JP2008509674A - うつ病および不安についての処置応答を決定および予測するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、うつ病および不安における処置の効力を予測するため、ならびに特定の医薬または処置に対する患者の応答を予測するための、組成物(例えば、キット)および方法を含む遺伝子学的手段を提供する。本発明は、精神医学的障害の存在を診断するためまたは精神医学的障害についての処置の結果を決定するための方法を提供する。本発明は、どの1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)のタンパク質または転写物のアイソフォームが個体において発現されるかを決定することにより、個体における精神医学的障害の存在を診断するための方法を提供する。本研究は、どのタンパク質または転写物のアイソフォームが個体において発現されるかを決定することにより、個体における精神医学的障害の存在を診断するための方法を提供し、ここで、このタンパク質は、視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与する。
Description
関連出願への相互参照
本願は、2004年8月13日に出願された米国仮出願第60/601,361号からの、合衆国法典第35巻第119条(e)による優先権の利益を主張し、この米国仮出願第60/601,361号の内容は、全ての目的について本明細書において参照によって援用される。
本願は、2004年8月13日に出願された米国仮出願第60/601,361号からの、合衆国法典第35巻第119条(e)による優先権の利益を主張し、この米国仮出願第60/601,361号の内容は、全ての目的について本明細書において参照によって援用される。
連邦政府助成金
本発明は、部分的に、NIH助成金番号GM61394、同HL65899、同RR017365、同MH062777、同RR000865、同K30HL04526、同RR16996、同HG002500、同DK063240、および同T32MH017140のNIH助成金の下に、連邦政府からの助成金を使用して提供された。したがって、連邦政府は、本発明において所定の権利を有する。
本発明は、部分的に、NIH助成金番号GM61394、同HL65899、同RR017365、同MH062777、同RR000865、同K30HL04526、同RR16996、同HG002500、同DK063240、および同T32MH017140のNIH助成金の下に、連邦政府からの助成金を使用して提供された。したがって、連邦政府は、本発明において所定の権利を有する。
技術分野
本発明は、医薬、精神医学、および分子細胞学に関する。一局面において、本発明は、患者の亜集団におけるうつ病の処置の効力を予測するためおよび特定の医薬または処置に対する患者の応答を予測するための、組成物および方法を含む遺伝子的手段を提供する。一局面において、本発明は精神医学的障害の存在を診断するためまたは精神医学的障害についての処置の結果を決定するための方法を提供する。一局面において、本発明は、個体において発現されるコルチコトロピン放出ホルモンレセプター1(CRHR1)のタンパク質のアイソフォームまたは転写物のアイソフォームを決定することによって、個体における精神医学的障害の存在を診断するための方法を提供する。
本発明は、医薬、精神医学、および分子細胞学に関する。一局面において、本発明は、患者の亜集団におけるうつ病の処置の効力を予測するためおよび特定の医薬または処置に対する患者の応答を予測するための、組成物および方法を含む遺伝子的手段を提供する。一局面において、本発明は精神医学的障害の存在を診断するためまたは精神医学的障害についての処置の結果を決定するための方法を提供する。一局面において、本発明は、個体において発現されるコルチコトロピン放出ホルモンレセプター1(CRHR1)のタンパク質のアイソフォームまたは転写物のアイソフォームを決定することによって、個体における精神医学的障害の存在を診断するための方法を提供する。
背景
大うつ病は、一般的かつ複雑な遺伝−環境相互作用の障害である。その特異的な遺伝的気質および蓄積する環境因子は、まだ解明されていない。男性の10%および女性の20%がこの障害に罹患し、点有病率は3%である。米国の経済に対するその経費は一年あたり1000億ドルを超過する。20種を超える薬物が、うつ病の処置について米国食品医薬品局によって認可され、各々が約60%の効力を有する。各々の薬物に対して患者の種々の亜群が異なる応答をするので、複数の試験が行われる場合、患者の85%が最終的に応答する。処置応答の臨床的予測因子またはバイオマーカー予測因子が存在しないので、うつ病患者の薬物に対する指示は、偶然にのみ基づくか、または特定の医薬を用いた場合により起こり得る副作用を最小限にする試みにのみ基づく。
大うつ病は、一般的かつ複雑な遺伝−環境相互作用の障害である。その特異的な遺伝的気質および蓄積する環境因子は、まだ解明されていない。男性の10%および女性の20%がこの障害に罹患し、点有病率は3%である。米国の経済に対するその経費は一年あたり1000億ドルを超過する。20種を超える薬物が、うつ病の処置について米国食品医薬品局によって認可され、各々が約60%の効力を有する。各々の薬物に対して患者の種々の亜群が異なる応答をするので、複数の試験が行われる場合、患者の85%が最終的に応答する。処置応答の臨床的予測因子またはバイオマーカー予測因子が存在しないので、うつ病患者の薬物に対する指示は、偶然にのみ基づくか、または特定の医薬を用いた場合により起こり得る副作用を最小限にする試みにのみ基づく。
種々のクラスの抗うつ剤が、齧歯類においてのみならずうつ病のヒトもしくは健康なヒトにおいてもまた、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)レセプター(CRR遺伝子発現)を抑制することが示されている。視床下部−下垂体−副腎(PHA)軸の機能の失調とうつ病との間に関連性(例えば、コルチゾール産生の24時間での上昇の増大、デキサメタゾンによる血漿コルチゾールレベルの抑制の喪失、脳脊髄液(CSF)中のCRH濃度の増大、外因性CRH投与に対するHPA応答の調節不全、および血漿コルチゾールと持続的に収集されるCSF CRHとの間の負の相関関係の喪失などが挙げられる)が存在することが示されている。CRH活性の抑制は抗うつ剤処置の一般的な最終的効果であることが提案されている。また、1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)遺伝子の変異体は、喘息において吸入されるステロイドへの応答と関連があり得ることが例証されている。
多重の作用機構を通して作用する薬物は、CNS CRH遺伝子発現のダウンレギュレーションに対して等価の効果を有することが示されている。したがって、いくつかのグループによる広範に反復された研究に基づいて、CRH活性の抑制が、例えばイミプラミン(またはその代謝物であるデシプラミン)などの三環系薬物、フルオキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬を用いる抗うつ剤処置、そしてまた電撃痙攣などの非薬理学的処置による一般的な最終的効果であることが提案されている。うつ病におけるCRHR1の役割についての意見の一致に起因して、CRHR1アンタゴニストが開発されて、臨床研究との関連で、ストレスに対するHPA応答への長期作用なしに、抗うつ剤として首尾よく使用されている。
抗うつ剤処置応答への表現型の遺伝子的関連性は、いくつかのグループによって研究されている。もっとも一致した知見は、抗うつ剤処置応答とセロトニントランスポーター遺伝子の上流調節領域の挿入/欠失の多型との関連の知見であった。抗うつ剤処置応答と関連することが示された他の遺伝子として、トリプトファンヒドロキシラーゼおよびセロトニン2Aレセプターが挙げられる。
要約
本発明は、1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)の特定の配列変異体(いわゆるハプロタイプ)とヒトの亜集団(特に、大うつ病の診断を有し、かつ高レベルの不安を有する亜集団)中での異なる抗うつ剤媒介性応答とを関連づけるための、組成物および方法を提供する。したがって、本発明の組成物および方法は、抗うつ剤への患者の(ハプロタイプによって定義されるような)亜集団の応答を予測するため、そして進行中の抗うつ薬物治療のレジメンのモニタリング、評価、および調節を補助するために使用され得る。特に、本発明の組成物および方法は、1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)遺伝子のGAGハプロタイプ(すなわち、下記の例1において考察されるように、「ハプロタイプ1」)についてのホモ接合性の存在または非存在を決定することによって、うつ病患者の表現型亜群(phenotypic subgroup)(すなわち、高不安うつ病患者亜集団)における処置応答を予測およびモニタリングするために使用され得る。抗うつ剤処置応答と、CRHR1の1つ、すなわち「GAG」ハプロタイプ、(rs1876828 (配列番号2)、rs242939 (配列番号6)およびrs242941(配列番号7)として同定されるハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(haplotype-tag single nucleotide polymorphism: htSNP)の存在)についてホモ接合性である遺伝子型との著しい関連性は、高不安うつ病患者群においてのみ起こった。
本発明は、1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)の特定の配列変異体(いわゆるハプロタイプ)とヒトの亜集団(特に、大うつ病の診断を有し、かつ高レベルの不安を有する亜集団)中での異なる抗うつ剤媒介性応答とを関連づけるための、組成物および方法を提供する。したがって、本発明の組成物および方法は、抗うつ剤への患者の(ハプロタイプによって定義されるような)亜集団の応答を予測するため、そして進行中の抗うつ薬物治療のレジメンのモニタリング、評価、および調節を補助するために使用され得る。特に、本発明の組成物および方法は、1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)遺伝子のGAGハプロタイプ(すなわち、下記の例1において考察されるように、「ハプロタイプ1」)についてのホモ接合性の存在または非存在を決定することによって、うつ病患者の表現型亜群(phenotypic subgroup)(すなわち、高不安うつ病患者亜集団)における処置応答を予測およびモニタリングするために使用され得る。抗うつ剤処置応答と、CRHR1の1つ、すなわち「GAG」ハプロタイプ、(rs1876828 (配列番号2)、rs242939 (配列番号6)およびrs242941(配列番号7)として同定されるハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(haplotype-tag single nucleotide polymorphism: htSNP)の存在)についてホモ接合性である遺伝子型との著しい関連性は、高不安うつ病患者群においてのみ起こった。
本発明は、特定の個体または亜集団のいずれかに対して本組成物および方法を実施することに制限されないが、本明細書において記載される「CRH−R1」のハプロタイプはアメリカ人のラテン系亜集団において相対的に頻出するので、本発明の組成物および方法は、メキシコ系アメリカ人における抗うつ剤処置応答を予測するために特に有用であり得る。
本発明は、第一に、高不安うつ病患者において、抗うつ剤処置に対する応答の層別化がCRHR1のハプロタイプに従って存在することを示す。下記の例1において詳細に考察されるように、rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のhtSNPを利用して、GAGハプロタイプについてのホモ接合性が、HAM−Aスコアの70%著しい減少(ホモ接合性において63.1±4.5%、ヘテロ接合性において37.1±6.9%、P=0.002)、ならびに処置の後のHAM−Dスコアの31%著しい減少(ホモ接合性において67.3±4.3%、ヘテロ接合性において51.2±6.0%、P=0.03)と関連することが示された。
本発明は、精神医学的障害の治療に対する被験体の応答性を決定するための方法を提供し、ここで、この被験体は、うつ病および不安を診断され、この方法は、以下の工程:(a)上記の被験体由来の核酸含有サンプルを提供する工程;(b)そのサンプルを分析し、その被験体がCRHR1の1つ、すなわち「GAG」ハプロタイプについてホモ接合性(rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)についてホモ接合性)であるか否かを検出する工程を包含し、ここで、CRHR1遺伝子型についてのホモ接合性の存在は、上記の治療に対する応答性と相関する。本発明はまた、1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CHR1)遺伝子に関連する精神医学的障害を予防または処置する薬剤の使用を含む精神医学的障害の治療に対する被験体の応答性を決定または予測するために、被験体をスクリーニングする方法を提供する。この方法は、以下:(a)上記の被験体由来の核酸含有サンプルを提供する工程;(b)その被験体がCRHR1についてホモ接合性、すなわち「GAG」ハプロタイプ(rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)についてホモ接合性)であるか否かを検出する工程を包含し、ここで、CRHR1遺伝子型についてのホモ接合性の存在は、上記の治療に対する応答性と相関する。したがって、本発明の方法は、処置治療または処置レジメンを開発するために、または進行中の処置レジメンを評価もしくは批判することを補助するために、保健専門家によって使用され得る。
上記の方法の一局面において、被験体は、うつ病および不安を含む精神医学的障害を有することを(例えば、下記において考察されるように、DSM−IVのための客観的臨床面接(Structured Clinical Interview)または任意の他の認容された診断プロトコルに従って診断されるように)診断される。一局面において、上記の精神医学的障害は、大うつ病および不安障害を含む。一局面において、上記の精神医学的障害の治療は、抗うつ剤(例えば、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、および/もしくはCRHR1アンタゴニストまたは同等の薬物)を用いる処置を含む。
上記の方法の一局面において、上記の核酸含有サンプルは、血液サンプル、唾液サンプルまたは細胞サンプルを含む。細胞サンプルは、任意の供給源(例えば、生検、口腔内または皮膚のスクレーピングもしくはサンプル)に由来する細胞を含み得る。
上記の方法の一局面において、被験体のCRHR1に関する遺伝子型、すなわち「GAG」)ハプロタイプは、増幅遺伝子型決定法(amplification genotyping)、インサイチュハイブリダイゼーション技術、DNAアレイ(バイオチップ)分析および/または直接的なDNAのシークエンシングによって決定される。増幅遺伝子型決定法は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を含んでもよい。
上記の方法の一局面において、上記の被験体は、患者の亜集団(例えば、メキシコ系アメリカン人の亜集団を含む患者の亜集団)から選択される。
