UA121049C2

UA121049C2 - Сіль (s)-камфорсульфонової кислоти s-кетаміну, сіль (r)-камфорсульфонової кислоти s-кетаміну й способи отримання s-кетаміну

Info

Publication number: UA121049C2
Application number: UAA201712292A
Authority: UA
Inventors: Чен І Чень; Чен И Чень; Олівер Фльоґель; Оливер Фльогель; Міхель Юстус; Михель Юстус; Адріан Маурер; Адриан Маурер; Карл РОЙТЕР; Тобіас Штрітматер; Тобиас Штритматер; Тобіас Ведель; Тобиас Ведель
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2015-05-13
Filing date: 2016-05-13
Publication date: 2020-03-25
Also published as: CL2019001066A1; CR20170517A; CN107750245B; IL255433A; PE20180527A1; US20210024461A1; US10815196B2; PH12017502024A1; KR20180008568A; JP6882990B2; EP3294704B1; SA517390322B1; MX2017014473A; BR112017024243B1; IL255433B2; KR102610047B1; BR112017024243A2; ECSP17075386A; WO2016180984A1; CO2017011553A2

Abstract

Винахід стосується солі (S)-камфорсульфонової кислоти S-кетаміну, зокрема моногідратної форми солі (S)-камфорсульфонової кислоти S-кетаміну; і солі (R)-камфорсульфонової кислоти R-кетаміну та їх одержання.

Description

Перехресне посилання на споріднені заявки

Ця заявка заявляє пріоритет щодо попередньої заявки на патент США Мо 62/160,659, поданої 13 травня 2015 р., яку в повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.

Галузь техніки, до якої відноситься винахід

Цей винахід відноситься до способів отримання (5)-кетаміну Цей винахід додатково відноситься до способів виділення 5-кетаміну з рацемічної або енантіомерно збагаченої суміші кетаміну. Цей винахід додатково відноситься до солі (5)-КСК 5-кетаміну, зокрема до моно гідратної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну; і до солі (К)-КСК Е-кетаміну.

Рівень техніки

Кетамін (рацемічна суміш відповідних 5- і К-енантіомерів) є антагоністом ММОА-рецептора, що володіє широким спектром ефектів у людей, включаючи аналгезію, анестезію, галюцинації, дисоціативні ефекти, підвищений кров'яний тиск і розширення бронхів. Кетамін в основному використовується для індукції й підтримання загальної анестезії. Інші види використання включають седативну дію під час проведення інтенсивної терапії, аналгезію (особливо в невідкладній медицині й під час лікування бронхоспазмів). Спостерігалося, що кетамін є ефективним для лікування депресії (особливо у тих пацієнтів, які не відповідали на лікування сучасними антидепресантами). У пацієнтів із великими депресивними розладами кетамін додатково продемонстрував швидку антидепресантну дію, яка тривала протягом декількох годин.

Енантіомер 5-кетамін (або 5-(-)-кетамін або ескетамін) має більш високу активність або афінність щодо рецептора ММА і, таким чином, потенційно дозволяє знизити ефективні дози; він є доступним для медичного застосування під торговою маркою КЕТАМЕЗ5Т 5, і його вводять внутрішньовенно (в/в) або внутрішньом'язово (в/м).

НИООУМА, ТМУ., єї а!. (у патенті ОЕ 2062620 А, опублікованому 15 липня 1971 р.| описали розділення кетаміну з використанням природної І-винної кислоти. Нидута еї а! додатково описують, що спроби розділення кетаміну з використанням камфорсульфонової кислоти (КСК) виявилися невдалими. ЗТЕЇМЕБК К., єї аї. (у патенті ОЕ 19619665 С2, опублікованому 8 березня 2001 р. (еквівалент патенту США Мо 6,040,479)), описують спосіб розділення кетаміну з

Зо використанням розчину І -винної кислоти у воді або суміші води й спирту й/або кетону, етеру або естеру. КО55О, Т., єї а). (у публікації РСТ УМО2001/098265 (еквівалент патентної публікації

США Мо 20030212143 АТ), опублікованій 15 серпня 2002 р.Ї, описали хіральне розділення кетаміну з використанням І -винної кислоти в суміші з розчинника й води.

Залишається необхідність у способі виділення енантіомера 5-кетаміну з рацемічного кетаміну, причому (а) у способі не застосовують хіральну винну кислоту; (Б) спосіб включає від однієї до трьох, переважно від однієї до двох стадій кристалізації (наприклад, для уникнення втрати виходу); (с) спосіб призводить до виходу, який перевищує приблизно 25 9б5; (4) у способі використовуються розчинники, які є нетоксичними й/або не потребують спеціальної обробки; і/або (е) спосіб підходить для великомасштабного або комерційного виробництва.

Суть винаходу

Цей винахід відноситься до способу отримання моногідратної форми солі (5)- камфорсульфонової кислоти З-кетаміну (переважно кристалічної моногідратної форми), сполуки формули (І-КСК) / о

Нм - (5)-КСК

Пе но

СІ (-КСЮ (також відомої під назвою відповідно до номенклатури ІШРАС як (5)-2-(2-хлорфеніл)-2- (метиламоній)циклогексанон (ж)-камфорсульфонату моногідрат), який включає: дм о, / о (5)-КСК Ех " (5)-КСК вода

С СІ реагування кетаміну (переважно рацемічного кетаміну) із (5)-камфорсульфоновою кислотою, яка є відомою сполукою, причому (5)-камфорсульфонова кислота присутня в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 2,0 молярного еквівалента (щодо молів кетаміну); за присутності води; при цьому вода присутня в кількості в діапазоні від приблизно 3,5 95 до приблизно 15 95; в органічному розчиннику; за температури в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником; з отриманням моногідратної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну; де моногідратна форма солі (5)-КСК 5-кетаміну присутня в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 50 95 до приблизно 100 95.

Цей винахід додатково відноситься до способу отримання гідрохлориду 5-кетаміну (також відомого як ескетамін), сполуки формули (І-НСЇ) / о

НМ

Пе " НС

СІ (І-НСВ), який включає наступні стадії: (а) реагування моногідратної форми солі (5)-камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну (наприклад, отриманої, як описано вище) із неорганічною основою; у розчиннику або в суміші розчинників; переважно за присутності води; з отриманням 5-кетаміну у вигляді вільної основи; і (р) реагування вільної основи 5-кетаміну з НС; з отриманням відповідної хлористоводневої солі 5-кетаміну.

Цей винахід відноситься до способу отримання солі (К)-камфорсульфонової кислоти К- кетаміну (переважно кристалічної форми), сполуки формули (1І-КСК) / о

НИ - (В)-КСК

Ф х НО

СІ (П-КСЮ), який включає: ло / о ни НМ (Б)-КСК ще "(КкуКОК дн т х НО вода

С СІ реагування кетаміну (переважно рацемічного кетаміну) із (К)-камфорсульфоновою кислотою, яка є відомою сполукою, причому (К)-камфорсульфонова кислота присутня в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 2,0 молярного еквівалента (щодо молів кетаміну);

Зо за присутності води; при цьому вода присутня в кількості в діапазоні від приблизно 3,5 95 до приблизно 15 95; в органічному розчиннику; за температури в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником; з отриманням суміші продуктів, яка містить сіль (К)-КСК К-кетаміну, переважно у вигляді твердої речовини, більш переважно у вигляді гідрату (наприклад, у вигляді моногідрату), і 5- кетамін; де 5-кетамін залишається в розчині; де сіль (К)-КСК К-кетаміну присутня в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 50 95 до приблизно 100 95.

Цей винахід додатково відноситься до способу отримання гідрохлориду 5-кетаміну (також відомого як ескетамін), сполуки формули (І-НСЇ)

/ о

НМ

Пп ї " НС

СІ (І-НСВ), який включає наступні стадії: стадія 1: / о / о

НМ

(вуКСК ща « (В)-КСК сі 2 хню вода

СІ СІ реагування кетаміну (переважно рацемічного кетаміну) із (К)-камфорсульфоновою кислотою, яка є відомою сполукою, причому (К)-камфорсульфонова кислота присутня в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 2,0 молярного еквівалента (щодо молів кетаміну); за присутності води; при цьому вода присутня в кількості в діапазоні від приблизно 3,5 95 до приблизно 15 95; в органічному розчиннику; за температури в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником; з отриманням суміші продуктів, яка містить сіль (К)-КСК К-кетаміну, переважно у вигляді гідрату (наприклад, у вигляді моногідрату), переважно у вигляді твердої речовини, і 5-кетамін; де 5-кетамін залишається в розчині; і де сіль (К)-КСК К-кетаміну присутня в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 50 95 до приблизно 100 95; стадія 2: фільтрування суміші продуктів (отриманої на стадії 1) з отриманням солі (К)- камфорсульфонової кислоти К-кетаміну у вигляді твердої речовини й фільтрату, який містить 5- кетамін; стадія 3: реагування 5-кетаміну (у фільтраті або, необов'язково, виділеного з фільтрату, наприклад, шляхом реагування з відповідно вибраною неорганічною основою й екстрагування за допомогою відповідно вибраного органічного розчинника) із НСІ; з отриманням відповідної хлористоводневої солі 5-кетаміну.

