些实施方案中，该技术使用乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵或通常用来沉淀DNA的其他任何盐。在某些实施方案中，该技术利用基于柱或树脂的核酸纯化方案，例如通常市售的那些，一个非限制性实例是可从Sigma Aldrich获得的GenElute Bacterial Genomic DNA Kit。在某些实施方案中，在提取后，在后续分析前，将核酸储存在水、Tris缓冲液或Tris-EDTA缓冲液中。在示例性实施方案中，核酸物质在水中提取。在一些情况下，提取不包括核酸纯化。

在示例性qPCR测定中，将核酸样品与对样品中可能存在或可能不存在的靶核酸具有特异性的引物和探针以及DNA聚合酶合并。用热循环仪进行扩增反应，该热循环仪加热并冷却样品以进行核酸扩增，并以特定波长照射样品以激发探针上的荧光团并检测所发射的荧光。对于TaqMan^TM方法，探针可以是包含荧光团和猝灭剂的可水解探针，当与靶核酸杂交时，其被DNA聚合酶水解。在一些情况下，当达到阈值的扩增循环数小于30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20个循环时，确定靶核酸的存在。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:1的至少10个连续核酸分子，其在SEQ IDNO:1内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:1的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:1内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:1内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs11897732处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:2的至少10个连续核酸分子，其在SEQ IDNO:2内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:2的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:2内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:2内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs6740739处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:3的至少10个连续核酸分子，其在SEQ IDNO:3内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:3的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:3内的核位置501处包含“G”或“C”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:3内的核位置501处包含“G”或“C”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs17796285处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:4的至少10个连续核酸分子，其在SEQ IDNO:4内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:4的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:4内的核位置501处包含“C”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:4内的核位置501处包含“C”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs7935393处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:5的至少10个连续核酸分子，其在SEQ IDNO:5内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:5的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:5内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:5内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs12934476处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:6的至少10个连续核酸分子，其在SEQ IDNO:6内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:6的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:6内的核位置501处包含“A”或“C”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:6内的核位置501处包含“A”或“C”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs12457255处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:7的至少10个连续核酸分子，其在SEQ IDNO:7内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:7的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:7内的核位置501处包含“A”或“T”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:7内的核位置501处包含“A”或“T”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs2070557处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:8的至少10个连续核酸分子，其在SEQ IDNO:8内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:8的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:8内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:8内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs4246905处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:9的至少10个连续核酸分子，其在SEQ IDNO:9内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:9的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:9内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:9内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs10974900处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:10的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:10内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:10的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:10内的核位置501处包含“C”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:10内的核位置501处包含“C”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs12434976处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:10的至少11个连续核酸分子，其在SEQID NO:11内的核位置501处包含非参考等位基因。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:11的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:11内的核位置501处包含“A”或“C”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:11内的核位置501处包含“A”或“C”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs16901748处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:12的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:12内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:12的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:12内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:12内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs2815844处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:13的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:13内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:13的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:13内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:13内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs889702处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:14的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:14内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:14的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:14内的核位置501处包含“C”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:14内的核位置501处包含“C”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs2409750处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:15的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:15内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:15的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:15内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:15内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs1541020处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:16的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:16内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:16的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:16内的核位置501处包含“T”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:16内的核位置501处包含“T”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs4942248处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:17的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:17内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:17的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:17内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:17内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs12934476处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:18的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:18内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:18的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:18内的核位置501处包含“A”或“C”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:18内的核位置501处包含“A”或“C”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs12457255处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:19的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:19内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:19的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:19内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:19内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs2297437处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:20的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:20内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:20的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:20内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:20内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs41309367处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:21的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:21内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:21的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:21内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:21内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs10733509处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:22的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:22内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:22的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:22内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:22内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs10750376处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:23的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:23内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:23的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:23内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:23内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs10932456处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:24的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:24内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:24的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:24内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:24内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs1326860处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:25的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:25内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:25内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs1528663处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:26的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:26内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:26的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:26内的核位置501处包含“C”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:26内的核位置501处包含“C”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs1892231处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:27的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:27内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:27的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:27内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:27内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs951279处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:28的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:28内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:28的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:28内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:28内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs9806914处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:29的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:29内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:29的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:29内的核位置501处包含“C”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:29内的核位置501处包含“C”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs7935393处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:30的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:30内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:30的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:30内的核位置501处包含“G”或“C”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:30内的核位置501处包含“G”或“C”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs1690492处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:31的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:31内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:31的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:31内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:31内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs420726处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:32的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:32内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:32的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:32内的核位置501处包含“T”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:32内的核位置501处包含“T”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs7759385处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:33的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:33内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:33的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:33内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:33内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs10974900处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:34的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:34内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:34的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:34内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:34内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs1326860处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:35的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:35内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:35的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:35内的核位置501处包含“C”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:35内的核位置501处包含“C”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs2548147处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:36的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:36内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:36的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:36内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:36内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs2815844处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:37的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:37内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:37的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:37内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:37内的核位置501处包含“G”或“A”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs889702处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:38的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:38内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:38的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:38内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:38内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs9806914处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:39的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:39内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:39的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:39内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:39内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs6478109处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:40的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:40内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:40的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:40内的核位置501处包含“C”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:40内的核位置501处包含“C”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs7278257处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:41的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:41内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:41的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:41内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:41内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs11221332处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:57的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:57内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:57的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:57内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:57内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs11221332处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:58的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:58内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:58的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:58内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:58内的核位置501处包含“A”或“G”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs2070558处的多态性。

在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:59的至少10个连续核酸分子，其在SEQID NO:59内的核位置501处包含非参考等位基因。在一些实施方案中，靶核酸是SEQ ID NO:59的至少10个连续核酸分子，其在SEQ ID NO:59内的核位置501处包含“T”或“C”等位基因。在一些实施方案中，检测在SEQ ID NO:59内的核位置501处包含“T”或“C”等位基因的至少10个连续核酸分子足以检测在rs2070561处的多态性。

在一些实施方案中，用本文公开的方法检测一个靶核酸(例如，多态性)。在一些实施方案中，检测至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个靶核酸。在一些实施方案中，在单个多重测定中检测至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个靶核酸。在一些实施方案中，当在来自受试者的样品中检测到4个靶核酸时，测量4种独特的3-多态性组合。在非限制性实例中，从受试者获得的样品(例如，血液或血浆)与4个引物对接触，每个引物对分别适用于扩增rs6487109、rs56124762、rs1892231和rs16901748。阳性、阴性或不确定的TNFSF15谱可能至少部分取决于在样品中检测到哪种3-多态性组合，和/或基因型对于多态性是杂合的还是纯合的。在这个示例中，测定4种多态性意味着在患者样品中总共可以检测到4个独特的3-多态性，它们是rs6478109、rs56124762、rs1892231；rs6478109、rs56124762、rs16901748；rs6478109、rs1892231、rs16901748；和rs56124762、rs1892231、rs16901748。检测到的每种多态性可以是杂合的或纯合的。

为了实践本文提供的方法和系统，可以从获自受试者的样品，例如血液或血清样品中提取遗传物质。在提取核酸的某些实施方案中，使用不干扰后续分析的任何技术提取核酸。在某些实施方案中，该技术采用使用乙醇、甲醇或异丙醇的醇沉淀。在某些实施方案中，该技术使用苯酚、氯仿或其任意组合。在某些实施方案中，该技术使用氯化铯。在某些实施方案中，该技术使用乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵或通常用来沉淀DNA的其他任何盐。在某些实施方案中，该技术利用基于柱或树脂的核酸纯化方案，例如通常市售的那些，一个非限制性实例是可从Sigma Aldrich获得的GenElute Bacterial Genomic DNA Kit。在某些实施方案中，在提取后，在后续分析前，将核酸储存在水、Tris缓冲液或Tris-EDTA缓冲液中。在示例性实施方案中，核酸物质在水中提取。在一些情况下，提取不包括核酸纯化。在某些实施方案中，可以使用RNA提取技术从细胞中提取RNA，包括例如使用酸性苯酚/异硫氰酸胍提取(RNAzol B；Biogenesis)、RNeasy RNA制备试剂盒(Qiagen)或PAXgene(PreAnalytix，瑞士)。

在一些实施方案中，检测从受试者获得的样品中靶蛋白(例如，生物标志物)的存在、不存在或水平的方法涉及检测蛋白质活性或表达。在一些实施方案中，靶蛋白是TL1A，或TL1A的结合配偶体，如死亡域受体3(DcR3)。可通过使用基于抗体的测定来检测靶蛋白，其中利用对靶蛋白具有特异性的抗体。在一些实施方案中，基于抗体的检测方法利用与靶蛋白的任何区域结合的抗体。示例性的分析方法包括进行酶联免疫吸附测定(ELISA)。该ELISA测定可以是夹心ELISA或直接ELISA。另一种示例性的分析方法包括单分子阵列，例如Simoa。其他示例性检测方法包括免疫组织化学和侧流分析。用于检测靶蛋白的其他示例性方法包括但不限于凝胶电泳、毛细管电泳、高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)、超扩散色谱法等，或各种免疫学方法，如流体或凝胶沉淀反应、免疫扩散(单或双)、免疫电泳、放射免疫测定(RIA)、免疫荧光测定和Western印迹法。在一些实施方案中，在诸如Western印迹法或免疫荧光技术等方法中使用抗体或抗体片段检测表达的蛋白质。抗体或蛋白质可以固定在固体支持物上，用于Western印迹法和免疫荧光技术。合适的固相支持物或载体包括能够结合抗原或抗体的任何支持物。示例性的支持物或载体包括玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、葡聚糖、尼龙、淀粉酶、天然和改性纤维素、聚丙烯酰胺、辉长岩和磁铁矿。

在一些情况下，可以通过检测靶蛋白与靶蛋白的结合配偶体之间的结合来检测靶蛋白。TL1A结合配偶体的非限制性实例包括DcR3和肿瘤坏死因子受体超家族成员25(TNR25)。蛋白质-蛋白质结合的示例性分析方法包括在体内或体外或离体进行测定。在一些情况下，该分析方法包括测定，如共免疫沉淀(co-IP)、拉下、交联蛋白质相互作用分析、标记的转移蛋白质相互作用分析或Far-western印迹分析、基于FRET的测定，包括例如FRET-FLIM、酵母双杂交测定、BiFC或拆分萤光素酶测定。

本文公开了检测从受试者获得的样品中一种或多种血清学标志物的存在或水平的方法。在一些实施方案中，所述一种或多种血清学标志物包括抗酿酒酵母抗体(ASCA)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗大肠杆菌外膜孔蛋白的抗体C(抗OmpC)、抗壳多糖抗体、pANCA抗体、抗I2抗体和抗Cbir1鞭毛蛋白抗体。在一些实施方案中，所述抗体包括免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白E(IgE)或免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白D(IgD)或其组合。可以使用用于检测本文公开的靶蛋白或生物标志物的任何合适的方法来检测血清学标志物的存在、不存在或水平。在一些实施方案中，使用酶联免疫吸附测定(ELISA)、单分子阵列(Simoa)、免疫组织化学、内部转录间隔区(ITS)测序或其任意组合来检测一种或多种血清学标志物的存在或水平。在一些实施方案中，该ELISA是固定的白细胞ELISA。在一些实施方案中，该ELISA是固定的嗜中性粒细胞ELISA。固定的白细胞或嗜中性粒细胞ELISA可用于检测某些血清学标志物，例如Saxon等人,A distinct subset of antineutrophilcytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease,J.Allergy Clin.Immuno.86:2；202-210(1990年8月)所述的那些。在一些实施方案中，使用ELISA单位(EU)来测量血清学标志物的存在或水平的阳性(例如，血清阳性)，它反映了标准或参考值的百分比。在一些实施方案中，该标准包括从被充分表征的患者群体(例如，被诊断为患有或怀疑患有与该受试者相同的疾病或病况)获得的合并血清，该患者群体被报告为对感兴趣的血清学标志物呈血清阳性。在一些实施方案中，对照或参考值包括10、20、30、40、50、60、70、80、90或100EU。在一些情况下，使用例如Landers C J,Cohavy O,Misra R.等人,Selected loss of tolerance evidenced by Crohn's disease-associated immuneresponses to auto-and microbial antigens.Gastroenterology(2002)123:689-699报道的方法计算四分位数总分。

治疗方法

本文公开了治疗受试者的疾病或病况或者该疾病或病况的症状的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，将所述一种或多种治疗剂单独施用于受试者(例如，独立疗法)。在一些实施方案中，所述一种或多种治疗剂与附加药剂联合施用。在一些实施方案中，该治疗剂是疾病或病况的一线疗法。在一些实施方案中，该治疗剂是疾病或病况的二线、三线或四线疗法。

治疗剂

本文提供的方面是通过向受试者施用治疗有效量的TNF超家族成员15(TL1A)活性或表达的抑制剂来治疗受试者的炎性、纤维狭窄性或纤维化疾病或病况的方法，条件是在从该受试者获得的样品中检测到基因型。在一些情况下，TL1A蛋白包含在SEQ ID NO:50-52任一个中提供的氨基酸序列。在一些情况下，TL1A蛋白包含与SEQ ID NO:50-52中的任一个至少或约70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，TL1A活性或表达的抑制剂有效抑制TL1A-DR3结合。在一些实施方案中，TL1A活性或表达的抑制剂包含TL1A的别构调节剂。TL1A的别构调节剂可间接影响TL1A对DR3的效果，或TR6/DcR3对TL1A或DR3的效果。TL1A活性或表达的抑制剂可以是直接抑制剂或间接抑制剂。TL1A表达抑制剂的非限制性实例包括从RNA到蛋白质的TL1A翻译抑制剂、靶向TNFSF15 mRNA的反义寡核苷酸(如miRNA或siRNA)、表观遗传编辑(如靶向TNFSF15的DNA结合域，或组蛋白尾和/或DNA分子的翻译后修饰)。TL1A活性抑制剂的非限制性实例包括TL1A受体(DR3和TR6/DcR3)拮抗剂、TL1A抗原的拮抗剂和与TL1A介导的疾病有关的基因表达产物的拮抗剂。本文公开的拮抗剂可包括但不限于抗TL1A抗体、抗TL1A结合抗体片段或小分子。该小分子可以是与TL1A或DR3结合的小分子。抗TL1A抗体可以是单克隆的或多克隆的。抗TL1A抗体可以是人源化的或嵌合的。抗TL1A抗体可以是融合蛋白。抗TL1A抗体可以是阻断抗TL1A抗体。阻断抗体阻断两种蛋白质例如配体与其受体之间的结合。因此，TL1A阻断抗体包括防止TL1A与DR3和/或TR6/DcR3受体结合的抗体。在非限制性实例中，TL1A阻断抗体与DR3结合。在另一个实例中，TL1A阻断抗体与DcR3结合。在一些情况下，该TL1A抗体是与TL1A特异性结合的抗TL1A抗体。在一些情况下，TL1A抗体与SEQ ID NO:50-52任一个中提供的TL1A蛋白的表位特异性结合。在一些情况下，TL1A蛋白包含与SEQ ID NO:50-52中的任一个至少或约70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。抗TL1A抗体可包含表2A和/或表2B中的一个或多个抗体序列。抗DR3抗体可包含与SEQ ID NO:258-270中的任一个至少85％相同的氨基酸序列和与SEQ IDNO:271-275中的任一个至少85％相同的氨基酸序列。抗DR3抗体可包含构成SEQ ID NO:258-270中任一个的HCDR1、HCDR2、HCDR3结构域和SEQ ID NO:271-275中任一个的LCDR1、LCDR2和LCDR3结构域的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3这三个互补决定区的重链；和含有LCDR1、LCDR2和LCDR3这三个互补决定区的轻链。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:109的HCDR1，含有SEQ ID NO:110的HCDR2，含有SEQ ID NO:111的HCDR3，含有SEQ ID NO:112的LCDR1，含有SEQ ID NO:113的LCDR2，和含有SEQ ID NO:114的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:115的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:116的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:117的HCDR1，含有SEQ IDNO:118的HCDR2，含有SEQ ID NO:119的HCDR3，含有SEQ ID NO:120的LCDR1，含有SEQ IDNO:121的LCDR2，和含有SEQ ID NO:122的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:123的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:124的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:125的HCDR1，含有SEQ IDNO:126的HCDR2，含有SEQ ID NO:127的HCDR3，含有SEQ ID NO:128的LCDR1，含有SEQ IDNO:129的LCDR2，和含有SEQ ID NO:130的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:131的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:132的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:133的HCDR1，含有SEQ IDNO:134的HCDR2，含有SEQ ID NO:135的HCDR3，含有SEQ ID NO:139的LCDR1，含有SEQ IDNO:140的LCDR2，和含有SEQ ID NO:141的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:136的HCDR1，含有SEQ ID NO:137的HCDR2，含有SEQ ID NO:138的HCDR3，含有SEQ IDNO:139的LCDR1，含有SEQ ID NO:140的LCDR2，和含有SEQ ID NO:141的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:142的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:143的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:144的重链。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:145的轻链。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:146的HCDR1，含有SEQ IDNO:147的HCDR2，含有SEQ ID NO:148的HCDR3，含有SEQ ID NO:149的LCDR1，含有SEQ IDNO:150的LCDR2，和含有SEQ ID NO:151的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:152的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:153的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:154的HCDR1，含有SEQ IDNO:155的HCDR2，含有SEQ ID NO:156的HCDR3，含有SEQ ID NO:157的LCDR1，含有SEQ IDNO:158的LCDR2，和含有SEQ ID NO:159的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:160的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:161的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:162的HCDR1，含有SEQ IDNO:164的HCDR2，含有SEQ ID NO:165的HCDR3，含有SEQ ID NO:167的LCDR1，含有SEQ IDNO:169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:175的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:176的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:171的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:177的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:178的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:162的HCDR1，含有SEQ IDNO:164的HCDR2，含有SEQ ID NO:165的HCDR3，含有SEQ ID NO:168的LCDR1，含有SEQ IDNO:169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:179的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:180的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:171的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:181的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:182的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:162的HCDR1，含有SEQ IDNO:164的HCDR2，含有SEQ ID NO:165的HCDR3，含有SEQ ID NO:167的LCDR1，含有SEQ IDNO:169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:175的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:176的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:172的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:177的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:178的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:162的HCDR1，含有SEQ IDNO:164的HCDR2，含有SEQ ID NO:165的HCDR3，含有SEQ ID NO:168的LCDR1，含有SEQ IDNO:169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:179的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:180的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:172的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:181的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:182的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:163的HCDR1，含有SEQ IDNO:164的HCDR2，含有SEQ ID NO:166的HCDR3，含有SEQ ID NO:167的LCDR1，含有SEQ IDNO:169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:173的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:175的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:173的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:176的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:173的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:177的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:173的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:178的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:173的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:179的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:173的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:180的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:173的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:181的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:173的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:182的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:163的HCDR1，含有SEQ IDNO:164的HCDR2，含有SEQ ID NO:166的HCDR3，含有SEQ ID NO:168的LCDR1，含有SEQ IDNO:169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:174的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:179的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:174的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:180的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:174的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:181的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:174的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:182的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:174的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:175的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:174的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:176的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:174的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:177的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:174的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:178的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:183的HCDR1，含有SEQ IDNO:184的HCDR2，含有SEQ ID NO:185的HCDR3，含有SEQ ID NO:186的LCDR1，含有SEQ IDNO:187的LCDR2，和含有SEQ ID NO:188的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:189的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:194的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:189的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:195的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:189的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:196的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:189的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:197的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:190的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:194的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:190的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:195的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:190的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:196的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:190的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:197的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:191的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:194的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:191的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:195的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:191的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:196的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:191的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:197的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:192的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:194的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:192的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:195的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:192的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:196的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:192的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:197的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:193的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:194的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:193的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:195的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:193的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:196的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:193的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:197的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:198的HCDR1，含有SEQ IDNO:199的HCDR2，含有SEQ ID NO:200的HCDR3，含有SEQ ID NO:201的LCDR1，含有SEQ IDNO:202的LCDR2，和含有SEQ ID NO:203的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:204的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:205的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:206的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:207的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:208的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:209的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:210的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:211的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:212的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:213的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:214的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:215的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:216的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:217的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:218的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:219的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:220的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:221的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:222的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:223的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:224的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:225的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:226的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:227的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:228的HCDR1，含有SEQ IDNO:229的HCDR2，含有SEQ ID NO:230的HCDR3，含有SEQ ID NO:231的LCDR1，含有SEQ IDNO:232的LCDR2，和含有SEQ ID NO:233的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:234的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:235的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:236的HCDR1，含有SEQ IDNO:237的HCDR2，含有SEQ ID NO:238的HCDR3，含有SEQ ID NO:239的LCDR1，含有SEQ IDNO:240的LCDR2，和含有SEQ ID NO:241的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:242的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:243的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:246的HCDR1，含有SEQ IDNO:247的HCDR2，含有SEQ ID NO:248的HCDR3，含有SEQ ID NO:249的LCDR1，含有SEQ IDNO:250的LCDR2，和含有SEQ ID NO:251的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:244的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:245的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:252的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:253的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:254的重链(HC)可变域和含有SEQ IDNO:255的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:256的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:257的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:276的HCDR1，含有SEQ IDNO:277的HCDR2，含有SEQ ID NO:278的HCDR3，含有SEQ ID NO:279的LCDR1，含有SEQ IDNO:280的LCDR2，和含有SEQ ID NO:281的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:282的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:283的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:284的HCDR1，含有SEQ IDNO:285的HCDR2，含有SEQ ID NO:286的HCDR3，含有SEQ ID NO:287的LCDR1，含有SEQ IDNO:288的LCDR2，和含有SEQ ID NO:299的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQID NO:290的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:291的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A100。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A101。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A102。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A103。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A104。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A105。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A106。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A107。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A108。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A109。

在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A110。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A111。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A112。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A113。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A114。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A115。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A116。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A117。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A118。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A119。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A120。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A121。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A122。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A123。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A124。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A125。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A126。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A127。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A128。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A129。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A130。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A131。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A132。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A133。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A134。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A135。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A136。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A137。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A138。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A139。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A140。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A141。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A142。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A143。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A144。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A145。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A146。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A147。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A148。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A149。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A150。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A151。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A152。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A153。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A154。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A155。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A156。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A157。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A158。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A159。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A160。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A161。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A162。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A163。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A164。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A165。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A166。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A167。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A168。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A169。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A170。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A171。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A172。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A173。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A174。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A175。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A176。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A177。

在一些实施方案中，所述抗DR3是A178。在一些实施方案中，所述抗DR3是A179。在一些实施方案中，所述抗DR3是A180。在一些实施方案中，所述抗DR3是A181。在一些实施方案中，所述抗DR3是A182。在一些实施方案中，所述抗DR3是A183。在一些实施方案中，所述抗DR3是A184。在一些实施方案中，所述抗DR3是A185。在一些实施方案中，所述抗DR3是A186。在一些实施方案中，所述抗DR3是A187。在一些实施方案中，所述抗DR3是A188。在一些实施方案中，所述抗DR3是A189。在一些实施方案中，所述抗DR3是A190。在一些实施方案中，所述抗DR3是A191。在一些实施方案中，所述抗DR3是A192。在一些实施方案中，所述抗DR3是A193。在一些实施方案中，所述抗DR3是A194。在一些实施方案中，所述抗DR3是A195。在一些实施方案中，所述抗DR3是A196。在一些实施方案中，所述抗DR3是A197。在一些实施方案中，所述抗DR3是A198。在一些实施方案中，所述抗DR3是A199。在一些实施方案中，所述抗DR3是A200。在一些实施方案中，所述抗DR3是A201。在一些实施方案中，所述抗DR3是A202。在一些实施方案中，所述抗DR3是A203。在一些实施方案中，所述抗DR3是A204。在一些实施方案中，所述抗DR3是A205。在一些实施方案中，所述抗DR3是A206。在一些实施方案中，所述抗DR3是A207。在一些实施方案中，所述抗DR3是A208。在一些实施方案中，所述抗DR3是A209。在一些实施方案中，所述抗DR3是A210。在一些实施方案中，所述抗DR3是A211。在一些实施方案中，所述抗DR3是A212。在一些实施方案中，所述抗DR3是A213。在一些实施方案中，所述抗DR3是A214。在一些实施方案中，所述抗DR3是A215。在一些实施方案中，所述抗DR3是A216。在一些实施方案中，所述抗DR3是A217。在一些实施方案中，所述抗DR3是A218。在一些实施方案中，所述抗DR3是A219。在一些实施方案中，所述抗DR3是A220。在一些实施方案中，所述抗DR3是A221。在一些实施方案中，所述抗DR3是A222。在一些实施方案中，所述抗DR3是A223。在一些实施方案中，所述抗DR3是A224。在一些实施方案中，所述抗DR3是A225。在一些实施方案中，所述抗DR3是A226。在一些实施方案中，所述抗DR3是A227。在一些实施方案中，所述抗DR3是A228。在一些实施方案中，所述抗DR3是A229。在一些实施方案中，所述抗DR3是A230。在一些实施方案中，所述抗DR3是A231。在一些实施方案中，所述抗DR3是A232。在一些实施方案中，所述抗DR3是A233。在一些实施方案中，所述抗DR3是A234。在一些实施方案中，所述抗DR3是A235。在一些实施方案中，所述抗DR3是A236。在一些实施方案中，所述抗DR3是A237。在一些实施方案中，所述抗DR3是A238。在一些实施方案中，所述抗DR3是A239。在一些实施方案中，所述抗DR3是A240。在一些实施方案中，所述抗DR3是A241。在一些实施方案中，所述抗DR3是A242。

在一些情况下，抗TL1A抗体与本文所述的抗体结合人TL1A的至少一个或多个相同的残基。例如，抗TL1A抗体与选自A100-A177的抗体结合人TL1A的至少一个或多个相同的残基。在一些情况下，抗TL1A抗体与选自A100-A177的抗体结合人TL1A的相同表位。在一些情况下，抗TL1A抗体与选自A100-A177的抗体结合人TL1A的相同区域。

在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体包含以下实施方案1-547中的任何一个。

1.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

重链可变区，其包含四个重链框架区(HFR1、HFR2、HFR3和HFR4)和三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，该重链可变区包含：

(a)HFR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100100的HFR1，(ii)包含SEQ ID NO:100108的HFR1，和(iii)包含与选自SEQ ID NO:100100和100108的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HFR1，

(b)HFR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100101的HFR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:100101相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HFR2，

(c)HFR3，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100102的HFR3，(ii)包含SEQ ID NO:100109的HFR3，和(iii)包含与选自SEQ ID NO:100102和100109的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HFR3，

(d)HFR4，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100103的HFR4，和(ii)包含与SEQ ID NO:100103相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HFR4，

(e)HCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:1009的HCDR1，(ii)包含SEQ ID NO:100150的HCDR1，其中X₁选自D和E，X₂选自I、P和V，X₃选自G、Q、S和V，X₄选自F和Y，且X₅选自I和M，(iii)选自SEQ ID NO:100200-100295的HCDR1，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:1009、100150和100200-100295的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR1，

(f)HCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10012的HCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR2，以及

(g)HCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10015的HCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100152的HCDR3，其中X₁选自L和M，且X₂选自E、I、K、L、M、Q、T、V、W和Y，(iii)选自SEQ ID NO:100296-100314的HCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10015、100152和100296-100314的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR3，以及

轻链可变区，其包含四个轻链框架区(LFR1、LFR2、LFR3和LFR4)和三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，该轻链可变区包含：

(a)LFR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100104的LFR1，和(ii)包含与SEQ ID NO:100104相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LFR1，

(b)LFR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100105的LFR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:100105相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LFR2，

(c)LFR3，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100106的LFR3，(ii)包含SEQ ID NO:100110的LFR3，和(iii)包含与选自SEQ ID NO:100106和100110的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LFR3，

(d)LFR4，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100107的LFR4，和(ii)包含与SEQ ID NO:100107相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LFR4，

(e)LCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10018的LCDR1，和(ii)包含与SEQ ID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR1，

(f)LCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10021的LCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR2，以及

(g)LCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10024的LCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100155的LCDR3，其中X₁选自Q和N，X₂选自D、E、H、N、Q和S，X₃选自A和G，且X₄选自D、F、K、N、R、S和T，(iii)选自SEQ ID NO:100315-100482的LCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10024、100155和100315-100482的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR3，

2.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100100。

3.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108。

4.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含与SEQ ID NO:100100相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

5.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含与SEQ ID NO:100108相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

6.实施方案1-5中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR2包含SEQ IDNO:100101。

7.实施方案1-5中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR2包含与SEQ IDNO:100101相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

8.实施方案1-7中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR3包含SEQ IDNO:100102。

9.实施方案1-7中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR3包含SEQ IDNO:100109。

10.实施方案1-7中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR3包含与SEQ IDNO:100102相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

11.实施方案1-7中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR3包含与SEQ IDNO:100109相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

12.实施方案1-11中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR4包含SEQ IDNO:100103。

13.实施方案1-11中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR4包含与SEQID NO:100103相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

14.实施方案1-13中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ IDNO:1009。

15.实施方案1-13中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ IDNO:100150。

16.实施方案15的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为E。

17.实施方案15或实施方案16的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自P和V。

18.实施方案15-17中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₃选自G、S和V。

19.实施方案15-18中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₄为F。

20.实施方案15-19中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₅为I。

21.实施方案1-13中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含选自SEQ ID NO:100200-100295的氨基酸序列。

22.实施方案1-21中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含SEQ IDNO:10012。

23.实施方案1-21中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含与SEQID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

24.实施方案1-23中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ IDNO:10015。

25.实施方案1-23中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ IDNO:100152。

26.实施方案25的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为M。

27.实施方案25或实施方案26的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自E、I、K、L、M、Q、T、W和Y。

28.实施方案1-23中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含选自SEQ ID NO:100296-100314的序列。

29.实施方案1-28中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR1包含SEQ IDNO:100104。

30.实施方案1-28中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR1包含与SEQID NO:100104相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

31.实施方案1-30中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR2包含SEQ IDNO:100105。

32.实施方案1-30中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR2包含与SEQID NO:100105相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

33.实施方案1-32中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR3包含SEQ IDNO:100106。

34.实施方案1-32中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR3包含SEQ IDNO:100110。

35.实施方案1-32中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR3包含与SEQID NO:100106相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

36.实施方案1-32中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR3包含与SEQID NO:100110相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

37.实施方案1-36中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR4包含SEQ IDNO:100107。

38.实施方案1-36中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR4包含与SEQID NO:100107相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