本発明は、精神医学的障害の治療に対する被験体の応答性を決定するのに適したキットを提供し、ここで、その被験体は、うつ病および不安を診断されていて、そのキットは、以下:(a)その被験体がCRHR1の1つ、すなわち「GAG」ハプロタイプについてホモ接合性(rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)についてホモ接合性)であるか否かを決定するための資材;(b)適切な包装材;ならびに、必要に応じて(c)そのキットの使用のための教示的資材を含む。このキットの一局面において、上記の資材は、rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のhtSNPに特異的に結合する少なくとも一つの核酸を含む。htSNPに特異的に結合する核酸は、(例えば、自動化されたサザン分析、または遺伝子型と被験体がCRHR1の1つについてホモ接合性であるか否かとを決定し得る等価の分析のための)少なくとも一つのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)プライマーまたはハイブリダイゼーションプローブを含んでもよい。このキットは、核酸含有生物学的サンプルを処理するための資材をさらに含んでもよい。
本発明はまた、個体における精神医学的障害の存在と関連するヌクレオチド多型を決定するための方法を提供し、この方法は、以下:(a)その個体由来の染色体17q11−q22のヌクレオチド配列の全てまたは一部をシークエンシングし、この個体由来の17q11−q22塩基配列を、同じ精神医学的障害を有する個体の染色体17q11−q22配列と比較し、そして、同じ精神医学的障害を有する個体間においてヌクレオチド多型の存在または非存在を決定する工程;ならびに(b)上記の精神医学的障害の診断を、上記のヌクレオチド多型の存在または非存在と関連づける工程を包含し、ここで、必要に応じて、この精神医学的障害はうつ病である。
本発明はまた、個体におけるヌクレオチド多型を決定することによって、個体における精神医学的障害の存在を診断するための方法を提供し、この方法は、以下:(a)その個体由来の染色体17q11−q22のヌクレオチド配列の全てまたは一部をシークエンシングし、この個体由来の17q11−q22塩基配列を、同じ精神医学的障害を有する個体の染色体17q11−q22配列と比較し、そして、同じ精神医学的障害を有する個体間においてヌクレオチド多型の存在または非存在を決定する工程;ならびに(b)ヌクレオチド多型の存在または非存在を精神医学的障害の存在または非存在と関連づける工程を包含し、ここで、必要に応じて、上記の精神医学的障害は、うつ病である。
本発明の一つまたは二つ以上の態様の詳細は、添付の図面および以下の記載において示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、明細書および図面から、ならびに特許請求の範囲から明白である。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、特許出願、GenBankの配列およびATCCの寄託物は、全ての目的のために本明細書に参照によって明示的に援用される。
詳細な説明
本発明は、特定の1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)配列変異体(いわゆるハプロタイプ)と、うつ病患者の表現型亜群(すなわち、高不安うつ病患者亜集団)における異なる抗うつ剤媒介性応答とを関連づけるための組成物および方法を提供する。特に、本発明の組成物および方法は、CRHR1のGAGハプロタイプについてホモ接合性である(rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)として同定されるハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)の存在として同定される)不安症のうつ病患者における抗うつ剤に対する応答の増大を予測し得る。図6は、本発明の方法および組成物を実施するために使用される「GAG」ハプロタイプを作り出すために使用されるrs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)として同定されるhtSNPを、図式的に例示する。
本発明は、特定の1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)配列変異体(いわゆるハプロタイプ)と、うつ病患者の表現型亜群(すなわち、高不安うつ病患者亜集団)における異なる抗うつ剤媒介性応答とを関連づけるための組成物および方法を提供する。特に、本発明の組成物および方法は、CRHR1のGAGハプロタイプについてホモ接合性である(rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)として同定されるハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)の存在として同定される)不安症のうつ病患者における抗うつ剤に対する応答の増大を予測し得る。図6は、本発明の方法および組成物を実施するために使用される「GAG」ハプロタイプを作り出すために使用されるrs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)として同定されるhtSNPを、図式的に例示する。
本発明は、コルチコトロピン放出ホルモンレセプター1(CRHR1)遺伝子と関連する精神医学的障害(うつ病および/または不安障害、ならびに関係する病態が挙げられる)の診断、予後、および処置のための遺伝子学的な方法および組成物を提供する。本発明によって包含される不安障害として、パニック障害、脅迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、および恐怖症(特定恐怖症および対人恐怖症の両方を含む)が挙げられる。本発明の方法および組成物は、患者をスクリーニングして、特定の精神医学的治療に対するそれらの患者の応答性、CRHR1遺伝子と関連する精神医学的障害の診断および治療の開発、ならびにCRHR1遺伝子に関する個体の遺伝子型プロフィールに基づいて個別化された薬物処置の開発を評価するために、CRHR1遺伝子における多型変異体を利用する。
下記の例1において考察されるように、本発明の組成物および方法の効力、ロサンゼルスの80個体のうつ病のメキシコ系アメリカン人におけるCRHR1遺伝子型と抗うつ剤処置応答の表現型との関連性を例証する上で、これらの患者は、8週間にわたる積極的治療とともに、フルオキセチンまたはデシプラミンのあらかじめランダム化されプラセボ導入された二重盲検処置を完了した。被験体を、DSM−IV(SCID)のための構造化臨床面接に従って診断し、その被験体らが他の交絡する医学的または精神医学的な診断もしくは処置を受けずうつ病の診断を有する場合、上記の研究に含めた。全ての患者を毎週経過観察し、ハミルトン不安評価尺度(HAM−A)およびハミルトンうつ病評価尺度(HAM−D)の変化について評価した。上記の研究における選定基準(inclusion criteria)は、18以上のHAM−Dを含めた。患者を、そのHAM−Aスコアが18以上の場合は高不安(HA)群に分類し、そのHAM−Aスコアが18未満の場合は低不安(LA)群に分類した。
rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)を利用して、本発明者らは、CRHR1と毎日の抗うつ剤処置に対する8週間の応答との間のハプロタイプによる関連性について試験した。HA群(n=54)において、GAGハプロタイプについてのホモ接合性は、ヘテロ接合性と比較して相対的に70%著しいHAM−Aスコアの減少(すなわち、より軽度の不安:それぞれ63.1±4.5%対37.1±6.9%、P=0.002)と関連していた。HAM−Dについて、GAGハプロタイプのホモ接合性は、ヘテロ接合性と比較して処置の後での31%著しいスコアの減少(すなわち、より軽度のうつ病)と関連していた(それぞれ、67.3±4.3%対51.2±6.0%、P=0.03)。スクリーニングでより軽度の不安レベルを有する群においては、CRHR1遺伝子型とHAM−AまたはHAM−Dの%変化との間には関連性は存在しなかった。これらのデータは、CRHR1のGAGハプロタイプについてホモ接合性である不安の高い患者における抗うつ剤への応答の増大を例証する。
一局面において、本発明は、部分的に、CRHR1遺伝子について多型変異体を有する被験体が抗うつ薬治療に対して異なる応答を示すという観察に基づく。一局面において、本発明の方法は、CRHR1遺伝子に関する被験体の遺伝子型の決定を包含する。そのような遺伝子型(例えば、CRHR1のGAGハプロタイプについてホモ接合性)は、任意のハプロタイプ(遺伝子型)分析プロトコルを使用して(例えば、被験体のDNAのサンプルの分析によって)決定され得る。本発明を実施するために、当該分野において公知の任意のハプロタイプ−遺伝子型分析の技術またはプロトコルが使用され得、そのような技術またはプロトコルとして、増幅遺伝子型決定法、インサイチュハイブリダイゼーション技術、および直接的なDNAシークエンシング法が挙げられる。
本発明はまた、個体を疾患に罹患させる遺伝子を含む固有の染色体領域を同定するための、ならびに、ハプロタイプの変異体を薬物処置に対する応答性と関連づける研究(メキシコ系アメリカ人の亜集団または等価もしくは他の亜集団のさらなる分析を含む)において薬物治療(抗うつ病および抗不安の処置のレジメンもしくはプロトコルを含む)に対する患者の応答性を決定するための、さらなるハプロタイプ分析を提供する。潜在的なハプロタイプの周期および頻度を概算するために、コンピューターによる方法が使用される。この局面において、ハプロタイプ頻度を予測するために、任意のアルゴリズム(例えば、期待値最大化(EM)アルゴリズム)が使用され得、これは、通常、高い精度を有する。
核酸の生成および操作
本発明は、被験体由来のサンプルから核酸を単離して遺伝子型を分析する工程を包含して、その被験体がCRHR1の1つ、すなわち「GAG」ハプロタイプについてホモ接合性(rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)についてホモ接合性)であるか否かを検出する工程を包含するする組成物および方法を提供する。被験体の遺伝子型、例えば、CRHR1に関するもの、すなわち「GAG」ハプロタイプに関する遺伝子型は、当該分野において公知の任意の方法またはプロトコルまたはデバイスによって決定され得、そのような方法またはプロトコルまたはデバイスとして、増幅遺伝子型決定法、インサイチュハイブリダイゼーション技術、DNAアレイ(バイオチップ)分析および/または直接的なDNAシークエンシングが挙げられる。ハプロタイプは、機能的かつ/または空間的に連鎖した2つまたは3つ以上のSNPの群である。本発明は、当該分野において公知の任意の方法またはプロトコルまたはデバイスと組み合わせて実施され得、そのような方法またはプロトコルまたはデバイスは、科学文献および特許文献中で詳しく記載される。
本発明は、被験体由来のサンプルから核酸を単離して遺伝子型を分析する工程を包含して、その被験体がCRHR1の1つ、すなわち「GAG」ハプロタイプについてホモ接合性(rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)についてホモ接合性)であるか否かを検出する工程を包含するする組成物および方法を提供する。被験体の遺伝子型、例えば、CRHR1に関するもの、すなわち「GAG」ハプロタイプに関する遺伝子型は、当該分野において公知の任意の方法またはプロトコルまたはデバイスによって決定され得、そのような方法またはプロトコルまたはデバイスとして、増幅遺伝子型決定法、インサイチュハイブリダイゼーション技術、DNAアレイ(バイオチップ)分析および/または直接的なDNAシークエンシングが挙げられる。ハプロタイプは、機能的かつ/または空間的に連鎖した2つまたは3つ以上のSNPの群である。本発明は、当該分野において公知の任意の方法またはプロトコルまたはデバイスと組み合わせて実施され得、そのような方法またはプロトコルまたはデバイスは、科学文献および特許文献中で詳しく記載される。
本発明を実施するために使用される核酸(例えば、増幅検出、シークエンシング、サザンなどにおける使用のためのプライマー、RNA、cDNA、ゲノムDNA、ベクター、ウイルスまたはそれらのハイブリッドのいずれであるかに関わらず)は、種々の供給源から単離され得、遺伝子的に操作され得、合成され得、増幅され得、そして/または組み替えて発現/生成される(組み替えポリペプチドは、本発明に従って修飾されるかまたはアレイに固定され得る)。任意の組み替え発現系が使用され得、そのような系として、細菌、哺乳動物、酵母、昆虫、または植物細胞の発現系が挙げられる。
あるいは、上記の核酸は、例えば、Carruthers (1982) Cold Spring Harbor Symp. Quant.Biol. 47:411-418; Adams (1983) J. Am. Chem. Soc. 105:661; Belousov (1997) Nucleic Acids Res. 25:3440-3444; Frenkel (1995) Free Radic. Biol. Med. 19:373-380; Blommers (1994) Biochemistry 33:7886-7896; Narang (1979) Meth. Enzymol. 68:90; Brown (1979) Meth. Enzymol. 68:109; Beaucage (1981) Tetra. Lett. 22:1859; 米国特許第4,458,066号において記載されるように、周知の化学合成技術によってインビトロで合成されてもよい。次いで、二本鎖DNAフラグメントは、その相補鎖を合成して適切な条件下でそれらの鎖をアニーリングすることによって、またはDNAポリメラーゼとプライマー配列とを使用して相補鎖を加えることによって得ることができる。
サブクローニング、プローブの標識(例えば、Klenowポリメラーゼを使用するランダムプライマー標識、ニックトランスレーション、増幅)、シークエンシング、ハイブリダイゼーションなどの、核酸の操作のための技術は、科学文献および特許文献において詳しく記載される(例えば、以下を参照のこと:Sambrook編、MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL (第二版)、第1〜3巻、Cold Spring Harbor Laboratory, (1989); CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, Ausubel編、 John Wiley & Sons, Inc., New York (1997); LABORATORY TECHNIQUES IN BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY: HIBRIDIZATION WITH NUCLEIC ACID PROBES, 第1部、Theory and Nucleic Acid Preparation, Tijssen編、Elsevier, N.Y. (1993))。
本発明を実施するために使用される核酸は、RNA、アンチセンス核酸、cDNA、ゲノムDNA、ベクター、ウイルス、またはそれらのハイブリッドのいずれであるかに関わらず、種々の供給源から単離されても、遺伝子的に操作されても、合成されても、増幅されても、そして/または組み替えて発現/生成されてもよい。任意の組み替え発現系が使用され得、そのような系として、細菌、哺乳動物、酵母、昆虫、または植物細胞の発現系が挙げられる。
本発明の方法を実施するために使用される核酸を得て操作する別の有用な手段は、ゲノムサンプルからクローニングすることであり、望ましい場合、例えば、ゲノムのクローンまたはcDNAクローンから単離または増幅された挿入断片(insert)をスクリーニングしてリクローニング(re-cloning)することである。本発明の方法において使用される核酸の供給源として、例えば、哺乳動物人工染色体(MAC:例えば、米国特許第5,721,118号;同第6,025,155号を参照のこと);ヒト人工染色体(例えば、Rosenfeld (1997) Nat. Genet. 15:333-335を参照のこと);酵母人工染色体(YAC);細菌人工染色体(BAC);P1人工染色体(例えば、Woon (1998) Genomics 50:306-316を参照のこと);P1由来ベクター(PAC:例えば、Kern (1997) Biotechniques 23:120-124を参照のこと);コスミド、組み替えウイルス、ファージもしくはプラスミドの中に含まれるゲノムライブラリーまたはcDNAライブラリーが挙げられる。