Цей винахід додатково відноситься до моногідратної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну, переважно кристалічної моногідратної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну, детально описаної нижче.

Цей винахід додатково відноситься до солі (К)-КСК К-кетаміну, переважно кристалічної форми солі (К)-КСК К-кетаміну, детально описаної нижче.

Цей винахід додатково відноситься до продукту, отриманого відповідно до будь-якого зі способів, описаних у цьому документі.

Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і продукт, отриманий відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі. Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, отримана шляхом змішування продукту, отриманого відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, і фармацевтично прийнятного носія. Ілюстрацією винаходу є спосіб отримання фармацевтичної композиції, який включає змішування продукту, отриманого відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, і фармацевтично прийнятного носія.

Прикладами винаходу є способи лікування розладу, опосередкованого стійкою до лікування депресією, які включають введення суб'єктові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості продукту, отриманого відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі.

В одному варіанті втілення цей винахід відноситься до продукту, отриманого відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, призначеного для застосування як лікарського засобу. В іншому варіанті втілення цей винахід відноситься до продукту, отриманого відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, призначеного для застосування в лікуванні стійкої до лікування депресії. В іншому варіанті втілення цей винахід відноситься до композиції, яка містить продукт, отриманий відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, призначеної для застосування в лікуванні стійкої до лікування депресії.

Іншим прикладом цього винаходу є використання продукту, отриманого відповідно до будь- якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, в отриманні лікарського засобу для лікування стійкої до лікування депресії у суб'єкта, який цього потребує. В іншому прикладі цей винахід відноситься до продукту, отриманого відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, призначеного для застосування в способах лікування стійкої до лікування депресії у суб'єкта, який цього потребує.

Короткий опис фігури

На фігурі показано спектри рентгенодифракційного аналізу порошку (рХКО) для ілюстративного зразка кристалічної моногідратної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну.

Детальний опис винаходу

Цей винахід відноситься до способу (-ів) отримання 5-кетаміну, гідрохлориду 5-кетаміну, 5- кетамінесіль (5)-КСК (солі (5)-КСК 5-кетаміну) і моногідратної (переважно кристалічної) форми 5-кетамінесіль (5)-КСК. Цей винахід відноситься до способу (-ів) отримання К-кетамінесіль (К)-

КСК (солі (К)-КСК К-кетаміну), переважно кристалічної форми К-кетамінесіль (К)-КСК. Цей винахід додатково відноситься до способу (-ів) виділення 5-кетаміну з рацемічної (або енантіомерно збагаченої суміші) кетаміну.

Цей винахід додатково відноситься до солі (5)-КСК 5-кетаміну, переважно моногідратної солі (5)-КСК 5-кетаміну, більш переважно кристалічної моногідратної солі (5)-КСК 5-кетаміну.

Цей винахід додатково відноситься до солі (К)-КСК К-кетаміну, переважно кристалічної солі (К)-

КСК К-кетаміну. Цей винахід додатково відноситься до будь-якої солі КСК, описаної в цьому документі.

У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "кетамін" означає рацемічну або енантіомерно збагачену суміш кетаміну, сполуку наведеної нижче структури / о

НМ

Ж

СІ також відому як 2-(2-хлорфеніл)-2-(метиламіно)циклогексанон. У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "енантіомерно збагачена суміш" означає суміш відповідних (5)- і (К)-

Зо енантіомерів, у якій один із вказаних енантіомерів присутній у енантіомерному надлишку, що перевищує приблизно 50 95, переважно присутній у енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 5095 до приблизно 9595 або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 75 95 до приблизно 95 95.

В одному варіанті втілення цього винаходу кетамін є рацемічним. В іншому варіанті втілення цього винаходу кетамін являє собою енантіомерно збагачену суміш, у якій (5)- або (К)- енантіомер присутній у енантіомерному надлишку, що перевищує приблизно 50 95, переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 50 956 до приблизно 99 95 або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, наприклад у енантіомерному надлишку приблизно 51 95, 55 96, 60 о, 60 95, 65 90, 70 Уо, 75 Ую, 80 У, 85 У, 90 95, 90,5 У, 91 У, 91,5 У, 92 У, 92,5 Ус, 93 У, 93,5 95, 94 95, 94,5 95, 95 95, 95,5 У, 96 95, 96,5 90, 97 95, 97,5 Ую, 98 95, 98,5 90 або 99 95.

У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "З-кетамін" означає (5)-енантіомер кетаміну у вигляді вільної основи, сполуку формули (І) / о

НМ

СУ

Сі (), також відому як (5)-2-(2-хлорфеніл)-2-(метиламіно)циклогексанон. В одному варіанті втілення 5-кетамін присутній у енантіомерному надлишку, що перевищує приблизно 50 95, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно в енантіомерному надлишку, що перевищує приблизно 7595, більш переважно в енантіомерному надлишку, що перевищує приблизно 85 95, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 90 95 до приблизно 100 95 або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 95 95 до приблизно 99 95, наприклад, в енантіомерному надлишку приблизно 90 95, 90,5 95, 91 9, 91,5 9, 92 95, 92,5 9, 93 95, 93,5 95, 94 У, 94,5 95, 9595, 95,5 90, 96 95, 96,5 95, 97 95, 97,5 96, 98 95, 98,1 У5, 98,2 Ую, 98,3 95, 98,4 95, 98,5 95, 98,6 95, 98,7 Усю, 98,8 Ус, 98,9 95, 99 95, 99,1 Ую, 99,2 5, 99,3 ув, 99,4 ув, 99,5 95, 99,6 95, 99,7 95, 99,8 95, 99,9 95 або 100 95.

У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "ескетамін" означає сіль хлористоводневої кислоти (5)-енантіомера кетаміну, сполуку формули (І-НСЇ) / о

НМ

Пе

Оу - НС

СІ (І-НСВ), також відому як гідрохлорид (5)-2-(2-хлорфеніл)-2-(метиламіно)циклогексанону.

У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "К-кетамін" означає (К)-енантіомер кетаміну у вигляді вільної основи, сполуку формули (ІЇ) / о

СУ

СІ (1), також відому як (К)-2-(2-хлорфеніл)-2-(метиламіно)циклогексанон. В одному варіанті втілення К-кетамін присутній у енантіомерному надлишку, що перевищує приблизно 50 95, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно в енантіомерному надлишку, що перевищує приблизно 7595, більш переважно в енантіомерному надлишку, що перевищує приблизно 85 95, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 90 95 до приблизно 100 95 або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 95 95 до приблизно 99 95, наприклад у енантіомерному надлишку приблизно 90 95, 90,5 95, 91 9, 91,5 9, 92 95, 92,5 9, 93 95, 93,5 95, 94 У, 94,5 95, 9595, 95,5 90, 96 95, 96,5 95, 97 95, 97,5 96, 98 95, 98,1 У5, 98,2 Ую, 98,3 95, 98,4 95, 98,5 95, 98,6 95, 98,7 Усю, 98,8 Ус, 98,9 95, 99 95, 99,1 Ую, 99,2 5, 99,3 ув, 99,4 ув, 99,5 95, 99,6 95, 99,7 95, 99,8 95, 99,9 95 або 100 95.

У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "5-КСК" означає (ї-)-камфорсульфонову кислоту, також відому як (15, 4К)-камфорсульфонова кислота. У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "К-КСК" означає (-)У-камфорсульфонову кислоту, також відому як (1К, 45)- камфорсульфонова кислота. (Камфорсульфонова кислота також відома під назвою відповідно

Зо до номенклатури ІШРАС як (7,7-диметил-2-оксобіцикло(|2.2.1|)гептан-1-ілуметансульфонова кислота.)