39.实施方案1-38中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含SEQ IDNO:10018。

40.实施方案1-38中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含与SEQID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

41.实施方案1-40中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含SEQ IDNO:10021。

42.实施方案1-40中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含与SEQID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

43.实施方案1-42中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ IDNO:10024。

44.实施方案1-42中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ IDNO:100155。

45.实施方案44的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为N。

46.实施方案44或实施方案45的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自D、E、H、N和Q。

47.实施方案44-46中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₃为A。

48.实施方案44-47中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₄选自D、F、K、R、S和T。

49.实施方案1-42中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含选自SEQ ID NO:100315-100482的氨基酸序列。

50.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100100，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100102，所述HFR4包含SEQ IDNO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104，所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，并且所述LFR4包含SEQ ID NO:100107。

51.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ IDNO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104，所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100110，并且所述LFR4包含SEQ ID NO:100107。

52.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ IDNO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104，所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，并且所述LFR4包含SEQ ID NO:100107。

53.实施方案1和50-52中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ IDNO:10024。

54.实施方案1和50-52中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。

55.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100100，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100102，所述HFR4包含SEQ IDNO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104，所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：10015，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。

56.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100100，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100102，所述HFR4包含SEQ IDNO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104，所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ IDNO:100155。

57.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ IDNO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104，所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100110，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：10015，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。

58.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ IDNO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104，所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100110，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ IDNO:100155。

59.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ IDNO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104，所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：10015，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。

60.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ IDNO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104，所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ IDNO:100155。

61.实施方案1、54、56、58和60中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₁为D。

62.实施方案1、54、56、58和60中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₁为E。

63.实施方案1、54、56、58和60-62中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₂为I。

64.实施方案1、54、56、58和60-62中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₂为P。

65.实施方案1、54、56、58和60-62中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₂为V。

66.实施方案1、54、56、58和60-65中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₃为G。

67.实施方案1、54、56、58和60-65中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₃为Q。

68.实施方案1、54、56、58和60-65中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₃为S。

69.实施方案1、54、56、58和60-65中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₃为V。

70.实施方案1、54、56、58和60-69中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₄为F。

71.实施方案1、54、56、58和60-69中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₄为Y。

72.实施方案1、54、56、58和60-71中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₅为I。

73.实施方案1、54、56、58和60-71中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100150的X₅为M。

74.实施方案1、54、56、58和60-73中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₁为L。

75.实施方案1、54、56、58和60-73中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₁为M。

76.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₂为E。

77.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₂为I。

78.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₂为K。

79.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₂为L。

80.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₂为M。

81.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₂为Q。

82.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₂为T。

83.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₂为V。

84.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₂为W。

85.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100152的X₂为Y。

86.实施方案1、54、56、58和60-85中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₁为Q。

87.实施方案1、54、56、58和60-85中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₁为N。

88.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₂为D。

89.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₂为E。

90.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₂为H。

91.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₂为N。

92.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₂为Q。

93.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₂为S。

94.实施方案1、54、56、58和60-93中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₃为A。

95.实施方案1、54、56、58和60-93中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₃为G。

96.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₄为D。

97.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₄为F。

98.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₄为K。

99.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X₄为N。

100.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQID NO:100155的X₄为R。

101.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQID NO:100155的X₄为S。

102.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQID NO:100155的X₄为T。

103.实施方案1-102中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。

104.实施方案103的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10^-9M或更低的K_d与人TL1A特异性结合。

105.实施方案104的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述K_d。

106.实施方案1-105中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。

107.实施方案1-106中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。

108.实施方案1-107中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。

109.实施方案1-108中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。

110.实施方案1-109中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。

111.实施方案110的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。

112.实施方案1-111中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。

113.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案1-112中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。

114.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案1-113中任一项的抗体或抗原结合片段。

115.实施方案114的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。

116.实施方案115的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。

117.实施方案116的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。

118.实施方案116或实施方案117的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。

119.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

重链可变区，其包含含有SEQ ID NO:100100-100103的四个重链框架区(HFR1、HFR2、HFR3和HFR4)和三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其包含：

(a)HCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:1009的HCDR1，(ii)包含SEQ ID NO:100150的HCDR1，其中X₁选自D和E，X₂选自I、P和V，X₃选自G、Q、S和V，X₄选自F和Y，且X₅选自I和M，(iii)选自SEQ ID NO:100200-100295的HCDR1，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:1009、100150和100200-100295的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR1，

(b)HCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10012的HCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR2，以及

(c)HCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10015的HCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100152的HCDR3，其中X₁选自L和M，且X₂选自E、I、K、L、M、Q、T、V、W和Y，(iii)选自SEQ ID NO:100296-100314的HCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10015、100152和100296-100314的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR3，以及

轻链可变区，其包含含有SEQ ID NO:100104-100107的四个轻链框架区(LFR1、LFR2、LFR3和LFR4)和三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其包含：

(a)LCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10018的LCDR1，和(ii)包含与SEQ ID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR1，

(b)LCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10021的LCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR2，以及

(c)LCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10024的LCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100155的LCDR3，其中X₁选自Q和N，X₂选自D、E、H、N、Q和S，X₃选自A和G，且X₄选自D、F、K、N、R、S和T，(iii)选自SEQ ID NO:100315-100482的LCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10024、100155和100315-100482的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR3，

120.实施方案119的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009。

121.实施方案119的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150。

122.实施方案121的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为E。

123.实施方案121或实施方案122的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自P和V。

124.实施方案121-123中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₃选自G、S和V。

125.实施方案121-124中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₄为F。

126.实施方案121-125中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₅为I。

127.实施方案119的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含选自SEQ ID NO:100200-100295的氨基酸序列。

128.实施方案119-127中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012。

129.实施方案119-127中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含与SEQ ID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

130.实施方案119-129中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015。

131.实施方案119-129中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152。

132.实施方案131的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为M。

133.实施方案131或实施方案132的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自E、I、K、L、M、Q、T、W和Y。

134.实施方案119-129中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含选自SEQ ID NO:100296-100314的序列。

135.实施方案119-134中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018。

136.实施方案119-134中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含与SEQ ID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

137.实施方案119-136中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021。

138.实施方案119-136中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含与SEQ ID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

139.实施方案119-138中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。

140.实施方案119-138中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。

141.实施方案140的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为N。

142.实施方案140或实施方案141的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自D、E、H、N和Q。

143.实施方案140-142中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₃为A。

144.实施方案140-143中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₄选自D、F、K、R、S和T。

145.实施方案119-138中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含选自SEQ ID NO:100315-100482的氨基酸序列。

146.实施方案119的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。

147.实施方案119的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。

148.实施方案119或实施方案147的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₁为D。

149.实施方案119或实施方案147的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₁为E。

150.实施方案119、147-149中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为I。

151.实施方案119、147-149中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为P。

152.实施方案119、147-149中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为V。

153.实施方案119、147-152中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为G。

154.实施方案119、147-152中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为Q。

155.实施方案119、147-152中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为S。

156.实施方案119、147-152中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为V。

157.实施方案119、147-156中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₄为F。

158.实施方案119、147-156中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₄为Y。

159.实施方案119、147-158中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₅为I。

160.实施方案119、147-158中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₅为M。

161.实施方案119、147-160中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₁为L。

162.实施方案119、147-160中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₁为M。

163.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为E。

164.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为I。

165.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为K。

166.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为L。

167.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为M。

168.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为Q。

169.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为T。

170.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为V。

171.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为W。

172.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为Y。

173.实施方案119、147-172中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₁为Q。

174.实施方案119、147-172中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₁为N。

175.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为D。

176.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为E。

177.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为H。

178.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为N。

179.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为Q。

180.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为S。

181.实施方案119、147-180中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₃为A。

182.实施方案119、147-180中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₃为G。

183.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为D。

184.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为F。

185.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为K。

186.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为N。

187.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为R。

188.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为S。

189.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为T。

190.实施方案119-189中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。

191.实施方案190的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10^-9M或更低的K_d与人TL1A特异性结合。

192.实施方案191的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述K_d。

193.实施方案119-192中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。

194.实施方案119-193中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。

195.实施方案119-194中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。

196.实施方案119-195中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。

197.实施方案119-196中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。

198.实施方案197的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。

199.实施方案119-198中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。

200.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案119-199中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。

201.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案119-199中任一项的抗体或抗原结合片段。

202.实施方案201的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。

203.实施方案202的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。

204.实施方案203的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。

205.实施方案203或实施方案204的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。

206.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

重链可变区，其包含分别含有SEQ ID NO:100108、100101、100109和100103的四个重链框架区(HFR1、HFR2、HFR3和HFR4)和三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其包含：

轻链可变区，其包含分别含有SEQ ID NO:100104、100105、100110和100107的四个轻链框架区(LFR1、LFR2、LFR3和LFR4)和三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其包含：

207.实施方案206的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009。

208.实施方案206的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150。

209.实施方案208的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为E。

210.实施方案208或实施方案209的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自P和V。

211.实施方案208-210中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₃选自G、S和V。

212.实施方案208-211中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₄为F。

213.实施方案208-212中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₅为I。

214.实施方案206的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含选自SEQ ID NO:100200-100295的氨基酸序列。

215.实施方案206-214中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012。

216.实施方案206-214中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含与SEQ ID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

217.实施方案206-216中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015。

218.实施方案206-216中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152。

219.实施方案218的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为M。

220.实施方案218或实施方案219的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自E、I、K、L、M、Q、T、W和Y。

221.实施方案206-220中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含选自SEQ ID NO:100296-100314的序列。

222.实施方案206-221中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018。

223.实施方案206-221中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含与SEQ ID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

224.实施方案206-223中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021。

225.实施方案206-223中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含与SEQ ID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

226.实施方案206-225中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。

227.实施方案206-225中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。

228.实施方案227的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为N。

229.实施方案227或实施方案228的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自D、E、H、N和Q。

230.实施方案227-229中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₃为A。

231.实施方案227-230中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₄选自D、F、K、R、S和T。

232.实施方案227-231中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含选自SEQ ID NO:100315-100482的氨基酸序列。

233.实施方案206的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。

234.实施方案206的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。

235.实施方案206或实施方案234的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₁为D。

236.实施方案206或实施方案234的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₁为E。

237.实施方案206、234-236中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为I。

238.实施方案206、234-236中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为P。

239.实施方案206、234-236中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为V。

240.实施方案206、234-239中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为G。

241.实施方案206、234-239中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为Q。

242.实施方案206、234-239中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为S。

243.实施方案206、234-239中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为V。

244.实施方案206、234-243中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₄为F。

245.实施方案206、234-243中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₄为Y。

246.实施方案206、234-245中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₅为I。

247.实施方案206、234-245中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₅为M。

248.实施方案206、234-247中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₁为L。

249.实施方案206、234-247中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₁为M。

250.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为E。

251.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为I。

252.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为K。

253.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为L。

254.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为M。

255.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为Q。

256.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为T。

257.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为V。

258.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为W。

259.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为Y。

260.实施方案206、234-259中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₁为Q。

261.实施方案206、234-259中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₁为N。

262.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为D。

263.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为E。

264.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为H。

265.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为N。

266.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为Q。

267.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为S。

268.实施方案206、234-267中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₃为A。

269.实施方案206、234-267中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₃为G。

270.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为D。

271.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为F。

272.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为K。

273.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为N。

274.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为R。

275.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为S。

276.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为T。

277.实施方案206-276中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。

278.实施方案277的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10^-9M或更低的K_d与人TL1A特异性结合。

279.实施方案278的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述K_d。

280.实施方案206-279中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。

281.实施方案206-280中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。

282.实施方案206-281中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。

283.实施方案206-282中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。

284.实施方案206-283中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。

285.实施方案284的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。

286.实施方案206-285中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。

287.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案206-286中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。

288.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案206-287中任一项的抗体或抗原结合片段。

289.实施方案288的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。

290.实施方案289的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。

291.实施方案290的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。

292.实施方案290或实施方案291的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。

293.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

294.实施方案293的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009。

295.实施方案293的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150。

296.实施方案295的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为E。

297.实施方案295或实施方案296的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自P和V。

298.实施方案295-297中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₃选自G、S和V。

299.实施方案295-298中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₄为F。

300.实施方案295-299中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₅为I。

301.实施方案293的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含选自SEQ ID NO:100200-100295的氨基酸序列。

302.实施方案293-301中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012。

303.实施方案293-301中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含与SEQ ID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

304.实施方案293-303中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015。

305.实施方案293-303中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152。

306.实施方案305的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为M。

307.实施方案305或实施方案306的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自E、I、K、L、M、Q、T、W和Y。

308.实施方案293-303中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含选自SEQ ID NO:100296-100314的序列。

309.实施方案293-308中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018。

310.实施方案293-308中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含与SEQ ID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

311.实施方案293-310中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021。

312.实施方案293-310中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含与SEQ ID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。

313.实施方案293-312中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。

314.实施方案293-312中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。

315.实施方案314的抗体或抗原结合片段，条件是X₁为N。

316.实施方案314或实施方案315的抗体或抗原结合片段，条件是X₂选自D、E、H、N和Q。

317.实施方案314-316中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₃为A。

318.实施方案314-317中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X₄选自D、F、K、R、S和T。

319.实施方案314-312中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含选自SEQ ID NO:100315-100482的氨基酸序列。

320.实施方案293的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。

321.实施方案293的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。

322.实施方案293或实施方案321的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₁为D。

323.实施方案293或实施方案321的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₁为E。

324.实施方案293、321-323中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为I。

325.实施方案293、321-323中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为P。

326.实施方案293、321-323中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为V。

327.实施方案293、321-326中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为G。

328.实施方案293、321-326中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为Q。

329.实施方案293、321-326中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为S。

330.实施方案293、321-326中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为V。

331.实施方案293、321-330中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₄为F。

332.实施方案293、321-330中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₄为Y。

333.实施方案293、321-332中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₅为I。

334.实施方案293、321-332中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₅为M。

335.实施方案293、321-334中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₁为L。

336.实施方案293、321-334中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₁为M。

337.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为E。

338.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为I。

339.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为K。

340.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为L。

341.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为M。

342.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为Q。

343.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为T。

344.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为V。

345.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为W。

346.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为Y。

347.实施方案293、321-346中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₁为Q。

348.实施方案293、321-346中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₁为N。

349.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为D。

350.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为E。

351.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为H。

352.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为N。

353.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为Q。

354.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为S。

355.实施方案293、321-354中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₃为A。

356.实施方案293、321-354中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₃为G。

357.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为D。

358.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为F。

359.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为K。

360.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为N。

361.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为R。

362.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为S。

363.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为T。

364.实施方案293-363中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。

365.实施方案364的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10^-9M或更低的K_d与人TL1A特异性结合。

366.实施方案365的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述K_d。

367.实施方案293-366中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。

368.实施方案293-367中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。

369.实施方案293-368中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。

370.实施方案293-369中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。

371.实施方案293-370中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。

372.实施方案371的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。

373.实施方案293-372中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。

374.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案293-373中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。

375.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案293-373中任一项的抗体或抗原结合片段。

376.实施方案375的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。

377.实施方案376的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。

378.实施方案377的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。

379.实施方案377或实施方案378的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。

380.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

重链可变区，其包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其包含：

轻链可变区，其包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其包含：

381.实施方案380的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。

382.实施方案380或实施方案381的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₁为D。

383.实施方案380或实施方案381的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₁为E。

384.实施方案380-383中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为I。

385.实施方案380-383中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为P。

386.实施方案380-383中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₂为V。

387.实施方案380-386中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为G。

388.实施方案380-386中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为Q。

389.实施方案380-386中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为S。

390.实施方案380-386中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₃为V。

391.实施方案380-390中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₄为F。

392.实施方案380-390中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₄为Y。

393.实施方案380-392中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₅为I。

394.实施方案380-392中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X₅为M。

395.实施方案380-394中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₁为L。

396.实施方案380-394中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₁为M。

397.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为E。

398.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为I。

399.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为K。

400.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为L。

401.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为M。

402.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为Q。

403.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为T。

404.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为V。

405.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为W。

406.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X₂为Y。

407.实施方案380-406中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₁为Q。

408.实施方案380-406中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₁为N。

409.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为D。

410.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为E。

411.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为H。

412.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为N。

413.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为Q。

414.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₂为S。

415.实施方案380-414中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₃为A。

416.实施方案380-414中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₃为G。

417.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为D。

418.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为F。

419.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为K。

420.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为N。

421.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为R。

422.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为S。

423.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X₄为T。

424.实施方案380-423中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。

425.实施方案424的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10^-9M或更低的K_d与人TL1A特异性结合。

426.实施方案425的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述K_d。

427.实施方案380-426中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。

428.实施方案380-427中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。

429.实施方案380-428中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。

430.实施方案380-429中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。

431.实施方案380-430中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。

432.实施方案431的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。

433.实施方案380-432中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。

434.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案380-433中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。

435.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案380-433中任一项的抗体或抗原结合片段。

436.实施方案435的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。

437.实施方案436的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。

438.实施方案437的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。

439.实施方案437或实施方案438的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。

440.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：包含SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的重链可变区，和包含SEQ ID NO:10053的轻链可变区。

441.实施方案440的抗体或抗原结合片段，条件是所述重链可变区包含SEQ IDNO:10052。

442.实施方案440的抗体或抗原结合片段，条件是所述重链可变区包含SEQ IDNO:10054。

443.实施方案440-442中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₁为D。

444.实施方案440-442中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₁为E。

445.实施方案440-444中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₂为I。

446.实施方案440-444中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₂为P。

447.实施方案440-444中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₂为V。

448.实施方案440-447中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₃为G。

449.实施方案440-447中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₃为Q。

450.实施方案440-447中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₃为S。

451.实施方案440-447中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₃为V。

452.实施方案440-451中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₄为F。

453.实施方案440-451中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₄为Y。

454.实施方案440-453中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₅为I。

455.实施方案440-453中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₅为M。

456.实施方案440-455中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₆为L。

457.实施方案440-455中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₆为M。

458.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₇为E。

459.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₇为I。

460.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₇为K。

461.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₇为L。

462.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₇为M。

463.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₇为Q。

464.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₇为T。

465.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₇为V。

466.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₇为W。

467.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X₇为Y。

468.实施方案440-467中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₁为Q。

469.实施方案440-467中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₁为N。

470.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₂为D。

471.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₂为E。

472.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₂为H。

473.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₂为N。

474.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₂为Q。

475.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₂为S。

476.实施方案440-475中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₃为A。

477.实施方案440-475中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₃为G。

478.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₄为D。

479.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₄为F。

480.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₄为K。

481.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₄为N。

482.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₄为R。

483.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₄为S。

484.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X₄为T。

485.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10036的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。

486.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10042的轻链可变区。

487.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。

488.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10044的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。

489.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10043的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。

490.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10045的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。

491.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10046的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。

492.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10047的轻链可变区。

493.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10048的轻链可变区。

494.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10049的轻链可变区。

495.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10050的轻链可变区。

496.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10051的轻链可变区。

497.实施方案440-496中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。

498.实施方案497的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10^-9M或更低的K_d与人TL1A特异性结合。

499.实施方案498的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述K_d。

500.实施方案440-499中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。

501.实施方案440-500中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。

502.实施方案440-501中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。

503.实施方案440-502中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。

504.实施方案440-503中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。

505.实施方案504的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。

506.实施方案440-505中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。

507.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案440-506中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。

508.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案440-506中任一项的抗体或抗原结合片段。

509.实施方案508的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。

510.实施方案509的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。

511.实施方案510的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。

512.实施方案510或实施方案511的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。

513.实施方案1-112、119-199、206-286、293-373、380-433和440-506中任一项的与参考抗体结合人TL1A的相同区域的抗体或抗原结合片段。

514.一种与参考抗体结合人TL1A的相同区域的抗体或抗原结合片段，其包含SEQID NO:10036的重链可变区和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。

515.一种与参考抗体结合人TL1A的相同区域的抗体或抗原结合片段，其包含SEQID NO:10040的重链可变区和SEQ ID NO:10042的轻链可变区。

516.一种与参考抗体结合人TL1A的相同区域的抗体或抗原结合片段，其包含SEQID NO:10040的重链可变区和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。

517.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

重链可变区，其包含：

(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；

(b)包含由SEQ ID NO:554至564或574至577中任一个所示的氨基酸序列的HCDR2；和

(c)包含由SEQ ID NO:565至568或578至581中任一个所示的氨基酸序列的HCDR3；以及

轻链可变区，其包含：

(d)包含由SEQ ID NO:569或570中任一个所示的氨基酸序列的LCDR1；

(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和

(f)包含由SEQ ID NO:571至573或582至585中任一个所示的氨基酸序列的LCDR3。

518.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

重链可变区，其包含：

(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；

(b)包含由SEQ ID NO:559所示的氨基酸序列的HCDR2；和

(c)包含由SEQ ID NO:567所示的氨基酸序列的HCDR3；以及

轻链可变区，其包含：

(d)包含由SEQ ID NO:569所示的氨基酸序列的LCDR1；

(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和

(f)包含由SEQ ID NO:573所示的氨基酸序列的LCDR3。

519.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

重链可变区，其包含：

(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；

(b)包含由SEQ ID NO:563所示的氨基酸序列的HCDR2；和

(c)包含由SEQ ID NO:568所示的氨基酸序列的HCDR3；以及

轻链可变区，其包含：

(d)包含由SEQ ID NO:569所示的氨基酸序列的LCDR1；

(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和

(f)包含由SEQ ID NO:572所示的氨基酸序列的LCDR3。

520.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

重链可变区，其包含：

(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；

(b)包含由SEQ ID NO:555所示的氨基酸序列的HCDR2；和

(c)包含由SEQ ID NO:566所示的氨基酸序列的HCDR3；以及

轻链可变区，其包含：

(d)包含由SEQ ID NO:569所示的氨基酸序列的LCDR1；

(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和

(f)包含由SEQ ID NO:572所示的氨基酸序列的LCDR3。

521.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

重链可变区，其包含：

(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；

(b)包含由SEQ ID NO:558所示的氨基酸序列的HCDR2；和

(c)包含由SEQ ID NO:566所示的氨基酸序列的HCDR3；以及

轻链可变区，其包含：

(d)包含由SEQ ID NO:569所示的氨基酸序列的LCDR1；

(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和

(f)包含由SEQ ID NO:572所示的氨基酸序列的LCDR3。

522.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

重链可变区，其包含：

(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；

(b)包含由SEQ ID NO:564所示的氨基酸序列的HCDR2；和

(c)包含由SEQ ID NO:568所示的氨基酸序列的HCDR3；以及

轻链可变区，其包含：

(d)包含由SEQ ID NO:569所示的氨基酸序列的LCDR1；

(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和

(f)包含由SEQ ID NO:572所示的氨基酸序列的LCDR3。

523.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

(a)重链可变区，其包含来自SEQ ID NO:491、493、495、497、499、501、503、505、507、509、511、513、515、517、519、521、523、525、527、529、531、533、535、537、539或541中任一个的HCDR1、HCDR2和HCDR3；以及

(b)轻链可变区，其包含来自SEQ ID NO:490、492、494、496、498、500、502、504、506、508、510、512、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538或540中任一个的LCDR1、LCDR2和LCDR3；其中所述CDR由Kabat、Chothia或IMGT方法或其组合来定义。

524.实施方案517至523中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:545所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人重链框架区1。

525.实施方案517至524中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:546所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人重链框架区2。

526.实施方案517至525中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:547或586至588所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人重链框架区3。

527.实施方案517至526中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:548所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人重链框架区4。

528.实施方案517至527中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:549所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人轻链框架区1。

529.实施方案517至528中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:550所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人轻链框架区2。

530.实施方案517至529中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:551所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人轻链框架区3。

531.实施方案517至530中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:552所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人轻链框架区4。

532.实施方案517至531中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含：

(a)与SEQ ID NO:545所示的至少90％相同的人重链框架区1；

(b)与SEQ ID NO:546所示的至少90％相同的人重链框架区2；

(c)与SEQ ID NO:547或586至588所示的至少90％相同的人重链框架区3；

(d)与SEQ ID NO:548所示的至少90％相同的人重链框架区4；

(e)与SEQ ID NO:549所示的至少90％相同的人轻链框架区1；

(f)与SEQ ID NO:550所示的至少90％相同的人轻链框架区2；

(g)与SEQ ID NO:551所示的至少90％相同的人轻链框架区3；以及

(h)与SEQ ID NO:552所示的至少90％相同的人轻链框架区4。

533.实施方案532的抗体或抗原结合片段，其包含：

(a)与SEQ ID NO:545所示的至少95％相同的人重链框架区1；

(b)与SEQ ID NO:546所示的至少95％相同的人重链框架区2；

(c)与SEQ ID NO:547或586至588所示的至少95％相同的人重链框架区3；

(d)与SEQ ID NO:548所示的至少95％相同的人重链框架区4；

(e)与SEQ ID NO:549所示的至少95％相同的人轻链框架区1；

(f)与SEQ ID NO:550所示的至少95％相同的人轻链框架区2；

(g)与SEQ ID NO:551所示的至少95％相同的人轻链框架区3；以及

(h)与SEQ ID NO:552所示的至少95％相同的人轻链框架区4。

534.实施方案532的抗体或抗原结合片段，其包含：

(a)与SEQ ID NO:545所示的至少97％相同的人重链框架区1；

(b)与SEQ ID NO:546所示的至少97％相同的人重链框架区2；

(c)与SEQ ID NO:547或586至588所示的至少97％相同的人重链框架区3；

(d)与SEQ ID NO:548所示的至少97％相同的人重链框架区4；

(e)与SEQ ID NO:549所示的至少97％相同的人轻链框架区1；

(f)与SEQ ID NO:550所示的至少97％相同的人轻链框架区2；

(g)与SEQ ID NO:551所示的至少97％相同的人轻链框架区3；以及

(h)与SEQ ID NO:552所示的至少97％相同的人轻链框架区4。

535.实施方案532的抗体或抗原结合片段，其包含：

(a)与SEQ ID NO:545所示的至少98％相同的人重链框架区1；

(b)与SEQ ID NO:546所示的至少98％相同的人重链框架区2；

(c)与SEQ ID NO:547或586至588所示的至少98％相同的人重链框架区3；

(d)与SEQ ID NO:548所示的至少98％相同的人重链框架区4；

(e)与SEQ ID NO:549所示的至少98％相同的人轻链框架区1；

(f)与SEQ ID NO:550所示的至少98％相同的人轻链框架区2；

(g)与SEQ ID NO:551所示的至少98％相同的人轻链框架区3；以及

(h)与SEQ ID NO:552所示的至少98％相同的人轻链框架区4。

536.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:491、493、495、497、499、501、503、505、507、509、511、513、515、517、519、521、523、525、527、529、531、533、535、537、539或541中的任一个至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及

(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:490、492、494、496、498、500、502、504、506、508、510、512、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538或540中的任一个至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

537.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:503至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及

(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:502至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

538.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:511至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及

(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:510至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

539.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:493至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及

(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:492至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

540.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:501至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及

(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:500至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

541.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：

(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:515至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及

(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:514至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

542.实施方案517至541中任一项的抗体或抗原结合片段，其中该抗体或抗原结合片段是嵌合的或人源化的。

543.实施方案517至541中任一项的抗体或抗原结合片段，其中该抗体或抗原结合片段是IgG抗体。

544.实施方案517至541中任一项的抗体或抗原结合片段，其中该抗体或抗原结合片段包含Fab、F(ab)₂、单结构域抗体、单链可变片段(scFv)或纳米抗体。

545.实施方案517至544中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含含有SEQ ID NO:542或543所示的氨基酸序列的重链恒定区。

546.实施方案517至544中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含含有SEQ ID NO:542所示的氨基酸序列的重链恒定区。

547.实施方案517至544中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含含有SEQ ID NO:544所示的氨基酸序列的轻链恒定区。

在某些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含：(a)重链可变区，其包含与SEQID NO:491、493、495、497、499、501、503、505、507、509、511、513、515、517、519、521、523、525、527、529、531、533、535、537、539或541中的任一个至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:490、492、494、496、498、500、502、504、506、508、510、512、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538或540中的任一个至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

用于确定抗TL1A抗体是否与参考抗体结合相同区域的非限制性方法是本领域已知的。示例性方法包括竞争测定。例如，该方法包括确定参考抗体是否可以竞争参考抗体与TL1A蛋白或其部分之间的结合，或者确定参考抗体是否可以竞争参考抗体与TL1A蛋白或其部分之间的结合。示例性方法包括使用表面等离子体共振来评价抗TL1A抗体是否可以竞争TL1A与另一种抗TL1A抗体之间的结合。在一些情况下，该竞争测定中利用表面等离子体共振。

表2A.抗TL1A和抗DR3抗体及其部分的非限制性实例

表2B.抗TL1A和抗DR3抗体的非限制性实例

剂量和给药途径

一般而言，本文公开的方法包括通过口服给药来施用治疗剂。然而，在一些情况下，方法包括通过腹膜内注射施用治疗剂。在一些情况下，方法包括以肛门栓剂的形式施用治疗剂。在一些情况下，方法包括通过静脉内(“i.v.”)给药来施用治疗剂。可以想象，还可以通过其他途径施用本文公开的治疗剂，例如皮下注射、肌肉内注射、皮内注射、经皮注射、经皮给药、鼻内给药、淋巴管内注射、直肠给药、胃内给药或其他任何合适的肠胃外给药。在一些实施方案中，更靠近损伤或炎症部位的局部递送途径优于全身途径。可以调整施用治疗剂的途径、剂量、时间点和持续时间。在一些实施方案中，治疗剂的施用在疾病或病况的急性和慢性症状之一或两者发作之前或之后。

预防或治疗本文公开的疾病或病况的治疗剂的有效剂量和剂量由观察到的与该疾病或病况或者该疾病或病况的症状相关的有益反应来定义。有益反应包括预防、减轻、阻止或治愈疾病或病况，或者疾病或病况的症状(例如，减少腹泻、直肠出血、体重减轻、肠病变或狭窄的大小或数量、减少纤维化或纤维发生、减少纤维狭窄，减少炎症)。在一些实施方案中，可通过检测受试者中生物标志物、转录组风险概况或肠道微生物组的存在、水平或活性的可测量改善来测量有益反应。如本文所用的，“改善”是指所述存在、水平或活性向正常个体(例如未患该疾病或病况的个体)中观察到的存在、水平或活性转变。在治疗剂在治疗上无效或不能充分缓解疾病或病况或者疾病或病况的症状的情况下，可以改变剂量和/或给药途径，或者可以与治疗剂一起向受试者施用附加药剂。在一些实施方案中，当患者开始治疗剂方案时，该患者也开始断绝(例如，逐步减少剂量)第二治疗方案。