本発明の実施において、核酸(例えば、患者サンプル由来のDNA)は検出され得、シークエンシングされ得、そして/または増幅によって複製され得る。増幅はまた、本発明の核酸をシークエンシング、クローニング、または修飾するためにも使用され得る。したがって、本発明は、核酸を検出、シークエンシング、または増幅するための増幅プライマー配列対を(例えば、キット中に)提供する。当業者は、これらの配列の任意の一部分もしくは全長についての増幅プライマー配列対を設計することができる。
増幅反応はまた、サンプル中の核酸の量(細胞サンプル中のメッセージ(message)の量など)を定量するため、核酸を標識するため(例えば、その核酸をアレイもしくはブロットに適用するため)、核酸もしくは配列(例えば、SNP)を検出するため、またはサンプル中の特定の核酸の量を定量するためにも使用され得る。本発明の一局面において、細胞から単離されたメッセージ(message)またはcDNAライブラリーが増幅される。
当業者は、(例えば、患者のサンプル中の核酸の遺伝子型/ハプロタイプを検出するための)適切なオリゴヌクレオチド増幅プライマーを選択して設計することができる。増幅方法はまた、当該分野において周知であり、そのような増幅方法として、例えば、以下が挙げられる:ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)(例えば、PCR Protocols, A Guide to Methods and Applications編、Innis, Academic Press, N.Y. (1990) およびPCR Strategies (1995), 編、Innis, Academic Press, Inc., N.Y.を参照のこと);リガーゼ連鎖反応(LCP)(例えば、Wu (1989) Genomics 4:560; Landegren (1988) Science 241:1077; Barringer (1990) Gene 89:117を参照のこと);転写増幅(例えば、Kwoh (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173を参照のこと);ならびに、3SR(self-sustained sequence replication)(例えば、Guatelli (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874を参照のこと);Q Betaレプリカーゼ増幅(例えば、Smith (1997) J. Clin. Microbiol. 35:1477-1491を参照のこと)、自動化Q−Betaレプリカーゼ増幅アッセイ(例えば、Burg (1996) Mol. Cell. Probes 10:257-271を参照のこと)および他のRNAポリメラーゼ媒介技術(例えば、NASBA, Cangene, Mississauga, Ontario);また、Berger (1987) Methods Enzymol. 152:307-316; Sambrook; Ausubel; 米国特許第 4,683,195号および同第4,683,202号;ならびに Sooknanan (1995) Biotechnology 13:563-564も参照のこと。
ハプロタイプ(SNP)は、一本鎖構造多型(single-strand conformation polymorphism)分析を使用して検出されてもよい。一本鎖構造多形分析は、例えば、米国特許第5,879,884号; Oritaら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 86:2766-2770 (1989) において記載されるように、一本鎖PCR産物の電気泳動による移動の変化によって塩基の相違を同定する。増幅されたPCR産物は、上記のように生成され得、そして加熱されるかまたは変性され、一本鎖増幅産物を形成する。一本鎖の核酸は、再折り畳み(refold)するかまたは塩基配列に部分的に依存的な二次構造を形成する。一本鎖増幅産物の電気泳動の移動性により、対立遺伝子間または標的配列間の塩基配列の相違を検出することができる。
ハプロタイプ(SNP)は、対立遺伝子特異的PCRを使用して検出されてもよい。対立遺伝子特異的PCRは、変異もしくは多型の存在または非存在について異なる対立遺伝子の間を区別する。PCR増幅プライマーは、標的配列の特定の対立遺伝子にのみ結合するように設計される(例えば、Gibbs (1989) Nucleic Acid Res. 17:12427-2448を参照のこと)。
ハプロタイプ(SNP)は、(例えば、Saiki (1986) Nature 324:163-166によって記載されるような)対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド(ASO)スクリーニング法を使用して検出されてもよい。1つまたは2つ以上の塩基対ミスマッチを有するオリゴヌクレオチドは、あらゆる特定の対立遺伝子について設計される。ASOスクリーニング法は、ハプロタイプ間の変異を検出し得る。変異体ハプロタイプ間またはPCRによって増幅されたDNA間のミスマッチは、変異体(variant)ハプロタイプ(もしくは変異体(mutant))オリゴヌクレオチドと比較して、オリゴヌクレオチドの結合の低下を示す。オリゴヌクレオチドプローブは、低ストリンジェンシー下では対立遺伝子の多型形態の両方に結合するが、高ストリンジェンシー下ではそのプローブが対応する対立遺伝子に対して検出可能な程度により強く結合するように設計され得る。ストリンジェンシー条件は、本質的に二元的な応答が得られるように考案され得る(例えば、あるハプロタイプに対応するASOは、その対立遺伝子にハイブリダイズし、代替え的なハプロタイプの対立遺伝子にはハイブリダイズしない)。
ハプロタイプ(SNP)は、例えば、Landegren (1988) Science 241:1077-1080において記載されるように、リガーゼ媒介性対立遺伝子検出(ligase-mediated allele detection)を使用して検出されてもよい。リガーゼはまた、例えば、Wu (1989) Genomics 4:560-569において記載されるように、ライゲーション増幅反応におけるハプロタイプSNP(例えば、変異)を検出するためにも使用され得る。ライゲーション増幅反応(LAR)は、例えば、Wu (1990) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88:189-193において記載されるように、温度依存的ライゲーションの連続的な繰り返しを使用する特定のDNA配列の増幅を利用する。
ポリメラーゼ連鎖反応を使用して生成される増幅産物は、変性勾配ゲル電気泳動の使用によって分析されてもよい。異なるハプロタイプ対立遺伝子は、溶液中のDNAの異なる配列依存的融解特性および異なる電気泳動による移動に基づいて同定され得る。DNA分子は、温度が上昇するかまたは変性が増大する条件下で、融解ドメイン(melting domain)と呼ばれるセグメントで融解する。各々の融解ドメインは、明確な塩基特異的な融解温度(Tm)で、協調して融解する。融解ドメインは、少なくとも20塩基対長であり、数百塩基対長までであり得る。配列特異的融解ドメインの相違に基づくハプロタイプ(SNP)間の識別は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を使用して評価され得る。
ハプロタイプ(SNP)は、患者および家族のメンバーにおける制限酵素フラグメント長多型を含む多型に基づいて、増幅の工程なしで検出されてもよい。ハイブリダイゼーションプローブは、一般的に、標的核酸の全てまたは一部に対する相補的塩基対形成を介して結合するオリゴヌクレオチドである。プローブは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーに依存して、そのプローブ配列との完全な相補性を欠く標的配列に結合し得る。プローブは、直接的または間接的に標識され得る。プローブの存在または非存在についてアッセイすることによって、標的配列の存在または非存在が検出され得る。直接的な標識方法として、例えば、32Pまたは35Sなどを用いる放射性同位元素標識が挙げられる。間接的な標識方法として、蛍光タグ、アビジンもしくはストレプトアビジンに結合され得るビオチン複合体、またはペプチドタグもしくはタンパク質タグが挙げられる。可視検出方法として、フォト−ルミネセント、テキサス・レッド(Texas red)、ローダミンおよびその誘導体、レッド・ロイコ(red leuco)色素および3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)、フルオレセインおよびその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン(umbelliferone)など、または西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼなどを用いるものが挙げられる。
ハプロタイプ(SNP)は、例えば、米国特許第4,998,617号; Landegren (1988) Science 241:1077-1080において記載されるような、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ(OLA)を使用して検出されてもよい。OLAプロトコルは、標的の一本鎖の隣接する配列(複数)にハイブリダイズする事が可能であるように設計される、二つのオリゴヌクレオチドを使用する。これらのオリゴヌクレオチドの一つは、分離マーカーに連結し(例えば、ビオチン化される)、もう一方は、検出可能なように標識される。標的分子中に正確な相補配列が見いだされる場合、これらのオリゴヌクレオチドは、それらの末端が隣接するようにハイブリダイズし、ライゲーション基質を作り出す。次いで、ライゲーションによって、アビジンまたは別のビオチンのリガンドを使用して、標識されたオリゴヌクレオチドが回収されることが可能となる。一つの変異体核酸検出アッセイは、PCRおよびOLAの特質を組み合わせる(例えば、Nickerson (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8923-8927を参照のこと)。この方法において、PCRは、標的DNAの指数関数的な増幅を達成するために使用され、次いで、増幅されたDNAは、OLAを使用して検出される。
ハプロタイプ(SNP)は、特殊化されたエキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチドを使用して検出されてもよい(例えば、米国特許第4,656,127号を参照のこと)。多型部位のすぐ3’側の対立遺伝子配列に対して相補的なプライマーは、特定の動物またはヒトから得られる標的分子にハイブリダイズし得る。標的分子上の多型部位が、存在する特定のエキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド誘導体に対して相補的であるヌクレオチドを含む場合は、その誘導体は、上記のハイブリダイズしたプライマーの末端に結合される。このような結合は、そのプライマーをエキソヌクレアーゼに対して耐性にし、それによって、そのプライマーの検出を可能にする。サンプルのエキソヌクレアーゼ耐性誘導体の正体はわかっているので、プライマーがエキソヌクレアーゼに対して耐性になったという知見は、標的分子の多型部位において存在するヌクレオチドが、この反応において使用されたヌクレオチド誘導体に対して相補的であったことを明らかにする。この方法は、大量の外来性配列データの決定を必要としないという利点を有する。
ハプロタイプ(SNP)は、配列特異的リボザイムを使用して決定されてもよい(例えば、米国特許第5,498,531号を参照のこと)。この方法は、リボザイム切断部位の発達または喪失に基づいてSNPを得点付けするために使用され得る。ヌクレアーゼ切断分解アッセイによって、または融解温度の相違によって、完全にマッチした配列は、ミスマッチした配列から区別され得る。SNPが制限酵素切断部位に影響を及ぼす場合、制限酵素分解パターンの変化、およびゲル電気泳動によって決定される核酸フラグメント長の対応する変化によって、SNPが同定され得る。
ハプロタイプ(SNP)は、Genetic Bit AnalysisすなわちGBA(商品名)を使用して検出されてもよい(例えば、Nikiforov (1994) Nucleic Acids Res. 22(20): 4167-4175を参照のこと)。これは、DNA中の一本鎖ヌクレオチド多型をタイピングするための方法である。多型を含むゲノムDNAの特定のフラグメントは、第一に一つの通常プライマーと一つのホスホロチオエート修飾プライマーとを使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって増幅される。二本鎖PCR産物は、酵素であるT7遺伝子6エキソヌクレアーゼ(T7 gene 6 exonuclease)を用いる処理により一本鎖化され、固定されたオリゴヌクレオチドプライマーへのハイブリダイゼーションによって、96ウェルポリスチレンプレートの個々のウェルにキャプチャー(capture)される。このプライマーは、目的の多型部位にすぐ隣接して、一本鎖化された標的DNAにハイブリダイズするように設計される。E.coliのDNAポリメラーゼIまたは改変されたT7 DNAポリメラーゼのKlenowフラグメントを使用して、キャプチャーされたオリゴヌクレオチドの3’末端は、一つのビオチン標識ジデオキシヌクレオシド三リン酸、一つのフルオレセイン標識ジデオキシヌクレオシド三リン酸、および二つの未標識ジデオキシヌクレオシド三リン酸の混合物を使用して、一塩基伸長される。次いで、アルカリホスファターゼおよび西洋ワサビペルオキシダーゼの抗体結合体が、ELISA形式において伸長された塩基の性質を決定するために使用される。
一局面において、ハプロタイプもしくはSNPは、バイオチップすなわちアレイを使用して検出される。例えば、対立遺伝子(ハプロタイプ)変異体に特異的にハイブリダイズし得るいくつかのプローブは、固相支持体(例えば、「チップ」)に結合される。オリゴヌクレオチドは、リソグラフィーを含む種々のプロセスによって、固体支持体に結合され得る。例えば、一つのチップは、250,000のオリゴヌクレオチドを支持することができる(GeneChip, Affymetrix)。オリゴヌクレオチドを含むこれらのチップを使用する変異体検出分析は、「DNAプローブアレイ」とも呼ばれ、例えば、Croninら、(1996) Human Mutation 7:244およびKozalら、(1996) Nature Medicine 2:753において記載される。一態様において、一つのチップは、全てのハプロタイプ(対立遺伝子)の変異体遺伝子(例えば、コルチコトロピン放出ホルモンレセプター1型(CRHR1)遺伝子およびその配列変異体)を含む。固相支持体は、試験核酸と接触され得、特異的なプローブへのハイブリダイゼーションが検出される。したがって、一つまたは二つ以上の遺伝子の多数の対立遺伝子の正体が、簡易なハイブリダイゼーション実験において同定され得る。