В одному варіанті втілення цей винахід відноситься до способів лікування стійкої до лікування або резистентної до лікування депресії, у яких продукт, отриманий відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, вводять у розмірі дози в діапазоні від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно від приблизно 0,01 мг до приблизно 500 мг або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно від приблизно 0,1 мг до приблизно 250 мг або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах. В іншому варіанті втілення цей винахід відноситься до способів лікування стійкої до лікування або резистентної до лікування депресії, у яких продукт, отриманий відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, вводять у розмірі дози в діапазоні від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг, переважно вибирають із групи, що складається з 0,01 мг, 0,025 мг, 0,05 мг, 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг і 500 мг.

У цьому документі позначенняє"» означає наявність стереогенного центру.

У випадках, коли сполуки за цим винаходом мають принаймні один хіральний центр, вони можуть відповідно існувати у вигляді енантіомерів. Коли сполуки мають два або більше хіральних центрів, вони можуть додатково існувати у вигляді діастереомерів. Слід розуміти, що всі такі ізомери і їх суміші охоплюються рамками цього винаходу. Переважно там, де сполука присутня у вигляді енантіомера, цей енантіомер присутній у енантіомерному надлишку, який перевищує або дорівнює приблизно 80 95, більш переважно в енантіомерному надлишку, який перевищує або дорівнює приблизно 90 956, ще більш переважно в енантіомерному надлишку, який перевищує або дорівнює приблизно 9595, ще більш переважно в енантіомерному надлишку, який перевищує або дорівнює приблизно 9895, найбільш переважно в енантіомерному надлишку, який перевищує або дорівнює приблизно 99 95. Так само там, де сполука присутня у вигляді діастереомеру, цей діастереомер присутній у діастереомерному надлишку, який перевищує або дорівнює приблизно 8095, більш переважно в діастереомерному надлишку, який перевищує або дорівнює приблизно 9095, ще більш переважно в діастереомерному надлишку, який перевищує або дорівнює приблизно 95 95, ще більш переважно в діастереомерному надлишку, який перевищує або дорівнює приблизно 9895, найбільш переважно в діастереомерному надлишку, який перевищує або дорівнює приблизно 99 95.

Крім того, передбачається, що в об'ємі цього винаходу будь-який елемент, зокрема, коли згадується у зв'язку зі сполукою формули (І), включає всі ізотопи й ізотопні суміші вказаного елемента, природні або отримані синтетичним шляхом, у формі, що поширена в природі, або в ізотопно-збагаченій формі. Наприклад, у рамки посилання на водень включені "Н, 2Н (0) і ЗН (Т).

Так само у рамки посилання на вуглець і кисень включені, відповідно 120, 1960 і 146 ї 160 і 180,

Ізотопи можуть бути радіоактивними або нерадіоактивними. Мічені радіоактивним ізотопом сполуки формули (І) можуть містити радіоактивний ізотоп, вибраний із групи, що складається з

ЗН, "о, 8, 1221, 128), т25|, 191, 75Ву, "5Ву, 77Вг і 82Вг. Переважно радіоактивний ізотоп вибирають із групи, що складається з ЗН, "С і8г,

У цьому описі, зокрема в схемах і прикладах, використано наведені нижче абревіатури циМЕ 0000 | - |циклопентилметиловийетер.//:///:(1С/С:/«3/ 3: К 5777

ССЗ БІ тя енер

КК . й 7,7-диметил-2-оксобіцикло|2.2.1|гептан-1-іл)уметансульфонова кислота)

ДдХМо 00000000 | - |дихлорхметан////////111111111111ссСсСсСсСсС

ДМФА 00000 | - |МоМодиметилформамд.//://77сСсС дМоеО 000000 | - |диметилсульфоксид./://СССССсСсС деко 00000000 | - |динамічнасканувальнакалориметрія.://.///://:(К4ОИСССС1С депо 00000 | - |динамічнасорбціяпарів.//://./:(К5К8/СС:(К«ИОССССССССССС:/3/:(ИКНИ./С(СИІ е.н.абобе.н. | - |(енантіомернийнадлишок./-/://./:/:НСС:(К/ОИЇ//С/ССССССсС1С

СНЯяМР 000 | - ядерний магнітнийрезонанснаядрахводню.д/-:/:|/ ///сС:(//:И8бСС:ЗИО мМеоно 00 | - метанол.

МЕКО 000 | - |метилетилеетон.////////7777777777111111111111111111111111сСсС 2-Ме-тгФ | - |г-метилтетрагдрофуран.//:/ с: /КбЛССССССССС(/Ї

МРО 000000 | - Їматочнийрозчин/////////7777777777771111111111111111111сСсС 2-РІОНабо!РА | - |2-пропанол(зопропанол)./:////:- с: Кб/С(СД рХВО 0000 | - |рентгенодифракційнийаналзпорошку.їд /-::/ сш еВ 00000000 | - Іббвідноснотвологостід///-/-/7777777771111111с1С

Кто | - Ікімнатнатемпературда.ї/////:К/СС:(/«//://СС:(/////: СУ"

ТБМЕабо МТБЕ| - |трет-бутилметиловийетер.//./://///: СОС: «4 теме іш

ТГА-ІЧПФ ' перетворенням Фур'є тгФо | - Ітетрагдрофурано/////////////777777777СССсСсС (об. об. | - |співвідношенняоб'ємоб'єм.д/://::/:(и///:/: у ос

У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "виділена форма" означає, що сполука присутня у формі, яка відокремлена від будь-якої суміші твердих речовин з іншою (-ими) сполукою (-ами), системи розчинників або біологічного середовища. В одному варіанті втілення

Зо цього винаходу продукт, отриманий відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, присутній у виділеній формі. В іншому варіанті втілення сіль (5)-КСК 5-кетаміну, переважно моногідратна форма солі (5)-КОК 5-кетаміну, більш переважно кристалічна моногідратна форма солі (5)-КСК 5-кетаміну, присутня у виділеній формі. В іншому варіанті втілення сіль (К)-КСК К-кетаміну, переважно кристалічна форма солі (К)-КСК К-кетаміну, присутня у виділеній формі.

У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "по суті чиста форма" означає, що молярний відсоток домішок у виділеній сполуці становить менше ніж приблизно 5 молярних відсотків, переважно менше ніж приблизно 2 молярні відсотки, більш переважно менше ніж приблизно 0,5 молярного відсотка, найпереважніше менше ніж приблизно 0,1 молярного відсотка. В одному варіанті втілення цього винаходу продукт, отриманий відповідно до будь- якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, присутній у по суті чистій формі. В іншому варіанті втілення сіль (5)-КСК 5-кетаміну, переважно моногідратна форма солі (5)-КСК 5- кетаміну, більш переважно кристалічна моногідратна форма солі (5)-КСК 5-кетаміну, присутня у по суті чистій формі. В іншому варіанті втілення сіль (К)-КСК К-кетаміну, переважно кристалічна форма солі (К)-КСК К-кетаміну присутня у по суті чистій формі.

У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "по суті не містить відповідної (-их) сольової (-их) форми (форм)», використовуваний для опису сполуки формули (І), означає, що молярний відсоток відповідної (-их) сольової (-их) форми (форм) у виділеній основі формули (І) становить менше ніж приблизно 5 молярних відсотків, переважно менше ніж приблизно 2 молярні відсотки, більш переважно менше ніж приблизно 0,5 молярного відсотка, найпереважніше менше ніж приблизно 0,1 молярного відсотка. В одному варіанті втілення цього винаходу продукт, отриманий відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, присутній у формі, яка по суті не містить відповідної (-их) сольової (-их) форми (форм). В іншому варіанті втілення сіль (5)-КСК 5-кетаміну, переважно моногідратна форма солі (5)-КСК 5-кетаміну, більш переважно кристалічна моногідратна форма солі (5)-КСК 5-кетаміну, присутня у формі, яка по суті не містить відповідної (-их) сольової (-их) форми (форм). В іншому варіанті втілення сіль (К)-КСК К-кетаміну, переважно кристалічна форма солі (К)-КСК К- кетаміну присутня у формі, яка по суті не містить відповідної (-их) сольової (-их) форми (форм).

У цьому документі термін "стійка до лікування або резистентна до лікування депресія" і скорочення ТКО визначається як великий депресивний розлад, який не відповідає на адекватні курси, що включають щонайменше два антидепресанти, переважно два або більше антидепресантів, більш переважно від двох до трьох антидепресантів.