施用于受试者的合适的剂量取决于以下因素，包括但不限于具体治疗剂、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者的特性(例如体重、性别)等因素而不同，并且可以根据病例的具体情况进行确定，包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病症和所治疗的受试者或宿主。然而，通常，成人治疗所用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一方面，成人治疗所用的剂量是每天约1mg到约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单剂量或分剂量呈现，所述分剂量同时(或在短时间段内)或以适当的间隔施用，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。用于口服递送治疗剂的有效剂量的非限制性实例包括每天约0.1mg/kg至约100mg/kg体重，优选每天约0.5mg/kg至约50mg/kg体重。在其他情况下，有效量的口服递送剂量为每天约1mg/kg至约10mg/kg体重的活性物质。静脉内施用治疗剂的有效剂量的非限制性实例包括以约0.01至100pmol/kg体重/min的速率施用。在一些实施方案中，基于与单独的治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物质的量比本文指出的范围更低或更高。在各个实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，这些变量包括但不限于所用的治疗剂的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重程度以及执业医生的判断。

在一些实施方案中，治疗剂的施用是每小时、每2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年或5年或10年一次。有效剂量范围可根据受试者对治疗的反应进行调整。一些给药途径将需要比其他途径更高浓度的有效量的治疗剂。

在患者的状况没有改善的某些实施方案中，经医生判断，需长期进行治疗剂的给药，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。在患者的状态确实得到改善的某些实施方案中，正在施用的治疗剂的剂量可暂时减少或暂时中止某个时间长度(即“休药期”)。在具体的实施方案中，休药期的长度为2天至1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例而言，休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。在某些实施方案中，正在施用的药物的剂量可暂时减少或暂时中断某个时间长度(即“药物转换(drug diversion)”)。在具体的实施方案中，药物转换的长度为2天至1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例而言，药物转换期间的剂量减少为减少10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。在适当的时间长度后，任选地恢复正常的给药时间表。

在一些实施方案中，一旦患者的状况已发生改善，如有必要，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，根据症状，将给药剂量或频率或两者降低至疾病、病症或病况的改善得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。

此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性作用与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD50与ED50之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述治疗剂的每日剂量处于包括ED50、具有最小毒性的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。

附加治疗剂

治疗剂可以单独使用或与附加治疗剂联合使用。治疗剂可以一起或依次施用。联合疗法可以在同一天内施用，或者可以相隔一天或多天、数周、数月或数年施用。在一些情况下，如果确定受试者对一线疗法如TNF抑制剂无反应，则施用本文提供的治疗剂。这样的确定可以通过用一线疗法进行治疗并监测疾病状态和/或诊断确定受试者将对该一线疗法无反应来进行。

在一些实施方案中，附加治疗剂包括抗TNF疗法，例如抗TNFα疗法。在一些实施方案中，附加治疗剂包括抗TNF疗法的二线治疗。在一些实施方案中，附加治疗剂包括免疫抑制剂或抑制或降低免疫系统强度的一类药物。在一些实施方案中，该免疫抑制剂是抗体。免疫抑制剂治疗剂的非限制性实例包括

(乌司奴单抗)、硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)、氨甲蝶呤、环孢菌素A(CsA)。

在一些实施方案中，附加治疗剂包括选择性抗炎药或特异性靶向体内促炎性分子的一类药物。在一些实施方案中，该抗炎药包括抗体。在一些实施方案中，该抗炎药包括小分子。抗炎药的非限制性实例包括ENTYVIO(维多珠单抗)、皮质类固醇、氨基水杨酸酯、美沙拉嗪、巴柳氮(Colazal)和奥沙拉嗪(Dipentum)。

在一些实施方案中，附加治疗剂包括干细胞疗法。该干细胞疗法可以是胚胎干细胞或体细胞干细胞。干细胞可以从供体分离(同种异体的)或从受试者分离(自体的)。干细胞可以是来源于受试者细胞的扩充的脂肪衍生干细胞(eASC)、造血干细胞(HSC)、间充质干(基质)细胞(MSC)或诱导多能干细胞(iPSC)。在一些实施方案中，治疗剂包括Cx601/

(darvadstrocel)。

在一些实施方案中，附加治疗剂包括小分子。该小分子可用来治疗炎性疾病或病况，或纤维狭窄性或纤维化疾病。小分子的非限制性实例包括

(阿普斯特(apremilast))、阿利福生(alicaforsen)或ozanimod(RPC-1063)。

附加治疗剂可包括抗真菌剂。在一些情况下，该抗真菌剂包括抑制真菌生长的活性剂。在一些情况下，该抗真菌剂包括杀死真菌的活性剂。在一些实施方案中，该抗真菌剂包括多烯、唑类、棘白菌素、氟胞嘧啶、烯丙胺、托萘酯或灰黄霉素，或其组合。在其他实施方案中，唑类包括三唑、咪唑、克霉唑、酮康唑、伊曲康唑、特康唑、奥昔康唑、咪康唑、益康唑、噻康唑、伏立康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、普拉康唑、雷夫康唑或泊沙康唑。在一些其他实施方案中，多烯包括两性霉素B、制霉菌素或纳他霉素。在另外其他的实施方案中，棘白菌素包括卡泊芬净、阿尼芬净或米卡芬净。在各个其他实施方案中，烯丙胺包括萘替芬或特比萘芬。

附加治疗剂可以包括针对治疗靶点的激动剂或拮抗剂。非限制性治疗靶点包括丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4)、前列腺素E受体4(PTGER4)、白介素18受体1(IL18R1)、白介素18受体辅助蛋白(IL18RAP)、腺苷酸环化酶7(ADCY7)、B淋巴细胞酪氨酸激酶(BLK)、G蛋白偶联受体65(GPR65)、含Sprouty相关EVH1结构域2(SPRED2)和Src激酶相关磷蛋白2(SKAP2)。MAP4K4调节剂的非限制性实例包括GNE-220和PF-6260933。PTGER4调节剂的非限制性实例包括grapiprant(CJ-023,423)、ONO-AE3-208、GW627368X、AH23848、ONO-AE2-227、ONO-AE1-734、AGN205203、利文前列素(ONO-4819)、CJ-023,423和BGC20-1531。PFKFB3的示例性调节剂包括但不限于3-(3-吡啶基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(3PO)、1-(4-吡啶基)-3-(2-喹啉基)-2-丙烯-1-酮(PFK15)、5-三唑并-2-芳基哒嗪酮、125 1-(3-吡啶基)-3-(2-喹啉基)-2-丙烯-1-酮(PQP)、126 5,6,7,8-四羟基-2-(4-羟基苯基)苯并吡喃-4-酮(N4A)和7,8-二羟基-3-(4-羟基苯基)苯并吡喃-4-酮(YN1)。ADCY7的非限制性调节剂包括毛喉素和考福新达普酸盐(colforsin daropate)。GPR65调节剂的非限制性实例包括BTB09089(3-[(2,4-二氯苯基)甲基硫基]-1,6-二甲基哒嗪并[4,5-e][1,3,4]噻二嗪-5-酮)和ZINC62678696。

在一些实施方案中，所述治疗剂包括Janus激酶1(JAK1)的激动剂。JAK1抑制剂的非限制性实例包括鲁索替尼(Ruxolitinib)(INCB018424)、S-鲁索替尼(INCB018424)、巴瑞替尼(Baricitinib)(FY3009104，INCB028050)、Filgotinib(GFPG0634)、Momotelotin(CYT387)、Cerdulatinib(PRT062070，PRT2070)、LY2784544、NVP-BSK805，2HC1、托法替尼(Tofacitimb)(CP-690550，Tasocitinib)、XF019、Pacntimb(SB1518)或ZM 39923 HC1。

靶向上述基因或基因表达产物的治疗剂可以是抗体或其抗原结合片段。该治疗剂可以是小分子。该治疗剂可以是肽或蛋白质。该治疗剂可以是激动剂或部分激动剂。该治疗剂可以是别构调节剂，例如正别构调节剂(PAM)。该治疗剂可以是拮抗剂或部分拮抗剂。该治疗剂可以是反向激动剂。该治疗剂可以是负别构调节剂(NAM)。

本文公开了包含针对受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2(RIPK2)(EntrezGeneID:8767)活性或表达的调节剂的附加治疗剂，其可用于治疗炎性、纤维化和/或纤维性狭窄性疾病或病况。在一些实施方案中，炎性疾病包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)和/或溃疡性结肠炎(UC)。在一些实施方案中，RIPK2活性或表达的调节剂包括RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂。在一些实施方案中，该RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括抗体或抗原结合片段，或小分子。

在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括可有效结合至RIPK2激酶结构域的活性构象的ATP结合口袋的I型RIPK2抑制剂。在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括可有效结合至RIPK2激酶结构域的非活性构象的ATP结合口袋而不取代RIPK2激酶激活区段的I1/2型RIPK2抑制剂。在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括可有效取代RIPK2激酶激活区段的II型RIPK2抑制剂。在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括可有效结合至RIPK2的别构位点的III型RIPK2抑制剂，该位点位于与ATP结合袋相邻的小叶与大叶之间的裂隙中。在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括可有效结合至位于裂隙和磷酸受体区域外的RIPK2别构位点的IV型RIPK2抑制剂。在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括有效跨越RIPK2激酶结构域的两个区域的V型RIPK2抑制剂。在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括可有效与RIPK2形成共价加合物的VI型RIPK2抑制剂。在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括可有效抑制RIPK2泛素化的RIPK2抑制剂。在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括可有效抑制RIPK2自磷酸化的RIPK2抑制剂。在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括可有效阻断NOD依赖性肿瘤坏死因子的产生而不影响脂多糖依赖性途径的RIPK2抑制剂。在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括帕纳替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、吉非替尼或厄洛替尼。在一些实施方案中，RIPK2拮抗剂或部分拮抗剂包括GSK2983559、GSK583、抑制剂7、联芳基脲、CSR35、CSLP37、CSLP43、RIPK2抑制剂1、CS6、PP2、WEHI-345、SB203580、OD36、OD38、RIPK2-IN-8、RIPK2-IN-1或RIPK2-IN-2，或其任意组合。

本文公开了具有式(I)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

环A为C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基；

X为N或CR⁴；

R¹和R²独立地为-H、卤素、-OH、-OR⁵、-CN、-N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁵、-C_1-6烷基-N(R⁶)₂、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OH、-O-C_1-6烷基-OR⁵、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵；

每个R³独立地为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代；

R⁴为-H、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被取代；

每个R⁵独立地为-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基；

每个R⁶独立地为-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基或C_2-9杂芳基；或者

两个R⁶取代基与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；且

R⁷为-H、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基；且

n为0、1、2、3、4或5。

在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为C_3-7杂芳基或6元芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为吡唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为C₇杂芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为苯基。

在一些实施方案中，对于式(I)化合物，X为N或CR⁴。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，X为N或CH。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，X为N。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，X为CH。

在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R¹为-H、卤素、-OH、-CN、-N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁵、-C_1-6烷基-N(R⁶)₂、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OH、-O-C_1-6烷基-OR⁵、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R¹为C_1-6烷基、C_2-6烯基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁵、-C_1-6烷基-N(R⁶)₂、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OH、-O-C_1-6烷基-OR⁵、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R¹为-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OR⁵、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R¹为-O-C_1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R¹为-OCH₃。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R¹为-O-C_1-6烷基-OR⁵。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R¹为-OCH₂CH₂OCH₃。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R¹为-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R¹为-O CH₂CH₂CH₂吗啉。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R¹为-S(＝O)₂R⁵。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R¹为-S(＝O)₂叔丁基。

在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R²为-H、卤素、-OH、-CN、-N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁵、-C_1-6烷基-N(R⁶)₂、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OH、-O-C_1-6烷基-OR⁵、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R²为-H、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OR⁵或-O-C_1-6烷基-OH。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R²为-H。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R²为-O-C_1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R²为-OCH₃。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R²为-O-C_1-6烷基-OR⁵。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R²为-OCH₂CH₂OCH₃。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R²为-O-C_1-6烷基-OH。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R²为-OCH₂CH₂OH。

在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R³为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R³为-H、卤素、C_1-6烷基、C_2-6炔基或-O-苯基。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R³为-H。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R³为-Cl。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R³为-F。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R³为-CH₃。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R³为-CCH。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，R³为-O-苯基。

在一些实施方案中，对于式(I)化合物，n为0、1、2或3。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，n为1、2或3。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，n为1或2。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，n为0。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，n为1。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，n为2。在一些实施方案中，对于式(I)化合物，n为3。

本文公开了具有式(Ia)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中；

每个R³独立地为-H、卤素、-C≡CH或-O-芳基；且

每个R⁵独立地为C_1-6烷基、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基或-C_1-6烷基-杂环烷基。

其中；

每个R³独立地为-H、-Cl、-F、-C≡CH或-O-苯基；且

每个R⁵独立地为-CH₃、-CH₂CH₂OCH₃或-CH₂CH₂CH₂吗啉。

本文公开了具有式(Ib)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中；

环A为C_3-7杂芳基；

X为N或CH；

R²为-H、-OC_1-6烷基或-O-C_1-6烷基-OH；

每个R³独立地为-H、-C_1-6烷基或卤素；且

n为0、1或2。

其中；

环A为C_3-7杂芳基；

X为N或CH；

R²为-H、-OCH₃或-OCH₂CH₂OH；

每个R³独立地为-H、-CH₃或-F；且

n为0、1或2。

在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或同位素变体具有以下结构：

本文公开了具有式(II)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

环A和B独立地为C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基；

X¹、X²和X³独立地为N或CR⁴；

Y¹和Y²独立地为键、-O-、-S-、-C(R⁵)₂、-NR⁶-、-NR⁶C(O)-、-C(O)NR⁶-或-NR⁶C(O)NR⁶-；

每个R¹和R²独立地为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-SCH₂C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代；

每个R⁴独立地为-H、卤素、-N(R⁶)₂、-NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被取代；

每个R⁶独立地为-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基或C_2-9杂芳基；或者两个R⁶与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；且

m和n各自独立地为0、1、2、3、4或5。

在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A和B独立地为C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A和B独立地为C_2-9杂芳基或6至10元芳基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A为苯基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A为吡啶基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A为呋喃基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环B为苯基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环B为吡唑基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环B为吡啶基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环B为异噁唑基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A为苯基且环B为吡唑基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A为苯基且环B为苯基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A为苯基且环B为吡啶基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A为吡啶基且环B为苯基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A为吡啶基且环B为异噁唑基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A为异噁唑基且环B为吡啶基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，环A为呋喃基且环B为苯基。

在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X¹、X²和X³独立地为N或CR⁴。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X¹为CH。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X¹为CF。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X¹为CCH₃。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X¹为CNH₂。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X¹为N。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X²为CH。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X²为CF。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X²为N。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X²为C-N-甲基吡嗪。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X³为CH。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X³为N。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X¹为CF且X²和X³为CH。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X²为CF且X¹和X³为CH。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X¹、X²和X³为CH。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X¹为CCH₃且X²和X³为CH。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X¹为CNH₂，X²为N且X³为CH。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，X²为C-N-甲基吡嗪且X¹和X³为N。

在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹和Y²独立地为键、-O-、-S-、-C(R⁵)₂、-NR⁶-、-NR⁶C(O)-、-C(O)NR⁶-或-NR⁶C(O)NR⁶-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹为-NR⁶C(O)-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹为-O-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹为-NR⁶C(O)NR⁶-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹为键。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹为-NR⁶-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y²为-NR⁶C(O)-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y²为-O-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y²为-NR⁶C(O)NR⁶-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y²为键。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹为-S-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹和Y²为-NHC(O)-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹为-O-且Y²为-NHC(O)NH-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹为-NHC(O)NH-且Y²为-O-。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹和Y²为键。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，Y¹为-NH-且Y²为-S-。

在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为-Cl。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为-F。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为-C(O)NHCH₃。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为2-甲基吡唑基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为N-甲基咪唑基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为叔丁基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为-NHC(O)环丙基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为-SCH₂C(O)OH。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为-OCH₃。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为-NHS(＝O)₂CH₂CH₂CH₃。

在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R²为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R²为-Cl。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R²为-F。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R²为-C(O)NHCH₃。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为2-甲基吡唑基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R¹为N-甲基咪唑基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R²为-CH₂-(2-异丙基咪唑)。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R²为叔丁基。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R²为-CH₃。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R²为-C(O)NHCH₃。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，R²为吡嗪基。

在一些实施方案中，对于式(II)化合物，m为1或2。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，m为1。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，m为2。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，n为1或2。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，n为1。在一些实施方案中，对于式(II)化合物，n为2。

本文公开了具有式(IIa)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

环A为苯基或异噁唑基；

每个R¹独立地为C_1-6烷基、卤素、-C_1-6氟烷基或-S-C_1-6烷基-C(O)OH；

R²为-H或-C(O)NHCH₃；

R⁴为-H或卤素；且

m为1或2。

其中

环A为苯基或异噁唑基；

每个R¹独立地为叔丁基、-Cl、-F、-CF₃或-SCH₂C(O)OH；

R²为-H或-C(O)NHCH₃；

R⁴为-H或卤素；且

m为1或2。

本文公开了具有式(IIb)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

R¹为卤素或-OR⁵。

在一些实施方案中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐或同位素变体具有以下结构：

本文公开了具有式(III)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

X为N或CR⁴；

Y为键、-O-、-S-、-C(R⁵)₂、-NR⁶-、-NR⁶C(O)-、-C(O)NR⁶-或-NR⁶C(O)NR⁶-；

R¹为-H、卤素、-OH、-CN、-N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁵、-C_1-6烷基-N(R⁶)₂、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OH、-O-C_1-6烷基-OR⁵、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵；

R²和R³独立地为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代；或者

R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选取代的C_3-8环烷基；且

R⁴为氢、卤素、-N(R⁶)₂、-NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被取代；

R⁵为-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基；

R⁷为-H、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基。

在一些实施方案中，对于式(III)化合物，X为N或CR⁴。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，X为N和CH。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，X为N。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，X为CH。

在一些实施方案中，对于式(III)化合物，Y为键、-O-、-S-、-C(R⁵)₂、-NR⁶-、-NR⁶C(O)-、-C(O)NR⁶-或-NR⁶C(O)NR⁶-。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，Y为-NR⁶C(O)-或-C(O)NR⁶-。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，Y为-NHC(O)-。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，Y为-C(O)NH-。

在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R¹为-H、卤素、-OH、-CN、-N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁵、-C_1-6烷基-N(R⁶)₂、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OH、-O-C_1-6烷基-OR⁵、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R¹为-H、卤素、-OH、-CN、-N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6炔基或C_3-8环烷基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R¹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R¹为-CH₃。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R¹为叔丁基。

在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代，或者R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选取代的C_3-8环烷基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基或R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选取代的C_3-8环烷基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-8环烷基，或者R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选取代的C_3-8环烷基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²为-CH₃、-CF₃或环丙基，或者R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选取代的C_3-8环烷基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²为-CH₃、-CF₃或环丙基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²为-CH₃。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²为-CF₃。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²为环丙基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²和R³与它们所连接的原子一起形成C₅环烷基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²和R³与它们所连接的原子一起形成被N-甲基哌嗪所取代的C₅环烷基。

在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R³为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代，或者R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选取代的C_3-8环烷基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R³为-H、卤素、-CN、-OR⁵、-N(R⁶)₂、-S(＝O)₂R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-9杂环烷基或C_2-9杂芳基，其中每个烷基、杂烷基、杂环烷基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代，或者R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选取代的C_3-8环烷基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R³为被C_2-9杂环烷基所取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R³为CH₂-N-甲基哌嗪。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²和R³与它们所连接的原子一起形成C₅环烷基。在一些实施方案中，对于式(III)化合物，R²和R³与它们所连接的原子一起形成被N-甲基哌嗪所取代的C₅环烷基。

其中

R¹为C_1-6烷基。

在一些实施方案中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐或同位素变体具有以下结构：

本文公开了具有式(IV)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

环A为C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基；

Y为键、-O-、-S-、-C(R⁵)₂-、-NR⁶-、-NR⁶C(O)-、-C(O)NR⁶-或-NR⁶C(O)NR⁶-；

R²为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代；

两个R⁶取代基与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；

n为0、1、2、3、4或5。

在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，环A为C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，环A为6至10元芳基。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，环A为苯基。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，环A为萘基。

在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，Y为键、-O-、-S-、-C(R⁵)₂-、-NR⁶-、-NR⁶C(O)-、-C(O)NR⁶-或-NR⁶C(O)NR⁶-。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，Y为键或-C(R⁵)₂-。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，Y为键。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，Y为-CH₂-。

在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，R¹为-H、卤素、-OH、-CN、-N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁵、-C_1-6烷基-N(R⁶)₂、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OH、-O-C_1-6烷基-OR⁵、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，R¹为-H、卤素或C_1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，R¹为-H、-Cl或CH₃。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，R¹为-H。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，R¹为-Cl。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，R¹为-CH₃。

在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，R²为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，R²为-H或-NR⁶C(O)R⁵。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，R²为-H或-NR⁶C(O)C_2-9杂芳基。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，R²为-H。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，R²为-NHC(O)吡啶基。

在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，n为1、2或3。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，n为1或2。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，n为1。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，n为2。在一些实施方案中，对于式(IV)化合物，n为3。

本文公开了具有式(IVa)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

R¹为卤素或C_1-6烷基。

本文公开了具有式(IVb)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中Y为键或-C_1-3烷基-。

其中

Y为键或-CH₂-。

在一些实施方案中，式(IV)化合物或其药学上可接受的盐或同位素变体具有以下结构：

本文公开了具有式(V)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

X¹和X²独立地为N或CR⁴；

Y为S、O或NR¹；

R¹为-H、-S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代；

R²为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代；或者

R¹和R²与它们所连接的原子一起形成任选取代的C_3-8杂环烷基；且

R³和R⁴独立地为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代；

R⁷为-H、卤素、-S(＝O)CH₃、-N(R⁶)₂、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基。

在一些实施方案中，对于式(V)化合物，X¹和X²独立地为N或CR⁴。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，X¹为N。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，X¹为CR⁴。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，X²为N。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，X²为CR⁴。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，X¹为N且X²为CR⁴。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，X¹为CR⁴且X²为N。

在一些实施方案中，对于式(V)化合物，Y为S、O或NR¹。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，Y为S。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，Y为NH。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，Y为NR¹。

在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R¹为-H、-S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R¹为-H、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基，其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R¹为任选地被一个或多个R⁷所取代的芳基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R¹为2,4-二氯苯基。

在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R²为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代，或者R¹和R²与它们所连接的原子一起形成任选取代的C_3-8杂环烷基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R²为-H、卤素、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代，或者R¹和R²与它们所连接的原子一起形成任选取代的C_3-8杂环烷基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R²为-C(O)N(R⁶)₂或任选地被一个或多个R⁷所取代的6元芳基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R²为4-氟苯基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R²为4-氯苯基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R²为2-甲基吡啶基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R²为-C(O)NH-(2-甲基-6-氯苯基)。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成任选取代的C_3-8杂环烷基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成C₅杂环烷基。

在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R³为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R³为-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R³为-H或任选地被一个或多个R⁷所取代的C_2-9杂芳基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R³为H。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R³为任选地被一个或多个R⁷所取代的C_2-9杂芳基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R³为任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R³为任选取代的喹啉基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R³为任选取代的[1,2,4]三唑并吡啶基。

在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R⁴为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R⁴为-H、-N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R⁴为-N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基，其中每个芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R⁴为任选取代的苯基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R⁴为任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R⁴为-NH嘧啶。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R⁴为-CH₂苯基。在一些实施方案中，对于式(V)化合物，R⁴为CH₂NH苯基。

在一些实施方案中，式(V)化合物或其药学上可接受的盐或同位素变体具有以下结构：

本文公开了具有式(VI)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

X¹和X²独立地为N或C；

X³为N或CR⁴；

R为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代；

每个R⁶独立地为-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、orC_2-9杂芳基；或者

两个R⁶与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；且

在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，X¹和X²独立地为N或C。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，X¹为N。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，X¹为C。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，X²为N。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，X²为C。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，X¹为N且X²为C。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，X¹为C且X²为N。

在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，X³为N或CR⁴。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，X³为N或CH。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，X³为N。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，X³为CH。

在一些实施方案中，对于式(VI)化合物，Y为键、-O-、-S-、-C(R⁵)₂、-NR⁶-、-NR⁶C(O)-、-C(O)NR⁶-或-NR⁶C(O)NR⁶-。在一些实施方案中，对于式(VI)化合物，Y为-O-或-NR⁶-。在一些实施方案中，对于式(VI)化合物，Y为-O-或-NH-。在一些实施方案中，对于式(VI)化合物，Y为-O-。在一些实施方案中，对于式(VI)化合物，Y为-NH-。

在一些实施方案中，对于式(VI)化合物，R为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(VI)化合物，R为-H、卤素、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6杂烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(VI)化合物，R为-H或卤素。在一些实施方案中，对于式(VI)化合物，R为-H。在一些实施方案中，对于式(VI)化合物，R为-Cl。

在一些实施方案中，式(VI)化合物或其药学上可接受的盐或同位素变体具有以下结构：

本文公开了具有式(VII)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

X¹和X²独立地为N或C；

X³为N或CR⁴；

R¹和R²独立地为-H、卤素、-OH、-CN、-N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁵、-C_1-6烷基-N(R⁶)₂、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OH、-O-C_1-6烷基-OR⁵、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵；

R³为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代；

两个R⁶取代基与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环；

R⁷为-H、卤素、-S(＝O)CH₃、-N(R⁶)₂、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基；且

n为0、1、2、3、4或5。

在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，Y为键、-O-、-S-、-C(R⁵)₂、-NR⁶-、-NR⁶C(O)-、-C(O)NR⁶-或-NR⁶C(O)NR⁶-。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，Y为键、-NR⁶C(O)-或-C(O)NR⁶-。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，Y为键、-NHC(O)-或-C(O)NH-。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，Y为键。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，Y为-NHC(O)-。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，Y为-C(O)NH-。

在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R¹为-H、卤素、-OH、-CN、-N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁵、-C_1-6烷基-N(R⁶)₂、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OH、-O-C_1-6烷基-OR⁵、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R¹为-H、卤素、-N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁵、-C_1-6烷基-N(R⁶)₂、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R¹为-H或-S(＝O)₂R⁵。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R¹为-H。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R¹为-S(＝O)₂异丙基。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R¹为-S(＝O)₂叔丁基。

在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R²为-H、卤素、-OH、-CN、-N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)N(R⁶)₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁵、-C_1-6烷基-N(R⁶)₂、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OH、-O-C_1-6烷基-OR⁵、-O-C_1-6烷基-N(R⁶)₂或-S(＝O)₂R⁵。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R²为-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OH或-O-C_1-6烷基-OR⁵。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R²为-H或-O-C_1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R²为-H。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R²为-OCH₃。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R²为-OCH₂CH₃。

在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R³为-H、卤素、-NO₂、-CN、-OH、-OR⁵、-SR⁵、-N(R⁶)₂、-S(O)R⁵、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)N(R⁶)₂、-OC(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基、6至10元芳基或-O-苯基，其中每个烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R³为-H、卤素、-N(R⁶)₂、-S(＝O)₂R⁵、-NR⁶S(＝O)₂R⁵、-S(＝O)₂N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基或6至10元芳基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁷所取代。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R³为-H、卤素、-N(R⁶)₂或C_1-6烷基。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R³为-H。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R³为-Cl。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R³为-F。在一些实施方案中，对于式(VII)化合物，R³为-CH₃。

在一些实施方案中，式(VII)化合物或其药学上可接受的盐或同位素变体具有以下结构：

本文公开了具有式(VIII)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中：

HET为

X为N且Y为CH；或者

X为CH且Y为N；

R¹为-H或-F；

R²为C_1-3烷基、-Cl或-F；

R³和R⁴各自独立地为-H；-OR⁵；-O-C_1-6烷基-O-C_1-3烷基；-O-C_3-6环烷基；-C(O)R⁵、任选地被以下基团所取代的C_1-6烷基：一个至三个-OH、-F、任选地被氧代所取代的C_3-8杂环烷基、C_3-6环烷基、-C(O)OR⁵、-O-C_1-6烷基、芳基、-N(R⁵)(R⁶)、-CN或-C(O)N(R⁵)(R⁶)；任选地被以下基团所取代的C_3-6环烷基：一个至三个-OH、一个至三个-F、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-OC_1-6烷基、C_1-6烷基-OH、-CF₃、-CN、-OC_3-6环烷基、-C(O)OH、-C(O)OR⁵、C_3-6环烷基、5-6元杂芳基、C_3-6杂环烷基、N(R⁵)(R⁶)或-C(O)N(R⁵)(R⁶)；-C(O)OR⁵；-C(O)N(R⁵)(R⁶)；-S(＝O)₂N(R⁵)(R⁶)；-S(O)_n-R⁵；4-10元单环、双环或螺环杂环基，其含有氮、硫或氧且任选地被一个至三个-N(R⁵)(R⁶)、卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基或-C_1-6卤代烷基所取代；芳基；-N(R⁵)(R⁶)；或卤素；

R⁵和R⁶各自独立地为-H；-C_1-6烷基-C_3-8杂环烷基；4-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基环任选地被以下基团所取代：一个至三个C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、C_1-6环烷基、卤素、酰基、杂环烷基、杂环烷基-C_1-6烷基、杂环烷基-O-C_1-6烷基、杂环烷基-OH、杂环烷基-C(O)CH₃、杂环烷基-C(O)OC_1-3烷基、-C_1-6烷基-杂环烷基、-C_1-6烷基-杂环烷基-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-C_1-6烷基-环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-O-C_1-6烷基或C_3-6环烷基-O-C_1-6烷基-OH；酰基；C_3-6环烷基-C(O)-C_1-3烷基；-C(O)-C_1-3烷基-O-CH₃；-C(O)-C_1-3烷基；-C(O)-C_3-6环烷基；-C(O)-NH-C_1-3烷基；-C(O)-NH-C_1-3烷基；任选地被-C_1-3烷基-OH、-C(O)-NH-C_3-6杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基或-S(O)_n-C_1-3烷基单取代或二取代的-C(O)-NH-C_3-6环烷基；以及任选地被-OH、O-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基、-NH-C_1-3烷基或-N-(C_1-3烷基)₂所取代的C_1-6烷基；或者