本発明の方法を実施する上で、例えば、以下に記載するような任意の公知のアレイおよび/またはアレイを作成して使用する方法は、それらの全体もしくは一部、または改変が、援用され得る:米国特許第6,277,628号; 同第6,277,489号; 同第6,261,776号; 同第6,258,606号; 同第6,054,270号; 同第6,048,695号; 同第6,045,996号; 同第6,022,963号; 同第6,013,440号; 同第5,965,452号; 同第5,959,098号; 同第5,856,174号; 同第5,830,645号; 同第5,770,456号; 同第5,632,957号; 同第5,556,752号; 同第5,143,854号; 同第5,807,522号; 同第5,800,992号; 同第5,744,305号; 同第5,700,637号; 同第5,556,752号; 同第5,434,049号;また、例えば、WO 99/51773; WO 99/09217; WO 97/46313; WO 96/17958も参照のこと;また、例えば、Johnston (1998) Curr. Biol. 8:R171-R174; Schummer (1997) Biotechniques 23:1087-1092; Kern (1997) Biotechniques 23:120-124; Solinas-Toldo (1997) Genes, Chromosomes & Cancer 20:399-407; Bowtell (1999) Nature Genetics Supp. 21:25-32。また、公開された米国特許出願番号20010018642; 20010019827; 20010016322; 20010014449; 20010014448; 20010012537; 20010008765も参照のこと。
ハプロタイプ(SNP)は、微少溶液ベースの系すなわち「ラボ・オン・ア・チップ(lab on a chip)」系などの多成分統合系(multicomponent integrated systems)を使用して検出されてもよい。これらの系は、単一の機能的デバイスにおけるPCRおよびキャピラリー電気泳動反応などのプロセスを小型化および区画化する。例えば、チップ内でのPCR増幅とキャピラリー電気泳動との統合を記載する米国特許第5,589,136号を参照のこと。
ハプロタイプ(SNP)は、特に、微少溶液系が使用される場合、統合系を使用して検出されてもよい。これらの系は、マイクロチップ上に組み込まれたガラス、シリコン、クォーツ、またはプラスチックのウエハ上に設計された微小チャネルのパターンを含み得る。サンプルの移動は、マイクロチップの異なる領域を超えて適用されて部品を動かすことなく機能的かつ顕微鏡的な弁およびポンプを作り出す電気的な力、電気浸透性の力、または静水学的な力によって、制御され得る。電圧を変化させることは、微小機械化されたチャネル間の交点での液体流量を制御し、マイクロチップの異なるセクションを超えてのポンピング(pumping)のための液体流速を変化させる。このような系において、キットの容器/区画は、微少溶液系のチャンバーおよび/またはチャネルとして具体化される。
ハプロタイプ(SNP)は、質量分析を使用して検出されてもよい。質量分析は、DNAの4種のヌクレオチドの各々の固有の質量を利用する。SNPは、二つ以上のSNP対立遺伝子を有する核酸の質量の相違を測定することによる質量分析によって、正確に遺伝子型決定され得る。MALDI−TOF(マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間)質量分析技術が、分子量の非常に正確な決定(例えば、SNP)のために好ましい。SNP分析への多数のアプローチが、質量分析に基づいて開発されている。例示的な分析は、ミニシークエンシング(mini-sequencing)プライマー伸長であり、これはまた、古典的なゲルベースの形式およびマイクロアレイなどの他のアプローチと組み合わせて利用され得る。
多型領域がエキソン中に位置する場合、その遺伝子のコード領域または非コード領域において、mRNA、mRNA前駆体、またはcDNAの分子構造を決定することによって、対立遺伝子変異体の正体が決定され得る。分子構造は、ゲノムDNAの分子構造を決定するための任意の上記の方法(例えば、シークエンシング、および一本鎖構造多型(SSCP))を使用して決定され得る。
ハプロタイプ決定手段は、核酸の精製が必要ないように、生検または切除術から得られる患者の組織の組織切片(固定および/または凍結)上で直接的に、インサイチュで行われてもよい。核酸試薬は、プローブおよび/またはプライマーとして、このようなインサイチュの手段のために使用され得る。
精神医学的障害を診断および評価する
本発明は、精神医学的障害の治療に対する被験体の応答性を決定するために方法を提供し、この方法において、被験体はうつ病および不安を有すると診断される。本発明はまた、1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)遺伝子と関連する精神医学的障害を予防または処置する薬剤の使用を包含する精神医学的障害(例えば、うつ病および不安)の治療に対する、その被験体の応答性を決定するために、被験体をスクリーニングする方法を提供する。本発明を実施する上で、精神医学的障害(例えば、うつ病および不安)を診断するために、または精神医学的障害(例えば、うつ病および不安)についての処置の進行を評価するために、任意の方法(例えば、「評価尺度」)またはプロトコルが使用され得る。
本発明は、精神医学的障害の治療に対する被験体の応答性を決定するために方法を提供し、この方法において、被験体はうつ病および不安を有すると診断される。本発明はまた、1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)遺伝子と関連する精神医学的障害を予防または処置する薬剤の使用を包含する精神医学的障害(例えば、うつ病および不安)の治療に対する、その被験体の応答性を決定するために、被験体をスクリーニングする方法を提供する。本発明を実施する上で、精神医学的障害(例えば、うつ病および不安)を診断するために、または精神医学的障害(例えば、うつ病および不安)についての処置の進行を評価するために、任意の方法(例えば、「評価尺度」)またはプロトコルが使用され得る。
本発明の方法および組成物を実施する上で診断されるうつ病は、うつ病と関連する全ての疾患および状態を含み、そのような疾患および状態として、IDC−10および診断および統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual IV: DSM-IV)の評価尺度において分類されるものが挙げられる。これらの疾患または障害は、うつ病、気分変調性障害、双極性障害のうつ状態のエピソード、および他の気分障害に関連するうつ状態のエピソード(季節的な気分障害、および一般的な医学的状態に起因する気分障害、および物質誘発性気分障害を含む)を含む。
例えば、本発明を実施する上で、被験体における精神医学的障害(例えば、うつ病および不安)の重篤度を測定するために、任意の評価尺度が使用され得る。例えば、うつ病においては、最も頻繁に使用される尺度として、ハミルトンうつ病評価(HAM−D)尺度、ベックうつ病評価尺度(Beck Depression Inventory: BDI)、モンゴメリー−アスバーグうつ病評価尺度(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale: MADRS)、高齢者うつ病尺度(GDS)、およびツング自己評価うつ病尺度(ZSRDS)が挙げられる。不安については、最も頻繁に使用される尺度として、ハミルトン不安評価尺度(HAM−A)、およびベック不安評価尺度(BAI)が挙げられる。被験体における精神医学的障害(例えば、うつ病および不安)を診断および/または評価するためのこれらの手段または任意の当該分野において受容され得る手段が、使用され得る。
例えば、本明細書において記載される研究において、8週間にわたる積極治療とともにあらかじめランダム化されプラセボ導入されたフルオキセチンまたはデシプラミンの二重盲検処置を完了した、うつ病のメキシコ系アメリカ人において、CRHR1遺伝子型と抗うつ剤処置応答の表現型との関連性を研究した。この研究では、関連性分析の一次結果の基準は、ハミルトン不安評価尺度(HAM−A)およびハミルトンうつ病評価尺度(HAM−D)の変化であった。
用語「処置」とは、本明細書において使用される場合、疾患または状態(例えば、うつ病もしくは不安)の少なくとも一つの症状を、部分的にまたは完全に緩和すること、部分的にまたは完全に処置または治癒すること、および/あるいはそのような症状の発症を予防することを指す。
例えば、うつ病についてのDSM−IV基準およびうつ病についての臨床評価尺度(Clinical Rating Scale)は、以下に要約される:
主要なうつ病障害:DSM−IV診断基準
以下の症状のうち少なくとも5つが、同じ期間中に存在する。少なくとも(1)抑うつ気分、または(2)関心もしくは快楽の喪失が存在しなければならない。症状が、一日の大半、ほぼ毎日、少なくとも2週間にわたって存在する。
1. 一日の大半、ほぼ毎日の抑うつ気分(小児および青年においては時に興奮性)
2. 一日の大半、ほぼ毎日の、ほとんど全ての活動についての関心または快楽の著しい減退(一日の大半の感情鈍麻の被験体による自覚的評価または他人による観察のいずれかによって示される)
3. 有意な体重の減少/増加
4. 不眠症/過眠症
5. 精神運動性激越/精神運動遅滞
6. 疲労(エネルギーの喪失)
7. 無価値感(罪悪感)
8. 集中力の障害
9. 周期的な死または自殺の思考
主要なうつ病障害:DSM−IV診断基準
以下の症状のうち少なくとも5つが、同じ期間中に存在する。少なくとも(1)抑うつ気分、または(2)関心もしくは快楽の喪失が存在しなければならない。症状が、一日の大半、ほぼ毎日、少なくとも2週間にわたって存在する。
1. 一日の大半、ほぼ毎日の抑うつ気分(小児および青年においては時に興奮性)
2. 一日の大半、ほぼ毎日の、ほとんど全ての活動についての関心または快楽の著しい減退(一日の大半の感情鈍麻の被験体による自覚的評価または他人による観察のいずれかによって示される)
3. 有意な体重の減少/増加
4. 不眠症/過眠症
5. 精神運動性激越/精神運動遅滞
6. 疲労(エネルギーの喪失)
7. 無価値感(罪悪感)
8. 集中力の障害
9. 周期的な死または自殺の思考
うつ病についての臨床評価尺度
なし スコア=0
うつ病障害(大うつ病、気分変調症、または短期再発性うつ病(brief recurrent depression))についてのどのDSM基準にも合致しない
うつ病症状のための援助を求めたことがない
うつ病症状のための処方薬を摂取したことがない
可能性がある スコア=1
いくつかのうつ病症状を有し得る
家族のメンバーがうつ病症状を報告し得る
うつ病障害のためのDSM基準に合致しない
援助を求めたことがない
うつ病症状のための処方薬を摂取したことがない
軽度 スコア=2
うつ病のためのDSM基準に合致し得る
援助を求めたことがあり得る
うつ病症状のための処方薬を摂取したことがない
うつ病症状は一過性である
中程度 スコア=3
DSM基準に合致する
援助を求めたことがあり得る
うつ病のための処方薬を摂取したことがあり得る
うつ病のエピソードは一過性であるが再発性である
重篤 スコア=4
DSM基準に合致する
援助を求めたことがある
うつ病のための処方薬を通常に摂取していたことがある
うつ病のエピソードが生涯を通じて複数回あった
20歳未満である場合、12歳までにうつ病が始まった
重篤および慢性 スコア=5
「重篤」についての全ての基準に合致する
うつ病の診断を受けたことがある
うつ病のエピソードは生涯を通じて慢性であった
キット
本発明は、精神医学的障害の治療に対する被験体の応答性を決定するのに適したキットを提供する。例えば、本発明のキットは、被験体がうつ病および不安を有すると診断される場合に、最適な処置(例えば、薬物レジメン、投薬計画、もしくは処置プロトコル)を評価するかまたは決定するために使用され得る。このキットは、あらゆる特定のハプロタイプ(例えば、被験体がCRHR1の1つ、すなわち「GAG」ハプロタイプについてホモ接合性(ハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)であるrs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)についてホモ接合性)であるか否か)を決定するための資材を包含し得る。このキットは、適切な包装材を包含し得る。このキットは、そのキットの使用のための教示的資材(例えば、本発明の方法を実施するうえでの説明書)を包含し得る。
本発明は、精神医学的障害の治療に対する被験体の応答性を決定するのに適したキットを提供する。例えば、本発明のキットは、被験体がうつ病および不安を有すると診断される場合に、最適な処置(例えば、薬物レジメン、投薬計画、もしくは処置プロトコル)を評価するかまたは決定するために使用され得る。このキットは、あらゆる特定のハプロタイプ(例えば、被験体がCRHR1の1つ、すなわち「GAG」ハプロタイプについてホモ接合性(ハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)であるrs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)についてホモ接合性)であるか否か)を決定するための資材を包含し得る。このキットは、適切な包装材を包含し得る。このキットは、そのキットの使用のための教示的資材(例えば、本発明の方法を実施するうえでの説明書)を包含し得る。
上記のキットは、上で考察されるような特定のハプロタイプまたは遺伝子型を決定するための核酸を包含し得る。例えば、このキットは、htSNPに特異的に結合する核酸(例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)プライマーなどのプライマーまたはハイブリダイゼーションプローブ)を包含し得る。このキットはまた、被験体由来の核酸含有サンプルを回収するため、および/または核酸含有生物学的サンプルを貯蔵もしくは処理するための資材または品目を包含し得る。このキットは、被験体から単離された核酸もしくは被験体由来の核酸(例えば、増幅産物)にハイブリダイズする一つまたは二つ以上のオリゴヌクレオチドまたはプライマーを含有する、バイアル、チューブ、または任意の他の容器を包含する。このキットはまた、増幅系の構成要素を包含し、そのような構成要素として、緩衝液および熱安定性ポリメラーゼなどのPCR反応資材が挙げられる。本発明のキットは、市販の増幅キット(例えば、GIBCO BRL (Gaithersburg, Md.) Stratagene (La Jolla, Calif.), Invitrogen (San Diego, Calif.), Schleicher & Schuell (Keene, N.H.), Boehringer Mannheim (Indianapolis, Ind.)製)と組み合わせて使用されてもよい。本発明のキットはまた、正または負のコントロール反応物またはマーカー、ゲル電気泳動のための分子量マーカーなどを包含し得る。本発明のキットはまた、うつ病の診断についてのこのキットの適正を示し、この目的のためにオリゴヌクレオチドを使用する方法を示すラベルまたは説明書を包含し得る。
1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)のタンパク質または転写物のアイソフォーム
本発明は、個体において精神医学的障害の治療(例えば、うつ病、不安、またはうつ病および不安などのあらゆるCRHR1関連精神医学的障害)に対する特定の応答と関連する1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)のタンパク質または転写物のアイソフォームを決定するための方法を提供し、この方法は、以下:(a)その個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定して、その個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を、同じ精神医学的障害の治療を受けている個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較する工程;ならびに、(b)精神医学的障害の治療に対する個体の応答を、発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数または複数)の存在または非存在と関連づける工程を包含し、ここで、必要に応じて、この精神医学的障害の治療は(例えば、うつ病および/または不安のための)薬物治療である。この方法の結果は、どの治療もしくは薬物を、どの組み合わせにおいておよび/もしくはどの投与量において、またはどの患者集団に対して使用するかを決定するために、臨床化によって使用され得る。