Фахівцеві в цій галузі буде зрозуміло, що невдачу відповіді на адекватний курс даного антидепресанту можна визначити ретроспективно або перспективно. В одному варіанті втілення

Зо принаймні одну невдачу відповіді на адекватний курс антидепресанту визначають перспективно. В іншому варіанті втілення принаймні дві невдачі відповіді на адекватний курс антидепресанту визначають перспективно. В іншому варіанті втілення принаймні одну невдачу відповіді на адекватний курс антидепресанту визначають ретроспективно. В іншому варіанті втілення принаймні дві невдачі відповіді на адекватний курс антидепресанту визначають ретроспективно.

У цьому документі, якщо не вказано інше, терміни "лікувати", "лікування" тощо включають лікування та догляд за суб'єктом або пацієнтом (переважно ссавцем, більш переважно людиною) з метою боротьби з захворюванням, станом або порушенням, і включає введення сполуки цього винаходу, щоб запобігти початку прояву симптомів або ускладнень, полегшити симптоми або ускладнення, усунути захворювання, стан або порушення.

Якщо не вказано інше, у цьому документі термін "профілактика" включає (а) зменшення частоти одного або більше симптомів; (б) зменшення тяжкості одного або більше симптомів; (с) затримку або запобігання розвитку додаткових симптомів; і/або (а) затримку або запобігання розвитку порушення або стану.

Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що там, де цей винахід відноситься до способів профілактики, суб'єкт, який цього потребує (тобто суб'єкт, який потребує профілактики), включає будь-якого суб'єкта або будь-якого пацієнта (переважно ссавця, більш переважно людину), який переніс або у якого спостерігався принаймні один симптом порушення, захворювання або стану, що потребує профілактики. Суб'єкт, який цього потребує, може, крім того, бути суб'єктом (переважно ссавцем, більш переважно людиною), який не переніс будь-які симптоми порушення, захворювання або стану, що потребує профілактики, але які були визнані лікарем, клініцистом або іншим медичним працівником такими, що мають ризик розвитку вказаного порушення, захворювання або стану. Наприклад, може вважатися, що у суб'єкта є ризик розвитку порушення, захворювання або стану (ії, отже, він потребує профілактики або профілактичного лікування), що витікає з історії хвороби суб'єкта, включаючи, серед іншого, сімейний анамнез, схильність, існуючі (супутні) порушення або стани, генетичне тестування тощо.

Термін "суб'єкт" у цьому документі стосується тварини, переважно ссавця, найпереважніше людини, яка є об'єктом лікування, спостереження або дослідження. Переважно суб'єкт переніс ілабо у нього проявився щонайменше один симптом захворювання або порушення, що потребує лікування й/або профілактики.

Термін "терапевтично ефективна кількість" у цьому документі означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну відповідь у тканинній системі тварини або людини, очікувану дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, яка включає полегшення симптомів захворювання або порушення, що лікується.

Оптимальні дози для введення можуть бути легко визначені фахівцями в цій галузі, і вони будуть змінюватися залежно від конкретної використовуваної сполуки або сполук, способу введення, ефективності препарату та ступеня прогресування захворювання. Крім того, чинники, пов'язані з конкретним пацієнтом, що підлягає лікуванню, які включають стать, вік пацієнта, його масу тіла, режим харчування, час введення й супутні захворювання, призведуть до необхідності коригування дози.

Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що як дослідження іп мімо, так і дослідження іп мйго з використанням відповідних, відомих і загальноприйнятих клітинних і тваринних моделей прогнозують здатність досліджуваної сполуки до лікування або профілактики зазначених порушень.

Фахівцеві в цій галузі буде додатково зрозуміло, що клінічні випробування за участі людини, включаючи випробування "спочатку за участі людини", випробування дослідження з метою визначення оптимальної дози й ефективності у здорових пацієнтів і/або тих, хто страждає на зазначене порушення, можуть бути завершені відповідно до способів, добре відомих у клінічній і медичній сферах.

Термін "композиція" у цьому документі означає продукт, що містить визначені інгредієнти у визначених кількостях, а також будь-який продукт, який можна безпосередньо або опосередковано отримати з комбінацій визначених інгредієнтів у визначених кількостях.

Для більш короткого опису деякі з кількісних виразів, представлених у цьому документі, не визначені в поєднанні з терміном "приблизно". Необхідно розуміти, що незалежно від того, чи використовується термін "приблизно" однозначно чи ні, кожна кількість, наведена в цьому описі, означає посилання на фактично наведене значення, і вона також означає наближення до такого наведеного значення, про яке можна зробити висновок на основі звичайної кваліфікації в цій

Зо галузі включаючи наближення, отримані з використанням експериментальних умов і/або кількісних визначень такого наведеного значення.

Для більш короткого опису деякі з кількісних виразів, представлених у цьому документі, наводяться в діапазоні від приблизно кількості Х до приблизно кількості У. Необхідно розуміти, що при наведенні діапазону діапазон не обмежується наведеними верхньою і нижньою межами, а включає в себе повний діапазон від приблизно кількості Х до приблизно кількості ХУ або будь- яку кількість або наведений діапазон.

Там, де в наведених в цьому документі виразах енантіомерного надлишку зазначено, що 95 е. н. перевищує приблизно Х 95, розуміють, що вказаний вираз означає діапазон енантіомерного надлишку від значення, що перевищує приблизно Х 95, до приблизно 100 95 або будь-яку кількість або діапазон у цих межах.

Приклади відповідних розчинників, основ, температури реакції та інших параметрів реакції і компонентів наведені в детальному описі, наведеному нижче в цьому документі. Фахівцям у цій галузі буде також зрозуміло, що перелік зазначених прикладів не призначений і не повинен бути витлумачений як обмежуючий будь-яким чином винахід, викладений у формулі винаходу, яка наведена нижче.

Як більш докладно представлено в цьому описі, терміни, такі як "реагування" і "той, що прореагував", використовуються в цьому документі щодо хімічної сполуки, яка являє собою будь-яку з наступних: (а) фактично наведена форма такої хімічної сполуки, і (б) будь-яка з форм такої хімічної сполуки в середовищі, у якому розглядається ця сполука при згадуванні.

Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що, якщо не вказано інше, стадія реакції виконується у відповідних умовах, відповідно до відомих способів для одержання бажаного продукту.

Фахівцеві в цій галузі буде додатково зрозуміло, що в описі й формулі винаходу, представлених у цьому документі, у якому реагент або клас/гтип реагенту (наприклад, основа, розчинники тощо) наводяться в більше ніж одній стадії процесу, окремі реагенти незалежно вибирають для кожної стадії реакції, ії вони можуть бути однаковими або різними. Наприклад, якщо в двох стадіях процесу як реагент наведено органічну або неорганічну основу, то органічна або неорганічна основа, вибрана для першої стадії, може бути тією ж самою або відрізнятися від органічної або неорганічної основи, яку використовують на другій стадії. Крім того, фахівцям у цій галузі буде також зрозуміло, що, якщо стадія реакції цього винаходу може проводитися в різних 60 розчинниках або системах розчинників, зазначена стадія реакції може також проводитися в суміші відповідних розчинників або систем розчинників. Фахівцеві в цій галузі буде додатково зрозуміло, що там, де дві послідовні стадії реакції або способу проводять без виділення проміжного продукту (тобто продукту першої з двох послідовних стадій реакції або способу), зазначені перша й друга стадії реакції або способу можуть проводитися в одному й тому ж розчиннику або системі розчинників; або, альтернативно, їх можна проводити в різних розчинниках або системах розчинників після заміни розчинника, яку можна виконувати відповідно до будь-яких відомих способів.

Фахівцеві в цій галузі буде додатково зрозуміло, що стадії (-ям) реакції або способу, описаного (або заявленого) у цьому документі, дають можливість продовжуватися протягом достатнього періоду часу до завершення реакції, що визначають будь-яким способом, відомим фахівцям у цій галузі, наприклад за допомогою хроматографії (наприклад, ВЕРХ). У контексті цього документа "завершена стадія реакції або способу" означає, що реакційна суміш містить значно зменшену кількість вихідного (-их) матеріалу (-ів)у/уреагенту (-ів) і значно зменшену кількість бажаного (-их) продукту (-ів) порівняно з кількостями кожної з цих речовин на початку реакції.

Метод хіральної ВЕРХ у порівнянні зі стандартом можна використовувати для визначення відсотка енантіомерного надлишку (95 е. н.). Енантіомерний надлишок може бути розрахований наступним чином:

КАмоль - моль) / (Кмоль ж Змоль))| Х 100 9», де Кмоль і моль являють собою молярні частки К і 5 у суміші таким чином, що Кмоль

Змоль - 1. Енантіомерний надлишок можна також розрахувати за питомого обертання бажаного енантіомера й отриманої суміші наступним чином: е. н. - Фа - оБб51) / (а - тах)) Х 100.