R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成任选被甲基所取代的5-6元杂环；且

n为0、1或2。

在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为N，Y为CH，且n为1或2。在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为N，Y为CH，R²为-CH₃或-Cl，R⁴为H，且n为2。在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为N，Y为CH，R²为-CH₃或-Cl，且n为2。在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为CH，Y为N，R²为-CH₃或-Cl，且n为2。在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为CH，Y为N，R²为-CH₃或-Cl，R⁴为-H，且n为2。在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为CH，Y为N，R²为-CH₃或-Cl，R⁴为-H，且n为2。

在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为N，Y为CH、R¹为-F，且R²为-CH_3。在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为N，Y为CH、R¹为-F，且R²为-CH₃。在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为N，Y为CH、R¹为-F，且R²为-CH₃。

在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为N，且Y为CH。在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为CH，且Y为N。在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为CH，且Y为N。

在一些实施方案中，对于式(VIII)化合物，HET为

X为N，Y为CH，R²为-CH₃或-Cl，R⁴为H，且n为2。

在一些实施方案中，式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐或同位素变体具有以下结构：

本文公开了具有式(IX)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

R为-H；或者

R在一个可用的环位置处为

S(＝O)₂CH₃、

A和D独立地为N或CH；

E为N、CH或CR；

B和C独立地为N、CH或C-Cl；

R¹为H；或者

R¹在一个可用的环位置处为C-Cl、C-F、C-OCH₃、C-C(CH₃)₃或C-OH；且

X-Y为C＝C或

其中R²为-H、C_1-6烷基、C_1-6烷基-OH、C_1-6烷基-OC_1-6烷基或C_1-6烷基-芳基。

在一些实施方案中，对于式(IX)化合物，R²为甲基、乙基、异丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、苄基或苯乙基。在一些实施方案中，对于式(IX)化合物，R²为甲基。在一些实施方案中，对于式(IX)化合物，R²为乙基。在一些实施方案中，对于式(IX)化合物，R²为异丁基。在一些实施方案中，对于式(IX)化合物，R²为2-羟基乙基。在一些实施方案中，对于式(IX)化合物，R²为2-甲氧基乙基。在一些实施方案中，对于式(IX)化合物，R²为苄基。在一些实施方案中，对于式(IX)化合物，R²为苯乙基。

在一些实施方案中，式(IX)化合物或其药学上可接受的盐和同位素变体具有以下结构：

本文公开了具有式(IXa)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐和同位素变体：

其中

R为-H、

S(＝O)₂CH₃、

R¹为C_1-6烷基或6至10元芳基；

A和D独立地为N或CH；

E为N、CH或CR；

B和C独立地为N、CH或C-Cl；

R³为H；或者

R³在一个可用的环位置处为C-Cl、C-F、C-OCH₃、C-C(CH₃)₃或C-OH；且

X-Y为C＝C或

在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R¹为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R¹为甲基。在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R¹为乙基。在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R¹为丙基。

在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R²为甲基、乙基、异丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、苄基或苯乙基。在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R²为甲基。在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R²为乙基。在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R²为异丁基。在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R²为2-羟基乙基。在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R²为2-甲氧基乙基。在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R²为苄基。在一些实施方案中，对于式(IXa)化合物，R²为苯乙基。

本文公开了具有式(X)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

Cy为C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、6至10元芳基或C_2-9杂芳基；

Y为不存在、-CR^bR^b-、-O-、-NR^b-或-S(O)_n-；

R¹为C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、6至10元芳基或C_2-9杂芳基，其中每一个任选地被一个至三个R^a所取代；

R³为-H、C_2-9杂环烷基或C_2-9杂芳基，其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被以下基团所取代：一个至三个-F、-Cl、-Br、I、-CN、-NO₂、-OR^b、C_1-4烷基、-C_1-3烷基-OR^b、-C_1-3烷基-NR^bR^b、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_3-8环烷基、-NR^bR^b、-C(O)NR^bR^b、-NR^bC(O)NR^bR^b、-S(O)_nNR^bR^b、C(O)OR^b、-OC(O)OR^b、-S(O)_nR^b、-NR^bS(O)_nR^b、-C(S)OR^b、-OC(S)R^b、-NR^bC(O)R^b、-C(S)NR^bR^b、-NR^bC(S)R^b、-NR^bC(O)OR^b、-OC(O)NR^bR^b、-NR^bC(S)OR^b、-OC(S)NR^bR^b、-NRC(S)NR^bR^b、-C(S)R^b或-C(O)R^b；

每个R⁴独立地为卤素、-CN、-NR^bR^b、-OR^b、C_1-4烷基、-C_1-3烷基-OR^b、-C_1-3烷基-NR^bR^b、C_1-4卤代烷基或C_1-4卤代烷氧基；

每个R^a独立地为-F、-C1、-Br、I、-CN、OR^b、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、-C_1-3烷基-OR^b或-C_1-3烷基-NR^bR^b；

每个R^b独立地为-H或C_1-4烷基；

x为0、1、2、3或4；

每个m独立地为0、1、2或3；且

每个n独立地为0、1或2。

本文公开了具有式(Xa)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

本文公开了了具有式(Xb)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R¹为任选取代的苯基、任选取代的环戊基、任选取代的环己基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的呋喃基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的异噻唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的噁二唑基、任选取代的四氢吡喃基、任选取代的三唑基或任选取代的噻二唑基。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R¹为任选取代的苯基、任选取代的环戊基、任选取代的噻吩基或任选取代的四氢吡喃基。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R¹为任选取代的苯基。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R¹为任选取代的环戊基。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R¹为任选取代的噻吩基。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R¹为任选取代的四氢吡喃基。

在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R³为任选取代的单环杂环烷基或任选取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R³为任选取代的单环杂环烷基。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R³为任选取代的单环杂环芳基。

在一些实施方案中，对于式(X)化合物，m为0至3。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，m为0。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，m为1。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，m为2。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，m为3。

在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R³为任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的四氢吡喃基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的高吗啉基、任选取代的高哌嗪基、任选取代的硫代吗啉二氧化物或任选取代的噻吩并吗啉氧化物。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R³为任选取代的吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基或任选取代的硫代吗啉基。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R³为任选取代的吗啉基。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R³为任选取代的哌嗪基。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R³为任选取代的哌啶基。在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R³为任选取代的硫代吗啉基。

本文公开了具有式(Xc)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

R⁵为C_1-4烷基或-C_1-3烷基-OR^b。

本文公开了具有式(Xd)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中：

Y为不存在或-CH₂-；且

Y连接至苯基环的间位或对位。

本文公开了具有式(Xe)结构的RIPK2的拮抗剂或部分拮抗剂或其药学上可接受的盐或同位素变体：

其中

R⁵为-H、C_1-4烷基或-C_1-3烷基-OR^b；

Y为不存在或-CH₂-；且

Y连接至苯基环的间位或对位。

在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R¹为

在一些实施方案中，对于式(X)化合物，R¹为

其中每个R^a独立地为-F、-Cl或-CH₃。

本文公开了包含CD30配体(CD30L)(Entrez Gene ID:943)调节剂的附加治疗剂。在一些实施方案中，该CD30L调节剂是CD30L的激动剂或拮抗剂。在一些情况下，该CD30L的拮抗剂是CD30L的抑制剂。在一些实施方案中，CD30L的抑制剂与CD30L、CD30或直接或间接干扰CD30L与CD30之间的结合的分子直接或间接地特异性结合。在一些实施方案中，如本文所用的，CD30L的抑制剂包含调节CD30L的至少一种功能活性(例如与CD30的结合)的药剂。CD30L抑制剂的非限制性实例包括与CD30L特异性结合的药剂，包括多肽，如抗CD30L抗体或其抗原结合片段，以及核酸，如反义构建体、siRNA和核酶。反义构建体包括当在细胞中转录时产生与编码CD30L的mRNA的一部分互补的RNA的表达质粒，以及通过与CD30L mRNA杂交而抑制蛋白质表达的寡核苷酸。在一些实施方案中，CD30L的抑制剂包含非多肽或非核酸部分作为结合并抑制CD30L活性的活性剂。

在一些实施方案中，CD30L的抑制剂是与CD30L和/或CD30结合的多肽。在一些情况下，该多肽是CD30多肽或其部分，其中该部分保留与CD30L结合的能力。CD30多肽的部分包含与具有SEQ ID NO:53或SEQ ID NO:54的人CD30或任何CD30蛋白编码同种型的序列(例如，P28908)具有至少约85％、90％或95％同一性的至少约10、15、20、25、30、35、40、45或50个氨基酸。例如，CD30L的抑制剂包含含有人CD30的全部或部分胞外区的CD30多肽。在一些实施方案中，该CD30多肽包含SEQ ID NO:2018的氨基酸19-390或其结合片段，其与CD30具有至少约85％、90％或95％的序列同一性。在一些实施方案中，该CD30多肽是哺乳动物CD30的同源物，例如，CD30L的CD30多肽抑制剂是病毒CD30多肽或其片段。作为非限制性实例，病毒CD30多肽包含来自痘病毒如鼠痘病毒或牛痘病毒的病毒CD30。

在非限制性实例中，所述抑制剂是抗CD30L抗体或抗CD30抗体。如本文所用的，抗体包括全长抗体的抗原结合片段，例如，Fab或scFv。在一些实施方案中，该抗体与CD30L的胞外域结合。在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3这三个互补决定区的重链；和含有LCDR1、LCDR2和LCDR3这三个互补决定区的轻链。在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20100的HCDR1，含有SEQ ID NO:20101的HCDR2，含有SEQ IDNO:20102的HCDR3，含有SEQ ID NO:20103的LCDR1，含有SEQ ID NO:20104的LCDR2，和含有SEQ ID NO:20105的LCDR3。

在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20106的HCDR1，含有SEQ IDNO:20107的HCDR2，含有SEQ ID NO:20108的HCDR3，含有SEQ ID NO:20109的LCDR1，含有SEQID NO:20110的LCDR2，和含有SEQ ID NO:20111的LCDR3。

在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20112的HCDR1，含有SEQ IDNO:20113的HCDR2，含有SEQ ID NO:20114的HCDR3，含有SEQ ID NO:20115的LCDR1，含有SEQID NO:20116的LCDR2，和含有SEQ ID NO:20117的LCDR3。

在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20118的HCDR1，含有SEQ IDNO:20119的HCDR2，含有SEQ ID NO:20120的HCDR3，含有SEQ ID NO:20121的LCDR1，含有SEQID NO:20122的LCDR2，和含有SEQ ID NO:20123的LCDR3。

在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20124的HCDR1，含有SEQ IDNO:20125的HCDR2，含有SEQ ID NO:20126的HCDR3，含有SEQ ID NO:20127的LCDR1，含有SEQID NO:20128的LCDR2，和含有SEQ ID NO:20129的LCDR3。

在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20130的HCDR1，含有SEQ IDNO:20131的HCDR2，含有SEQ ID NO:20132的HCDR3，含有SEQ ID NO:20133的LCDR1，含有SEQID NO:20134的LCDR2，和含有SEQ ID NO:20135的LCDR3。

在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20136的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20137的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20138的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20139的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20140的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20141的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20142的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20143的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ IDNO:20144的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20145的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20146的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20147的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ IDNO:20148的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20149的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20150的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ IDNO:20151的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20152的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:20153的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:20154的轻链(LC)可变域。

在一些实施方案中，抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:19的重链可变区和含有SEQID NO:56的轻链可变区。抗CD30抗体的非限制性实例包括MDX-60、Ber-H2、SGN-30(cAC10)、Ki-4.dgA、HRS-3/A9、AFM13和H22xKi-4。

在一些实施方案中，抗CD30抗体包含抗体药物缀合物。作为非限制性实例，该抗体药物缀合物是本妥昔单抗(brentuximab)，其为与单甲基澳瑞他汀E缀合的抗CD30抗体。

表3.示例性CD30配体抗体

本文公开了有效改变G-蛋白偶联受体35(GPR35)(Entrez Gene ID:2859)的表达和/或活性的附加治疗剂(例如，GPR35的调节剂)。备选地或另外地，本文公开的组合物、试剂盒和方法可以包括和/或利用治疗剂或其用途，其中该治疗剂改变在涉及GPR35的途径的上游或下游起作用的蛋白质的表达和/或活性。在一些实施方案中，GPR35的调节剂有效地增加或激活受试者中GPR35的活性或表达(例如，激动剂或部分激动剂)。在一些实施方案中，GPR35的调节剂有效地降低或减少GPR35的活性或表达(例如，拮抗剂或部分拮抗剂)。

在一些情况下，所述治疗剂是GPR35的拮抗剂。在一些情况下，该拮抗剂充当反向激动剂。反向激动剂的非限制性实例是ML145和ML144。在一些情况下，该治疗剂是GPR35的别构调节剂。本文公开的方法可包括单独施用GPR35的调节剂。在其他情况下，本文公开的方法可包括将GPR35的调节剂与本文公开的另一种治疗剂(例如，抗TL1A抗体)、基于营养的疗法、基于自然的疗法、基于饮食的疗法或其组合一起施用。

在一些情况下，所述治疗剂是小分子药物。作为非限制性实例，小分子药物可以是化学化合物。在一些情况下，小分子的分子量小于约1、000Da，或小于约900Da，或小于约800Da。在一些情况下，小分子的分子量为约50Da至约1,000Da。在一些情况下，该治疗剂是大分子药物。大分子药物通常包括肽或核酸。作为非限制性实例，大分子药物可包括抗体或抗原结合抗体片段。在一些情况下，该治疗剂包括小分子和大分子。作为非限制性实例，该治疗剂可包括抗体-药物缀合物。

在一些情况下，所述治疗剂是结合GPR35的小分子。在一些情况下，结合GPR35的小分子是GPR35激动剂。在一些情况下，结合GPR35的小分子是GPR35部分激动剂。在一些情况下，结合GPR35的小分子是GPR35拮抗剂。在一些情况下，结合GPR35的小分子是GPR35部分激动剂。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(I)化合物：

其中：

X¹和X²独立地选自N和CR¹⁴；

R¹为-CH₂R⁴、-CN、-B(OH)₂、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-C(O)OH、-CH₂C(O)OH、-C(O)N(R¹⁰)₂、-C(O)NHS(O)₂N(R¹⁰)₂、-C_1-6烷基-OH、C_3-8环烷基、

或任选地被一个、两个或三个R⁸基团所取代的5或6元杂芳基；

R²为H、-OH、-N(R¹⁰)₂、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)N(R¹⁰)₂、OC(O)N(R¹⁰)₂、-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基；

每个R³独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

R⁴为

每个R⁵独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHS(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、-C_1-6烷基-C(O)OR¹⁰、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基-OH、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基和C_1-9杂芳基；其中苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和C_2-9杂环烷基的基团所取代；并且其中C_2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和氧代的基团所取代；

R⁶为-C(O)OR⁷、-C(O)NHS(O)₂N(R¹⁰)₂、

每个R⁷独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R⁸独立地选自卤素、-OH、-OR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHS(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、-C_1-6烷基-C(O)OR¹⁰、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基-OH、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基和C_1-9杂芳基；其中苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和C_2-9杂环烷基的基团所取代；并且其中C_2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和氧代的基团所取代；

每个R⁹独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基和-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基，其中C_1-6烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基和-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基任选地被一个或两个独立地选自C_1-6烷基、-OR¹¹、-N(R¹¹)₂、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、-C(O)R¹²和-C(O)OR¹²的基团所取代；

每个R¹⁰独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基，其中C_1-6烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基任选地被一个或两个独立地选自卤素、C_1-6烷基、-N(R¹¹)₂和-C(O)OR¹²的基团所取代；或者两个R¹⁰与它们所连接的氮原子组合起来形成任选地被一个、两个或三个独立地选自C_1-6烷基、氧代和-C(O)OH的基团所取代的5或6元杂环烷基环；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

R¹³选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基；

每个R¹⁴独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基和-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基；

n为0、1、2或3；

p为0、1、2、3、4或5；且

q为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(II)化合物：

其中：

X¹、X²、Y¹和Y²独立地选自O、NR¹³和C(R¹⁴)₂；

R¹和R²独立地选自-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹和-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂；

R³选自-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R⁴和R⁵独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹⁰独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基，其中C_1-6烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基任选地被一个或两个独立地选自卤素、C_1-6烷基和-N(R¹¹)₂的基团所取代；或者两个R¹⁰与它们所连接的氮原子组合起来形成任选地被一个、两个或三个独立地选自C_1-6烷基、氧代和-C(O)OH的基团所取代的5或6元杂环烷基环；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹³独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基；

每个R¹⁴独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基和-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基；

m为1、2、3、4或5；

n为1、2、3、4或5；

p为0、1、2或3；且

q为0、1、2或3；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(III)化合物：

其中：

X¹和X²独立地选自O、NR¹³和C(R¹⁴)₂；

R³和R⁴独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹³独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基；且

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(IV)化合物：

其中：

X¹和X²独立地选自O、NR¹³和C(R¹⁴)₂；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(V)化合物：

其中：

R¹和R²独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；且

p为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(VI)化合物：

其中：

X¹和X²独立地选自O、NR¹³和C(R¹⁴)₂；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(V)化合物：

其中：

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；且

p为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(VII)化合物：

R¹选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基；

R²选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R³和每个R⁴独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

p为0、1、2、3或4；且

q为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(VIII)化合物：

其中：

X选自-O-、-S-和-SO₂-；

每个R²和每个R³独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

R⁴选自-C(O)OH、-C(O)OR¹⁰、

R⁵选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

p为0、1、2、3或4；且

q为0、1、2或3；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(IX)化合物：

其中：

X选自-O-和-S-；

R¹选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

R²选自-C(O)OH、-C(O)OR¹⁰、

每个R³独立地选自卤素、-CN、-OH、NO₂、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基

-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；且

p为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(X)化合物：

其中：

R¹选自-C(O)OH、-C(O)OR¹⁰、

每个R²独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R³独立地选自H、卤素、-CN、-OH、NO₂、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；且

p为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XI)化合物：

其中：

X选自-O-、-S-和-SO₂-；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

p为0、1、2、3或4；且

q为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XII)化合物：

其中：

X选自-O-、-S-、-NR¹³-和-C(R¹⁴)₂-；

每个R¹独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

R²选自H和C_1-6烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

R¹⁴选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基和-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基；

p为0、1、2、3或4；且

q为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XIII)化合物：

其中：

X¹和X²独立地为-O-、-S-或-NR¹³-；

R¹选自-C(O)OH、-C(O)OR¹⁰、

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

R¹³选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基；且

p为0、1或2；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XIV)化合物：

其中：

R¹和R²独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；且

p为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XV)化合物：

其中：

X选自-O-、-S-和-SO₂-；

Y为N或CR²；

R¹为-C(O)OH、-C(O)OR¹⁰、

每个R²独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；且

p为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XVI)化合物：

其中：

X选自-O-、-S-和-NR¹³-；

R¹选自-C(O)OH、-C(O)OR¹⁰、

每个R²和每个R⁷独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

R³和R⁴独立地选自H和C_1-6烷基；

R⁵选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基；

R⁶独立地为H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

p为0、1、2或3；且

q为0、1、2或3；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XVII)化合物：

其中：

X选自-O-、-S-和-SO₂-；

R¹选自-C(O)OH、-C(O)OR¹⁰、

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

p为0、1、2或3；且

q为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XVIII)化合物：

其中：

R¹选自-C(O)OH、-C(O)OR¹⁰、

R²独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；且

p为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XIX)化合物：

其中：

X选自-O-、-S-和-NR¹³-；

R¹选自H和C_1-6烷基；

R³选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R⁴独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

p为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XX)化合物：

其中：

X选自-O-和-C(R¹⁴)₂-；

每个R³和每个R⁴选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹⁴独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基、C_2-9杂环烷基、-C_1-6烷基-C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基和-C_1-6烷基-C_2-9杂芳基；且或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XXI)化合物：

其中：

X¹和X²独立地选自-O-和-S-；

每个R¹和每个R²独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

p为0、1、2或3；

q为0、1、2或3；且

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XXII)化合物：

其中：

X选自-O-和-S-；

R¹、R²和R³独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R⁴选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；且

p为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XXIII)化合物：

其中：

每个X独立地选自-O-和-S-；

R¹选自-C(O)OH、-C(O)OR¹⁰、

每个R²选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

R³选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基；

每个R⁴和每个R⁵独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

R⁶选自C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基和苯基，其中C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基和苯基任选地被一个或两个独立地选自C_1-6烷基、-OR¹¹、-N(R¹¹)₂、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、-C(O)R¹²和-C(O)OR¹²的基团所取代；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；且

p为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XXIV)化合物：

其中：

X选自-O-和-S-；

R¹选自-C(O)OH、-C(O)OR¹⁰、

每个R²选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R³选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

R⁴选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-8环烷基；

R⁶独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、-C_1-6烷基-C_3-8环烷基、苯基、-C_1-6烷基-苯基和C_2-9杂芳基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；且

p为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XXV)化合物：

其中：

X选自CR²或N；

R¹选自C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基和苯基，其中C_3-8环烷基、C_2-9杂环烷基、C_2-9杂芳基和苯基任选地被一个或两个独立地选自C_1-6烷基、-OR¹¹、-N(R¹¹)₂、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、-C(O)R¹²和-C(O)OR¹²的基团所取代；

每个R²和每个R⁶选自卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R⁵独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR⁹、-SR⁹、-N(R¹⁰)₂、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-NHS(O)₂R⁹、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-C(O)R⁹、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R⁹、-C(O)N(R¹⁰)₂、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(O)R⁹、-NR¹⁰C(O)OR⁹、C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-OR⁹、-C_1-6烷基-N(R¹⁰)₂、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基和-C_1-6烷基-C_3-8环烷基；

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

p为0、1、2、3、4、5或6；且

q为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子是式(XXVI)化合物：

其中：

R¹选自-C(O)OH、-C(O)OR¹⁰、

每个R¹¹独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自H和C_1-6烷基；

p为0、1、2、3或4；且

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些情况下，结合GPR35的小分子选自扎普司特、洛多沙胺、布洛林、TC-G1001、奈多罗米、PSB-13253、6-溴-7-羟基-8-硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-色满-2-酮、6-溴-7-羟基-8-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸、7-脱羟基焦没食子-4-羧酸(DCA)、桑色素、色甘酸、T₃、反向T₃、YE-210、色甘酸、奈多罗米、帕莫酸和tyrphostin-51。

在一些情况下，结合GPR35的小分子选自帕莫酸、氨来诺、呋塞米、多沙唑、犬尿酸、DHICA、环磷酸鸟苷(cGMP)、2,3,5-THB、鞣花酸、LPA种类和YE120。

在一些情况下，结合GPR35的小分子选自ML-145、ML-194和ML-144。

在一些情况下，结合GPR35的小分子选自：

在一些情况下，结合GPR35的小分子选自：

在一些情况下，结合GPR35的小分子选自：

药物组合物

如本文所用的药物组合物是指治疗剂与其他化学组分(即药学上可接受的非活性成分)的混合物，该化学组分例如是载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。任选地，所述组合物包含两种或更多种如本文所讨论的治疗剂(例如，一种或多种治疗剂和一种或多种附加药剂)。在实施本文提供的治疗或使用方法时，以药物组合物形式将治疗有效量的本文所述治疗剂施用于患有待治疗的疾病、病症或病况，例如炎性疾病、纤维狭窄性疾病和/或纤维化疾病的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用治疗剂的效力以及其他因素而广泛不同。这些治疗剂可以单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。

本文所述的药物制剂通过合适的给药途径施用于受试者，所述给药途径包括但不限于静脉内、动脉内、口服、肠胃外、颊部、局部、经皮、直肠、肌肉内、皮下、骨内、经粘膜、吸入或腹膜内给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放和控制释放混合型制剂。

包含治疗剂的药物组合物以常规方式制备，仅举例而言，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或压缩工艺。

所述药物组合物可以至少包含治疗剂，作为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的活性成分。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式、无定形相，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些实施方案中，治疗剂以非溶剂化的形式或用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。治疗剂的溶剂化形式也被认为在本文中公开。

在一些实施方案中，治疗剂作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提出的药剂的范围内。这样，应当理解，治疗剂或其盐可表现出互变异构现象，由此两种化学化合物能够通过在两个原子(与其中任一个原子形成共价键)之间交换氢原子而容易相互转变。由于互变异构化合物以彼此处于动态平衡的形式存在，因此可将它们视为同一化合物的不同异构形式。

在一些实施方案中，治疗剂作为对映异构体、非对映异构体或其他立体异构形式存在。本文公开的药剂包括所有对映异构、非对映异构和差向异构形式及其混合物。

在一些实施方案中，本文所述的治疗剂可制备成前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，前药可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服给药而成为生物可用的，但母体药物则不能。前药与母体药物相比可能还在药物组合物中具有改善的溶解度。前药的一个非限制性实例是本文所述的治疗剂，其作为酯(“前药”)施用以促进跨细胞膜的输送——在细胞膜中水溶性不利于移动性，但随后其一旦处于水溶性有益的细胞内，即被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个实例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢从而露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化成该治疗剂的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该治疗剂的生物学、药学或治疗活性形式。

治疗剂的前药形式(其中前药在体内代谢以产生如本文所阐述的药剂)包括在权利要求的范围内。本文所述治疗剂的前药形式(其中前药在体内代谢以产生如本文所阐述的药剂)包括在权利要求的范围内。在一些情况下，一些本文所述的治疗剂可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。在本文所述的一些实施方案中，腙在体内代谢以产生治疗剂。

在某些实施方案中，本文提供的组合物包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定化的二氧化氯；以及季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和西吡氯铵。

在一些实施方案中，本文所述的制剂受益于抗氧化剂、金属螯合剂、合巯基的化合物和其他普通稳定剂。这类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油；(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v一硫代甘油，(d)约1mM至约10mMEDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖酯和其他类肝素类，(m)二价阳离子，如镁和锌；或(n)其组合。

本文所述的药物组合物被配制为任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液、固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放和控制释放混合型制剂。在一方面，将本文讨论的治疗剂，例如治疗剂配制为适合肌肉内、皮下或静脉内注射的药物组合物。在一方面，适用于肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重建成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、它们的合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯，如油酸乙酯。例如，通过使用包衣，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。在一些实施方案中，适合皮下注射的制剂还含有添加剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的生长。在一些情况下，希望包含等张剂，如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。

对于静脉内注射或滴注或输注，将本文所述的治疗剂配制在水溶液中，优选在生理学相容的缓冲液如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于欲透过的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域已知的。对于其他肠胃外注射，适合的制剂包括水性或非水性溶液，优选含有生理上相容的缓冲液或赋形剂。这类赋形剂是已知的。

肠胃外注射可以包括团注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现，例如在安瓿或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。本文所述的药物组合物可以是适合于作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且可含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一方面，活性成分为粉末形式，以供在使用前用适当的媒介物如无菌无热原水重建。

对于吸入给药，将治疗剂配制成作为气雾剂、薄雾剂或粉剂使用。本文所述的药物组合物方便地以采用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，从加压包装或喷雾器提供气雾剂喷雾的形式递送。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可通过设置用于递送计量的量的阀门来确定。仅举例而言，可以配制在吸入器或吹药器中使用的例如明胶的胶囊和药筒，其含有本文所述治疗剂和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

代表性的鼻内制剂描述于，例如，美国专利4,476,116、5,116,817和6,391,452中。包含治疗剂的制剂采用苯甲醇或本领域已知的其他合适的防腐剂、氟碳化合物和/或其他增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液。参见，例如，Ansel,H.C.等人,PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂用合适的非毒性的药学上可接受的成分制备。这些成分是熟悉鼻用剂型制备的技术人员已知的，并且其中的一些可见于REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005中。合适的载体的选择取决于所需经鼻剂型如溶液、悬浮液、软膏或凝胶的确切性质。除了活性成分之外，经鼻剂型通常还包含大量的水。任选地存在少量其他成分，如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其他稳定剂和增溶剂。优选地，经鼻剂型应与鼻分泌物等渗。

用于口服使用的药物制品通过以下步骤获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述治疗剂混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要的话)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭核芯。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，加入崩解剂，如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或色素加入到片剂或糖锭剂包衣中，以供标识或表征活性治疗剂剂量的不同组合。

在一些实施方案中，治疗剂的药物制剂为胶囊形式，包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性治疗剂溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。例如，可以通过将治疗剂的制剂的疏松掺合物置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准的明胶胶囊或非明胶胶囊如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于撒布胶囊中，其中该胶囊整个吞服或者在食用食物前打开胶囊并将内容物撒布在食物上。

所有用于口服给药的制剂均为适合这类给药的剂量。在一方面，通过混合治疗剂和一种或多种以下成分来制备固体口服剂型：抗氧化剂、调味剂和载体材料，如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。在一些实施方案中，本文公开的固体剂型为片剂(包括悬浮片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末、胶囊、固体分散体、固溶体、可生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠子、微丸、颗粒的形式。在其他实施方案中，该药物制剂为粉末形式。压制的片剂是通过压实上述制剂的疏松掺合物而制成的固体剂型。在多个实施方案中，片剂将包含一种或多种调味剂。在其他实施方案中，片剂将包含围绕最终压缩片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可以提供治疗剂从制剂中的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣有助于患者的依从性(例如，

包衣或糖包衣)。包含

的膜包衣通常占片剂重量的约1％至约3％。在一些实施方案中，通过将治疗剂颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成疏松掺合物组合物来制备固体剂型，例如，片剂、泡腾片剂和胶囊。疏松掺合物容易细分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，单独的单位剂量包含膜包衣。这些制剂通过常规配制技术来制备。

在另一方面，剂型包括微胶囊化的制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他相容性材料存在于微胶囊化材料中。示例性的材料包括但不限于pH调节剂、侵蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体物质如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。示例性的有用微胶囊化材料包括但不限于：羟丙基纤维素醚(HPC)，如

或Nisso HPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，如Seppifilm-LC、

Metolose SR、

-E、OpadryYS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，如

-A；乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和

乙基纤维素(EC)及其混合物，如E461、

-EC、

聚乙烯醇(PVA)，如Opadry AMB；羟乙基纤维素，如

羧甲基纤维素及羧甲基纤维素(CMC)的盐，如

-CMC；聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，如Kollicoat

甘油单酯(Myverol)；甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；改性食用淀粉；丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物，如

EPO、

L30D-55、

FS 30D、

L100-55、

L100、

S100、

RD100、

E100、

L12.5、

S12.5、

NE30D和

NE 40D；乙酸邻苯二甲酸纤维素；Sepifilm，如HPMC与硬脂酸的混合物；环糊精；以及这些材料的混合物。

用于口服给药的液体制剂剂型任选地为水性悬浮液，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见，例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第二版,第754-757页(2002)。除了治疗剂外，该液体剂型还任选地包含添加剂，如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；以及(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体进一步包含晶体形成抑制剂。