本発明は、個体において精神医学的障害の治療(例えば、うつ病、不安、またはうつ病および不安などのあらゆるCRHR1関連精神医学的障害)に対する特定の応答と関連する1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)のタンパク質または転写物のアイソフォームを決定するための方法を提供し、この方法は、以下:(a)その個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定して、その個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を、同じ精神医学的障害の治療を受けている個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較する工程;ならびに、(b)精神医学的障害の治療に対する個体の応答を、発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数または複数)の存在または非存在と関連づける工程を包含し、ここで、必要に応じて、この精神医学的障害の治療は(例えば、うつ病および/または不安のための)薬物治療である。この方法の結果は、どの治療もしくは薬物を、どの組み合わせにおいておよび/もしくはどの投与量において、またはどの患者集団に対して使用するかを決定するために、臨床化によって使用され得る。
本発明は、個体において精神医学的障害(例えば、うつ病、不安、またはうつ病および不安などの任意のCRHR1関連精神医学的障害)の存在に関連する1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)のタンパク質または転写物のアイソフォームを決定するための方法を提供し、この方法は、以下:(a)その個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定して、その個体において発現されるCHRH1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を同じ精神医学的障害を有する個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較し、そして同じ精神医学的障害を有する個体間におけるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を決定する工程、ならびに(b)その精神医学的障害の診断をその個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在と関連づける工程を包含し、ここで、必要に応じて、この精神医学的障害の治療は、うつ病および/または不安の治療である。
本発明は、個体において発現される1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)または2型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR2)のタンパク質または転写物のアイソフォームを決定することによって、個体における精神医学的障害(例えば、うつ病、不安、またはうつ病および不安などの、任意のCRHR1関連精神医学的障害)の存在を診断するための方法を提供し、この方法は、(a)その個体において発現されるCRHR1またはCRHR2のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定し、その個体において発現されるCRHR1またはCRHR2のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を同じ精神医学的を有する個体において発現されるCRHR1またはCRHR2のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較し、そして同じ精神医学的障害を有する個体間において発現されるCRHR1またはCRHR2のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を決定する工程;ならびに、(b)その個体において発現されるCRHR1またはCRHR2のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を、精神医学的障害の存在または非存在と関連づける工程を包含し、ここで、必要に応じて、この精神医学的障害の治療は、うつ病および/または不安の治療である。この方法の結果はまた、精神医学的障害の予後においてまたは精神医学的障害についての治療(例えば、うつ病および/または不安についての治療)の結果の予測の上でも使用され得る。
CRHR1またはCRHR2のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の決定は、任意の方法またはプロトコル(例えば、本明細書において記載されるような)を使用して達成され得、それらの全ては、当該分野において周知である。そのような方法またはプロトコルとして、例えば、PCRまたは他の増幅プロトコル、電気泳動による分子サイズ決定(molecular sizing)、特定の選択的プライシングされたタンパク質モチーフについて特異的な抗体などが挙げられる。
あるいは、発現されるCRHR1またはCRHR2のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)は、例えば、Pisarchik (2001) The FASEB Journal 15:2754-2756によって記載されている、Pisarchikは、ヒトおよびマウスのCRH−R1eアイソフォームが二つの読み枠を含み、そのうちの一つは、ヒトにおいて194aa、マウスにおいて139aaの可溶性タンパク質をコードし、これは、最初の40aaの末端アミノ末端配列と、フレームシフトに起因してCRH−R1レセプターと異なる残りの配列とを含むことを記す。これは、エキソン3、エキソン4、および膜貫通ドメインの欠失に起因して、CRH結合タンパク質としては作用しないはずである。ヒトにおいては第三の膜貫通ドメイン、マウスにおいては第一の膜貫通ドメインから始まる配列を有する第二の形態(ヒト:240aa;マウス:309aa)は、カルボキシル末端を含む。これは、NH2末端の欠失に起因して、リガンドに結合することができない。ヒトCRH−R1fは、CRH結合ドメイン全体および最初の5個の膜貫通領域をコードする;したがって、これは、CRHに結合してCHRを細胞膜の外表面に固定するはずである。したがって、これは、CRHの局所濃度を低下させるかまたは結合ホルモンのプールとして役立ち得る。このレセプターのマウスの形態もまた、NH2末端全体および5個の膜貫通ドメインをコードする。読み枠は保存されているがタンパク質配列が膜貫通ドメイン5および膜貫通ドメイン6に対応する74アミノ酸の欠失を有するCRH−R1gは、潜在的にcAMP産生に共役し得る。CRH−R1hは、CRH結合ドメインのみを有する短縮されたタンパク質をコードし、潜在的にCRH結合に干渉するかまたはCRH結合タンパク質のアナログとして役立ち得る。
また、選択的スプライシングの事象によって生成された別のヒトCRH−R1転写形態を図示する図7、図8、および図9も参照のこと。これらの別のヒトCRH−R1アイソフォームは、どのヒトのCRH−R1転写物またはタンパク質のアイソフォームが特定の精神医学的疾患の治療と関連するかを決定するための手引きとして役立ち得るが、本発明の方法を使用して使用され得るかまたは見いだされ得るCRH−R1の転写物またはタンパク質のアイソフォームについて制限するものではない。
本発明は、特定の作用の機構によって制限されないが、ストレスによって誘導されるHPA軸活性化は、うつ病の症状の行動的変化を調節する脳の神経伝達物質系と相互作用することによってうつ病の症状を直接的に引き起こすと考えられるので、本発明の方法はまた、タンパク質アイソフォームまたは転写物アイソフォームを個体における精神医学的障害の治療に対する特定の応答と関連づけるための方法を包含し、ここで、このタンパク質は、視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与する。一局面において、この方法は、(a)個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定し、その個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を同じ精神医学的障害の治療を受けている個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較する工程;ならびに、(b)精神医学的障害に対する個体の応答を発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在と関連づける工程を包含し、ここで、一局面において、この精神医学的障害の治療は薬物治療であり、一局面において、この視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与するタンパク質は、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)、CRHR1、CRHR2、プロオピオメラノコルチン(POMC)、ウロコルチン(UCN)、ストレスコピン(stresscopin:UCN3)、ストレスコピン関連ペプチド(UCN2)、ステロイドの合成もしくは分解に関与するタンパク質、またはHPA軸経路に関与する転写因子である。
この局面は、抗うつ剤によるHPA活性の正常化がうつ病の症状に対する治療効果に先立つことを示す臨床研究によって、さらに支持される。本発明は、特定の作用の機構によって制限されないが、HPA軸の活性化がうつ病の発症に関与し得る二つの経路として、以下が挙げられる:コルチゾールのレベルの上昇がうつ病の症状を誘導する(例えば、クッシング病において);そして、コルチゾールの作用の欠失がうつ病の症状を誘導する(例えば、アジソン病において)。したがって、一局面において、本発明は、タンパク質のアイソフォームまたはその転写物のアイソフォームを個体における精神医学的障害の治療に対する特定の応答と関連づけるための方法を提供し、ここで、このタンパク質は、視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与し、この方法は、(a)この個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォームを決定し、この個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を同じ精神医学的障害の治療を受けている個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較し、そして同じ精神医学的障害を有する個体間におけるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を決定する工程;ならびに、(b)精神医学的疾患の治療に対する個体の応答を発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在と関連づける工程を包含し、ここで、一局面において、この精神医学的障害の治療は薬物治療であり、さらに、一局面において、この視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与するタンパク質は、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)、CRHR1、CRHR2、プロオピオメラノコルチン(POMC)、ウロコルチン(UCN)、ストレスコピン(UCN3)、ストレスコピン関連ペプチド(UCN2)、ステロイドの合成もしくは分解に関与するタンパク質、またはHPA軸経路に関与する転写因子である。
本発明はまた、個体においてタンパク質のアイソフォームまたはその転写物のアイソフォームを精神医学的障害の存在に関連づけるための方法を提供し、ここで、このタンパク質は視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与し、この方法は、(a)この個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定し、この個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を同じ精神医学的を有する個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較する工程、ならびに、(b)この精神医学的障害の診断を、この個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在と関連づける工程を包含し、ここで、一局面において、この精神医学的障害はうつ病であり、さらに、一局面において、この視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与するタンパク質は、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)、CRHR1、CRHR2、プロオピオメラノコルチン(POMC)、ウロコルチン(UCN)、ストレスコピン(UCN3)、ストレスコピン関連ペプチド(UCN2)、ステロイドの合成もしくは分解に関与するタンパク質、またはHPA軸経路に関与する転写因子である。
本発明はまた、個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォームを決定することによって、個体における精神医学的障害の存在を診断するための方法を提供し、ここで、このタンパク質は視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与し、この方法は、(a)この個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定し、この個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を同じ精神医学的障害を有する個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較し、そして同じ精神医学的障害を有する個体間におけるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を決定する工程、ならびに、(b)この個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を精神医学的障害の存在または非存在と関連づける工程を包含し、ここで、必要に応じて、この精神医学的障害はうつ病であり、さらに必要に応じて、この視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与するタンパク質は、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)、CRHR1、CRHR2、プロオピオメラノコルチン(POMC)、ウロコルチン(UCN)、ストレスコピン(UCN3)、ストレスコピン関連ペプチド(UCN2)、ステロイドの合成もしくは分解に関与するタンパク質、またはHPA軸経路に関与する転写因子である。
本発明は、以下の例を参照してさらに説明される;しかし、本発明がそのような例に限定されないことが、理解されるべきである。
例
例1:抗うつ剤に対する患者の応答性を予測する