Для застосування в медицині солі сполук цього винаходу відносяться до нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей". Однак для отримання сполук за цим винаходом або їхніх фармацевтично прийнятних солей можливе використання інших солей. Відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук включають кислотно-адитивні солі, які можуть бути отримані, наприклад, змішуванням розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова

Зо кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, карбонова кислота або фосфорна кислота. Крім того, коли сполуки винаходу містять кислотний залишок, їхні відповідні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад солі кальцію або магнію; а також солі, утворені з відповідними органічними лігандами, наприклад солі четвертинного амонію. Таким чином, ілюстративні фармацевтично прийнятні солі включають, серед іншого, наступні: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, амонійна сіль М-метилглюкаміну, олеат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетйодид і валерат.

Ілюстративні кислоти, які можна використовувати для отримання фармацевтично прийнятних солей, включають, серед іншого, наступні: кислоти, що включають оцтову кислоту, 2,2-дихлороцтову кислоту, ацильовані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, І -аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4- ацетамідобензойну кислоту, (ї)-камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, (ж)-(15)- камфор-10-сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2- дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту,

О-глюконову кислоту, О-глюкуронову кислоту, І-глутамінову кислоту, а-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, ()-Ї - молочну кислоту, (ж5)-ОЇ -молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-Ї- яблучну кислоту, малонову кислоту, (ж)-ОЇ-мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, фосфорну кислоту, І -піроглутамінову кислоту, бо саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту,

бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (ж)-І -винну кислоту, тіоціанову кислоту, пара-толуолсульфонову кислоту й ундециленову кислоту.

Ілюстративні основи, які можна використовувати для отримання фармацевтично прийнятних солей, включають, серед іншого, наступні: основи, що включають аміак, І -аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)-етанол, етаноламін, етилендіамін, М-метилглюкамін, гідрабамін, 1Н-імідазол, І -лізин, гідроксид магнію, 4-(2-гідроксіетил)-морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксіетил)-піролідин, вторинний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку.

Розділення кетаміну (загальні способи)

Цей винахід відноситься до способу розділення кетаміну на його енантіомери й, зокрема, до способів отримання солі (5)-КСК 5-кетаміну й солі НСІ 5-кетаміну, як детальніше наведено нижче на схемі 1. що о; / о (5)-КСК Ще ; - (5)-КОК

Р Но вода

СІ СІ

/ 9 / о

НК Ще те в Мине стр Ше

СІ СІ

Схема 1

Відповідно кетамін (переважно рацемічний кетамін) реагує з (5)-камфорсульфоновою кислотою (також відомою як (4)-КСК або 5-КСК)), яка є відомою сполукою; де (5)-КСК присутня в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 2,0 молярного еквівалента (відносно кількості кетаміну) або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно в кількості в діапазоні від приблизно 0,75 до приблизно 1,2 молярного еквівалента, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 0,9 до приблизно 1,1 молярного еквівалента, більш переважно в кількості приблизно 1 молярний еквівалент; - за присутності води; де вода присутня в кількості в діапазоні від приблизно 3,595 до приблизно 15 95 (у розрахунку на масу розчинника) або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно в кількості в діапазоні від приблизно 3,896 до приблизно 11 95, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 5 95 до приблизно 10 95, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 6 95 до приблизно 8 95 (наприклад, приблизно 6,7 Ос); - у відповідно вибраному органічному розчиннику, такому як відповідно вибраний етер (наприклад, циклічний етер) такий як ТГФ, 2-метил-ТГФ тощо, або відповідно вибраний кетон, такий як метилетилкетон, ацетон, метилізобутилкетон тощо, переважно метилетилкетон або 2- метил-ТГФ, більш переважно 2-метил-ТГФф; за температури в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником або будь-якої температури або діапазону в цих межах, переважно за температури в діапазоні від приблизно 30 "С до приблизно 100 "С, більш переважно за температури в діапазоні від приблизно 50 "С до приблизно 80 "С (наприклад, за приблизно 70 "С, за приблизно 75 "С, за приблизно 80 "С, за приблизно 100 С); - 3 отриманням моногідратної солі (5)-КСК 5-кетаміну, переважно у вигляді твердої речовини, більш переважно у вигляді кристалічної твердої речовини; де моногідратна сіль (5)-

КСК 5-кетаміну переважно присутня в енантіомерному надлишку, що перевищує приблизно 95, переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 50 95 до приблизно 100 95 або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 75595 до приблизно 10095, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 8095 до приблизно 100 95, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 90 95 до приблизно 100 95, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 98 95 до приблизно 100 95. В одному прикладі моногідратну сіль (5)-КСК 5-кетаміну отримують в енантіомерному надлишку, що перевищує або дорівнює приблизно 90 95. В іншому прикладі моногідратну сіль (5)-КСК 5-кетаміну отримують в енантіомерному надлишку, що перевищує або дорівнює приблизно 96 95.

Переважно моногідратну сіль (5)-КСК 5-кетаміну виділяють за допомогою відомих способів, наприклад шляхом фільтрації.

Фахівцеві в цій галузі буде зрозуміло, що суміш продуктів, отримана в наведеній вище реакції кетаміну з (5)-КСК міститиме моногідратну сіль (5)-КСК 5-кетаміну (у вигляді осаду або суспензії) і К-кетамін (протонований, у розчині). Крім того, фахівцеві в цій галузі буде зрозуміло, що після фільтрації моногідратної солі (5)-КСК 5-кетаміну маточний розчин або фільтрат міститиме енантіомерно збагачений К-кетамін.

Моногідратну сіль (5)-КСК З-кетаміну необов'язково перекристалізують відповідно до відомих способів із відповідно вибраного розчинника або суміші розчинників (наприклад, із ТГФ, метилетилкетону або суміші ТГФ і води), переважно за присутності води (або в суміші з нею).

Моногідратна сіль (5)-КСК З-кетаміну додатково необов'язково реагує з відповідно вибраною основою, переважно неорганічною основою, такою як К»2СОз, МагСбОз, Мансоз,

Маон, Кон тощо, переважно КгСОз; де основа переважно присутня в кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 10 молярних еквівалентів (щодо молів моногідратної солі (5)-КСК о5-кетаміну), переважно в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 5,0 молярного еквівалента, більш переважно в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 2,0 молярного еквівалента (наприклад, приблизно 1,2 молярного еквівалента); у відповідно вибраному розчиннику, такому як ізопропілацетат, етилацетат, толуол тощо, переважно ізопропілацетат; переважно в розчиннику, який не змішується з водою; з отриманням відповідного 5-кетаміну у вигляді вільної основи. Фахівцеві в цій галузі буде зрозуміло, що енантіомерний надлишок основи 5-кетаміну буде приблизно дорівнювати енантіомерному надлишку моногідратної солі (5)-КСК 5-кетаміну, оскільки очікується, що

Зо реакція з неорганічною основою не вплине на стереоцентр (наприклад, не призведе до рацемізації в стереоцентрі).

Переважно вільну основу 5-кетаміну виділяють відповідно до відомих способів, наприклад шляхом фільтрації.

Вільна основа 5-кетаміну додатково необов'язково реагує відповідно до відомих способів з відповідно вибраною кислотою, такою як НСІ (наприклад, газоподібна НС), з отриманням відповідної кислотно-адитивної солі, переважно відповідної хлористоводневої солі. Фахівцеві в цій галузі буде зрозуміло, що енантіомерний надлишок солі 5-кетаміну, переважно хлористоводневої солі 5-кетаміну, буде приблизно дорівнювати або перевищувати енантіомерний надлишок 5-кетаміну, оскільки очікується, що реакція з відповідно вибраною кислотою не вплине на стереоцентр (наприклад, не призведе до рацемізації в стереоцентрі).

В одному варіанті втілення цього винаходу вільна основа 5-кетаміну реагує з кислотою, переважно НОСІ, де кількість кислоти знаходиться в діапазоні від приблизно 0,8 до приблизно 5,0 молярного еквівалента (щодо молів основи 5-кетаміну), більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 3,0 молярного еквівалента, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 1,5 молярного еквівалента (наприклад, приблизно 1,2 молярного еквівалента).

Цей винахід додатково відноситься до способу розділення кетаміну на його енантіомери й, зокрема, до способу отримання солі (К)-КСК К-кетаміну й солі НСІ 5-кетаміну, як детальніше наведено нижче на схемі 2.