在一些实施方案中，本文所述的药物制剂为自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳液是一个不混溶相在另一个相中的分散体，通常为小液滴的形式。通常，乳液通过剧烈的机械分散而形成。与乳液或微乳液相反，SEDDS在添加至过量水中时自发地形成乳液，而无需任何外部机械分散或搅动。SEDDS的优点是只需要温和的混合便可将小液滴分散于整个溶液中。另外，水或水相任选地在临施用前添加，这确保了不稳定的或疏水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供了用于经口和肠胃外递送疏水性活性成分的有效递送系统。在一些实施方案中，SEDDS提供了疏水性活性成分的生物利用度的改善。产生自乳化剂型的方法包括但不限于，例如，美国专利5,858,401、6,667,048和6,960,563。

包含治疗剂的经颊制剂使用本领域已知的多种制剂来施用。例如，这类制剂包括但不限于美国专利4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本文所述的经颊剂型可进一步包含可生物蚀解的(可水解的)聚合物载体，该载体还用于将该剂型粘附至颊部粘膜。对于颊部或舌下给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂的形式。

对于静脉内注射，治疗剂任选地配制于水溶液中，优选地在生理相容性缓冲液中，如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于欲透过的屏障的渗透剂。对于其他肠胃外注射，适合的制剂包括水性或非水性溶液，优选含有生理上相容的缓冲液或赋形剂。

肠胃外注射任选地涉及团注或连续输注。用于注射的制剂任选地以单位剂型呈现，例如在安瓿或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物是适合于作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括调节颈动脉体活性的水溶性形式的药剂的水溶液。另外，调节颈动脉体活性的药剂的悬浮液任选地制备成合适的，例如油性注射悬浮液。

常规配制技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其他方法包括，例如，喷雾干燥法、锅包衣法、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥法或包衣法(例如沃斯特(wurster)包衣法)、切向包衣法、顶喷法、压片法、挤出法等。

用于本文所述固体剂型中的合适的载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。

用于本文所述固体剂型中的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。

用于本文所述固体剂型中的合适的崩解剂包括但不限于天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠；纤维素，如甲基结晶纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸，如藻酸或藻酸的盐，如藻酸钠；树胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠；等等。

粘合剂为固体口服剂型制剂赋予粘结性：对于粉末填充胶囊制剂，它们帮助形成可填充至软壳胶囊或硬壳胶囊中的栓塞，对于片剂制剂，它们确保该片剂在压缩后保持完整，并帮助保证压缩或填充步骤之前的掺合均一性。适合在本文所述固体剂型中用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸(polysaccharide acid)、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖)、天然或合成树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替胶(ghattigum)、伊沙波果壳(isapol husk)的粘液)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。

通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。无论是直接压制、湿法制粒、碾压还是使用其他赋形剂(例如自身可充当适度的粘合剂的填充剂)，片剂制剂中的粘合剂使用水平是变化的。片剂制剂中高达70％的粘结剂水平是常见的。

用于本文所述固体剂型中的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属及碱土金属盐(如铝、钙、镁、锌盐)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、

硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(如Carbowax^TM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、山萮酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。

用于本文所述固体剂型中的合适的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。

用于本文所述固体剂型中的合适的湿润剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat

)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。

用于本文所述固体剂型中的合适的表面活性剂包括，例如，月桂基硫酸钠、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如

(BASF)等。

用于本文所述固体剂型中的合适的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有约300至约6000或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚山梨醇酯-80，羟乙基纤维素，藻酸钠，树胶，例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶类(包括黄原胶)，糖，纤维素制品，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨醇酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚维酮，等等。

用于本文所述固体剂型中的合适的抗氧化剂包括，例如，丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。

应当理解，在本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，以上列出的添加剂应理解为仅仅是示例性的，而非限制可包含于本文所述药物组合物的固体剂型中的添加剂类型。此类添加剂的量可由本领域技术人员根据期望的特定性质而容易地确定。

在多个实施方案中，将治疗剂的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压缩成块，如片剂，其具有的硬度足以提供在口服给药后少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。

在其他实施方案中，将包含治疗剂的粉末配制成包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。例如，通过将治疗剂与可选的药物赋形剂混合以形成疏松掺合物组合物来制备这样的粉末。另外的实施方案还包括悬浮剂和/或湿润剂。将该疏松掺合物均匀地细分至单位剂量包装或多剂量包装单元内。

在另外的实施方案中，还制备了泡腾粉末。已使用泡腾盐将药物分散在水中以供口服施用。

在一些实施方案中，配制药物剂型以提供治疗剂的控制释放。控制释放是指治疗剂依照所需的曲线在延长的一段时间内从其所掺入的剂型中释放。控制释放曲线包括，例如，持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放曲线。与立即释放组合物相反，控制释放组合物允许根据预定的曲线，经延长的一段时间，将药剂递送至受试者。这样的释放速率可以在延长的一段时间内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规快速释放剂型相比，提供较长的药理反应期，同时使副作用最小化。这样的较长反应期提供了相应的短效立即释放制剂所无法达到的多种固有益处。

在一些实施方案中，将本文所述的固体剂型配制为肠溶包衣的延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣实现在小肠或大肠中的释放。在一方面，肠溶包衣剂型是压缩或模制或挤出的片剂/制模(包衣或未包衣的)，其包含活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、微丸、珠子或颗粒，它们自身包衣或未包衣。在一方面，肠溶包衣的口服剂型是胶囊的形式，该胶囊包含经包衣或未经包衣的、包含治疗剂的微丸、珠子或颗粒。

任何包衣都应使用足够的厚度，从而使整个包衣不会在pH低于约5的胃肠液中溶解，而在约5和更高的pH下溶解。包衣通常选自以下任何一种：虫胶—这种包衣在pH>7的介质中溶解；丙烯酸聚合物—合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)在溶解于有机溶剂、作为水性分散体或干粉时可用。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不可溶，但可渗透且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不可溶，但在肠中溶解；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)—PVAP在pH>5时溶解，且对于水蒸气及胃液具有较差的渗透性。使用常规包衣技术如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。

在其他实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的制剂。脉冲剂型能够在控制的延迟时间后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。示例性的脉冲式剂型及其制备方法公开于美国专利5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中。在一个实施方案中，脉冲剂型包括至少两组颗粒(即多颗粒)，各组均包含本文所述的制剂。当被哺乳动物摄入时，第一组颗粒提供基本立即剂量的治疗剂。第一组颗粒可以是未包衣的或包含包衣和/或密封剂。在一方面，第二组颗粒包含经包衣的颗粒。第二组颗粒上的包衣提供了摄入后至第二剂量释放之前约2小时至约7小时的延迟。用于药物组合物的合适的包衣在本文中或在本领域中已有描述。

在一些实施方案中，提供了药物制剂，其包含治疗剂的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂，以供向受试者口服施用。该制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时获得基本均匀的悬浮液。

在一些实施方案中，将为了控制释放而配制的颗粒掺入至凝胶或贴剂或创伤敷料中。

在一方面，用于口服给药和/或作为洗液局部给药的液体制剂剂型为水性悬浮液的形式，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳剂、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见，例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第二版,第754-757页(2002)。除了治疗剂的颗粒外，该液体剂型还包含添加剂，如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；以及(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体可进一步包含结晶抑制剂。

在一些实施方案中，液体制剂还包含本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性的乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、失水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。

此外，药物组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲液，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这类酸、碱和缓冲液以使组合物的pH保持在可接受范围内所需的量包含在内。

另外，药物组合物任选地以使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的量包含一种或多种盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

其他药物组合物任选地包含用于抑制微生物活性的一种或多种防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定化的二氧化氯；以及季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和西吡氯铵。

在一个实施方案中，本文所述的水性悬浮液和分散体维持在均质状态至少4小时，如在USP Pharmacists'Pharmacopeia(2005年版，第905章)中所定义的。在一个实施方案中，水性悬浮液通过持续少于1分钟的物理搅动而再悬浮为均质悬浮液。在又一个实施方案中，无需搅动来维持均质的水性分散体。

用于水性悬浮液和分散体的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠；纤维素，如甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸，如藻酸或藻酸的盐，如藻酸钠；树胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠；等等。

在一些实施方案中，适用于本文所述水性悬浮液和分散体的分散剂包括，例如，亲水性聚合物，电解质，

60或80，PEG，聚乙烯吡咯烷酮，和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素，硅酸铝镁，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(又称泰洛沙泊(tyloxapol))，泊洛沙姆(poloxamer)；和泊洛沙胺(poloxamine)。在其他实施方案中，分散剂选自不包括下列分散剂之一的组：亲水性聚合物；电解质；

60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素；非结晶纤维素；硅酸铝镁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆；或泊洛沙胺。

适用于本文所述水性悬浮液和分散体的湿润剂包括但不限于鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，市售的

如Tween

及Tween

)和聚乙二醇、油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲基硅油(simethicone)、磷脂酰胆碱等。

用于本文所述水性悬浮液或分散体的合适的防腐剂包括，例如，山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯(如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(如乙醇或苯甲醇)、酚类化合物(如苯酚)或季铵化合物(如苯扎氯铵)。如本文所用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入剂型中。

用于本文所述水性悬浮液或分散体的合适的粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、

S-630、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于所选的药剂和期望的粘度。

适用于本文所述水性悬浮液或分散体的甜味剂的实例包括，例如，阿拉伯胶糖浆、安赛蜜(acesulfame)K、阿力甜(alitame)、阿斯巴甜、巧克力、肉桂、柑桔属植物(citrus)、可可、赛克拉美(cyclamate)、右旋糖、果糖、姜、甘草亭酸盐、甘草属植物(glycyrrhiza)(甘草(licorice))糖浆、甘草酸单铵(monoammonium glyrrhizinate)

麦芽糖醇、甘露醇、薄荷醇、新橙皮苷DC、纽甜(neotame)、

粉末、糖精、山梨醇、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾(acesulfame potassium)、甘露醇、三氯蔗糖、塔格糖(tagatose)、奇异果甜蛋白(thaumatin)、香草属植物(vanilla)、木糖醇或其任意组合。

在一些实施方案中，治疗剂被制备为透皮剂型。在一些实施方案中，本文所述的透皮制剂包含至少三种组分：(1)治疗剂；(2)渗透促进剂；和(3)可选的水性佐剂。在一些实施方案中，该透皮制剂包含另外的组分，诸如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂作为贴剂或创伤敷料呈现。在一些实施方案中，该透皮制剂进一步包含织造或非织造的背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其他实施方案中，本文所述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤内的扩散。

在一方面，适合透皮施用本文所述治疗剂的制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。在一方面，这样的贴片被构造成用于连续、脉冲或按需递送药剂。更进一步地，本文所述治疗剂的透皮递送可以通过离子电渗贴片等手段来实现。在一方面，透皮贴片提供了治疗剂的控制递送。在一方面，透皮装置呈绷带形式，其包含背衬件、含有治疗剂及可选的载体的储器、可选的以受控和预定速率经较长一段时间将治疗剂递送至宿主皮肤的速率控制屏障，以及将该装置固定在皮肤上的构件(means)。

在进一步的实施方案中，局部制剂包括凝胶制剂(例如，粘附到皮肤上的凝胶贴剂)。在一些这样的实施方案中，凝胶组合物包含当与身体接触时形成凝胶的任何聚合物(例如，包含透明质酸、普朗尼克(pluronic)聚合物、基于聚(乳酸-共-甘醇酸)(PLGA)的聚合物等的凝胶制剂)。在该组合物的一些形式中，该制剂包含低熔点蜡，诸如但不限于脂肪酸甘油酯任选地与首先融化的可可脂组合的混合物。任选地，该制剂进一步包含保湿剂。

在某些实施方案中，可以采用药物治疗剂的递送系统，例如，脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含粘膜粘附性聚合物，其选自，例如，羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。

在一些实施方案中，本文所述的治疗剂可以局部施用，并且可以配制为多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这类药物治疗剂可以包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲液和防腐剂。

监测治疗的方法

在某些实施方案中，本文描述了评价本文所述治疗的效果的方法。在一些情况下，该治疗包括与TL1A活性或表达抑制剂和可选的一种或多种附加治疗剂一起施用。在一些情况下，通过在施用治疗剂之前和/或之后评价受试者中TL1A的量来监测治疗。

I.编号的实施方案

本公开的非限制性实施方案包括以下：

1.一种在患有或被怀疑患有炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况中的至少一种的受试者中抑制或降低TL1A活性或表达的方法，该方法包括：

a)将受试者确定为包含表1或表4中提供的多态性或与之连锁不平衡(LD)的多态性的基因型的携带者；以及

b)向该受试者施用治疗有效量的抗TL1A抗体，从而抑制或降低该受试者中的TL1A活性或表达。

2.实施方案1的方法，条件是所述炎性疾病包括克罗恩病。

3.实施方案2的方法，条件是所述克罗恩病包括回肠、回结肠或结肠克罗恩病。

4.实施方案1的方法，条件是所述炎性疾病包括溃疡性结肠炎(UC)。

5.实施方案4的方法，条件是所述UC是医学难治性UC。

6.实施方案1-5中任一项的方法，其中步骤(a)的将受试者确定为基因型的携带者包括：

a)使包含来自受试者的遗传物质的样品与能够与至少10个连续核碱基杂交的核酸序列接触，所述核碱基包含位于SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个内的核位置501处的风险等位基因；以及

b)检测所述核酸序列与所述包含风险等位基因的至少10个连续核碱基之间的结合。

7.实施方案6的方法，条件是所述标准杂交条件包括约35℃至约65℃之间的退火温度。

8.实施方案6或实施方案7的方法，条件是使用TaqMan主混合物溶液进行所述标准杂交条件。

9.实施方案6-8中任一项的方法，条件是所述核酸序列与可检测分子缀合。

10.实施方案9的方法，条件是所述可检测分子包含荧光团。

11.实施方案6-10中任一项的方法，条件是所述核酸序列与猝灭剂缀合。

12.实施方案6-11中任一项的方法，条件是所述来自受试者的包含遗传物质的样品是从核酸扩增测定获得的经扩增的遗传物质。

13.实施方案12的方法，条件是所述核酸扩增测定包括用一对引物扩增来自受试者的DNA，所述引物能够扩增包含位于SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个内的核位置501处的风险等位基因的至少15个连续核碱基，所述引物对包含第一引物和第二引物。

14.实施方案12的方法，条件是第一引物包含与位于SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个内的核碱基501处的风险等位基因上游的至少15个连续核碱基互补的核酸序列，并且第二引物包含与位于SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个内的核碱基501处的风险等位基因下游的至少15个连续核碱基互补的核酸序列。

15.实施方案1-14中任一项的方法，条件是已通过包括DNA测序的过程确定所述受试者为所述基因型的携带者。

16.实施方案1-15中任一项的方法，条件是所述受试者进一步包含可溶性TL1A，其水平大于来自未患病个体或未患病个体群体的对照水平。

17.实施方案1-16中任一项的方法，条件是所述受试者对于所述基因型而言是纯合的。

18.实施方案1-17中任一项的方法，其中所述基因型包含至少两个表1或表4中提供的多态性。

19.实施方案1-17中任一项的方法，其中所述基因型包含至少三个表1或表4中提供的多态性。

20.实施方案1-19中任一项的方法，其中所述基因型包含选自下组的多态性：rs11897732(SEQ ID NO:1)处的“G”等位基因、rs6740739(SEQ ID NO:2)处的“A”等位基因、rs17796285(SEQ ID NO:3)处的“G”等位基因、rs7935393(SEQ ID NO:4)处的“A”等位基因、rs12934476(SEQ ID NO:5)处的“G”等位基因、rs12457255(SEQ ID NO:6)处的“A”等位基因、rs2070557(SEQ ID NO:7)处的“A”等位基因、rs4246905(SEQ ID NO:8)处的“A”等位基因、rs10974900(SEQ ID NO:9)处的“A”等位基因、rs12434976(SEQ ID NO:10)处的“C”等位基因、rrs16901748(SEQ ID NO:11)处的“A”等位基因、rs2815844(SEQ ID NO:12)处的“A”等位基因、rs889702(SEQ ID NO:13)处的“G”等位基因、rs2409750(SEQ ID NO:14)处的“C”等位基因、rs1541020(SEQ ID NO:15)处的“A”等位基因、rs4942248(SEQ ID NO:16)处的“T”等位基因、rs12934476(SEQ ID NO:17)处的“G”等位基因、rs12457255(SEQ ID NO:18)处的“A”等位基因、rs2297437(SEQ ID NO:19)处的“A”等位基因、rs41309367(SEQ ID NO:20)处的“G”等位基因、rs10733509(SEQ ID NO:21)处的“A”等位基因、rs10750376(SEQ IDNO:22)的“G”等位基因、rs10932456(SEQ ID NO:23)的“G”等位基因、rs1326860(SEQ IDNO:24)的“A”等位基因、rs1528663(SEQ ID NO:25)处的“G”等位基因、rs1892231(SEQ IDNO:26)处的“C”等位基因、rs951279(SEQ ID NO:27)处的“A”等位基因、rs9806914(SEQ IDNO:28)处的“A”等位基因、rs7935393(SEQ ID NO:29)处的“A”等位基因、rs1690492(SEQ IDNO:30)处的“G”等位基因、rs420726(SEQ ID NO:31)处的“A”等位基因、rs7759385(SEQ IDNO:32)处的“T”等位基因、rs10974900(SEQ ID NO:33)处的“A”等位基因、rs1326860(SEQID NO:34)处的“A”等位基因、rs2548147(SEQ ID NO:35)处的“C”等位基因、rs2815844(SEQID NO:36)处的“A”等位基因、rs889702(SEQ ID NO:37)处的“G”等位基因、rs9806914(SEQID NO:38)处的“A”等位基因、rs6478109(SEQ ID NO:39)处的“A”等位基因、rs7278257(SEQID NO:40)处的“C”等位基因、rs11221332(SEQ ID NO:41)处的“A”等位基因、rs56124762(SEQ ID NO:57)处的“A”等位基因、rs2070558(SEQ ID NO:58)处的“G”等位基因和rs2070561(SEQ ID NO:59)处的“T”等位基因。

21.实施方案1-20的方法，其中所述TL1A活性或表达的抑制剂是抗TL1A抗体。

22.实施方案21的方法，其中所述抗TL1A抗体选自表2B。

23.实施方案21的方法，其中所述抗TL1A抗体包含表2A中提供的氨基酸序列。

24.实施方案21的方法，其中所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域。

25.实施方案21的方法，其中所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域，该参考抗体包含表2A中提供的氨基酸序列。

26.实施方案22-25的方法，其中所述抗TL1A抗体是中和TL1A抗体。

27.实施方案22-26的方法，其中所述抗TL1A抗体是TL1A的拮抗剂。

28.一种治疗受试者的炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达抑制剂，条件是在从所述受试者获得的样品中检测到基因型的存在。

29.一种治疗受试者的炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况的方法，其包括：

a)分析从受试者获得的样品以检测基因型的存在或不存在；

b)检测从所述受试者获得的样品中所述基因型的存在；

c)向所述受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达的抑制剂。

30.实施方案28-29的方法，条件是所述炎性疾病包括克罗恩病。

31.实施方案30的方法，条件是所述克罗恩病包括回肠、回结肠或结肠克罗恩病。

32.实施方案28-29的方法，条件是所述炎性疾病是溃疡性结肠炎(UC)。

33.实施方案32的方法，条件是所述UC是医学难治性UC。

34.实施方案29-33中任一项的方法，其中通过以下步骤在从受试者获得的样品中检测基因型的存在：

35.实施方案34的方法，条件是所述标准杂交条件包括约35℃至约65℃之间的退火温度。

36.实施方案34或实施方案35的方法，条件是使用TaqMan主混合物溶液进行所述标准杂交条件。

37.实施方案34-36中任一项的方法，条件是所述核酸序列与可检测分子缀合。

38.实施方案37的方法，条件是所述可检测分子包含荧光团。

39.实施方案34-38中任一项的方法，条件是所述核酸序列与猝灭剂缀合。

40.实施方案34-39中任一项的方法，条件是所述来自受试者的包含遗传物质的样品是从核酸扩增测定获得的经扩增的遗传物质。

41.实施方案40的方法，条件是所述核酸扩增测定包括用一对引物扩增来自受试者的DNA，所述引物能够扩增包含位于SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个内的核位置501处的风险等位基因的至少15个连续核碱基，所述引物对包含第一引物和第二引物。

42.实施方案41的方法，条件是第一引物包含与位于SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个内的核碱基501处的风险等位基因上游的至少15个连续核碱基互补的核酸序列，并且第二引物包含与位于SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个内的核碱基501处的风险等位基因下游的至少15个连续核碱基互补的核酸序列。

43.实施方案29-42中任一项的方法，通过包括DNA测序的过程在从受试者获得的样品中检测基因型的存在。

44.实施方案29-43中任一项的方法，条件是所述受试者进一步包含可溶性TL1A，其水平大于来自未患病个体或未患病个体群体的对照水平。

45.实施方案29-44中任一项的方法，条件是所述受试者对于所述基因型而言是纯合的。

46.实施方案29-45中任一项的方法，其中所述基因型包含至少两个表1或表4中提供的多态性。

47.实施方案29-46中任一项的方法，其中所述基因型包含至少三个表1或表4中提供的多态性。

48.实施方案29-47中任一项的方法，其中所述基因型包含选自下组的多态性：rs11897732(SEQ ID NO:1)处的“G”等位基因、rs6740739(SEQ ID NO:2)处的“A”等位基因、rs17796285(SEQ ID NO:3)处的“G”等位基因、rs7935393(SEQ ID NO:4)处的“A”等位基因、rs12934476(SEQ ID NO:5)处的“G”等位基因、rs12457255(SEQ ID NO:6)处的“A”等位基因、rs2070557(SEQ ID NO:7)处的“A”等位基因、rs4246905(SEQ ID NO:8)处的“A”等位基因、rs10974900(SEQ ID NO:9)处的“A”等位基因、rs12434976(SEQ ID NO:10)处的“C”等位基因、rrs16901748(SEQ ID NO:11)处的“A”等位基因、rs2815844(SEQ ID NO:12)处的“A”等位基因、rs889702(SEQ ID NO:13)处的“G”等位基因、rs2409750(SEQ ID NO:14)处的“C”等位基因、rs1541020(SEQ ID NO:15)处的“A”等位基因、rs4942248(SEQ ID NO:16)处的“T”等位基因、rs12934476(SEQ ID NO:17)处的“G”等位基因、rs12457255(SEQ ID NO:18)处的“A”等位基因、rs2297437(SEQ ID NO:19)处的“A”等位基因、rs41309367(SEQ ID NO:20)处的“G”等位基因、rs10733509(SEQ ID NO:21)处的“A”等位基因、rs10750376(SEQ IDNO:22)的“G”等位基因、rs10932456(SEQ ID NO:23)的“G”等位基因、rs1326860(SEQ IDNO:24)的“A”等位基因、rs1528663(SEQ ID NO:25)处的“G”等位基因、rs1892231(SEQ IDNO:26)处的“C”等位基因、rs951279(SEQ ID NO:27)处的“A”等位基因、rs9806914(SEQ IDNO:28)处的“A”等位基因、rs7935393(SEQ ID NO:29)处的“A”等位基因、rs1690492(SEQ IDNO:30)处的“G”等位基因、rs420726(SEQ ID NO:31)处的“A”等位基因、rs7759385(SEQ IDNO:32)处的“T”等位基因、rs10974900(SEQ ID NO:33)处的“A”等位基因、rs1326860(SEQID NO:34)处的“A”等位基因、rs2548147(SEQ ID NO:35)处的“C”等位基因、rs2815844(SEQID NO:36)处的“A”等位基因、rs889702(SEQ ID NO:37)处的“G”等位基因、rs9806914(SEQID NO:38)处的“A”等位基因、rs6478109(SEQ ID NO:39)处的“A”等位基因、rs7278257(SEQID NO:40)处的“C”等位基因、rs11221332(SEQ ID NO:41)处的“A”等位基因、rs56124762(SEQ ID NO:57)处的“A”等位基因、rs2070558(SEQ ID NO:58)处的“G”等位基因和rs2070561(SEQ ID NO:59)处的“T”等位基因。

49.实施方案29-48的方法，其中所述TL1A活性或表达的抑制剂是抗TL1A抗体。

50.实施方案49的方法，其中所述抗TL1A抗体选自表2B。

51.实施方案49的方法，其中所述抗TL1A抗体包含表2A中提供的氨基酸序列。

52.实施方案49的方法，其中所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域。

53.实施方案49的方法，其中所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域，该参考抗体包含表2A中提供的氨基酸序列。

54.实施方案49-53的方法，其中所述抗TL1A抗体是中和TL1A抗体。

55.实施方案49-54的方法，其中所述抗TL1A抗体是TL1A的拮抗剂。

56.一种表征受试者的炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况中的至少一种的方法，该方法包括测定来自该受试者的遗传物质，以鉴定包含表1或表4中提供的多态性的基因型的存在或不存在。

57.实施方案56的方法，其进一步包括当存在所述基因型时，将更有利的预后指定给采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗。

58.实施方案56的方法，其进一步包括当不存在所述基因型时，将较为不利的预后指定给采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗。

59.实施方案56的方法，其进一步包括当存在所述基因型时，将所述受试者分配给采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗。

60.实施方案56的方法，其进一步包括当存在所述基因型时，给所述受试者开出TL1A活性或表达的抑制剂。

61.实施方案56的方法，其进一步包括当存在所述基因型时，向所述受试者施用抗CD30配体活性或表达的抑制剂。

62.实施方案57-61中任一项的方法，条件是所述TL1A活性或表达的抑制剂是抗TL1A抗体或其抗原结合片段。

63.实施方案56-62中任一项的方法，条件是测定包括使用包括第一引物和第二引物的一对引物从包含至少15个连续核碱基的遗传物质中扩增，所述至少15个连续核碱基包括位于SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个内的核位置501处的风险等位基因。

64.实施方案63的方法，条件是第一引物包含与位于SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个内的核碱基501处的风险等位基因上游的至少15个连续核碱基互补的核酸序列，并且第二引物包含与位于SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个内的核碱基501处的风险等位基因下游的至少15个连续核碱基互补的核酸序列。

65.实施方案65-73中任一项的方法，条件是所述测定包括使包含SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个的核酸与所述遗传物质杂交。

66.实施方案65的方法，条件是所述核酸序列与可检测分子缀合。

67.实施方案66的方法，条件是所述可检测分子包含荧光团。

68.实施方案65-67中任一项的方法，条件是所述核酸序列与猝灭剂缀合。

69.实施方案56-62中任一项的方法，条件是所述测定包括DNA测序。

70.实施方案56-69中任一项的方法，其进一步包括测定所述受试者中TL1A的水平。

71.实施方案56-70中任一项的方法，条件是所述受试者对于所述基因型而言是纯合的。

72.实施方案56-71的方法，其中所述基因型包含至少两个表1或表4中提供的多态性。

73.实施方案56-72中任一项的方法，其中所述基因型包含至少三个表1或表4中提供的多态性。

74.实施方案56-73中任一项的方法，其中所述基因型包含至少一种包含非参考等位基因的多态性。

75.实施方案56-74中任一项的方法，其进一步包括如果存在所述基因型，则将所述炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况中的至少一种表征为克罗恩病(CD)。

76.实施方案75的方法，条件是所述CD包括回肠、回结肠或结肠CD。

77.实施方案56-76中任一项的方法，其进一步包括如果存在所述基因型，则将所述炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况中的至少一种表征为溃疡性结肠炎(UC)。

78.实施方案77的方法，条件是所述纤维化疾病是医学难治性UC。

79.实施方案62的方法，其中所述抗TL1A抗体选自表2B。

80.实施方案62的方法，其中所述抗TL1A抗体包含表2A中提供的氨基酸序列。

81.实施方案62的方法，其中所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域。

82.实施方案62的方法，其中所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域，该参考抗体包含表2A中提供的氨基酸序列。

83.实施方案79-82的方法，其中所述抗TL1A抗体是中和TL1A抗体。

84.实施方案79-83的方法，其中所述抗TL1A抗体是TL1A的拮抗剂。

85.一种在包括炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况中的至少一种的受试者中检测目的基因型的方法，该方法包括：

(a)使来自该受试者的遗传物质接触与目的基因型充分互补并能够与其杂交的组合物，该组合物包括：

(i)可检测标记的寡核苷酸探针，其包含SEQ ID NO:1-48或57-59任一个中提供的至少10个连续核碱基，

(ii)可检测标记的寡核苷酸探针，其包含SEQ ID NO:1-48或57-59任一个中提供的至少10个连续核碱基，

(iii)可检测标记的寡核苷酸探针，其包含SEQ ID NO:1-48或57-59任一个中提供的至少10个连续核碱基，

(iv)包含与选自(i)-(iii)的探针相差最多三个核碱基的核酸序列的可检测标记的寡核苷酸探针，条件是(iv)的可检测标记的寡核苷酸探针与目的基因型杂交，

(v)包含与选自(i)-(iv)的探针互补的核酸序列的可检测标记的寡核苷酸探针，或

(vi)选自(i)-(v)的探针的组合，

其中(i)、(ii)和(iii)的可检测标记的寡核苷酸探针不同，

(b)使用可检测标记的探针检测所述遗传物质是否与所述组合物杂交，由此所述遗传物质与所述组合物的杂交指示所述受试者中存在目的基因型。

86.实施方案85的方法，条件是目的基因型的存在指示所述受试者包含升高水平的TL1A。

87.实施方案85或实施方案86的方法，条件是所述炎性疾病包括克罗恩病(CD)。

88.实施方案87的方法，条件是所述CD包括回肠、回结肠或结肠CD。

89.实施方案89-92中任一项的方法，条件是所述炎性疾病是溃疡性结肠炎(UC)。

90.一种在实施方案85-89中任一项的受试者中治疗炎性疾病、纤维狭窄性疾病中的至少一种的方法，该方法包括：

a)向实施方案85-93a中任一项的受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达的抑制剂，条件是该受试者包含目的基因型。

91.实施方案90的方法，条件是所述TL1A活性的抑制剂包括抗TL1A抗体或其抗原结合片段。

92.一种包含SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个或其互补序列的至少10个但少于50个连续核碱基残基的组合物，其中所述连续核碱基残基包括在SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个的位置501处的核碱基，并且其中所述连续核碱基残基与可检测分子连接。