以下の例は、本発明の例示的な組成物の製造および使用、ならびに本発明の組成物および方法を実施する方法を説明する。以下の例はまた、これらの組成物および方法が患者の亜集団(例えば、メキシコ系アメリカ人)の抗うつ剤に対する応答を予測するため、ならびに抗うつ薬物治療の進行中のレジメンをモニタリング、評価、および調節するのを補助するために効果的であることを例証する研究およびデータを記載する。特に、これらの研究は、本発明の組成物および方法が、1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)遺伝子のGAGハプロタイプについてのホモ接合性の存在または非存在を決定することによって、うつ病の患者の表現型亜群である高不安うつ病患者亜集団における処置応答を予測およびモニタリングするために使用され得ることを例証する。抗うつ薬に対する処置応答の層別化は、高不安うつ病患者の表現型亜群においてCRHR1のハプロタイプに従って観察された。
例1:抗うつ剤に対する患者の応答性を予測する
以下の例は、本発明の例示的な組成物の製造および使用、ならびに本発明の組成物および方法を実施する方法を説明する。以下の例はまた、これらの組成物および方法が患者の亜集団(例えば、メキシコ系アメリカ人)の抗うつ剤に対する応答を予測するため、ならびに抗うつ薬物治療の進行中のレジメンをモニタリング、評価、および調節するのを補助するために効果的であることを例証する研究およびデータを記載する。特に、これらの研究は、本発明の組成物および方法が、1型コルチコトロピン放出ホルモンレセプター(CRHR1)遺伝子のGAGハプロタイプについてのホモ接合性の存在または非存在を決定することによって、うつ病の患者の表現型亜群である高不安うつ病患者亜集団における処置応答を予測およびモニタリングするために使用され得ることを例証する。抗うつ薬に対する処置応答の層別化は、高不安うつ病患者の表現型亜群においてCRHR1のハプロタイプに従って観察された。
CRHR1遺伝子型と抗うつ剤処置応答の表現型との関連性を、8週間にわたる積極治療とともに、あらかじめランダム化されプラセボ導入されたフルオキセチンまたはデシプラミンの二重盲検処置を完了した、80個体のロサンゼルスのうつ病のメキシコ系アメリカ人において研究した。本発明は特定の民族群に限定されないが、あり得る集団層別化についての懸念を最少化するために、本明細書において報告する分析は、メキシコ系アメリカ人に限る。関連性分析の一次結果の基準は、ハミルトン不安評価尺度(HAM−A)およびハミルトンうつ病評価尺度(HAM−D)の変化であった。
CRHR1アンタゴニストはうつ病の症状および不安様行動の両方の緩和に効果的であるので、研究した表現型を、有効性が高く立証されている不安についての評価尺度であるHAM−Aでのそれらの被験体のスコアによって定義して、うつ病の被験体を二つの群(高不安および低不安)に区別するために絞り込んだ。CRHR1遺伝子の変異体が、大うつ病の現行のエピソードについて診断基準に合致してまた高い不安をも有する患者の亜群における処置応答と、より関連し得ることを仮説とした。
CRHR1遺伝子のSNPを、半自動化されたプライマー設計プログラム(SPECTRODESIGNER(商品名), Sequenom)を備えた未標識単一塩基伸長ミニシークエンシング反応の分析のためのSEQUENOM MASSARRAY(商品名)MALDI-TOF質量分析器(Sequenom, San Diego, CA, USA)を介して遺伝子型決定した。このプロトコルは、非常に短い伸長方法を実行し、それによって、シークエンシング産物は、4種のヌクレオチドのうち3種については一塩基のみ、4番目のヌクレオチド(所与のSNPについての対立遺伝子の一つを表す)についてはさらに数塩基伸長され、所与の遺伝子座での二つの対立遺伝子の変異体の質量分離を明白に描写することを可能にする。9個のSNPを、以下のdbSNP識別子(identifier)に対応して、CRHR1について分析した:rs171440(配列番号1)、rs1876828(配列番号2)、rs1876829(配列番号3)、rs1876831(配列番号4)、rs242938(配列番号5)、rs242939(配列番号6)、rs242941(配列番号7)、rs242949(配列番号8)、rs242950(配列番号9)。
CRHR1遺伝子に関するハプロタイプ頻度を、患者およびコントロール被験体の群全体について、S-PLUS(商品名)ソフトウェアパッケージのHAPLO.STATS Version 1.1.0(商品名)において実行されるEMアルゴリズムに基づく推定用ルーチンを使用して帰属させた:最大事後確率に基づいて、ハプロタイプを個体に割り当てた。一個体が一つより多くのハプロタイプを有し得るので、各々の被験体についてのハプロタイプの数および型を計数した。ハプロタイプの数について0、1、または2の値を有するハプロタイプ変数を作成した。CRHR1遺伝子の27kbにわたる9個のSNPを、患者群およびコントロール群の両方において首尾よく遺伝子型決定した。続いて、ハプロタイプタグのアプローチを使用して、5%以上の頻度を有するハプロタイプタグ(haplotype-tagging)SNPと呼ばれる小さいセットのSNPを同定した。集団の中のハプロタイプ変異体を識別することが可能なhtSNPの最小のサブセットを、患者およびコントロールの両方について同一であるものから選択した。これらのSNPを、SASプログラム(SAS、バージョン8(Cary, NC, USA))中のPROC GLM(商品名)を使用して、ハプロタイプ関連性について試験した。
被験体を、DSM−IV(SCID)のための構造化臨床面接に従って診断し、その被験体が他の交絡する医学的または精神医学的な診断または処置を受けずにうつ病の診断を有する場合、本研究に含めた。全ての患者を、毎週経過観察し、ハミルトン不安評価尺度(HAM−A)およびハミルトンうつ病評価尺度(HAM−D)の変化について評価した。本研究における選定基準では、18以上のHAM−Aを含めた。患者を、それらの患者のHAM−Aスコアが18以上の場合は高不安(HA)群に、HAM−Aスコアが18未満の場合は低不安(LA)群に分類した。
抗うつ薬物に対する処置応答の層別化は、CRHR1のハプロタイプに従って、高不安うつ病患者の表現型亜群において観察された。rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)、およびrs242941(配列番号7)として同定されるハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)を利用して、CRHR1と、毎日の抗うつ剤処置に対する8週間の応答との間のハプロタイプの関連性を決定した。HA群(n=54)においては、GAGハプロタイプについてのホモ接合性は、ヘテロ接合性と比較して相対的に70%著しいHAM−Aスコアの減少(それぞれ63.1±4.5%対37.1±6.9%、P=0.002)と関連していた。HAM−Dについては、GAGハプロタイプのホモ接合性は、ヘテロ接合性と比較して処置の後での31%著しいスコアの減少(すなわち、より軽度のうつ病)と関連していた(それぞれ、67.3±4.3%対51.2±6.0%、P=0.03)。スクリーニングでより低い不安レベルを有する群においては、CRHR1遺伝子型とHAM−AまたはHAM−Dの%変化との間には関連性は存在しなかった。
抗うつ剤処置応答とCRHR1ハプロタイプ(rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)、およびrs242941(配列番号7)として同定されるハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)の存在)との重要な関連性は、高不安群においてのみ起こった。この関連性は、低不安群において、または低不安の被験体と高不安の被験体とをともにグループ化した場合では、存在しなかった。これらの結果は、処置を受けている全ての患者の一群への集合は、病態生理学的に定義される亜群での遺伝的変異体の効果を検出する能力を制限し得ることを提案する。CRHR1のGAGハプロタイプについてホモ接合性である高不安うつ病患者における抗うつ剤に対する応答の増大の発見は、抗うつ剤処置に対する応答が不均一なものであるという仮説、ならびにCRHR1遺伝子および場合によっては他のストレス−炎症経路の遺伝子が抗うつ剤処置に対する応答に関与するという仮説を支持する。これらの知見はまた、CRHR1遺伝子変異体がCRHR1のアゴニストまたはアンタゴニストに対する応答に影響を及ぼし得ることを例証した。CRHR1ハプロタイプは、うつ病の診断によって層別化されず、うつ病被験体およびコントロール被験体において同様に分布した。
これらの知見はまた、染色体17q11−q22は、抗うつ剤応答に関与することが示されている遺伝子についてのホットスポット(hot spot)であることを例証した。なぜならば、抗うつ剤応答に関与することが既に示されているCRHR1およびセロトニントランスポーター遺伝子は、染色体17q11−q22に位置するからである。これらの知見はまた、炎症経路および染色体17q11−q22は、大うつ病の病態生理学に関与することを例証した。したがって、本発明は、個体における精神医学的障害の治療に対する応答(例えば、正の応答、負の応答、応答なし、副作用、用量反応(dosage response)など)と関連するヌクレオチド多型を決定するための方法を提供し、この方法は、以下:(a)個体由来の染色体17q11−q22のヌクレオチド配列の全てまたは一部をシークエンシングし、その個体由来の17q11−q22の配列を他の個体の染色体17q11−q22の配列と比較し、そしてシークエンシングされた17q11−q22の配列におけるヌクレオチド多型の存在を決定する工程;ならびに、(b)精神医学的障害の治療に対する個体の応答を上記のヌクレオチド多型の存在または非存在と関連づける工程を包含し、ここで、必要に応じて、この精神医学的障害の治療は薬物治療である。
研究対象集団
研究対象集団(study population)は、進行中のデシプラミンまたはフルオキセチンに対する抗うつ処置応答の遺伝薬理学的研究において登録された、233個体のうつ病の被験体からなった。上記のプロトコルを完了してさらに本発明者らが利用可能な遺伝子データを有した、最初の80個体の被験体からのデータを、本明細書において報告する。また、ロサンゼルスの同じメキシコ系アメリカ人コミュニティから募集された251個体の年齢および性別が合致したコントロール被験体も研究した。これらの被験体は、UCLAのデヴィッド・ゲフィン医学部、神経精神医学研究所、薬理ゲノミクスおよび臨床薬学のためのセンター(the Center for Pharmacogenomics and Clinical Pharmacology, Neuropsychiatric Institute, David Geffen School of Medicine)で、同じバイリンガルの臨床調査チームによって研究された。コントロールは、一般に健康であったが、バイアスを避けるために、医学的疾患または精神医学的疾患についてはスクリーニングしなかった。全ての患者は、年齢21〜68歳のメキシコ系アメリカ人の男性および女性であって、DSM−IVによって診断される現行のうつ病のエピソードを有した。本研究において、全てのメキシコ系アメリカ人被験体は、少なくとも3人のメキシコにおいて出生した祖父母を有した。本発明者らは、英語およびスペイン語で完全に有効性が立証されている診断および評価の手段を使用し、全ての評価を被験体の一次言語において行った。
研究対象集団(study population)は、進行中のデシプラミンまたはフルオキセチンに対する抗うつ処置応答の遺伝薬理学的研究において登録された、233個体のうつ病の被験体からなった。上記のプロトコルを完了してさらに本発明者らが利用可能な遺伝子データを有した、最初の80個体の被験体からのデータを、本明細書において報告する。また、ロサンゼルスの同じメキシコ系アメリカ人コミュニティから募集された251個体の年齢および性別が合致したコントロール被験体も研究した。これらの被験体は、UCLAのデヴィッド・ゲフィン医学部、神経精神医学研究所、薬理ゲノミクスおよび臨床薬学のためのセンター(the Center for Pharmacogenomics and Clinical Pharmacology, Neuropsychiatric Institute, David Geffen School of Medicine)で、同じバイリンガルの臨床調査チームによって研究された。コントロールは、一般に健康であったが、バイアスを避けるために、医学的疾患または精神医学的疾患についてはスクリーニングしなかった。全ての患者は、年齢21〜68歳のメキシコ系アメリカ人の男性および女性であって、DSM−IVによって診断される現行のうつ病のエピソードを有した。本研究において、全てのメキシコ系アメリカ人被験体は、少なくとも3人のメキシコにおいて出生した祖父母を有した。本発明者らは、英語およびスペイン語で完全に有効性が立証されている診断および評価の手段を使用し、全ての評価を被験体の一次言語において行った。
選定基準では、21項目のハミルトンうつ病評価尺度(HAM−D)のスコアが18以上であり、項目番号1(抑うつ気分)の評価が2以上である、現行の単極性大うつ病のエピソードのDSM−IV診断を含んだ。選定について不安の閾値はなかった。主要なうつ病の障害の他に任意の一次軸(primary axis)I障害(例えば、認知症、精神病性疾患、双極性障害、適応障害)を有する被験体、過去6ヶ月間に電撃治療を受けた被験体、またはデシプラミンまたはフルオキセチンに対して以前に応答の欠失を有した被験体を、排除した。不安はうつ病の兆候であり得るので、うつ病についての基準に合致した患者であり、また不安障害についての基準にも合致した患者は、排除しなかった。排除基準は、以下を含んだ:進行中のうつ病のエピソードと病原学的に関連し得る活発な(active)医学的疾患(例えば、無関係な恒常性機能低下症、過去6ヶ月以内の心血管発作、制御されない高血圧症もしくは糖尿病)、現行の、計画および強い意図を伴う積極的な自殺念慮、最近の深刻な自殺企図の病歴、妊娠、授乳、著しい中枢神経系の活動を原因とするEEG活性を妨げる医薬の現行の使用(例えば、ベンゾジアゼピン)、または登録前2週間以内の任意の他の抗うつ剤処置、過去3ヶ月間以内の違法な薬物使用および/もしくはアルコール中毒、または現在の精神療法への登録。
全ての患者は、最初の包括的な精神医学的および医学的評価を受け、登録された場合、9週間の構造化された追跡評価を受けた。本研究は、二期からなった:プラセボ応答者を排除するための1週間の単純盲検プラセボ導入期と、被験体が第一期後に続けて選定基準に合致する場合、その後の、以下の二つの処置群のうちの一つに対するランダム評価:フルオキセチン10mg〜40mg/日またはデシプラミン50mg〜200mg/日(臨床結果に基づく用量の段階的増量を伴う二重盲検様式において8週間にわたり投与される)。研究対象集団は、この試験を完了し毎週のデータ収集を受けた最初の80個体の被験体からなり、本発明者らは、これらの被験体から遺伝子データを得た。本研究は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるフルオキセチンまたは三環系抗うつ剤であるデシプラミンを摂取する患者の組み合わされたサンプルを使用した。なぜならば、両方の薬物が、CNS CRH遺伝子発現のダウンレギュレーションに対して同等の効果を有することが示されているからである。その結果、この遺伝子におけるSNPを研究する目的のために、デシプラミンおよびイミプラミンを摂取する患者をともにグループ化することが正当化される。なぜならば、これらの薬物の両方が、一般的な作用の最終経路として、CRHの機能に対して効果を有するからである。さらに、本発明者らの進行中の臨床的研究において、二種の薬物の間で抗うつ剤有効性に関して差異は観察されなかった。このことは、文献からの知見と合致する。
SNP遺伝子型決定方法