/ о

НМ

(Г-КеК СІ и М нн ок вода Ж / о

СІ НМ

Се

СІ

/ о / 9

НН сс р Пе

С СІ

Схема 2

Відповідно кетамін (переважно рацемічний кетамін) реагує з (К)-камфорсульфоновою кислотою (також відомою як (-)-КСК або Б-КСК)), яка є відомою сполукою; де (К)-КСК присутня в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 2,0 молярного еквівалента (відносно кількості кетаміну) або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно в кількості в діапазоні від приблизно 0,75 до приблизно 1,5 молярного еквівалента, наприклад у кількості приблизно 1,0 молярного еквівалента; - за присутності води; де вода присутня в кількості в діапазоні від приблизно 3,5 95 до приблизно 15 95 (у розрахунку на масу розчинника) або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно в кількості в діапазоні від приблизно 7,5 95 до приблизно 12,5 95, наприклад у кількості приблизно 9 95; - у відповідно вибраному органічному розчиннику, такому як відповідно вибраний етер (наприклад, циклічний етер), такий як ТГФ, 2-метил-ТГФ тощо, або відповідно вибраний кетон, такий як метилетилкетон, ацетон, метилізобутилкетон тощо, переважно метилетилкетон або 2- метил-ТГФ, більш переважно 2-метил-ТГФф; за температури в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником або будь-якої температури або діапазону в цих межах, переважно за температури в діапазоні від приблизно 30 "С до приблизно 100 "С; - з отриманням суміші продуктів, яка містить: (а) відповідну сіль (К)-КСК К-кетаміну, переважно у вигляді гідрату (наприклад, у вигляді моногідрату), переважно у вигляді твердої речовини, більш переважно у вигляді кристалічної твердої речовини (наприклад, у вигляді осаду); де сіль (К)-КСК К-кетаміну переважно присутня в енантіомерному надлишку, що перевищує приблизно 50 95, переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 50 95 до приблизно 100 95 або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 75 95 до приблизно 100 95, більш переважно в енантіомерному надлишку приблизно 96 95, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 98 95 до приблизно 100 965; і

Зо (Б) 5-кетамін; де 5-кетамін залишається в розчині; де 5-кетамін переважно присутній у енантіомерному надлишку, що перевищує приблизно 5095, переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 50 95 до приблизно 100 95 або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 75 95 до приблизно 100 95, більш переважно в енантіомерному надлишку приблизно 96 95, більш переважно в енантіомерному надлишку в діапазоні від приблизно 98 95 до приблизно 100 95.

Хоча це не слід розглядати як обмеження або відмінну характеристику, теоретично передбачається, що 5-кетамін, який залишається в розчині в описаній вище суміші продуктів,

може бути присутнім у формі протонованої основи (протонованої будь-яким надлишком присутньої (К)-КСК).

Переважно сіль (К)-КСК К-кетаміну виділяють відповідно до відомих способів, наприклад шляхом фільтрації. Фахівцеві в цій галузі буде зрозуміло, що в результаті фільтрації суміші продуктів отримують сіль (К)-КСК К-кетаміну у вигляді твердої речовини й фільтрат або маточний розчин, який містить 5-кетамін.

Потім із фільтрату або маточного розчину додатково необов'язково виділяють 5-кетамін (відповідно до відомих способів, наприклад шляхом проведення реакції з відповідно вибраною неорганічною основою, такою як К»2СОз, Маг6СбОз, МанНСОз, Маон, Кон тощо й додаткового екстрагування з використанням відповідно вибраного органічного розчинника, переважно органічного розчинника, який не змішується з водою, такого як 2-метил-ТГФ, ізопропілацетат тощо, переважно ізопропілацетат) і/або проводять реакцію (відповідно до відомих способів) з відповідно вибраною кислотою, такою як НСІ (наприклад, газоподібна НС), з отриманням відповідної кислотно-адитивної солі, переважно відповідної хлористоводневої солі. Фахівцеві в цій галузі буде зрозуміло, що енантіомерний надлишок солі 5-кетаміну, переважно хлористоводневої солі 5-кетаміну, буде приблизно дорівнювати або перевищувати енантіомерний надлишок 5-кетаміну, оскільки очікується, що реакція з відповідно вибраною кислотою не вплине на стереоцентр (наприклад, не призведе до рацемізації в стереоцентрі).

В одному варіанті втілення цього винаходу 5-кетамін реагує з кислотою, переважно НОСІЇ, де кількість кислоти знаходиться в діапазоні від приблизно 0,8 до приблизно 5,0 молярного еквівалента (щодо молів основи 5-кетаміну), більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 3,0 молярного еквівалента, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 1,5 молярного еквівалента (наприклад, приблизно 1,2 молярного еквівалента).

Кристалічні форми

Характеристики кристалічних форм цього винаходу, наприклад моногідратної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну, можна визначити, наприклад, за допомогою рентгенодифракційного аналізу порошку (рХКкО), ТГА-ІЧПФ, ДСК, ДСП, аналізу за методом Карла Фішера, обертання площини поляризації світла й інших відомих способів визначення фізичних властивостей твердої

Зо речовини або кристала.

Дифрактограми рентгенодифракційного аналізу порошку (дифракційні спектри, рХКО), наведені в цьому винаході, вимірювали на рентгенівському дифрактометрі з використанням випромінення СиКа. Розмелений зразок завантажували у звичайний тримач рентгенівського дифрактометра. Діапазон сканування зразків становив від З до 40728 із розміром кроку 0,01728 ії часом на крок 5,0 секунди. Напруга й сила струму приладу становили 40 кВ і 30 мА.

Проводили вимірювання за допомогою термогравіметричного аналізу -- інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є (ТГА-ІЧПФ), для вимірювань використовували прилад

Меї25спе Тпепто-Місгораїапсе То209 у комбінації зі спектрометром ВгиКег ЕТ-ІВ Зресіготеїег

Месіог 22 (алюмінієвий тигель із мікроотвором, атмосфера азоту й сканування за температури від 25 "С до 300 "С за швидкості нагрівання 263 "С/хв (10 К/хв).

Проводили вимірювання за допомогою динамічної сканувальної калориметрії (ДСК) (за комплектації) з використанням одного з приладів (а) калориметр Регкіп5 ЕІтег ОС 7 із золотим тиглем, який герметично закривається, з проведенням вимірювань за температури від 20 "С до 270 С за швидкості нагрівання 263 "С/хв (10 К/хв), (б) калориметр ТА Іпзігитепіх ОС 02000 із золотим тиглем, який герметично закривається, з проведенням вимірювань за температури від 20 7С до 300 "С за швидкості нагрівання 263 "С/хв (10 К/хв).

Проводили вимірювання за допомогою аналізу динамічної сорбції парів (ДСП) (за комплектації) з використанням системи сканування Ргодїекі Мез5їесппік зогріп5 Ргиїзуєдет

ЗРБ5 11 або би!игпасе Меазигетепі Зузіет5 ЮМ5-1 (циклічна відносна вологість і утримування зразка за налаштованої відносної вологості) наступним чином: (а) утримання зразка за 50 95 ВВ протягом 2 годин; (Б) від 50 95 ВВ до 0 95 ВВ (5 95/год.); утримання за 0 95 ВВ протягом 5 годин; (с) від 0 95 ВВ до 95 95 ВВ (5 9б/год.); утримання за 95 95 ВВ протягом 5 годин; і (а) від 95 95 ВВ до 50 95 ВВ (5 9о/год.); утримання за 50 95 ВВ протягом 2 годин.

Дифрактограми рентгенодифракційного аналізу порошку (РХКО) отримували для множини зразків кристалічної моногідратної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну (отриманих, як описано в цьому документі) і для ілюстративного зразка, представленого на фігурі. Кристалічну моногідратну форму солі (5)-КСК 5-кетаміну можна охарактеризувати рентгенівською дифракційною картиною, що містить піки з відносною інтенсивністю, яка дорівнює або перевищує приблизно 5 95, як перераховано в наведеній нижче таблиці 1. (510)

Таблиця 1

Піки рРХКО для моногідратної солі (5)-КСК 5-кетаміну

В одному варіанті втілення кристалічну моногідратну форму солі (5)-КСК 5-кетаміну характеризують дифракційною картиною рХКО, що містить піки з відносною інтенсивністю, яка дорівнює або перевищує приблизно 10 95, як перераховано в наведеній нижче таблиці 2.

Таблиця 2

В іншому варіанті втілення кристалічну моногідратну форму солі (5)-КСК 5-кетаміну характеризують дифракційною картиною рХКО, що містить піки з відносною інтенсивністю, яка дорівнює або перевищує приблизно 20 95, як перераховано в наведеній нижче таблиці 3.