93.实施方案92的组合物，条件是所述可检测分子是荧光团。

94.实施方案92-93的组合物，其中所述连续核碱基残基包含在SEQ IDNO:1-48或57-59中任一个的位置501处的核碱基。

95.实施方案92-93的组合物，其中所述连续核碱基残基包含在SEQ IDNO:60-108或364141-364142中任一个的位置501处的核碱基。

96.实施方案92-95的组合物，条件是所述连续核碱基残基与猝灭剂连接。

97.一种试剂盒，其包含实施方案92-96中任一项的组合物和能够扩增SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个的至少15个连续核酸分子的引物对，所述至少15个连续核酸分子包含位于SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个的位置501处的核酸。

98.一种方法，其包括在一定条件下使来自受试者的DNA与实施方案92-96中任一项的组合物或实施方案97中任一项的试剂盒接触，该条件被配置为如果所述DNA包含与所述组合物互补的序列，则所述组合物与所述DNA杂交。

99.一种方法，其包括用TL1A活性或表达的抑制剂治疗实施方案98的受试者，条件是来自该受试者的DNA包含与所述组合物互补的序列。

100.实施方案99的方法，条件是所述TL1A的抑制剂包括抗TL1A抗体或其抗原结合片段。

101.一种确定受试者发展为TL1A介导的疾病或病况(包括炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况中的至少一种)的风险的方法，该方法包括：

a)测定从受试者获得的样品，以鉴定包含表1或表4中提供的多态性或与之连锁不平衡(LD)的多态性的基因型的存在与否；以及

b)如果在步骤(a)中鉴定出所述基因型的存在，则确定该受试者有发展为炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况中的至少一种的风险。

102.一种为治疗选择受试者的方法，该方法包括：

b)如果在步骤(a)中鉴定出所述基因型的存在，则选择该受试者用TL1A活性或表达的抑制剂进行治疗。

103.实施方案101-102中任一项的方法，条件是所述受试者对于所述基因型而言是纯合的。

104.实施方案101-103中任一项的方法，其中所述基因型包含至少两个表1或表4中提供的多态性。

105.实施方案101-104中任一项的方法，其中所述基因型包含至少三个表1或表4中提供的多态性。

106.实施方案101-105中任一项的方法，其中所述基因型包含至少一种包含非参考等位基因的多态性。

107.实施方案101-106中任一项的方法，其进一步包括通过向所述受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达的抑制剂来治疗所述受试者。

108.实施方案107的方法，其中所述TL1A活性或表达的抑制剂是抗TL1A抗体。

109.实施方案108的方法，其中所述抗TL1A抗体选自表2B。

110.实施方案108的方法，其中所述抗TL1A抗体包含表2A中提供的氨基酸序列。

111.实施方案108的方法，其中所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域。

112.实施方案108的方法，其中所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域，该参考抗体包含表2A中提供的氨基酸序列。

113.实施方案108-112的方法，其中所述抗TL1A抗体是中和TL1A抗体。

114.实施方案108-113的方法，其中所述抗TL1A抗体是TL1A的拮抗剂。

115.实施方案28-55或101-106的方法，其进一步包括施用治疗有效量的附加治疗剂。

116.实施方案115的方法，其中所述附加治疗剂是受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2(RIPK2)的调节剂。

117.实施方案115的方法，其中所述附加治疗剂是G蛋白偶联受体35(GPR35)的调节剂。

118.实施方案115的方法，其中所述附加治疗剂是CD30配体(CD30L)的调节剂。

119.实施方案16的方法，其中所述RIPK2的调节剂选自式I-X。

120.实施方案117的方法，其中所述GPR35的调节剂选自式I-XXVI。

121.实施方案118的方法，其中CD30L调节剂包含表3中提供的氨基酸序列。

122.实施方案1-121中任一项的方法，其进一步包括以至少或约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的阳性预测值预测受试者对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应。

123.实施方案1-122中任一项的方法，其进一步包括以至少或约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的特异性预测受试者对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应。

试剂盒和组合物

组合物

本文公开了可用于根据本文所述的方法检测从受试者获得的样品中的基因型或生物标志物的组合物。本文公开的方面提供了包含多核苷酸序列的组合物，该多核苷酸序列包含SEQ ID NO:1-48或57-59中任一个或其反向互补序列的至少10个但少于50个连续核苷酸，其中该连续多核苷酸序列包含可检测分子。在一些实施方案中，该多核苷酸序列在SEQ ID NO:1-48或57-59任一个中由非核酸字母(例如，S、R、V)指示的核位置处包含核碱基。在各个实施方案中，该可检测分子包含荧光团。在其他实施方案中，所述多核苷酸序列进一步包含猝灭剂。

本文还公开了包含与本文所述的靶蛋白(例如，TL1A)特异性结合的抗体或抗原结合片段的组合物，其中该抗体或抗原结合片段包含可检测分子。在各个实施方案中，该抗体包括单克隆抗体、嵌合抗体、CDR-移植抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、二硫键连接的Fv、scFv、单结构域抗体、双抗体、多特异性抗体、双重特异性抗体、抗独特型抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括IgG抗体、IgM抗体和/或IgE抗体。在一些实施方案中，该可检测分子包含荧光团。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段与顺磁性颗粒(例如，珠子)缀合。

试剂盒

本文公开了可用于检测本文公开的基因型和/或生物标志物的试剂盒。在一些实施方案中，本文公开的试剂盒可用来诊断和/或治疗受试者的疾病或病况；或者选择患者进行治疗和/或监测本文公开的治疗。在一些实施方案中，该试剂盒包含可用来执行本文所述方法的本文所述的组合物。试剂盒包含材料或组分的集合，包括至少一种组合物。因此，在一些实施方案中，该试剂盒包含用于治疗IBD的组合物，包括药物组合物。在其他实施方案中，试剂盒包含进行检测并测量IBD标志物的测定所必需的和/或足以进行该测定的所有组分，包括所有对照、关于进行测定的指导以及用于分析和呈现结果的任何必要软件。

在一些情况下，本文所述的试剂盒包含用于检测本文所述靶核酸和/或蛋白质的存在、不存在和/或量的组成部分。在一些实施方案中，该试剂盒进一步包含用于检测本文所述血清学标志物的存在、不存在和/或量的组分。在一些实施方案中，该试剂盒包含本文所述的组合物(例如，引物、探针、抗体)。本公开提供了适用于诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)、单分子阵列(Simoa)、PCR和qPCR等测定的试剂盒。试剂盒中配置的组分的确切性质取决于其预期目的。

在一些实施方案中，本文所述的试剂盒被配置用于治疗和/或表征受试者中的疾病或病况(例如，克罗恩病)或其亚临床表型(例如，狭窄性、穿透性或者狭窄和穿透性疾病表型)的目的。在一些实施方案中，本文所述的试剂盒被配置用于确定适合用TL1A活性或表达抑制剂(例如，抗TL1A抗体)治疗的受试者的目的。在一些实施方案中，该试剂盒特别被配置用于治疗哺乳动物受试者的目的。在一些实施方案中，该试剂盒特别被配置用于治疗人类受试者的目的。在进一步的实施方案中，该试剂盒被配置用于兽医应用，从而治疗受试者，诸如但不限于农场动物、家养动物和实验室动物。在一些实施方案中，该试剂盒被配置用于为治疗剂，例如本文公开的那些治疗剂选择受试者。在一些实施方案中，该试剂盒被配置用于为采用本文公开的治疗剂的治疗选择受试者。示例性治疗剂是抗TL1A抗体。

所述试剂盒中可包含使用说明书。任选地，该试剂盒还包含其他有用的组分，如稀释剂、缓冲液、药学上可接受的载体、注射器、导管、涂抹器、移液或测量工具、包扎材料或其他有用的用具。组装在试剂盒中的材料或组分可以以保持其可操作性和实用性的任何方便且合适的方式提供给从业者。例如所述组分可以是溶解的、脱水的或冻干的形式；它们可以在室温、冷藏或冷冻温度下提供。这些组分通常包含在合适的包装材料中。如本文所用的，短语“包装材料”是指用于容纳试剂盒的内容物如组合物等的一个或多个物理结构。通过公知的方法构建包装材料，以优选地提供无菌、无污染的环境。试剂盒中采用的包装材料是在基因表达试验中和治疗施用中惯常使用的那些包装材料。如本文所用的，术语“包装”是指能够容纳各个试剂盒组分的合适的固体基质或材料，如玻璃、塑料、纸、箔等。因此，例如，包装可以是用来容纳适量的药物组合物的玻璃小瓶或预装填注射器。包装材料具有指示试剂盒的内容物和/或目的及其组分的外部标签。

系统

本文公开了用于将受试者确定为适合用TL1A活性或表达抑制剂(例如，抗TL1A抗体)治疗的系统。在一些实施方案中，本文所述的系统包括用于检测受试者的生物样品中本文所述的基因型的试剂盒和组合物。该系统可包括用于实现本公开的一种或多种方法的计算机系统，例如，接收受试者的基因型数据201，将该基因型数据输入算法中以产生TNFSF15谱202，生成包含该受试者的TNFSF15谱的报告203，以及在图形用户界面上向用户显示该报告204，如图2所示。如本文所用的“TNFSF15谱”是指在从受试者获得的生物样品中检测到的，一种或多种本文所述的基因型在受试者中的表达谱。在一些实施方案中，TNFSF15谱包含阳性、阴性或不确定结果(对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的治疗反应)。

计算机系统

图3显示了计算机系统301，其被编程或以其他方式配置为生成有需要的受试者的TNFSF15谱。计算机系统301可以调节产生本公开的TNFSF15谱的各个方面(例如，接收基因型数据，生成具有生物样品的TNFSF15谱的报告，以及将该报告展示给用户)，例如，通过包括受试者的基因型数据和/或TNFSF15谱的许可或加密，以确保患者隐私。

计算机系统301可以是用户的电子设备，或者是相对于该电子设备位于远程的计算机系统。该电子设备可以是移动电子设备，如属于医生的移动电子设备。

计算机系统301包括中央处理单元(CPU，本文中也称为“处理器”和“计算机处理器”)305，中央处理单元305可以是单核或多核处理器，或者用于并行处理的多个处理器。计算机系统301还包括存储器或存储器位置310(例如，随机存取存储器、只读存储器、闪速存储器)、电子存储单元315(例如，硬盘)、用于与一个或多个其他系统通信的通信接口320(例如，网络适配器)和外围设备325，如高速缓冲存储器、其他存储器、数据存储和/或电子显示适配器。存储器310、存储单元315、接口320和外围设备325通过诸如主板的通信总线(实线)与CPU 305通信。存储单元315可以是用于存储数据的数据存储单元(或数据存储库)。计算机系统301可以借助于通信接口320可操作地耦合至计算机网络(“网络”)330。网络330可以是因特网、互联网和/或外联网，或者与因特网通信的内联网和/或外联网。网络330在一些情况下是电信和/或数据网络。网络330可以包括能够实现分布式计算如云计算的一个或多个计算机服务器。在一些情况下，网络330借助于计算机系统301可以实现对等网络，这可以使得耦合至计算机系统301的设备能够起到客户端或服务器的作用。

CPU 305可以执行一系列可以在程序或软件中体现的机器可读指令。所述指令可以存储在诸如存储器310的存储器位置中。所述指令可被导向CPU 305，其随后可对CPU 305进行编程或以其他方式进行配置，以实现本公开的方法。由CPU 305执行的操作的实例可以包括获取、解码、执行和写回。

CPU 305可以是电路如集成电路的一部分。系统301中的一个或多个其他组件可被包括在该电路中。在一些情况下，该电路是专用集成电路(ASIC)。

存储单元315可以存储文件，如驱动程序、文库和保存的程序。存储单元315可以存储用户数据，例如，用户偏好和用户程序。在一些情况下，计算机系统301可以包括位于计算机系统301外部(诸如位于通过内联网或因特网与计算机系统301通信的远程服务器上)的一个或多个附加数据存储单元。

计算机系统301可以通过网络330与一个或多个远程计算机系统通信。例如，计算机系统301可与用户的远程计算机系统进行通信。远程计算机系统的实例包括个人计算机(例如，便携式PC)、平板或平板PC(例如，

iPad、

Galaxy Tab)、电话、智能电话(例如，

iPhone、支持Android的设备、

)或个人数字助理。用户可以通过网络330访问计算机系统301。

如本文所述的方法可通过存储在计算机系统301的电子存储位置上(例如存储器310或电子存储单元315上)的机器(例如，计算机处理器)可执行代码来实现。该机器可执行代码或机器可读代码可以以软件的形式提供。在使用期间，该代码可以由处理器305执行。在一些情况下，该代码可从存储单元315中检索并存储在存储器310上，以备处理器305访问。在一些情况下，可以不包括电子存储单元315，而将机器可执行指令存储在存储器310上。

可将该代码预编译并配置用于与具有适于执行该代码的处理器的机器一起使用，或者可以在运行过程中对其进行编译。该代码可以以编程语言的形式提供，该编程语言可以被选择为使得该代码能够以预编译或实时编译的方式执行。

本文提供的系统和方法的各方面，如计算机系统301，可以在编程中体现。该技术的各个方面可以被认为是“产品”或“制品”，其一般为在某种类型的机器可读介质中携带或体现的机器(或处理器)可执行代码和/或关联数据的形式。机器可执行代码可以存储在电子存储单元如存储器(例如，只读存储器、随机存取存储器、闪速存储器)或硬盘上。“存储”型介质可以包括计算机、处理器等的任何或全部有形存储器，或其相关模块，如各种半导体存储器、磁带驱动器、磁盘驱动器等，其可以随时为软件编程提供非暂时性存储。软件的全部或部分可以不时地通过因特网或各种其他电信网络进行通信。例如，这样的通信可以使软件能够从一台计算机或处理器加载到另一台计算机或处理器，例如，从管理服务器或主机加载到应用服务器的计算机平台。因此，可以承载软件元件的另一类型的介质包括光波、电波和电磁波，诸如跨越本地设备之间的物理接口、通过有线和光学陆线网络以及经由各种空中链路所使用的。携带这类波的物理元件，如有线或无线链路、光学链路等，也可以被认为是承载软件的介质。除非局限于非暂时性有形“存储”介质，否则如本文所用的诸如计算机或机器“可读介质”等术语是指参与向处理器提供指令以供执行的任何介质。

因此，机器可读介质，如计算机可执行代码，可以采取许多形式，包括但不限于有形存储介质、载波介质或物理传输介质。非易失性存储介质包括，例如，光盘或磁盘，如任何计算机中的任何存储设备等，例如可用来实现附图中所示的数据库等。易失性存储介质包括动态存储器，如这样的计算机平台的主存储器。有形传输介质包括同轴电缆、铜线和光纤，包括构成计算机系统内的总线的导线。载波传输介质可以采取电信号或电磁信号或者声波或光波的形式，诸如在射频(RF)和红外线(IR)数据通信期间生成的那些信号或波。因此，计算机可读介质的常见形式包括，例如：软盘、柔性盘、硬盘、磁带、其他任何磁性介质、CD-ROM、DVD或DVD-ROM、其他任何光学介质、穿孔卡片纸带、其他任何具有孔洞图案的物理存储介质、RAM、ROM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、其他任何存储器芯片或匣盒、传输数据或指令的载波、传输这类载波的线缆或链路，或者计算机可以从中读取编程代码和/或数据的其他任何介质。这些计算机可读介质形式中的许多形式可以参与将一个或多个指令的一个或多个序列运载到处理器以供执行。

计算机系统301可包括电子显示器335或与电子显示器335通信，电子显示器335包含用户界面(UI)340，用于提供例如包含受试者的TNFSF15谱或其他相关临床信息的报告，以便告知用于治疗本文所述受试者的疾病或病况的治疗剂(例如，抗TL1A抗体)的选择。UI的实例包括但不限于图形用户界面(GUI)和基于网络的用户界面。

本公开的方法和系统可以通过一个或多个算法来实现。算法可以通过软件在由中央处理单元305执行时实现。例如，该算法可以执行：(a)接收受试者的基因型数据401，(b)确定基因型对于至少三种多态性而言是杂合的还是纯合的402，(c)使用预定参数生成结果403，以及(d)在电子设备的用户界面上向用户(例如，医生)显示该结果404，如图4所示。在一些实施方案中，该结果是阳性、阴性或不确定的。在一些实施方案中，所述预定参数是已知可预测对例如采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的治疗反应的基因型组合。

Web应用程序

在一些实施方案中，计算机系统包括Web应用程序的软件。鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将会认识到，web应用程序可利用一个或多个软件框架和一个或多个数据库系统。例如，在诸如

.NET或Ruby on Rails(RoR)的软件框架上创建web应用程序。在一些情况下，web应用程序利用一个或多个数据库系统，作为非限制性实例，该数据库系统包括关系数据库系统、非关系数据库系统、面向特征的数据库系统、关联数据库系统和XML数据库系统。举非限制性实例而言，合适的关系型数据库系统包括

SQL Server、mySQL^TM和

本领域技术人员还将认识到，web应用程序可以用一种或多种语言的一个或多个版本来编写。在一些实施方案中，Web应用程序用一种或多种标记语言、表示定义语言、客户端脚本语言、服务器端编码语言、数据库查询语言或其组合来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如超文本标记语言(HTML)、可扩展超文本标记语言(XHTML)或可扩展标记语言(XML)等标记语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如级联样式表(CSS)等表示定义语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如异步Javascript和XML(AJAX)、

Actionscript、Javascript或

等客户端脚本语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如动态服务器页面(Active Server Pages，ASP)、

Perl、Java^TM、JavaServer Pages(JSP)、超文本预处理器(PHP)、Python^TM、Ruby、Tcl、Smalltalk、

或Groovy等服务器端编码语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如结构化查询语言(SQL)等数据库查询语言来编写。web应用程序可以集成企业服务器产品，如

Lotus

web应用程序可包括媒体播放器元素。媒体播放器元素可利用许多合适的多媒体技术中的一种或多种，举非限制性实例而言，包括

HTML 5、

Java^TM和

移动应用程序

在一些实施方案中，计算机系统包括移动应用程序的软件。移动应用程序可以在其制造时被提供给移动数字处理设备。移动应用程序可以经由本文描述的计算机网络被提供给移动数字处理设备。

使用本领域已知的硬件、语言和开发环境，通过本领域技术人员已知的技术创建移动应用程序。本领域技术人员将会认识到，移动应用程序可以用几种语言来编写。作为非限制性实例，合适的编程语言包括C、C++、C#、Featureive-C、Java^TM、Javascript、Pascal、Feature Pascal、Python^TM、Ruby、VB.NET、WML和具有或不具有CSS的XHTML/HTML，或其组合。

合适的移动应用程序开发环境可从多个来源获得。作为非限制性实例，可商购获得的开发环境包括AirplaySDK、alcheMo、

Celsius、Bedrock、FlashLite、.NET Compact Framework、Rhomobile和WorkLight Mobile Platform。其他开发环境可免费获得，作为非限制性实例，该其他开发环境包括Lazarus、MobiFlex、MoSync和Phonegap。此外，移动设备制造商分发软件开发者工具包，作为非限制性实例，该软件开发者工具包包括iPhone和iPad(iOS)SDK、Android^TMSDK、

SDK、BREW SDK、

OS SDK、Symbian SDK、webOS SDK和

Mobile SDK。

本领域技术人员将会认识到，若干商业论坛可用于移动应用程序的分发，作为非限制性实例，包括

App Store、Android^TMMarket、

App World、针对Palm设备的App Store、针对webOS的App Catalog、

手机Marketplace、针对

设备的Ovi Store、

Apps和

Dsi Shop。

独立应用程序

在一些实施方案中，计算机系统包括软件独立应用，该独立应用程序是可以作为独立计算机进程运行的程序，而不是现有进程的附加项，例如，不是插件。本领域技术人员将会认识到，有时编译独立应用程序。在一些情况下，编译器是将用编程语言编写的源代码转换为二进制特征代码如汇编语言或机器代码的计算机程序。作为非限制性实例，合适的编译编程语言包括C、C++、Featureive-C、COBOL、Delphi、Eiffel、Java^TM、Lisp、Python^TM、Visual Basic和VB.NET或其组合。通常可以至少部分地执行编译，以创建可执行程序。在一些情况下，计算机程序包括一个或多个可执行的编译的应用程序。

Web浏览器插件

在一些实施方式中，计算机系统包括软件，该软件包括web浏览器插件。在计算中，在一些情况下，插件是将特定功能添加至更大的软件应用程序中的一个或多个软件组件。软件应用程序的制造商可以支持插件，以使第三方开发人员能够创建扩展应用程序的能力，以支持轻松添加新特征，并减小应用程序的大小。当支持时，插件能够自定义软件应用程序的功能。例如，插件通常在web浏览器中使用，以播放视频、生成交互性、扫描病毒以及显示特定文件类型。本领域技术人员将熟悉多种web浏览器插件，包括

Player、

和

工具栏可包含一个或多个web浏览器扩展项、加载项或附加项。工具栏可包含一个或多个浏览器条、工具带或桌面带。

鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将会认识到，可获得多种插件框架，其能够以各种编程语言开发插件，作为非限制性实例，这些编程语言包括但不限于C++、Delphi、Java^TM、PHP、Python^TM和VB.NET或其组合。

在一些实施方案中，Web浏览器(也称为因特网浏览器)是被设计用于与连接网络的数字处理设备一起用于在万维网上检索、呈现和遍历信息资源的软件应用程序。作为非限制性实例，合适的web浏览器包括

Internet

Chrome、

Opera

和KDE Konqueror。在一些情况下，web浏览器是移动web浏览器。移动web浏览器(也称为微浏览器、迷你浏览器和无线浏览器)可被设计用于移动数字处理设备，作为非限制性实例，包括手持式计算机、平板计算机、上网本计算机、小型笔记本计算机、智能电话、音乐播放器、个人数字助理(PDA)和手持式视频游戏系统。作为非限制性实例，合适的移动web浏览器包括

浏览器、RIM

浏览器、

Blazer、

浏览器、用于移动设备的

Internet

Mobile、

Basic Web、

浏览器、Opera

Mobile和

PSP^TM浏览器。

软件模块

本文公开的介质、方法和系统包括一个或多个软件、服务器和数据库模块，或它们的使用。鉴于本文提供的公开内容，可以使用本领域已知的机器、软件和语言，通过本领域技术人员已知的技术创建软件模块。本文公开的软件模块可以以多种方式实现。在一些实施方案中，软件模块包含文件、代码段、编程特征、编程结构或其组合。软件模块可包含多个文件、多个代码段、多个编程特征、多个编程结构或其组合。作为非限制性实例，所述一个或多个软件模块包含web应用程序、移动应用程序和/或独立应用程序。软件模块可以在一个计算机程序或应用程序中。软件模块可以在超过一个计算机程序或应用程序中。软件模块可以托管在一台机器上。软件模块可以托管在超过一台机器上。软件模块可以托管在云计算平台上。软件模块可以托管在一个位置的一台或多台机器上。软件模块可以托管在超过一个位置的一台或多台机器上。

数据库

本文公开的介质、方法和系统包括一个或多个数据库或其使用。鉴于本文所提供的公开内容，本领域技术人员将会认识到，许多数据库适合于储存和检索地理概况、操作者活动、利益部门和/或特许权拥有人的联系信息。作为非限制性实例，合适的数据库包括关系数据库、非关系数据库、面向特征的数据库、特征数据库、实体关系模型数据库、关联数据库和XML数据库。在一些实施方案中，数据库是基于因特网的。在一些实施方案中，数据库是基于web的。在一些实施方案中，数据库是基于云计算的。数据库可基于一个或多个本地计算机存储设备。

数据传输

本文描述的主题，包括用于产生TNFSF15谱的方法，被配置为在一个或多个位置的一个或多个设施中执行。设施的位置不受国家/地区的限制，包括任何国家或地区。在一些情况下，一个或多个步骤与该方法的另一步骤在不同的国家/地区执行。在一些情况下，用于获得样品的一个或多个步骤与用于检测生物样品中基因型的存在或不存在的一个或多个步骤在不同的国家/地区执行。在一些实施方案中，涉及计算机系统的一个或多个方法步骤与本文提供的方法的另一步骤在不同的国家/地区执行。在一些实施方案中，数据处理和分析与本文所述方法的一个或多个步骤在不同的国家或位置执行。在一些实施方案中，将一种或多种物品、产品或数据从一个或多个设施转移到一个或多个不同的设施，以供分析或进一步分析。物品包括但不限于从受试者获得的一种或多种组分，例如加工的细胞材料。加工的细胞材料包括但不限于从RNA逆转录的cDNA、扩增的RNA、扩增的cDNA、测序的DNA、分离和/或纯化的RNA，分离和/或纯化的DNA以及分离和/或纯化的多肽。数据包括但不限于关于受试者的分层的信息，以及通过本文公开的方法产生的任何数据。在本文描述的方法和系统的一些实施方案中，进行分析，并且随后的数据传输步骤将传送或传输该分析的结果。

在一些实施方案中，本文描述的任何方法的任何步骤由计算机上的软件程序或模块执行。在另外的或进一步的实施方案中，来自本文描述的任何方法的任何步骤的数据被传送到位于相同或不同国家内的设施或从位于相同或不同国家的设施中传送出来，包括在特定位置的一个设施中进行的分析，以及传送到另一个位置或直接传送到相同或不同国家/地区的个体的数据。在另外的或进一步的实施方案中，来自本文描述的任何方法的任何步骤的数据被传送到位于相同或不同国家内的设施或从位于相同或不同国家的设施接收，包括在特定位置的一个设施中进行的对诸如遗传或经加工的细胞材料等数据输入的分析，以及传输到另一个位置或直接传输给个体的相应数据，例如位于相同或不同位置或国家/地区的与诊断、预后、对治疗(例如，抗TL1A疗法)的反应等相关的数据。

使用计算机的商业方法

本文所述的方法可以采用一个或多个计算机。该计算机可用于管理客户和生物样品信息如样品或客户追踪、数据库管理、分析分子概况分析数据、分析细胞学数据、存储数据、记帐、销售、报告结果、存储结果或其组合。该计算机可包括监视器或用于显示数据、结果、帐单信息、销售信息(例如人口统计数据)、客户信息或样品信息的其他用户界面。该计算机还可以包括用于数据或信息输入的手段。该计算机可包括处理单元和固定介质或可移动介质或其组合。该计算机可由物理邻近该计算机的用户例如经由键盘和/或鼠标来访问，或由不一定接近该物理计算机的用户通过通信媒介如调制解调器、因特网连接、电话连接或者有线或无线通信信号载波来访问。在一些情况下，该计算机可以连接到服务器或其他通信设备，从而将信息从用户中继传递到计算机或从计算机中继传递到用户。在一些情况下，用户可以通过通信媒介将从计算机获得的数据或信息存储在介质如可移动介质上。可以设想，与所述方法有关的数据可以经由这样的网络或连接而传输，从而被一方接收和/或阅览。接收方可以是但不限于个体、医疗保健提供者(例如，医生)或医疗保健管理者。在一个实施方案中，计算机可读介质包括适合于传输生物样品的分析结果如外来体生物特征的介质。该介质可包括关于受试者的外来体生物特征的结果，其中这样的结果是使用本文所述的方法得出的。

获得具有TNFSF15谱的报告的实体可出于以下一种或多种目的将生物样品信息输入数据库中：库存追踪、分析结果追踪、订单跟踪、客户管理、客户服务、记账和销售。样品信息可以包括但不限于：客户名、唯一的客户标识、客户相关的医疗专业人员、指示的一种或多种分析、分析结果、充足性状态、指示的充足性测试、个体医疗史、初步诊断、疑似诊断、样品史、保险提供者、医疗提供者、第三方测试中心或适于在数据库中储存的任何信息。样品史可以包括但不限于：样品存在时间、样品类型、获取方法、储存方法或运输方法。

客户、医疗专业人员、保险提供者或其他第三方可以访问该数据库。数据库访问可以采取电子通讯如计算机或电话的形式。可通过中介，如客户服务代表、商业代表、顾问、独立测试中心或医疗专业人员访问该数据库。数据库访问或样品信息如分析结果的可获得性或级别可在针对已提供或将要提供的产品和服务付费后改变。数据库访问或样品信息的级别可被限制为遵从针对患者或用户保密性的普遍接受的或合法的要求。

II.示例性实施方案

示例性实施方案是：

1.一种用于评价来自受试者的样品的计算机系统，该系统包括：

a)中央计算环境；

b)可操作地连接至所述中央计算环境的输入设备，其中所述输入设备被配置为接收所述样品中与疾病状态相关的基因型的存在或不存在；

c)由所述中央计算环境执行的经训练的算法，其中所述经训练的算法被配置为使用基因型的存在或不存在将所述样品分类为以下至少一种：(i)疾病或正常样品，和(ii)对于抗TL1A疗法有反应或无反应；以及

d)可操作地连接至所述中央计算环境的输出设备，其中所述输出设备被配置为向用户提供关于分类的信息。

2.实施方案1的计算机系统，其中所述疾病状态包括炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况中的至少一种。

3.实施方案1或实施方案2的计算机系统，其中所述疾病状态是选自炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、阻塞性CD、溃疡性结肠炎(UC)、肠纤维化、肠纤维狭窄、类风湿性关节炎和原发性硬化性胆管炎的TL1A介导的疾病状态。

4.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述样品包括全血、血浆、血清或组织。

5.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型包含至少一种选自表1或表4的多态性、与其连锁不平衡(LD)的多态性及其任意组合。

6.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型包含至少一种包含非参考等位基因的多态性。

7.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型包含至少两种表1或表4中提供的多态性。

8.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型包含至少三种表1或表4中提供的多态性。

9.任何前述实施方案的计算机系统，其进一步包括基因型是纯合的。

10.实施方案5-9的计算机系统，其中LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r²值来定义。

11.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型与受试者患有或将发展为疾病状态的风险相关，其P值至多为约1.0 x 10^-6、约1.0 x 10^-7、约1.0 x 10^-8、约1.0 x10^-9、约1.0 x 10^-10、约1.0 x 10^-20、约1.0 x 10^-30、约1.0 x 10^-40、约1.0 x 10^-50、约1.0 x10^-60、约1.0 x 10^-70、约1.0 x 10^-80、约1.0 x 10^-90或约1.0 x 10^-100。