上記のように、以下のdbSNP識別子に対応する9個のSNPを、CRHR1についてアッセイした:rs171440(配列番号1)、rs1876828(配列番号2)、rs1876829(配列番号3)、rs1876831(配列番号4)、rs242938(配列番号5)、rs242939(配列番号6)、rs242941(配列番号7)、rs242949(配列番号8)、rs242950(配列番号9)。これらのSNPを、半自動化されたプライマー設計プログラム(SpectroDESIGNER, Sequenom)を備えた未標識単一塩基伸長ミニシークエンシング反応の分析のためのSEQUENOM MassARRAY MALDI-TOF質量分析器(Sequenom, San Diego, CA, USA)を介して遺伝子型決定した。このプロトコルは、非常に短い伸長方法を実行し、それによって、シークエンシング産物は、4種のヌクレオチドのうち3種については一塩基のみ、4番目のヌクレオチド(所与のSNPについての対立遺伝子の一つを表す)についてはさらに数塩基伸長され、所与の遺伝子座での二つの対立遺伝子の変異体の質量分離を明白に描写することを可能にする。
上記のように、以下のdbSNP識別子に対応する9個のSNPを、CRHR1についてアッセイした:rs171440(配列番号1)、rs1876828(配列番号2)、rs1876829(配列番号3)、rs1876831(配列番号4)、rs242938(配列番号5)、rs242939(配列番号6)、rs242941(配列番号7)、rs242949(配列番号8)、rs242950(配列番号9)。これらのSNPを、半自動化されたプライマー設計プログラム(SpectroDESIGNER, Sequenom)を備えた未標識単一塩基伸長ミニシークエンシング反応の分析のためのSEQUENOM MassARRAY MALDI-TOF質量分析器(Sequenom, San Diego, CA, USA)を介して遺伝子型決定した。このプロトコルは、非常に短い伸長方法を実行し、それによって、シークエンシング産物は、4種のヌクレオチドのうち3種については一塩基のみ、4番目のヌクレオチド(所与のSNPについての対立遺伝子の一つを表す)についてはさらに数塩基伸長され、所与の遺伝子座での二つの対立遺伝子の変異体の質量分離を明白に描写することを可能にする。
ハプロタイプ得点付け方法
ハプロタイプ頻度は、うつ病およびコントロールの被験体の群全体について、S-PLUS(商品名)ソフトウェアパッケージのHAPLO.STATS Version 1.1.0(商品名)において実行されるEMアルゴリズムに基づく推定用ルーチンを使用して帰属させた:最大事後確率に基づいて、ハプロタイプを個体に割り当てた。一個体が一つより多くのハプロタイプを有し得るので、各々の被験体についてのハプロタイプの数および型を計数した。ハプロタイプの数について0、1、または2の値を有するハプロタイプ変数を作成した。CRHR1遺伝子の27kbにわたる9個のSNPを、うつ病群およびコントロール群の両方において首尾よく遺伝子型決定した。続いて、本発明者らは、ハプロタイプタグのアプローチを使用して、5%について、htSNPを同定した。本発明者らは、うつ病およびコントロールの両方について同一であるhtSNPの最小のサブセットを選択した。これらのSNPを、SASプログラム(SAS、バージョン8(Cary, NC, USA))中のproc GLM(商品名)を使用して、ハプロタイプ関連性について試験した。
ハプロタイプ頻度は、うつ病およびコントロールの被験体の群全体について、S-PLUS(商品名)ソフトウェアパッケージのHAPLO.STATS Version 1.1.0(商品名)において実行されるEMアルゴリズムに基づく推定用ルーチンを使用して帰属させた:最大事後確率に基づいて、ハプロタイプを個体に割り当てた。一個体が一つより多くのハプロタイプを有し得るので、各々の被験体についてのハプロタイプの数および型を計数した。ハプロタイプの数について0、1、または2の値を有するハプロタイプ変数を作成した。CRHR1遺伝子の27kbにわたる9個のSNPを、うつ病群およびコントロール群の両方において首尾よく遺伝子型決定した。続いて、本発明者らは、ハプロタイプタグのアプローチを使用して、5%について、htSNPを同定した。本発明者らは、うつ病およびコントロールの両方について同一であるhtSNPの最小のサブセットを選択した。これらのSNPを、SASプログラム(SAS、バージョン8(Cary, NC, USA))中のproc GLM(商品名)を使用して、ハプロタイプ関連性について試験した。
ハーディ・ワインベルグ平衡:ハーディ・ワインベルグの公式を使用して、目的のハプロタイプ中の個々のSNPの実際の頻度と期待される頻度との間の差異について試験した。
80個体の被験体を、スクリーニングで18未満のHAM−Aスコアを有した低不安群(LA)と、スクリーニングで18以上であったHAM−Aスコアを有した高不安群(HA)とに分けた。本研究への選定基準では、18以上のHAM−Dを含めた。したがって、HA被験体は、18以上であるHAM−DスコアおよびHAM−Aスコアを有し、LA被験体は、18以上であるHAM−Dと18未満であるHAM−Aスコアを有した。一般化線形モデル(SAS中のProc GLM)を加法型モデル(additive model)の仮説のもとで使用して、ハプロタイプと抗うつ剤応答との間の関連性を試験した。LA群およびHA群の人口統計学を、適切にχ2またはt−検定を使用して、均一性について評価した。
結果
遺伝子型決定された233個体のうつ病患者のうち、198個体は、目的のSNP中に欠落するデータは有さず、これは、遺伝子型決定成功の割合の85%に相当した。198個体の遺伝子型決定された被験体のうち、80個体は処置試験を完了し、これらの被験体をこの分析に含めた。これらの80個体の患者のうち、54個体の被験体がHA群に、そして26個体の被験体がLA群に存在した。臨床的変数および人口統計学的変数を下記の表1に示す:
遺伝子型決定された233個体のうつ病患者のうち、198個体は、目的のSNP中に欠落するデータは有さず、これは、遺伝子型決定成功の割合の85%に相当した。198個体の遺伝子型決定された被験体のうち、80個体は処置試験を完了し、これらの被験体をこの分析に含めた。これらの80個体の患者のうち、54個体の被験体がHA群に、そして26個体の被験体がLA群に存在した。臨床的変数および人口統計学的変数を下記の表1に示す:
性別、処置、ハプロタイプ1のコピー数(GAG;表2を参照のこと)および応答者の状態のχ2試験は、HA群とLA群との間で差異を示さなかった。また、HA群とLA群とは、年齢(P=0.326)および文化変容スコア(P=0.9)においても類似していた。予測したように、HA群における第0週での23.0±4.2の平均HAM−Dスコアは、LA群(19.6±1.9)より有意に高かった(P=0.0001)。下記の表2に示すように、HAPLO.SCORE(商品名)(スコア統計を算出してハプロタイプと多様な特性(バイナリ特性、順序(ordinal)特性、定量的特性、およびポアソン特性を含む;Rowlandら、Mayo Foundation for Medical Education and Research)との間の関連性を試験するために使用され得るルーチンの一組)を使用して、ハプロタイプ頻度を概算した:
うつ病群およびコントロール群におけるハプロタイプの頻度に差異なし(P=0.9)。
うつ病群およびコントロール群におけるハプロタイプの頻度に差異は見いだされなかった(P=0.9)。うつ病群およびコントロール群の両方について、4個の一般的なハプロタイプが、全ハプロタイプ下部構造の99.6%を構成した。本発明者らの全てのうつ病被験体と全てのコントロール被験体との集団におけるこれらのハプロタイプの頻度/被験体を、図1に示す(図1は、233個体のうつ病被験体と251個体のコントロール被験体との集団におけるCRHR1ハプロタイプの頻度/被験体を図示する)。
rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のhtSNPを利用して、本発明者らは、GAGハプロタイプ(ハプロタイプ1)を有する患者におけるHAM−AおよびHAM−Dの改善の割合を分析した。GAGハプロタイプは、うつ病において0.63197、コントロールにおいて0.66327(有意でない)の対立遺伝子頻度を有する。毎日の抗うつ剤処置(フルオキセチンまたはデシプラミン)に対する被験体の8週間の応答を、rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のhtSNPを利用して、CRHR1のGAGハプロタイプの状態によって層別化した。この80個体の被験体の群において、ハプロタイプ1のコピー数がゼロである個体は存在しなかった;したがって、患者を、ホモ接合性(このハプロタイプが2コピー)またはヘテロ接合性(このハプロタイプが1コピー)のいずれかであると分類した。
HA群(n=54)において、GAGハプロタイプについてホモ接合性であった個体は、HAM−Aが63.1±4.5%(平均値±標準誤差)減少した;GAGハプロタイプについてヘテロ接合性であった個体においては、この割合は37.1±6.9%であった(P=0.002)。したがって、GAGハプロタイプについてのホモ接合性は、ヘテロ接合性と比較して相対的に70%著しいHAM−Aスコアの減少と関連していた。
スクリーニングでより低い不安レベルを有した個体(n=26)においては、図2、図3、および図4において示すように、HAM−Aスコアは、ハプロタイプ1についてホモ接合性の患者において29.9±6.2%減少し、このハプロタイプについてヘテロ接合性であった個体において50.5±4.1%減少した(P=0.43、有意でない)。
図2aおよび図2bは、高レベルの不安(18以上のHAM−Aスコア)を有する54個体のうつ病のメキシコ系アメリカ人における、二重盲検抗うつ剤処置の8週間にわたっての、HAM−D(図2(a))およびHAM−A(図2(b))の%減少を示すデータを図示する。CRHR1遺伝子のハプロタイプ1(rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のhtSNPでのGAGによって定義される)についてホモ接合性である個体は、1コピーのこのハプロタイプを有するヘテロ接合性である個体よりも有意に高い応答を有した(HAM−DについてP=0.002(a)、HAM−AについてP=0.03(b))。
図3aおよび図3bは、より低レベルの不安(18未満のHAM−Aスコア)を有する26個体のうつ病のメキシコ系アメリカ人における、二重盲検抗うつ剤処置の8週間にわたっての、HAM−D(図3(a))およびHAM−A(図3(b))の%減少を示すデータを図示する。CRHR1ハプロタイプ1(GAG)についてホモ接合性またはヘテロ接合性であった患者において、HAM−DスコアおよびHAM−Aスコアの有意差は存在しなかった。
図4は、rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)およびrs242941(配列番号7)のhtSNPを利用して計算されCRHR1のGAGハプロタイプによって層別化された、毎日の抗うつ剤処置(フルオキセチンまたはデシプラミン)に対する8週間の応答のデータを図示する。GAG/GAGホモ接合性ハプロタイプを有する高不安(HA)のうつ病患者のHAM−A減衰の平均%は、このハプロタイプについてヘテロ接合性であった患者より70%大きかった(左側のバー)。スクリーニングでより低い不安(LA)を有した患者(右側のバー)においては、ハプロタイプ1についてのホモ接合性において、ヘテロ接合性と比較して、HAM−Aスコアの%減少に有意差は存在しなかった。バーは、平均値±標準誤差を表す;*は、P=0.002を示す。
図5は、メキシコ系アメリカ人における、HAM−Dスコアの%減衰によって評価され、GAGハプロタイプによって層別化される、毎日の抗うつ剤処置(フルオキセチンまたはデシプラミン)に対する8週間の応答を図示する。GAG/GAGホモ接合性ハプロタイプを有するHA患者におけるHAM−Dスコアの減少の平均%は、ヘテロ接合性より31%大きかった(左側のバー、P=0.03)。LA患者(右側のバー)においては、抗うつ剤処置の経過の間でのHAMスコアの減少は、CRHR1ハプロタイプ1のホモ接合性とヘテロ接合性との間で、有意差はなかった。バーは、平均値±標準誤差を表す;*は、P=0.03を示す。
同様に、HA群において、GAGハプロタイプについてのホモ接合性は、67.3±4.3%の有意なHAM−Dの減少と関連した;GAGハプロタイプについてヘテロ接合性の個体においては、この減少の割合は、有意により低かった:51.2±6.0%(P=0.03)。このことは、ホモ接合性において、ヘテロ接合性と比較して、処置の後で相対的に31%著しいスコアの減少を表す。
スクリーニングでより低い不安レベルを有する個体において、HAM−Dスコアは、ハプロタイプ1についてホモ接合性の個体において61.0±1.9%減少し、ヘテロ接合性の個体において60.5±1.4%減少した(P=0.95、有意でない)。
図4は、不安のレベルおよびCRHR1の遺伝子型によって層別化される、抗うつ剤処置された患者における有意なHAM−Aの%減少の知見を要約する(この関連性はまた、HAM−Dの%変化の表現型についても有意である)。LA群においては、ハプロタイプ1のコピー数とHAM−A(またはHAM−D)のパーセント(%)変化の間に、有意な関連性は存在しなかった。薬物の間で、臨床効果とこのサンプルにおけるCRHR1の遺伝子型との関連性に差異は存在しなかった。
各々のhtSNPでの遺伝子型の結果を試験し、特定のSNPが処置応答とハプロタイプ1との関連性を促していたか否かを決定した。80個体のうつ病の群全体において、各々のSNPとHAM−AまたはHAM−Dの減少との間に、関連性は存在しなかった(P=0.2)。HA亜群において、本発明者らは、処置応答と個々のSNPとの関連性についての有意でない傾向を見いだした: rs1876828A1(配列番号2)のhtSNPについて、G対立遺伝子を有するhtSNPにおいて、A対立遺伝子を有するhtSNPに対して、HAM−A減少の割合の差異について傾向が存在した(それぞれ、56.0±4.6%、および38.2±9.6%、P=0.09)。G対立遺伝子の頻度は、42/52であり、A対立遺伝子の頻度は、10/52であった。
rs1876828A2(配列番号2)のhtSNPの遺伝子型決定は、80個体の被験体の全体の群においてGを示した。rs242939(配列番号6)のhtSNPにおいて、処置されたうつ病被験体の群において、変異が存在し、その群の全てがAを有した(表2を参照のこと)。rs242941A2(配列番号7)のhtSNPにおいては、HAM−Aの%減少とG対立遺伝子との間の関連性について、T対立遺伝子に対して、傾向が存在した(それぞれ、57.0±4.4%、および39.5±9.9%、P=0.07)。G対立遺伝子の頻度は39/42であり、T対立遺伝子の頻度は13/42であった。rs242941A1(配列番号7)のhtSNPにおいて、80個体の被験体の全体の群においてGが存在した。
rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)、およびrs242941A2(配列番号7)のhtSNPの対立遺伝子頻度は、ハーディ・ワインベルグ平衡にあり、実際の頻度と期待される頻度との間に有意差はなかった。
データの蓄積およびデータの共有
本明細書において報告される全てのデータは、PharmGKB(the Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base)において蓄積されている。PharmGKBは、公共で利用可能なインターネット研究ツールであり、全国的に共同した研究共同体であるNIH Pharmacogenetics Research Network(PGRN)の一部である。この目的は、個体間の遺伝子変異がどのようにして薬物に対する反応の差異に寄与するかを研究者が理解するのを補助することである。
本明細書において報告される全てのデータは、PharmGKB(the Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base)において蓄積されている。PharmGKBは、公共で利用可能なインターネット研究ツールであり、全国的に共同した研究共同体であるNIH Pharmacogenetics Research Network(PGRN)の一部である。この目的は、個体間の遺伝子変異がどのようにして薬物に対する反応の差異に寄与するかを研究者が理解するのを補助することである。
本発明の多数の態様が記載されている。しかし、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得ることが理解される。したがって、他の態様は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (25)
- 精神医学的障害の治療に対する被験体の応答性を決定するための方法であって、ここで、該被験体はうつ病および不安であると診断されていて、以下の工程を含む方法:
(a)該被験体由来の核酸含有サンプルを提供する工程;
(b)該サンプルを分析して、該被験体がCRHR1の1つ、すなわち「GAG」ハプロタイプについてホモ接合性(rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)、およびrs242941(配列番号7)のハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)についてホモ接合性)であるか否かを検出する工程であって、ここで、該CRHR1遺伝子型についてのホモ接合性の存在が該治療に対する応答性と相関する、前記工程。 - 精神医学的障害の治療に対する被験体の応答性を決定するために該被験体のスクリーニングを行うための方法であって、コルチコトロピン放出ホルモンレセプター1(CRHR1)の遺伝子に関連する精神医学的障害を予防または処置する薬剤の使用を含み、以下の工程を含む方法:
(a)該被験体由来の核酸含有サンプルを提供する工程;
(b)該被験体がCRHR1の1つ、すなわち「GAG」ハプロタイプについてホモ接合性(rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)、およびrs242941(配列番号7)のハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)についてホモ接合性)であるか否かを検出する工程であって、ここで、該CRHR1遺伝子型についてのホモ接合性の存在が該治療に対する応答性と相関する、工程。 - 被験体が、うつ病および不安を含む精神医学的障害を有すると診断される、請求項2に記載の方法。
- 精神医学的障害が、大うつ病および不安障害を含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 精神医学的障害の治療が、抗うつ剤による処置を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 抗うつ剤が、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、およびCRHR1アンタゴニストからなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
- 核酸含有サンプルが、血液サンプル、唾液サンプル、または細胞サンプルを含む、請求項1に記載の方法。
- 細胞サンプルが、生検、口腔、または皮膚のスクレーピングもしくはサンプル由来の細胞を含む、請求項7に記載の方法。
- 被験体が、患者の亜集団より選択される、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 患者の亜集団が、メキシコ系アメリカ人亜集団を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記CRHR1、すなわち「GAG」ハプロタイプに関する被験体の遺伝子型が、増幅遺伝子型決定法、インサイチュハイブリダイゼーション技術、DNAアレイ(バイオチップ)分析、および/または直接的なDNAシークエンシング法によって決定される、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 増幅遺伝子型決定法が、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を包含する、請求項9に記載の方法。
- 精神医学的障害の治療に対する被験体の応答性を決定するのに適したキットであって、ここで、該被験体は、うつ病および不安を有すると診断されていて、該キットは、(a)該被験体が、CRHR1の1つ、すなわち「GAG」のハプロタイプについてホモ接合性(ハプロタイプタグ単一ヌクレオチド多型(htSNP)であるrs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)、およびrs242941(配列番号7)についてホモ接合性)であるか否かを決定するための資材;(b)適切な包装材;ならびに、必要に応じて(c)該キットの使用のための教示的資材を含む、キット。
- 資材が、rs1876828(配列番号2)、rs242939(配列番号6)、およびrs242941(配列番号7)のhtSNPに特異的に結合する少なくとも一種の核酸を含む、請求項13に記載のキット。
- htSNPに特異的に結合する核酸が、少なくとも一種のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)プライマーまたはハイブリダイゼーションプローブを含む、請求項14に記載のキット。
- 核酸含有生物学的サンプルを処理するための資材をさらに含む、請求項13に記載のキット。
- 個体における精神医学的障害の治療に対する特異的応答と関連するヌクレオチド多型を決定するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)該個体由来の染色体の17q11−q22のヌクレオチド配列の全てまたは一部をシークエンシングし、該個体由来の17q11−q22配列を他の個体の染色体の17q11−q22配列と比較し、そしてシークエンシングされた17q11−q22配列中のヌクレオチド多型の存在を決定する工程;ならびに、
(b)精神医学的障害の治療に対する該個体の特異的応答を該ヌクレオチド多型の存在または非存在と関連づける工程であって、ここで、必要に応じて、該精神医学的障害の治療は、うつ病および不安の薬物治療である。 - 個体における精神医学的障害の存在と関連するヌクレオチド多型を決定するための方法であって、以下:
(a)該個体由来の染色体の17q11−q22のヌクレオチド配列の全てまたは一部をシークエンシングし、該個体由来の17q11−q22配列を同じ精神医学的障害を有する個体の染色体の17q11−q22配列と比較し、そして同じ精神医学的障害を有する個体間におけるヌクレオチド多型の存在または非存在を決定する工程;ならびに、
(b)該精神医学的障害の診断を該ヌクレオチド多型の存在または非存在に関連づける工程
を包含する方法であって、
ここで、必要に応じて、該精神医学的障害は、うつ病、またはうつ病および不安である、方法。 - 個体におけるヌクレオチド多型を決定することによって該個体における精神医学的障害の存在を診断するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)該個体由来の染色体の17q11−q22のヌクレオチド配列の全てまたは一部をシークエンシングし、該個体由来の17q11−q22配列を同じ精神医学的障害を有する個体の染色体の17q11−q22配列と比較し、そして同じ精神医学的障害を有する個体間におけるヌクレオチド多型の存在または非存在を決定する工程;ならびに、
(b)該ヌクレオチド多型の存在または非存在を精神医学的障害の存在または非存在に関連づける工程であって、ここで、必要に応じて、該精神医学的障害は、うつ病、またはうつ病および不安である。 - 個体において精神医学的障害の治療に対して特異的な応答と関連するコルチコトロピン放出ホルモンレセプター1(CRHR1)のタンパク質または転写物のアイソフォームを決定するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)該個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定し、該個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を同じ精神医学的障害の治療を受けている個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較する工程;ならびに、
(b)該精神医学的障害の治療に対する該個体の応答を、該発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を関連づける工程であって、ここで、必要に応じて、該精神医学的障害の治療は薬物治療である。 - 個体における精神医学的障害の存在と関連するコルチコトロピン放出ホルモンレセプター1(CRHR1)のタンパク質または転写物のアイソフォームを決定するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)該個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定し、該個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を同じ精神医学的障害を有する個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較し、そして同じ精神医学的障害を有する個体間におけるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を決定する工程;ならびに、
(b)該精神医学的障害の診断を該個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在と関連づける工程であって、ここで、必要に応じて、該精神医学的障害はうつ病である。 - 個体において発現されるコルチコトロピン放出ホルモンレセプター1(CRHR1)のタンパク質または転写物のアイソフォームを決定することによって、該個体における精神医学的障害の存在を診断するための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)該個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定し、該個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を同じ精神医学的障害を有する個体において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォームと比較し、そして同じ精神医学的障害を有する個体間において発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を決定する工程;ならびに、
(b)該個体間で発現されるCRHR1のタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在と、精神医学的障害の存在または非存在とを関連づける工程であって、ここで、必要に応じて、該精神医学的障害はうつ病である。 - タンパク質のアイソフォームまたはその転写物のアイソフォームを個体における精神医学的障害の治療に対する特異的応答と関連づけるための方法であって、ここで、該タンパク質は、視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与し、以下の工程を含む方法:
(a)該個体において発現される該タンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定し、該個体において発現される該タンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を同じ神経医学的疾患治療を受けている個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較する工程;ならびに、
(b)該精神医学的障害の治療に対する該個体の応答を該発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在と関連づける工程であって、ここで、必要に応じて、該精神医学的障害の治療は薬物治療であり、
必要に応じて、該視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与するタンパク質は、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)、プロオピオメラノコルチン(POMC)、ステロイドの合成もしくは分解に関与するタンパク質、またはHPA軸経路に関与する転写因子である。 - タンパク質アイソフォームまたはその転写物のアイソフォームを個体における精神医学的障害の存在と関連づける方法であって、ここで、該タンパク質は、視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与し、以下の工程を含む方法:
(a)該個体において発現される該タンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定し、該個体において発現される該タンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を同じ精神医学的障害を有する個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較し、そして該同じ精神医学的障害を有する個体間でタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を決定する工程;ならびに、
(b)該精神医学的障害の診断を該個体において発現される該タンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在と関連づける工程であって、ここで、必要に応じて、該精神医学的障害はうつ病であり、
さらに、必要に応じて、該視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与するタンパク質は、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)、プロオピオメラノコルチン(POMC)、ステロイドの合成もしくは分解に関与するタンパク質、またはHPA軸経路に関与する転写因子である。 - 個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォームを決定することによって該個体における精神医学的障害の存在を診断するための方法であって、ここで、該タンパク質は、視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与し、以下の工程を含む方法:
(a)該個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を決定し、該個体において発現される該タンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)を、同じ精神医学的障害を有する個体において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)と比較し、そして同じ精神医学的障害を有する個体間において発現されるタンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を決定する工程;ならびに、
(b)該個体において発現される該タンパク質または転写物のアイソフォーム(単数もしくは複数)の存在または非存在を、精神医学的障害の存在または非存在と関連づける工程であって、ここで、必要に応じて、該精神医学的障害はうつ病であり、
さらに、必要に応じて、該視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸経路に関与するタンパク質は、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)、プロオピオメラノコルチン(POMC)、ステロイドの合成もしくは分解に関与するタンパク質、またはHPA軸経路に関与する転写因子である。
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