12.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述输出设备提供总结关于所述分类的所述信息的报告。

13.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述报告包含关于所述疾病状态的治疗的建议。

14.实施方案13的计算机系统，其中所述治疗包括施用TL1A活性或表达的抑制剂。

15.实施方案14的计算机系统，其中所述TL1A活性或表达的抑制剂包括抗体或抗原结合片段、肽或小分子。

16.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来确定。

17.包含一种或多种结合剂的组合物用于生成报告的用途，该报告将来自受试者的样品分类为以下至少一种：(i)疾病或非疾病状态，和(ii)对于抗TL1A疗法有反应或无反应，其中所述一种或多种结合剂与表1中提供的风险等位基因特异性结合，该风险等位基因对应于表1中提供的多态性、其互补体、与其连锁不平衡的多态性及其任意组合。

18.实施方案17的用途，其中生成报告进一步包括：

a)提供来自受试者的样品；

b)测定所述来自受试者的样品，以检测对应于表1中提供的多态性的风险等位基因的存在；

c)根据步骤(b)的结果生成报告；以及

d)基于步骤(b)的结果确定所述受试者是否具有或可能表现出对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应。

19.实施方案17或18的用途，其中所述疾病状态包括炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况中的至少一种。

20.实施方案17-19的用途，其中所述疾病状态是选自炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、阻塞性CD、溃疡性结肠炎(UC)、肠纤维化、肠纤维狭窄和原发性硬化性胆管炎的TL1A介导的疾病状态。

21.实施方案17-20中任一项的用途，其中所述样品包括全血、血浆、血清或组织。

22.实施方案18的用途，其中步骤(b)中测定来自受试者的样品以检测对应于表1中提供的多态性的风险等位基因的存在包括：

a)使所述样品与一种或多种与至少10个连续核碱基特异性结合的结合剂接触，所述至少10个连续核碱基包括在SEQ ID NO:1-41或57-59任一个中提供的风险等位基因；以及

b)确定所述样品是否与所述一种或多种结合剂特异性结合，其中所述样品与所述一种或多种结合剂的结合表明受试者中存在所述多态性。

23.实施方案18的用途，其中步骤(b)中测定来自受试者的样品以检测对应于表1中提供的多态性的风险等位基因的存在包括对所述样品的测序。

24.实施方案18的用途，其中步骤(b)中测定来自受试者的样品以检测所述一种或多种多态性的存在包括对包含所述风险等位基因的DNA的量进行定量。

25.实施方案24的方法，其中所述定量包括PCR。

26.实施方案25的方法，其中所述PCR包括实时PCR。

27.实施方案24的方法，其中所述定量包括杂交。

28.包含一种或多种结合剂的组合物，所述结合剂与对应于表1中提供的多态性的风险等位基因特异性结合，其中选择所述一种或多种结合剂以将样品分类为以下至少一种：(i)疾病或非疾病状态，和(ii)对于抗TL1A疗法有反应或无反应。

29.实施方案28的组合物，其中所述一种或多种结合包括寡核苷酸。

30.实施方案29的组合物，其中所述寡核苷酸包括RNA或DNA。

31.实施方案29的组合物，其中所述一种或多种结合剂包括适体、抗体、肽核酸或吡喃糖基RNA。

32.一种用于检测受试者的炎性、纤维狭窄性和纤维化疾病或病况中的至少一种的试剂盒，该试剂盒包含：

a)至少一种与SEQ ID NO:1-41或57-59任一个中提供的至少10个连续核酸分子特异性结合的结合剂，所述核酸分子包括表1中提供的相应风险等位基因，或其互补体，其中选择所述至少一种结合剂以检测以下至少一种：(i)疾病或非疾病状态，和(ii)对于抗TL1A疗法有反应或无反应；以及

b)用于检测所述至少一种结合剂与来自受试者的DNA样品的结合的试剂。

33.实施方案32的试剂盒，其中所述至少一种结合剂包括至少一种寡核苷酸。

34.实施方案32的试剂盒，其中所述至少一种结合剂包括至少一种适体、抗体、肽核酸或吡喃糖基RNA。

35.实施方案32-34的试剂盒，其中所述至少一种结合剂用可检测标记物标记。

36.实施方案32-35的试剂盒，其中所述至少一种结合剂被固定在表面上。

37.一种用于生成将样品分类为疾病状态的疾病或非疾病的报告的系统，其包括：

a)计算机系统，其：

i.基于至少一种多态性或其互补体的存在，生成DNA样品的分子谱；以及

ii.生成基于所述分子谱对样品进行分类的报告；以及

b)显示所述报告的计算机屏幕。

38.实施方案37的系统，其中所述至少一种多态性的存在基于所述DNA样品的测定结果，该结果被输入数据库中。

39.实施方案37-38的系统，其进一步包括关于所述结果的输入。

40.实施方案37-39的系统，其中所述至少一种多态性选自表1。

41.实施方案37-41的系统，其中所述至少一种多态性包含非参考等位基因。

42.实施方案41的系统，其中所述至少一种多态性是两种多态性。

43.实施方案41的系统，其中所述至少一种多态性是三种多态性。

44.包含TL1A抑制剂的组合物用于治疗受试者的用途，条件是该受试者是包含表1或表4中提供的多态性的基因型的携带者。

45.实施方案44的用途，其中所述TL1A活性或表达的抑制剂是抗TL1A抗体。

46.实施方案45的用途，其中所述抗TL1A抗体选自表2B。

47.实施方案45的用途，其中所述抗TL1A抗体包含表2A中提供的氨基酸序列。

48.实施方案45的用途，其中所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域。

49.实施方案45的用途，其中所述抗TL1A抗体与选自表2B的参考抗体结合人TL1A的相同区域，该参考抗体包含表2A中提供的氨基酸序列。

50.实施方案45-49的用途，其中所述抗TL1A抗体是中和TL1A抗体。

51.实施方案45-49的用途，其中所述抗TL1A抗体是TL1A的拮抗剂。

52.实施方案44-51的用途，其中所述基因型包含至少两种表2或表4中提供的多态性。

53.实施方案44-51的用途，其中所述基因型包含至少三种表2或表4中提供的多态性。

54.实施方案44-53中任一项的用途，其中所述基因型包含至少一种包含非参考等位基因的多态性。

55.实施方案1-16的计算机系统，其中所述经训练的算法被配置为以至少或约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的阳性预测值将所述样品分类为对于抗TL1A疗法的阳性治疗反应。

56.实施方案1-16的计算机系统，其中所述经训练的算法被配置为以至少或约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的特异性将所述样品分类为对于抗TL1A疗法的阳性治疗反应。

57.实施方案17-27的用途，其中所述报告以至少或约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的阳性预测值将所述样品分类为对于抗TL1A疗法的阳性治疗反应。

58.实施方案17-27的用途，其中所述报告以至少或约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的特异性将所述样品分类为对于抗TL1A疗法的阳性治疗反应。

59.实施方案37-43的系统，其中所述报告基于所述分子谱以至少或约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的阳性预测值将所述样品分类为对采用抗TL1A疗法的治疗的治疗反应为阳性。

60.实施方案37-43的系统，其中所述报告基于所述分子谱以至少或约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的特异性将所述样品分类为对采用抗TL1A疗法的治疗的治疗反应为阳性。

定义

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语、符号以及技术和科学名词或术语均与所请求保护的主题所属领域的普通技术人员所一般了解的含义相同。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考，本文中定义了具有通常理解的含义的术语，并且本文中包含此类定义不应被解释为必然代表与本领域通常理解的内容存在实质性差异。

在本申请全文中，各个实施方案可以以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述只是为了方便和简明，而不应被解释为对本公开的范围的硬性限制。因此，对范围的描述应被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，对诸如从1至6的范围的描述应被认为已经明确公开了诸如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等子范围，以及该范围内的单个数字，例如，1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何，这点均适用。

除非上下文另有明确规定，否则如本说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。例如，术语“一个样品”包括多个样品，包括其混合物。

术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”、“测定”和“分析”在本文中通常可互换使用，以指代测量形式。这些术语包括确定元素是否存在(例如，检测)这些术语可包括定量、定性或定量和定性测定。评估可以是相对的或绝对的。根据上下文，“检测……的存在”除了确定某物是否存在以外，还可包括测定其存在量。

术语“体内”用来描述在受试者的身体中发生的事件。

术语“离体”用来描述在受试者的身体之外发生的事件。不对受试者进行离体测定。相反，它对从受试者分离的样品进行。对样品进行的离体测定的实例是“体外”测定。

术语“体外”用来描述在用于容纳实验室试剂的容器中发生的事件，使得其与从中获得材料的生物来源分离。体外测定可包括基于细胞的测定，其中使用活细胞或死细胞。体外测定还可涵盖不采用完整细胞的无细胞测定。

如本文所用的，术语“约”某一数字是指该数字加上或减去该数字的10％。术语“约”某一范围是指该范围减去其最低值的10％至加上其最大值的10％。

当在此用来相对于参考序列描述氨基酸序列或核酸序列时，如本文所用的术语“同源的”、“同源性”或“同源性百分比”可使用由Karlin和Altschul(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:2264-2268,1990，在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5877,1993中修改)描述的公式来确定。这样的公式被并入Altschul等人(J Mol Biol.1990年10月5日；215(3):403-10；Nucleic Acids Res.1997年9月1日；25(17):3389-402)的基本局部比对检索工具(BLAST)程序中。序列的同源性百分比可以使用到本申请的申请日为止最新版本的BLAST来确定。序列的同一性百分比可以使用到本申请的申请日为止最新版本的BLAST来确定。

本文使用术语“增加的”或“增加”通常表示增加统计学显著的量。在一些实施方案中，术语“增加的”或“增加”表示与参考水平相比增加至少10％，例如，与参考水平、标准或对照相比，增加至少约10％，至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或可达并包括增加100％，或10-100％之间的任何增加。“增加”的其他示例包括与参考水平相比增加至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍或更多。增加可以是绝对量(例如，蛋白质表达水平)或产生速率(例如，两个时间点之间的蛋白质表达速率)。

本文使用术语“降低的”或“降低”通常表示降低统计学显著的量。在一些实施方案中，“降低的”或“降低”表示与参考水平相比降低至少10％，例如，与参考水平相比降低至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或可达并包括降低100％(例如，与参考水平相比不存在的水平或无法检测到的水平)，或10-100％之间的任何降低。在植物或症状的语境中，这些术语表示该水平的统计学显著降低。例如，降低可以是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或更多，并且优选地降低到对于没有给定疾病的个体的正常范围内所接受的水平。

术语“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物的非限制性实例包括哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一方面，该哺乳动物是人。如本文所用的术语“动物”包括人类和非人类动物。在一个实施方案中，“非人类动物”是哺乳动物，例如啮齿类动物，如大鼠或小鼠。在一些情况下，人类受试者是“患者”，如本文所用，其指可以被诊断为患有本文所公开的疾病或病况的受试者。

如本文所用的术语“基因”是指编码单个蛋白质或RNA的核酸区段(也称为“编码序列”或“编码区”)，其任选地与相关联的调节区如启动子、操纵子、终止子等在一起，该调节区可以位于编码序列的上游或下游。本文提及的“遗传基因座”是基因内的特定位置。

本文所公开的术语“基因型”是指个体基因组内的多核苷酸序列的化学组成。在一些实施方案中，该基因型包含单核苷酸多态性(SNP)和/或插入缺失(多核苷酸序列内核碱基的插入或缺失)。在一些实施方案中，特定SNP或插入缺失的基因型是杂合的。在一些实施方案中，特定SNP或插入缺失的基因型是纯合的。

如本文所用的“多态性”是指与参考群体中的核酸序列相比，核酸序列的异常(例如，突变)或(例如，插入/缺失)。在一些实施方案中，多态性在参考群体中是常见的。在一些实施方案中，多态性在参考群体中是罕见的。在一些实施方案中，多态性为单核苷酸多态性。

本文所公开的术语“单核苷酸多态性”或SNP是指多核苷酸序列内的单个核苷酸的变异。该术语不应解释为对给定群体中SNP的频率施加限制。SNP的变异可具有多种不同形式。SNP的单一形式被称为等位基因。SNP可以是单、双、三或四等位基因的。SNP可包括“风险等位基因”、“保护性等位基因”，也可以都不包含。举例来说，从5'至3'读取的参考多核苷酸序列是TTACG。(5'-TTACG-3'的)等位基因位置3处的SNP包含参考等位基因“A”到非参考等位基因“C”的置换。如果SNP的“C”等位基因与发展出表型性状的可能性增加相关，则该等位基因被认为是“风险”等位基因。然而，相同的SNP还可以在位置3处包含“A”等位基因到“T”等位基因的置换。如果SNP的T等位基因与发展出表型性状的可能性降低相关，则该等位基因被认为是“保护性”等位基因。在至少1％的给定群体中可能观察到SNP。在一些实施方案中，SNP由“rs”编号表示，其指到本专利申请的申请日为止，在dbSNP生物信息学数据库中一个或多个提交的SNP的参考簇的登录号，并且其包括在包含5'至3'的核碱基总数的序列内。在一些实施方案中，可以通过dbSNP序列内的SNP(核碱基)的位置进一步定义SNP，其位置总是参考序列的5’长度加1。在一些实施方案中，SNP被定义为参考基因组中的基因组位置和等位基因改变(例如，参考人类基因组版本37中从G等位基因到A等位基因的位置234,123,567的7号染色体)。在一些实施方案中，SNV被定义为在本文公开的序列中用[方括号]或“N”标识的基因组位置。

如本文所公开的术语“插入缺失”是指多核苷酸序列内的核碱基的插入或缺失。插入缺失可以是单、双、三或四等位基因的。对于表型性状，插入缺失可以是“风险”、“保护性的”，或者两者都不是。在一些实施方案中，插入缺失由“rs”编号表示，其指到本专利申请的申请日为止，在dbSNP生物信息学数据库中一个或多个提交的插入缺失的参考簇的登录号，并且其包括在包含5'至3'的核碱基总数的序列中。在一些实施方案中，可以通过dbSNP序列内的插入/缺失的位置进一步定义插入缺失，其位置总是参考序列的5’长度加1。在一些实施方案中，插入缺失被定义为参考基因组中的基因组位置和等位基因改变。在一些实施方案中，插入缺失被定义为在本文公开的序列中用[方括号]或“N”标识的基因组位置。

如本文所用的“单元型”涵盖一组倾向于在参考群体中一起遗传的一个或多个基因型。在一些实施方案中，单元型包含特定的多态性或与其连锁不平衡(LD)的另一种多态性。

如本文所用的“连锁不平衡”或“LD”是指给定群体中不同基因座处的等位基因或插入缺失的非随机关联。LD可由D’值定义，该值对应于群体中观察到的和预期的等位基因或插入缺失频率之间的差异(D＝Pab-PaPb)，其按D的理论最大值进行缩放。LD可由r²值定义，该值对应于群体中观察到的和预期的风险单位频率之间的差异(D＝Pab-PaPb)，其按不同基因座的单个频率进行缩放。在一些实施方案中，D’包括至少0.20。在一些实施方案中，r²包括至少0.70。

如本文所用的术语“医学上难治性的”或“难治性的”是指标准治疗无法诱导疾病的缓解。在一些实施方案中，该疾病包括本文公开的炎性疾病。难治性炎性疾病的非限制性实例包括难治性克罗恩病和难治性溃疡性结肠炎(例如，mrUC)。标准治疗的非限制性实例包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗(vedolizumab))、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗(ustekinumab))、沙利度胺和细胞毒素。

如本文所用的术语“治疗”和“处理”是指减轻或消除病症、疾病或病况，或一种或多种与该病症、疾病或病况相关的症状；或减轻或根除该病症、疾病或病况的病因本身。治疗的理想效果可包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接的病理后果、预防转移、降低疾病进展的速度、改善或缓和疾病状态，以及缓解或预后改善。

术语“治疗有效量”是指化合物或疗法在施用时足以防止病症、疾病或疾病状况的一种或多种症状的发展或在一定程度上将其减轻的量；或足以引起研究人员、兽医、医生或临床医生所寻求的细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物的量。

术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与药物制剂的其他成分相容的意义上来讲，组分可以是“药学上可接受的”。它还适合与人和动物的组织或器官接触使用，而没有过度的毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其他问题或并发症，对应合理的受益/风险比。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版；Rowe等人编著,The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation:2005；和Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash and Ash编著,Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation,Gibson编著,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004。

术语“药物组合物”是指本文公开的化合物与其他化学组分如稀释剂或载体的混合物。该药物组合物可以有助于将该化合物施用于生物体。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。

如本文所用的术语“炎性肠病”或“IBD”是指胃肠道的胃肠病症。IBD的非限制性实例包括克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、未定型结肠炎(IC)、显微镜下结肠炎、改道性结肠炎、Behcet病和其他不确定形式的IBD。在一些情况下，IBD包括纤维化、纤维狭窄、狭窄性和/或穿透性疾病、阻塞性疾病或难治性疾病(例如，mrUC，难治性CD)、肛周CD或其他复杂形式的IBD。

“样品”的非限制性实例包括可从中获得核酸和/或蛋白质的任何材料。作为非限制性实例，其包括全血、外周血、血浆、血清、唾液、粘液、尿液、精液、淋巴液、粪便提取物、颊拭子、细胞或其他体液或组织，包括但不限于通过手术活检或手术切除获得的组织。在各个实施方案中，样品包括来自大肠和/或小肠的组织。在各个实施方案中，大肠样品包括盲肠、结肠(升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠)、直肠和/或肛管。在一些实施方案中，小肠样品包括十二指肠、空肠和/或回肠。或者，可以通过原代患者来源的细胞系获得样品，或者以保存样品或新鲜冷冻样品的形式归档患者样品。

术语“生物标志物”包括受试者中可测量的物质，其存在、水平或活性指示现象(例如，表型表达或活性；疾病，病况，疾病或病况的亚临床表型，感染；或环境刺激)。在一些实施方案中，生物标志物包括基因、基因表达产物(例如，RNA或蛋白质)或细胞类型(例如，免疫细胞)。

如本文所用的术语“血清学标志物”是指代表受试者中抗原反应的一种类型的生物标志物，其可以在受试者的血清中检测到。在一些实施方案中，血清学标志物包括针对各种真菌抗原的抗体。血清学标志物的非限制性实例包括抗酿酒酵母抗体(ASCA)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、大肠杆菌外膜孔蛋白C(OmpC)、抗限制性马拉色菌(Malasseziarestricta)抗体、抗厚皮病马拉色菌(Malassezia pachydermatis)抗体、抗糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)抗体、抗Malassezia globasa抗体、抗白色枝孢(Cladosporiumalbicans)抗体、抗昆布二糖抗体(ALCA)、抗壳二糖抗体(ACCA)、抗昆布多糖抗体、抗壳多糖抗体、pANCA抗体、抗-I2抗体和抗Cbir1鞭毛蛋白抗体。

如本文所用的术语“微生物组”及其变化形式描述了处于受试者胃肠道的细菌、真菌、原生生物和病毒的群体和相互作用。与健康受试者相比，患有IBD的受试者可具有微生物组的存在、不存在、过量、减少或其组合。

如本文所用的术语“无反应”或“反应丧失”是指受试者或患者对标准治疗(例如，抗TNF疗法)的诱导无反应，或在该疗法成功诱导后经历对标准治疗的反应丧失的现象。标准治疗的诱导可包括1、2、3、4或5个剂量的治疗。疗法的“成功诱导”可以是初始治疗反应或由该疗法提供的益处。反应丧失的特征可在于在疗法成功诱导后重新出现与暴发相一致的症状。

本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。

实施例

包括以下实施例只是为了说明目的，并非旨在限制本发明的范围。

实施例1：基因型鉴定的概述

通过全基因组关联研究(GWAS)(例如，病例相比于对照)，已确定肿瘤坏死因子(配体)超家族成员15(TNFSF15)与包括克罗恩病(CD)在内的炎性肠病(IBD)显著相关。此外，TL1A(例如，RNA和蛋白质)水平升高也与包括CD在内的IBD相关。因此，靶向TNFSF15(TL1A)表达或活性的治疗策略为治疗IBD提供了有希望的方法。本文公开了使用机器学习方法鉴定与IBD(包括CD)患者中的TNFSF15(TL1A)表达增加相关并因此能预测其表达增加的多态性。

在Cedars-Sinai医疗中心招募的CD患者群组中应用了多基因风险评分(PRS)，该评分适用于鉴定有TNFSF15(TL1A)增加风险的个体。使用机器学习算法(例如XGBoost)来鉴定与增加的TNFSF15(TL1A)表达或活性相关的多态性组合。得到的41种多态性以及多态性的可能组合在训练机器学习算法的多次迭代中具有最佳预测精度，该算法能够以有效的方式分析多态性相互作用(例如，包括非线性相互作用)的大型组合，这是传统GWAS方法无法实现的。所得多态性可用于选择可能表现出对TNFSF15(TL1A)靶向治疗剂(例如中和抗TL1A抗体)的治疗反应的受试者，该受试者可被诊断为IBD或未诊断为IBD。

实施例2：TNFSF15 PRS的计算

计算了基于(例如，参与TL1A介导的炎症途径的)多个感兴趣基因内的多态性的多基因风险评分(PRS)及其在每个相应参考群体中的相关权重。该PRS在本文中称为“TNFSF15PRS”。基于与感兴趣基因的转录起始和终止位点的定义距离(例如，上游和下游250kb)，从多个GWAS中选择多态性。每个GWAS将定义多态性对总分的贡献的个体权重。使用的GWAS包括但不限于Jostins等人,2012.Nature.491:119-124，Liu等人,2015.Nat Genet.47:979-986，Ellinghaus等人,2016.Nat Genet.48:510-518，Huang等人,2017.Nat Genet.49:256-261，和de Lange等人,2017.Nat Genet.48:256-261。

为了确认在TNFSF15 PRS中包含多态性的相关性，多态性通过以下两项进行交叉检查：(i)cis-QTL的证据，其中SNP与组织中的靶基因表达直接相关，和(ii)敏感性分析，其中从TNFSF15 PRS中移除选定的多态性并且对疾病易感性和亚临床表型进行回归分析，从而突出疾病风险的相关多态性。在某些情况下，对多态性进行敏感性分析，而在其他情况下，则不进行该分析。例如，在某些情况下，只有那些与途径TNFSF15 PRS有可疑关联的多态性(例如，基因座内没有eQTL或多个基因)才进行敏感性分析。

招募患有克罗恩病(CD)的患者。每位患者的诊断均基于标准的内窥镜、组织学和放射学特征。在入组时从患者采集血样。根据制造商的方案，使用Immunochip(ICHIP)对采集的所有样品进行基因型分型。

基于在本实施例2中选择的定义的多态性集合(其提供在表4中)，计算来自实施例1的Cedars-Sinai CD群组内的白种人患者的TNFSF15 PRS。Li等人,2018.Inflamm BowelDis.12；24(11):2413-2422概述了TNFSF15 PRS的示例性计算。TNFSF15 PRS被计算为(在Cedars-Sinai CD群组中的)每个患者在本实施例2中描述的基因的每个基因座处携带的风险等位基因数(0、1或2)的加权总和，除以模型中使用的遗传变体总数。对属于参考组的每个个体进行相同的计算，从而生成一系列原始评分(观察范围)。通过将每位患者的评分与在参考组中观察到的观察范围进行比较，生成所得的TNFSF15 PRS。

实施例3：基于TNFSF15多基因风险评分在二元分类器上训练的XGBoost机器学习算法

基于(在实施例2中计算的)TNFSF15 PRS评分在CD群组中的分布，创建了在针对CD样品的XGBoost机器学习平台中使用的二元分类器。在本实施例中，如果来自CD群组的患者样品的TNFSF15PRS≤TNFSF15 PRS CD分布的第25个百分位，则将其分类为0。如果患者样品的TNFSF15 PRS≥TNFSF15 PRS CD分布的第75个百分位，则将患者样品分类为1。

一旦建立了TNFSF15 SNP的初始分类器，就针对多态性优化XGBoost算法，并将其执行以生成候选多态性的初始列表。XGBoost植根于梯度提升决策树，与lasso和岭回归方法相比，它以非加性形式将复杂的非线性特征相互作用并入预测模型中。Behravan等人SciRep.2018；8:13149中提供了示例性的优化和执行程序。总共使用5折交叉验证的10次迭代来获得候选多态性的初始列表。这些多态性使用Behravan等人概述的自适应迭代搜索程序以及支持向量机(SVM)进一步过滤/优化，生成最终的SNP列表，其对TNFSF15 PRS二元分类器具有高预测精度(>90％)。

实施例4：基于TNFSF15蛋白表达在二元分类器上训练的XGBoost机器学习算法

招募患有克罗恩病(CD)的患者。每位患者的诊断均基于标准的内窥镜、组织学和放射学特征。从患者采集血样。所有患者均在标准杂交条件下通过Illumina ImmunoArray或聚合酶链反应(PCR)进行基因型分型。从血液样品中分离出外周血单个核细胞(PBMC)。PMBC在体外用免疫复合物刺激。在6、18、24和72小时从未刺激样品和刺激样品中收集上清液。上清液中的可溶性TL1A蛋白在所有时间点使用基于板的ELISA和单克隆抗体进行定量。

针对样品的XGBoost机器学习平台中使用的二元分类器是使用6小时时的TL1A蛋白表达水平得出的。6小时时的分类器反映了该时间点TL1A蛋白表达的绝对水平。使用基于6、18、24和72小时时间点的TNFSF15蛋白表达的样品聚类结果(k＝2和k＝3组)得出额外的二元分类器。时间点组合(例如，6、18、24和72小时)下的分类器反映了时间点之间TL1A的产生速率。如Golumbeanu等人(“Clustering time series gene expression data withTMixClust 2018)所述，使用TMixClust Bioconductor包进行聚类。从三个分类器的三个XGBoost分析中的每一个获得一组预测SNP。将此处鉴定的多态性与实施例3中生成的多态性列表进行比较，以仅鉴定在两次分析之间重叠的那些多态性。

SNP重叠的确定是在生成的SNP的基因注释(refGene注释)上进行的，而不是在实际的ICHIP或dbSNP参考序列识别号上进行的。仅保留次要等位基因频率(MAF)≥0.1的多态性和绝对值≥0.1的β系数(来自支持向量机(SVM)运行)。这导致剩下129种多态性供进一步分析。TNFF15PRS中使用的9种多态性(表4)也被添加到这个SNP列表中，总共有138种SNP。

实施例5：执行市场篮子分析以确定与CD相关的非线性多态性组合规则

为了进一步过滤掉与临床表型不密切相关的SNP，使用市场篮子分析方法来确定与克罗恩病(CD)临床表型相关的多态性的组合规则。Breuer等人Int J BipolarDisord.2018；6:24中描述了示例性的市场篮子分析。CD定位和CD表征的初始数据集来自Cedars-Sinai医疗中心的1,803个CD群组。使用先前生成的138种SNP(实施例4)的基因型在1,803个CD群组上运行了也在Breuer等人中描述的RUDI(Rule Discoverer)程序(优势次要模型)。该分析得出了57条与克罗恩病临床表型显著相关的规则。分析中使用的临床表型是CD位置(回肠、结肠和回结肠)、CD特征(非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄和内部穿透性，以及孤立内部穿透性)以及肛周疾病的存在。57条关联规则仅包含来自实施例4的138种输入多态性中的89种。因此，仅考虑这89种多态性进行进一步评估。

最后，将基于实施例3和实施例4中描述的3个二元分类器的支持向量机(SVM)分析重新应用于这个89种多态性的列表。只有预测精度≥0.70的XGBoost模型(及其相应的多态性)得以保留。此外，仅保留了这些模型中SVM系数≥0.25或SVM系数≤-0.25的多态性。应用这些过滤器，在分析所有3个分类器时，总共生成了41种多态性。这些多态性和参考等位基因在表1中提供。包含多态性的核酸序列在SEQ ID NO：1-41或57-59中提供，并且多态性在核酸序列内的位置用非核碱基字母(例如，V、R、S等)表示。提供的序列来自build 151。

在上述实施例提供的分析中鉴定的多态性可以单独或组合地(例如，2、3、4、5、6、7种组合，等等)用于预测受试者或患者对TL1A活性或表达抑制剂(例如抗TL1A抗体)的阳性治疗反应。本文所述的多态性可用于诊断或预后测试，以鉴定适合于采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的受试者，以治疗受试者的本文所述的疾病或病况。在某些情况下，诊断是伴随诊断测试，例如TL1A伴随诊断测试(“TL1A CDx”)。

在非限制性实例中，可使用各自选自表1的三种多态性的任何组合来预测对TL1A活性或表达抑制剂的阳性治疗反应。示例性的三多态性组合包括：imm_9_116608587、imm_11_127948309和rs1892231；imm_9_116608587、imm_11_127948309和rs9806914；imm_9_116608587、imm_11_127948309和imm_21_44478192；imm_9_116608587、imm_11_127948309和imm_21_44479552；imm_9_116608587、rs1892231和rs9806914；imm_9_116608587、rs1892231和imm_21_44478192；imm_9_116608587、rs1892231和imm_21_44479552；imm_9_116608587、rs9806914和imm_21_44478192；imm_9_116608587、rs9806914和imm_21_44479552；imm_9_116608587、imm_21_44478192和imm_21_44479552；imm_11_127948309、rs1892231和rs9806914；imm_11_127948309、rs1892231和imm_21_44478192；imm_11_127948309、rs1892231和imm_21_44479552；imm_11_127948309、rs9806914和imm_21_44478192；imm_11_127948309、rs9806914和imm_21_44479552；imm_11_127948309、imm_21_44478192和imm_21_44479552；rs1892231、rs9806914和imm_21_44478192；rs1892231、rs9806914和imm_21_44479552；rs1892231、imm_21_44478192和imm_21_44479552；以及rs9806914、imm_21_44478192和imm_21_44479552。

表5根据GRCh38.p13 Primary Assembly提供了表1中提供的每种多态性在人类基因组内的位置。每种多态性侧翼的核酸序列用相关的SEQ ID NO.标识。

表5.多态性的GRCh38.p13 Primary Assembly位置

实施例6：用于TL1A伴随诊断的3-SNP模型的验证

机器学习工作流程确定了用于开发TL1A伴随诊断(TL1A CDx)的若干SNP模型组合。先前的分析已经确定了由与TNFSF15(rs6478109)、ICOSLG(rs7278257、rs2070557)、ETS1(rs7935393)和RBFOX1(rs9806914)基因以及变体rs1892231相关的变体组成的3-SNP组合模型。这些SNP模型是通过Cedars Sinai克罗恩病群组鉴定的。为了验证这些发现，对克罗恩病患者的外部群组进行了鉴定和基因型分型。从非Cedars群组中获得基因型和TL1A蛋白表达，以验证3-SNP模型。总共对712名克罗恩病个体进行了基因型分型，而712个样品中的114个样品的子集用于通过PBMC测定获得TL1A蛋白表达。

群组的基因型分型和填充(Imputation)

使用来自Illumina’s ICHIP(Immunochip)平台的基因型对Cedars Sinai群组进行初始数据挖掘分析。验证群组使用Illumina’s GSA平台(24v2.0)进行基因型分型，该平台比Immunochip平台有了实质性的改进。模型中鉴定的大多数SNP都不存在于GSA平台上。因此，开始了GSA基因型数据的填充，以获得更大的基因型分型SNP组，从而可以验证SNP模型。基因型填充是指对在给定平台上未直接测定的基因型的预测。已经开发了不同的方法和算法的显著改进来执行基因型填充。通过从我们的验证群组中选择120名患者的随机样品针对一小组填充的SNP进行基因型分型，验证了基因型填充的质量。使用Cohen’s Kappa统计量来评估填充的基因型与测定基因型之间的总体一致性。

验证群组的基因型分型结果从Illumina下载并转化为PED格式(通过Illumina’sGenome Studio Workbench)，以便可以使用PLINK软件(v1.9)对其进一步处理。基因型分型数据经历QC过程，以查看诸如杂合性、SNP缺失、MAF分布和样品相关性等因素，以便准备基因型数据用于血统确定。一旦基因型分型数据被QC，将混合和血统PCA图用于确定哪些样品是欧洲(EUR)血统，以推进填充。为了进行填充，需要考虑血统，因为填充算法使用了基于血统的基因型参考小组。对于我们的填充，选择European Reference Panel:hrc.r1.1作为参考小组。所有经qc的EUR祖先基因型分型样品均提交给Michigan填充服务器进行基因型填充。生成的填充基因型被下载并进一步处理以进行模型验证。

为了推进填充的基因型的分析以进行3-SNP模型验证，从最初的470个样品中随机选择120个样品被发送到Illumina进行基因型分型，以便将填充的基因型与实际的实验室基因型结果进行比较。通过查看以下SNP的一致性水平来评估填充的基因型：rs6478109、rs2070557、rs1892231、rs7935393。

SNP rs6478109已经在GSA平台上，并且它被用作“对照”以确定该测定是否实际上正常工作。一致性水平(基于Cohen’s Kappa)较高(基于下表)，因此决定继续使用填充的基因型数据进行进一步分析。

表7.基于Cohen’s Kappa的一致性水平

SNP	Rsq	Cohen’s Kappa
			rs6478109	0.998	1.00
rs2070557	0.978	0.98
			rs1892231	0.989	1.00
rs7935393	0.980	1.00

3-SNP模型的评估和验证

接下来，使用验证群组评估了初始3-SNP模型。类似于Cedars群组TL1A蛋白表达数据的分析，来自验证群组的TL1A表达(基于PBMC测定)使用0、3、6、24和72小时时间点的TL1A测量值进行聚类。聚类鉴定了数据集内的3个簇，这些簇在图5A-5C中提供。图5A示出了簇1，图5B示出了簇2，而图5C示出了簇3。

将3个簇缩减成2个簇：(高表达簇)和(低表达簇)，如图6所示。上面的簇被缩减成两个簇，这是因为上面的簇3(图5C)与簇1(图6，左)之间存在大量重叠。对于簇1(图5A)和2(图5B)(基于3个簇)和簇2(图6，右)，可以看到相同水平的重叠。

将来自验证群组的填充的基因型数据与TL1A蛋白表达数据整合，以确定哪些模型在外部验证群组中得到验证。这是通过查看TL1A CDx 3-SNP模型的结果来完成的。在验证群组和TL1A表达簇的背景下评估了3-SNP模型。“阳性”基因型命中是基于特定基因型的关联性以及该基因型与更高表达的TL1A簇关联的能力来确定的。不受任何特定理论的束缚，高TL1A簇(例如，相对于正常个体中TL1A的基线表达，CD患者中TL1A的高表达)与对TL1A活性或表达抑制剂的阳性治疗反应直接相关；而低TL1A簇(例如，相对于正常个体中TL1A的基线表达，CD患者中的低TL1A表达)与对TL1A活性或表达抑制剂的无反应性直接相关。

计算了3-SNP模型的阳性预测值(PPV)和特异性。每个模型由3个独特的SNP组成，这些SNP是基于我们的训练群组分析中鉴定的SNP(TNFSF15(rs6478109)、ICOSLG(rs7278257、rs2070557)、ETS1(rs7935393)和RBFOX1(rs9806914)基因以及变体rs1892231)。模型A-C的PPV和特异性在表8中提供。如表8中所示，模型A可用于预测对TL1A活性或表达抑制剂治疗的阳性治疗反应，其中PPV为至少或约0.797并且特异性为至少或约0.816(当考虑训练群组和验证群组相组合时)。由于模型A与模型B和C相比具有更好的性能(当考虑训练群组和验证群组相组合时)，进一步探索了模型A。

表8.示例性3-SNP模型A-C

由于只有模型A在训练群组和验证群组之间显示出阳性命中基因型的强一致性，进一步评估了其他先前鉴定的3-SNP模型。这些额外的SNP模型(模型D-K)由以下SNP的3-SNP组合组成：rs6478109、rs7935393、rs9806914、rs16901748、rs2070557、rs7278257、rs2297437、rs1892231，如表9所示。

表9. 3-SNP模型D-K

如前所述，在阳性命中和阴性命中及其与高TL1A簇和低TL1A簇的关联的背景下评估每个模型的PPV和特异性。在训练群组和验证群组中评估这些模型之后，评估了一个额外的模型(模型K)，其包含SNP rs16901748(CTNND2)，这在我们之前的模型中没有使用(基于初始训练群组)。

ICOSLG代理SNP选择

鉴于基因组内的SNP位置，确定了一种ICOSLG SNP(rs7278257)的基因型分型具有挑战性。因此，确定了rs7278257的候选代理SNP。代理SNP是通过LDLink确定的。rs7278257的可能的代理SNP的列表如以下表10所示。

表10.验证中使用的代理SNP

接下来，针对Cedars R/Shiny数据库内的与相关炎症性肠病有关的临床关联性，分析了表10中提供的SNP。上述SNP中，以下SNP具有相关的临床关联性(实例包括关键表型：CD与对照(Ctrl)、IBD与对照(Ctrl)、L1 B2a+B2b与B1)：rs2070561、rs56124762、rs2070558、rs11558819。CD与对照(Ctrl)是指克罗恩病病例与对照例(没有克罗恩病的个体)；IBD与对照(Ctrl)是指炎症性肠病病例与对照例(没有IBD的个体)；L1指回肠；B2a+B2b指狭窄性和穿透性疾病；B1是指非狭窄和非穿透性疾病。

实施例7.在日本群组中的验证

对具有日本血统的克罗恩病患者的外部群组进行鉴定和基因型分型。基因型和TL1A蛋白表达从第二个日本群组中获得，以验证3-SNP模型。总共对800名克罗恩病个体进行了基因型分型，而800个样品中的100个样品的子集用于通过PBMC测定获得TL1A蛋白表达。

使用日本验证群组评估了初始3-SNP模型。与实施例6中验证群组的分析类似，来自验证群组的TL1A表达(基于PBMC测定)使用0、3、6、24和72小时时间点的TL1A测量值进行聚类。聚类鉴定了数据集中的至少2个簇：(i)高表达簇和(ii)低表达簇。

将来自日本验证群组的填充的基因型数据与TL1A蛋白表达数据整合，以确定哪些模型在日本验证群组中得到验证。这是通过查看TL1A CDx 3-SNP模型的结果来完成的。3-SNP模型在日本验证群组和TL1A表达簇的背景下进行评估。“阳性”基因型命中是基于特定基因型的关联性以及该基因型与更高表达的TL1A簇关联的能力来确定的。计算了3-SNP模型的PPV和特异性。每个模型由3种独特的SNP组成，这些SNP是基于训练群组分析中鉴定的SNP(TNFSF15(rs6478109)、ICOSLG(rs7278257、rs2070557)、ETS1(rs7935393)和RBFOX1(rs9806914)基因以及变体rs1892231)。在此验证中探索了表8和表9中示出的3-SNP模型。针对模型A-K在日本验证群组中预期的PPV和SPEC值与表8和表9中报告的值相同。不受任何特定理论的约束，预计能在所有血统的人群中针对TL1A CDx验证3-SNP模型。

可以确定表8或表9中提供的任何一种SNP的候选代理SNP。使用日本血统的参考群体通过LDLink来确定代理SNP。针对日本群组中的Cedars R/Shiny数据库内的与相关炎症性肠病有关的临床关联性(例如CD与Ctrl、IBD与Ctrl、L1 B2a+B2b与B1)，进一步分析了代理SNP。

实施例8：I期临床试验

进行了1期临床试验，以评价抗TL1A抗体在患有克罗恩病(CD)的受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

单递增剂量(SAD)臂(arm)：每组中的受试者(根据包含至少一个、优选三个选自表1的多态性的基因型的存在对受试者进行分组，以及不存在该基因型的受试者)接受单剂量的抗体或安慰剂。示例性剂量为1、3、10、30、100、300、600和800mg抗体。在预定时间内进行行安全性监测和PK评估。基于PK数据的评价，如果认为抗体耐受性良好，则在同一组受试者或另一组健康受试者中进行剂量递增。继续剂量递增，直至达到最大剂量，除非达到预定的最大暴露量或出现明显的不耐受副作用。

多递增剂量(MAD)臂(arm)：每组中的受试者(根据如上相同的标准对受试者进行分组)接受多剂量的抗体或安慰剂。剂量水平和给药间隔被选择为根据SAD数据预测为安全的剂量水平和给药间隔。选择剂量水平和给药频率，以在体循环中达到维持稳定状态数天的治疗药物水平，以允许监测合适的安全性参数。收集并分析样品，以确定PK谱。

入组标准：年龄在18至55岁之间的无生育能力的健康受试者。健康被定义为没有通过详细的病史、全面体格检查(包括血压和脉搏率测量)、12导联ECG和临床实验室检验所发现的临床相关异常。无生育能力的女性受试者必须至少满足以下条件之一：(1)达到绝经后状态，定义为：连续至少12个月停止常规月经，无其他病理或生理原因；绝经后女性的血清促卵泡激素(FSH)水平在实验室参考范围内；(2)曾进行有记录的子宫切除术和/或双侧卵巢切除术；(3)有医学上证实的卵巢功能衰竭。所有其他女性受试者(包括输卵管结扎的女性和未进行有记录的子宫切除术、双侧卵巢切除术和/或卵巢功能衰竭的女性)将被认为具有生育能力。身体质量指数(BMI)为17.5至30.5kg/m2；体重>50kg(110磅)。亲笔签名并注明日期的知情同意书文件的证据，表明已告知受试者(或法定代表)该研究的所有相关方面。

选择两组CD患者：具有本文所述基因型的患者，和不具有该基因型的患者。例如，所述基因型可以包含rs6478109、rs56124762和rs1892231；rs6478109、rs56124762和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs56124762、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070558和rs1892231；rs6478109、rs2070558和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070558、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070561和rs1892231；rs6478109、rs2070561和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070561、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs7935393和rs1892231；rs6478109、rs7935393和rs9806914；rs6478109、rs7935393和rs7278257；rs6478109、rs7935393和rs2070557；rs6478109、rs1892231和rs9806914；rs6478109、rs1892231和rs7278257；rs6478109、rs1892231和rs2070557；rs6478109、rs9806914和rs7278257；rs6478109、rs9806914和rs2070557；rs6478109、rs7278257和rs2070557；rs7935393、rs1892231和rs9806914；rs7935393、rs1892231和rs7278257；rs7935393、rs1892231和rs2070557；rs7935393、rs9806914和rs7278257；rs7935393、rs9806914和rs2070557；rs7935393、rs7278257和rs2070557；rs1892231、rs9806914和rs7278257；rs1892231、rs9806914和rs2070557；rs1892231、rs7278257和rs2070557；或rs9806914、rs7278257和rs2070557。

排除标准：临床上有意义的血液学、肾脏、内分泌、肺、胃肠、心血管、肝、精神病学、神经病学或变应性疾病(包括药物变态反应，但不包括未治疗的、无症状的、给药时的季节性变态反应)的证据或历史。在历史上或当前具有以下任何血清学检验阳性结果的受试者：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎核心抗体(HBcAb)、抗丙型肝炎抗体(HCV Ab)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。对治疗药物有变态反应或过敏反应史的受试者。在第一剂研究药物之前30天内(或根据当地要求确定，以较长者为准)或对于生物制剂在之前5个半衰期或180天内，采用研究药物进行治疗。妊娠女性；哺乳期女性；和具有生育能力的女性。

主要结果评价指标：剂量限制或不耐受性治疗相关不良事件(AE)的发生率[时间范围：12周]。治疗紧急AE(TEAE)的发生率、严重程度和因果关系，以及因治疗紧急不良事件而停药[时间范围：12周]。实验室检查结果异常的发生率和程度[时间范围：12周]。生命体征、血压(BP)和心电图(ECG)参数异常且临床相关的变化[时间范围：12周]。

次要结果评价指标：单递增剂量：最大观察血浆浓度(Cmax)[时间范围：12周]。单递增剂量：达到最大观察血浆浓度的时间(Tmax)[时间范围：12周]。单递增剂量：从时间零到14天的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC14天)[时间范围：12周]。单递增剂量：从时间零外推到无限远时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCinf)[时间范围：12周]。单递增剂量：从时间零到最后可量化浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUClast)[时间范围：12周]。单递增剂量：剂量归一化的最大血浆浓度(Cmax[dn])[时间范围：12周]。单递增剂量：剂量归一化的从时间零外推到无限远时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCinf[dn])[时间范围：12周]。单递增剂量：剂量归一化的从时间零到最后可量化浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUClast[dn])[时间范围：12周]。单递增剂量：血浆衰减半衰期(t1/2)[时间范围：12周]。血浆衰减半衰期是血浆浓度降低一半所测得的时间。单递增剂量：平均停留时间(MRT)[时间范围：12周]。单递增剂量：稳态分布体积(Vss)[时间范围：6周]。分布体积被定义为药物总量需要均匀分布以产生所需血液药物浓度的理论体积。稳态分布体积(Vss)是稳态下的表观分布体积。单递增剂量：全身清除率(CL)[时间范围：6]。CL是原料药从体内去除的速率的定量度量。

多递增剂量首次剂量：最大观察血浆浓度(Cmax)[时间范围：12周]。多递增剂量首次剂量：达到最大观察血浆浓度的时间(Tmax)[时间范围：12周]。多递增剂量首次剂量：从时间零到时间τ(给药间期，其中τ＝2周)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCτ)[时间范围：12周]。多递增剂量首次剂量：剂量归一化的最大血浆浓度(Cmax[dn])[时间范围：12周]。多递增剂量首次剂量：剂量归一化的从时间零到时间τ(给药间期，其中τ＝2周)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCτ[dn])[时间范围：12周]。血浆衰减半衰期(t1/2)[时间范围：12周]。血浆衰减半衰期是血浆浓度降低一半所测得的时间。多递增剂量首次剂量：平均停留时间(MRT)[时间范围：12周]。表观分布体积(Vz/F)[时间范围：12周]。分布体积被定义为药物总量需要均匀分布以产生所需血浆药物浓度的理论体积。口服剂量后的表观分布体积(Vz/F)受吸收分数的影响。多递增剂量首次剂量：稳态分布体积(Vss)[时间范围：12周]。分布体积被定义为药物总量需要均匀分布以产生所需血液药物浓度的理论体积。稳态分布体积(Vss)是稳态下的表观分布体积。多递增剂量首次剂量：表观口服清除率(CL/F)[时间范围：12周]。药物的清除率是药物通过正常生物学过程代谢或消除的速率的度量。口服剂量后获得的清除率(表观口服清除率)受所吸收的剂量分数的影响。清除率是通过群体药代动力学(PK)建模估算的。药物清除率是原料药从血液中去除的速率的定量度量。多递增剂量首次剂量：全身清除率(CL)[时间范围：12周]。CL是原料药从体内去除的速率的定量度量。

多递增剂量多剂量：最大观察血浆浓度(Cmax)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：达到最大观察血浆浓度的时间(Tmax)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：从时间零到时间τ(给药间期，其中τ＝2周)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCτ)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：剂量归一化的最大血浆浓度(Cmax[dn])[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：剂量归一化的从时间零到时间τ(给药间期，其中τ＝2周)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCτ[dn])[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：血浆衰减半衰期(t1/2)[时间范围：12周]。血浆衰减半衰期是血浆浓度降低一半所测得的时间。多递增剂量多剂量：表观分布体积(Vz/F)[时间范围：12周]。分布体积被定义为药物总量需要均匀分布以产生所需血浆药物浓度的理论体积。口服剂量后的表观分布体积(Vz/F)受吸收分数的影响。多递增剂量多剂量：稳态分布体积(Vss)[时间范围：12周]。分布体积被定义为药物总量需要均匀分布以产生所需血液药物浓度的理论体积。稳态分布体积(Vss)是稳态下的表观分布体积。

多递增剂量多剂量：表观口服清除率(CL/F)[时间范围：12周]。药物的清除率是药物通过正常生物学过程代谢或消除的速率的度量。口服剂量后获得的清除率(表观口服清除率)受所吸收的剂量分数的影响。清除率是通过群体药代动力学(PK)建模估算的。药物清除率是原料药从血液中去除的速率的定量度量。多递增剂量多剂量：全身清除率(CL)[时间范围：12周]。CL是原料药从体内去除的速率的定量度量。多递增剂量多剂量：最小观察血浆谷浓度(Cmin)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：稳态下的平均浓度(Cav)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：观察到的累积比率(Rac)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：峰谷波动(PTF)[时间范围：12周]。多递增剂量附加参数：在相应静脉内剂量下皮下给药的生物利用度的估计值(F)[时间范围：12周]。单递增剂量和多递增剂量的免疫原性：抗药物抗体(ADA)的产生[时间范围：12周]。

实施例9：1B期临床试验

进行1b期开放标签临床试验以评价抗TL1A抗体对患有CD的受试者的功效。

臂：向10名对包含表1中提供的至少一种但优选三种多态性的基因型呈阳性的患者施用所述抗体。向510名对该基因型呈阴性的患者施用所述抗体。实时监测患者。采用集中准备的内窥镜检查和活检，读取者不了解治疗的时间点和终点。

例如，所述基因型可以包含rs6478109、rs56124762和rs1892231；rs6478109、rs56124762和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs56124762、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070558和rs1892231；rs6478109、rs2070558和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070558、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070561和rs1892231；rs6478109、rs2070561和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070561、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs7935393和rs1892231；rs6478109、rs7935393和rs9806914；rs6478109、rs7935393和rs7278257；rs6478109、rs7935393和rs2070557；rs6478109、rs1892231和rs9806914；rs6478109、rs1892231和rs7278257；rs6478109、rs1892231和rs2070557；rs6478109、rs9806914和rs7278257；rs6478109、rs9806914和rs2070557；rs6478109、rs7278257和rs2070557；rs7935393、rs1892231和rs9806914；rs7935393、rs1892231和rs7278257；rs7935393、rs1892231和rs2070557；rs7935393、rs9806914和rs7278257；rs7935393、rs9806914和rs2070557；rs7935393、rs7278257和rs2070557；rs1892231、rs9806914和rs7278257；rs1892231、rs9806914和rs2070557；rs1892231、rs7278257和rs2070557；或rs9806914、rs7278257和rs2070557。

入组标准：选择两组患者：具有本文所述基因型的受试者，和不具有该基因型的患者。

主要结果评价指标：克罗恩病的简单内窥镜检查评分(SESCD)、克罗恩病活动性指数(CDAI)和患者报告的结果(PRO)。如果风险阳性组显示出比基线降低50％，则进行2a期临床试验。

入组标准：PRO进入标准：腹痛评分为2或更高，和/或大便频率评分为4或更高。主要结果为疼痛评分为0或1，大便频率评分为3或更低，并且与基线相比没有恶化。内窥镜检查进入标准：如果累及结肠，则SESCD回肠仅在评分为4和6时进入。主要内窥镜检查结果为平均SESCD的40-50％差异。

实施例10：2A期临床试验

进行2a期临床试验以评价抗TL1A抗体在CD患者中的功效。任选地，患者对包含表1中提供的至少一种但优选三种多态性的基因型呈阳性。

臂：每个臂(抗体和安慰剂臂)中有40名患者用抗体或安慰剂治疗12周。在以最高剂量治疗每组20名患者后进行期中分析，以寻找安慰剂与治疗组之间在主要结果(SESCD、CDAI和PRO相对于基线降低50％)方面的40-50％差异。

主要结果评价指标：罗恩病的简单内窥镜检查评分(SESCD)、克罗恩病活动指数(CDAI)和患者报告的结果(PRO)。

实施例11：治疗受试者的克罗恩病(CD)

通过以下步骤在受试者中治疗CD，首先确定受试者的基因型。任选地，受试者对某些疗法，如抗TNF、类固醇或免疫调节剂的诱导无反应，或易于无反应，或在一段时间后对这类疗法丧失反应。从受试者获得全血样品。对从受试者获得的样品进行测定以检测包含表1中提供的至少一种、但优选三种或四种多态性的基因型的存在。

在标准杂交条件下，通过Illumina ImmunoArray或聚合酶链反应(PCR)在样品中检测包含rs6478109、rs56124762和rs1892231；rs6478109、rs56124762和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs56124762、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070558和rs1892231；rs6478109、rs2070558和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070558、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs2070561和rs1892231；rs6478109、rs2070561和rs16901748；rs6478109、rs1892231和rs16901748；rs2070561、rs1892231和rs16901748；rs6478109、rs7935393和rs1892231；rs6478109、rs7935393和rs9806914；rs6478109、rs7935393和rs7278257；rs6478109、rs7935393和rs2070557；rs6478109、rs1892231和rs9806914；rs6478109、rs1892231和rs7278257；rs6478109、rs1892231和rs2070557；rs6478109、rs9806914和rs7278257；rs6478109、rs9806914和rs2070557；rs6478109、rs7278257和rs2070557；rs7935393、rs1892231和rs9806914；rs7935393、rs1892231和rs7278257；rs7935393、rs1892231和rs2070557；rs7935393、rs9806914和rs7278257；rs7935393、rs9806914和rs2070557；rs7935393、rs7278257和rs2070557；rs1892231、rs9806914和rs7278257；rs1892231、rs9806914和rs2070557；rs1892231、rs7278257和rs2070557；或者rs9806914、rs7278257和rs2070557，或其中多态性被代理多态性置换的任意上述组合的三种多态性。使用D’1值至少为0.8或r²值至少为0.85的连锁不平衡来鉴定代理多态性。在某些情况下，代理多态性是基于多态性与CD的相关临床表型(例如狭窄性和穿透性疾病)之间的独立关联性而另外选择的。在本实施例中，使用了本文描述的一个或多个引物对和/或包含能够与SEQ ID NO:1-41或57-59中提供的核酸序列或其反向互补序列杂交的核酸序列的核酸探针。

生成TNFSF15谱，其将基因型的存在或不存在与针对TL1A活性或表达抑制剂治疗的治疗反应的阳性、阴性或不确定结果相关联，其中阳性预测值和特异性为至少或约70％。

受试者的TNFSF15谱是阳性的。基于CD患者的TNFSF15谱，医生确定受试者适合于采用TL1A活性或表达抑制剂进行治疗。向具有阳性TNFSF15谱的受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达抑制剂。该TL1A活性或表达抑制剂可以包括抗TL1A抗体。该抗TL1A抗体可以是中和抗TL1A抗体。

虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构。

Claims

1.一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的肿瘤坏死因子样细胞因子1A(TL1A)活性或表达的抑制剂，条件是在从所述受试者获得的样品中检测到至少三种多态性，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少三种多态性以至少约70％的阳性预测值预测所述受试者对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少三种多态性以至少约70％的特异性预测所述受试者对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少三种多态性包含：

(a)rs6478109、rs56124762和rs1892231；

(b)rs6478109、rs56124762和rs16901748；

(c)rs6478109、rs1892231和rs16901748；

(d)rs56124762、rs1892231和rs16901748；

(e)rs6478109、rs2070558和rs1892231；

(f)rs6478109、rs2070558和rs16901748；

(g)rs6478109、rs1892231和rs16901748；

(h)rs2070558、rs1892231和rs16901748；

(i)rs6478109、rs2070561和rs1892231；

(j)rs6478109、rs2070561和rs16901748；

(k)rs6478109、rs1892231和rs16901748；

(l)rs2070561、rs1892231和rs16901748；

(m)rs6478109、rs7935393和rs1892231；

(n)rs6478109、rs7935393和rs9806914；

(o)rs6478109、rs7935393和rs7278257；

(p)rs6478109、rs7935393和rs2070557；

(q)rs6478109、rs1892231和rs9806914；

(r)rs6478109、rs1892231和rs7278257；

(s)rs6478109、rs1892231和rs2070557；

(t)rs6478109、rs9806914和rs7278257；

(u)rs6478109、rs9806914和rs2070557；

(v)rs6478109、rs7278257和rs2070557；

(w)rs7935393、rs1892231和rs9806914；

(x)rs7935393、rs1892231和rs7278257；

(y)rs7935393、rs1892231和rs2070557；

(z)rs7935393、rs9806914和rs7278257；

(aa)rs7935393、rs9806914和rs2070557；

(bb)rs7935393、rs7278257和rs2070557；

(cc)rs1892231、rs9806914和rs7278257；

(dd)rs1892231、rs9806914和rs2070557；

(ee)rs1892231、rs7278257和rs2070557；或

(ff)rs9806914、rs7278257和rs2070557。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少三种多态性进一步包含第四多态性，该第四多态性包含rs16901748、rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。

6.根据权利要求1所述的方法，其中通过对所述样品进行测定来检测所述样品中的所述至少三种多态性，该测定被配置为检测对应于SEQ ID NO:1-41或57-59中至少三个内的核酸位置501的至少三个核苷酸的存在。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况包括炎性肠病、克罗恩病、阻塞性克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、肠纤维狭窄、类风湿性关节炎或原发性硬化性胆管炎。

8.根据权利要求4(c)所述的方法，其中所述克罗恩病是回肠、回结肠或结肠克罗恩病。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者对包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法、抗IL12p40疗法或其组合的标准疗法无反应或反应丧失，或处于发生对其无反应或反应丧失的风险中。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述TL1A抑制剂是抗TL1A抗体或抗原结合片段。

11.一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，该方法包括：

(a)通过以下方式确定患有炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的受试者是否适合用TL1A活性或表达抑制剂进行治疗：

(i)从受试者获得或已经获得样品；以及

(ii)对所述样品进行适合于检测至少三种多态性的测定，所述至少三种多态性包含rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs16901748、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257、rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合；以及

(b)通过向所述受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达的抑制剂来治疗所述受试者。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少三种多态性以至少约70％的阳性预测值预测所述受试者对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少三种多态性以至少约70％的特异性预测所述受试者对采用TL1A活性或表达抑制剂的治疗的阳性治疗反应。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况包括炎性肠病、克罗恩病、阻塞性克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠纤维化、肠纤维狭窄、类风湿性关节炎或原发性硬化性胆管炎。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述克罗恩病是回肠、回结肠或结肠克罗恩病。

16.根据权利要求11所述的方法，其中所述TL1A活性或表达的抑制剂是抗TL1A抗体或抗原结合片段。

17.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少三种多态性包含：

(a)rs6478109、rs56124762和rs1892231；

(b)rs6478109、rs56124762和rs16901748；

(c)rs6478109、rs1892231和rs16901748；

(d)rs56124762、rs1892231和rs16901748；

(e)rs6478109、rs2070558和rs1892231；

(f)rs6478109、rs2070558和rs16901748；

(g)rs6478109、rs1892231和rs16901748；

(h)rs2070558、rs1892231和rs16901748；

(i)rs6478109、rs2070561和rs1892231；

(j)rs6478109、rs2070561和rs16901748；

(k)rs6478109、rs1892231和rs16901748；

(l)rs2070561、rs1892231和rs16901748；

(m)rs6478109、rs7935393和rs1892231；

(n)rs6478109、rs7935393和rs9806914；

(o)rs6478109、rs7935393和rs7278257；

(p)rs6478109、rs7935393和rs2070557；

(q)rs6478109、rs1892231和rs9806914；

(r)rs6478109、rs1892231和rs7278257；

(s)rs6478109、rs1892231和rs2070557；

(t)rs6478109、rs9806914和rs7278257；

(u)rs6478109、rs9806914和rs2070557；

(v)rs6478109、rs7278257和rs2070557；

(w)rs7935393、rs1892231和rs9806914；

(x)rs7935393、rs1892231和rs7278257；

(y)rs7935393、rs1892231和rs2070557；

(z)rs7935393、rs9806914和rs7278257；

(aa)rs7935393、rs9806914和rs2070557；

(bb)rs7935393、rs7278257和rs2070557；

(cc)rs1892231、rs9806914和rs7278257；

(dd)rs1892231、rs9806914和rs2070557；

(ee)rs1892231、rs7278257和rs2070557；或

(ff)rs9806914、rs7278257和rs2070557。

18.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少三种多态性进一步包含第四多态性，该第四多态性包含rs16901748、rs1892231、rs56124762、rs6478109、rs2070558、rs2070561、rs11897732、rs6740739、rs17796285、rs7935393、rs12934476、rs12457255、rs2070557、rs4246905、rs10974900、rs12434976、rs2815844、rs889702、rs2409750、rs1541020、rs4942248、rs12934476、rs12457255、rs2297437、rs41309367、rs10733509、rs10750376、rs10932456、rs1326860、rs1528663、rs951279、rs9806914、rs7935393、rs1690492、rs420726、rs7759385、rs10974900、rs1326860、rs2548147、rs2815844、rs889702、rs9806914、rs7278257或rs11221332，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性，或其组合。

19.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者处于对包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法、抗IL12p40疗法或其组合的标准疗法发生无反应或反应丧失的风险中。

20.一种治疗受试者的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的TL1A活性或表达的抑制剂，其中所述受试者表达至少三种多态性，所述至少三种多态性包含rs16901748、rs6478109、rs56124762，或根据R²至少为0.85确定的与之连锁不平衡的代理多态性。