Таблиця З

Фо вмісту води вимірювали за відповідного виключення атмосферної вологості з використанням модифікованого об'ємного титрування за методом Карла Фішера для кетонів, як описано нижче. Точно відважували приблизно 500 мг зразка й розчиняли в 40 мл реактиву

Нудгапакф-Кеїюзоїмег виробництва компанії Ріка (попередньо титрованого реактивом Карла

Фішера Нуагапакю-Сотробзйе 5К виробництва компанії Ріка). Після цього розчин титрували реактивом Карла Фішера. Кінцеву точку визначали вольтометрично, і вміст води у відсотках розраховували за такою формулою:

Вміст води | - МЕ 01/5, де 5 представляє масу зразка |г|, Е представляє коефіцієнт еквівалентності для реактиву

Карла Фішера |мг/млі, а М представляє витрати реактиву Карла Фішера (млі.

до вмісту води визначали для множини зразків кристалічної моногідратної форми солі (5)-

КСК 5-кетаміну (отриманих, як описано в цьому документі) з виміряними значеннями в діапазоні від 3,76 95 до 3,79 95 (середній показник вмісту води становив 3,8 95). Розрахункове теоретичне значення для моногідратної солі (5)-КСК 5-кетаміну становить 3,7 9о.

Вимірювання ТГА-ІЧПФ ілюстративного зразка моногідратної кристалічної форми солі (5)-

КСК 5-кетаміну продемонструвало втрату маси 3,7 мас. 95 за одну стадію за температури від 110 "С до 190 "С через випаровування води (відповідає теоретичному стехіометричному вмісту води в моногідраті 3,69 мас. Фо) і хімічне розкладання за температури вище ніж 230 "С.

Абсолютне обертання площини поляризації світла множини зразків моногідратної форм солі (5)-КСК 5-кетаміну (отриманих, як описано в цьому документі) визначали в діапазоні від 66,87 до 67,47. Середнє абсолютне обертання площини поляризації світла становило |Фебо - -67,87 (с-1,0, метанол).

Під час оптичної мікроскопії кристалічної форми моногідратної солі (5)-КСК 5-кетаміну спостерігали великі екваторіальні кристали розміром 1000-50 мкМ, які виглядали як зламані блоки. "Н ЯМР ілюстративного зразка моногідратної солі (5)-КСК 5-кетаміну підтвердив стехіометрію солі 1: 1.

Під час аналізу ДСК ілюстративного зразка моногідратної солі (5)-КСК 5-кетаміну спостерігали температуру плавлення приблизно 144 "С і ентальпію плавлення 121 Дж/г. Під час аналізу ДСП ілюстративного зразка моногідратної солі (5)-КСК 5-кетаміну спостерігали відсутність гігроскопічності й фізичну стабільність за підвищеної відносної вологості.

Приблизну розчинність моногідратної кристалічної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну вимірювали шляхом поетапного розведення суспензії, що містить приблизно 10 мг зразка в 0,05 мл розчинника. У таблиці 4 нижче перераховані приблизні показники розчинності, позначеної як 5. Якщо після додаванні сумарної кількості 10-12 мл розчинника зразок не розчинявся, у таблиці 4, наведеній нижче, розчинність вказано як « 1 мг/мл.

Таблиця 4

Приблизна розчинність кристалічної моногідратної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну

Крім того, розчинність моногідратної кристалічної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну у вибраних розчинниках визначали наступним чином: 21 г солі (5)-КСК 5-кетаміну розчиняли в 100 мл

Зо розчинника (наведеного в таблиці 5 нижче). Через 24 години розчини аналізували візуально.

Якщо сполука повністю розчинялась, розчинність була вище ніж 20 г/100 мл. Якщо сполука повністю не розчинялась, будь-який залишковий осад відфільтровували, фільтрат розбавляли в 400 разів розчинником для розведення для ВЕРХ (або ацетонітрилом/розчинником для розведення для ВЕРХ) і аналізували за допомогою ВЕРХ; результати наведені в таблиці 5 нижче.

Таблиця 5

Показники розчинності (5)-кетамін-(--)-10-камфорсульфонат-моногідрат

Цей винахід додатково відноситься до аморфної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну. В одному варіанті втілення цього винаходу аморфна форма солі (5)-КСК 5-кетаміну є безводною.

Аморфну безводну форму солі (5)-КСК 5-кетаміну можна отримати шляхом дегідратації моногідратної форми за підвищеної температури, наприклад за температури, що перевищує приблизно 120 "С. В одному прикладі зразок моногідратної кристалічної форми солі (5)-КСК 5- кетаміну утримували за температури 160 "С у потоці сухого азоту протягом 30 хв. В аналізі рХКО, проведеному через декілька годин, спостерігалася суміш кристалічної моногідратної та аморфної безводної форм солі (5)-КСК 5-кетаміну. Аморфну безводну форму солі (5)-КСК 5- кетаміну також отримували (у суміші з моногідратною формою) шляхом суспендування кристалічної моногідратної форми солі (5)-КСК 5-кетаміну у 2-метил ТГФ або ізопропілацетаті за температури приблизно 80 "С протягом приблизно 4 днів.

Аморфна безводна форма солі (5)-КСК 5-кетаміну є гігроскопічною й під час зберігання в умовах навколишнього середовища швидко перетворюється на моногідратну форму солі (5)-

КСК 5-кетаміну.

Цей винахід додатково включає фармацевтичні композиції, які містять продукт, отриманий відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичні композиції, які містять одну або більше сполук за цим винаходом, які описані в цьому документі як активний інгредієнт, можуть бути отримані шляхом ретельного змішування сполуки або сполук із фармацевтичним носієм відповідно до звичайних методик отримання фармацевтичних препаратів. Носій може перебувати в різноманітних формах залежно від бажаного шляху введення (наприклад, перорального, парентерального).

Таким чином, для рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, еліксири й розчини, відповідні носії й допоміжні речовини включають воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, стабілізатори, барвники тощо; для твердих препаратів для перорального введення, таких як порошки, капсули й таблетки, відповідні носії й допоміжні речовини включають крохмалі, цукри, розріджувачі, агенти для гранулювання, ковзні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо. На тверді препарати для перорального введення також можуть бути нанесені покриття з таких речовин, як цукри, або ентеросолюбільні покриття, щоб таким чином модулювати основне місце поглинання. Для парентерального введення носій зазвичай містить стерильну воду, а для підвищення розчинності або зберігання можуть бути додані інші інгредієнти. Суспензії або розчини для ін'єкцій також можна приготувати з використанням водних носіїв разом із відповідними допоміжними речовинами.

Для отримання фармацевтичних композицій за цим винаходом одну або більше сполук цього винаходу як активний інгредієнт ретельно змішують із фармацевтичним носієм відповідно до звичайних методик отримання фармацевтичних препаратів, причому носій може бути представлений у різних формах залежно від форми препарату, бажаної для введення, наприклад для перорального прийому або для парентерального введення, такого як внутрішньом'язове. Під час отримання композицій у пероральній лікарській формі можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні середовища. Таким чином, для рідких препаратів для перорального введення, таких як, наприклад, суспензії, еліксири й розчини, відповідні носії й допоміжні речовини включають воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти,

барвники тощо; для твердих препаратів для перорального введення, таких як, наприклад, порошки, капсули, каплети, желатинові капсули й таблетки, відповідні носії й допоміжні речовини включають крохмалі, цукри, розріджувачі, агенти для гранулювання, ковзні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо. Завдяки легкості введення таблетки й капсули являють собою найбільш зручну одиницю пероральної лікарської форми, у якій, очевидно, використовують тверді фармацевтичні носії. За необхідності таблетки можуть бути покриті цукром або ентеросолюбільною оболонкою за допомогою стандартних методик. Носій для парентеральних препаратів зазвичай містить стерильну воду, хоча можуть додаватись інші інгредієнти, наприклад, з метою сприяння розчиненню або для зберігання. Також можна приготувати суспензії для ін'єкцій, у цьому разі можуть бути використані відповідні рідкі носії, агенти для суспендування тощо. Фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, на одну одиницю дози, наприклад таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, чайну ложку тощо, будуть містити деяку кількість активного інгредієнта, необхідну для доставки ефективної дози, як описано вище.

Фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, будуть містити кожен активний інгредієнт у розрахунку на одиницю лікарської форми, наприклад таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, супозиторій, чайну ложку тощо, від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг або будь- яку кількість або діапазон у цих межах, і можуть бути надані в дозі від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 1,5 мг/кг або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно від приблизно 0,01 мг/кг/доба до приблизно 0,75 мг/кг або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 0,5 мг/кг або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 0,5 мг/кг або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах. Однак ці дози можуть бути змінені залежно від потреб пацієнтів, тяжкості стану, який лікують, і сполуки, яку застосовують. Можна використовувати щоденне введення або пост-періодичне введення дози.

Переважно ці композиції перебувають у стандартних лікарських формах, таких як таблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозовані аерозолі або рідкі спреї, краплі, ампули, автоіїнжекторні пристрої або супозиторії; для введення пероральним, парентеральним, інтраназальним, сублінгвальним або ректальним шляхом або

Зо для введення за допомогою інгаляції або інсуфляції. Альтернативно композиція може бути представлена у формі, придатній для введення один раз на тиждень або один раз на місяць; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як сіль-деканоат, може бути придатна для забезпечення депо препарату для внутрішньом'язової ін'єкції Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують із фармацевтичним носієм, наприклад звичайними інгредієнтами для виготовлення таблеток, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, магнію стеарат, дикальцій фосфат або смоли, а також іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад з водою, з утворенням твердої попередньої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки цього винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль. Коли ці композиції попереднього складу препарату називають гомогенними, це означає, що активний інгредієнт диспергований рівномірно по всій композиції таким чином, що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки й капсули. Цю тверду композицію попереднього складу препарату потім розділяють на стандартні дозовані лікарські форми описаного вище типу, які містять активний інгредієнт за цим винаходом кількості від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг або будь-яку кількість або діапазон у цих межах. Таблетки або пігулки нової композиції можуть бути покриті або змішані іншим чином для отримання лікарської форми, що забезпечує переваги пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній дозований компонент і зовнішній дозований компонент, причому останній перебуває у формі оболонки для першого. Ці два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який перешкоджає розкладанню в шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити неушкодженим у дванадцятипалу кишку або вивільнятися уповільненим способом. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть бути використані різні матеріали, які включають низку полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.

Рідкі форми, у які можна вводити нові композиції згідно з цим винаходом для перорального введення або для ін'єкції, включають водні розчини, сиропи з відповідним смаком і ароматом, водні або масляні суспензії та емульсії з покращеним смаком з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири й аналогічні фармацевтичні носії. Відповідні агенти для диспергування або суспендування для 60 водних суспензій включають синтетичні й природні камеді, такі як трагакант, аравійська камедь,

альгінат, декстран, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин.

Спосіб лікування стійкої до лікування депресії, описаний у цьому документі, можна також реалізувати з використанням фармацевтичної композиції, що містить будь-яку зі сполук, визначених у цьому документі, і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може містити від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг сполуки або будь-яку кількість або діапазон у цих межах; переважно від приблизно 0,05 мг до приблизно 500 мг сполуки або будь- яку кількість або діапазон у цих межах, і може бути утворена в будь-якій формі, придатній для обраного способу введення. Носії включають необхідні та інертні фармацевтичні допоміжні речовини, включаючи, серед іншого, зв'язувальні речовини, агенти для суспендування, ковзні речовини, ароматизатори, підсолоджувачі, консерванти, барвники й покриття. Композиції, придатні для прийому всередину, включають тверді форми, такі як пігулки, таблетки, каплети, капсули (зокрема негайного вивільнення, тривалого вивільнення й уповільненого вивільнення), гранули й порошки, і рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії й суспензії. Форми, що використовуються для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії й суспензії.

Переважно сполуки за цим винаходом можна вводити як одну добову дозу, або загальну добову дозу можна вводити в розділених дозах двічі, тричі або чотири рази на добу. Крім того, сполуки за цим винаходом можуть бути введені в інтраназальній лікарській формі за допомогою місцевого застосування відповідних інтраназальних носіїв або за допомогою трансдермальних пластирів для шкіри, добре відомих фахівцям у цій галузі Для введення у вигляді трансдермальної системи доставки, введення дози буде, звичайно, постійним, а не періодичним, протягом усього призначеного курсу введення лікарського засобу.

Наприклад, для прийому всередину у вигляді таблетки або капсули активний лікарський компонент можна комбінувати з пероральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода тощо. Крім того, якщо бажано або необхідно, у суміш також можуть бути включені відповідні зв'язувальні речовини, ковзні речовини, розпушувачі й барвники. Відповідні зв'язувальні речовини включають, серед іншого, крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні й синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, трагакант або олеат натрію, стеарат натрію, магнію стеарат, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію тощо. Розпушувачі включають, серед іншого, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь тощо.

Рідкі форми містять відповідні ароматизовані агенти для суспендування або диспергування, такі як синтетичні й природні камеді, наприклад трагакант, аравійська камедь, метилцелюлоза тощо. Для парентерального введення бажані стерильні суспензії та розчини. Ізотонічні препарати, які зазвичай містять відповідні консерванти, використовують, якщо бажане внутрішньовенне введення.

Для отримання фармацевтичної композиції за цим винаходом, продукт, отриманий відповідно до будь-якого (-их) зі способів, описаних у цьому документі, як активний інгредієнт безпосередньо змішують із фармацевтичним носієм відповідно до звичайних способів отримання фармацевтичних препаратів, причому носій може бути представлений у різних формах залежно від форми препарату, бажаної для введення (наприклад, для перорального або парентерального введення). Відповідні фармацевтично прийнятні носії добре відомі в цій галузі. Описи деяких із таких фармацевтично прийнятних носіїв можна знайти в публікації Те

Напдроок ої РВаптасешіса! Ехсіріепі5, опублікованій Американською фармацевтичною асоціацією та Фармацевтичним товариством Великобританії.

Способи отримання фармацевтичних композицій були описані в численних публікаціях, таких як Ріаптасешіса! Созаде Еогте: Табріеї5, зесопа Еаййоп, Кемізеа апа Ехрапаєйд, Моїштев 1-3, еєдітєд Бу Перептанп сеї а; Рпагтасешііса! Оозаде Еоптв: Рагепівега! Медісайоп5, МоЇйтез 1-2, едінейа ру Аміз еї аї; і Рпаппасешіса! бозаде ЕРогтв: Оізрегзе Зузіет5, Моїштев 1-2, едйей ру

Пебрегтанп еї аї; опублікованих видавництвом Магсеї Оеккег, Іпс.

Наступні приклади наведено з метою полегшення розуміння винаходу, і вони не призначені й не повинні бути витлумачені як обмежуючі будь-яким чином винахід, викладений у формулі винаходу, яка наведена нижче.

У прикладах, які наведені нижче, деякі продукти синтезу, перераховані так, ніби вони були виділені у вигляді залишку. Фахівцям у цій галузі буде також зрозуміло, що термін "залишок" не обмежує фізичний стан, у якому продукт був виділений, і може включати, наприклад, тверду речовину, масло, піну, смолу, сироп тощо.

Приклад 1 бо Отримання моногідратної солі (ж)-КСК (5)-кетаміну сі о що сі

Кок, 9 е (7) КСК о . (95-КСК

МНМе МЕК-НьЬО ся Не 0ЗШБЗЗ2803З3307- но

МНМе МЕК-Н»О "УНМе 2

Вільну основу рацемічного кетаміну (10 г, 42 ммоль) ї ()-КСК (10 г, 42 ммоль, 98 мас. обо, 1 екв.) у метилетилкетоні (33,3 г) і воді (1,85 г) перемішували за кімнатної температури. Потім реакційну суміш нагрівали за 50 С і перемішували протягом 1 год. за цієї температури.

Отриману суспензію охолоджували до кімнатної температури протягом 1 год. Отриману суспензію перемішували протягом ночі й фільтрували. Вологий осад двічі промивали метилетилкетоном (5 г) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (10,15 г вологого продукту). Матеріал сушили протягом б год. за 50 "С, 1 кПа (10 мбар) з отриманням солі КСК (5)-кетаміну у вигляді білої твердої речовини.

Вихід: 10,04 г.

Чистота: ВЕРХ: 100 95.

Енантіомерна чистота: 96,4 об.

Скоригований за результатом аналізу вихід: 49 Ор.

Приклад 2

Перекристалізація моногідратної солі (ї)-КСК (5)-кетаміну

СІ СІ

(6) СІ ко, т . (:5)-КОК о а. (4КСК - -- мнМе 00 МЕКНО емнМе 0129 МЕКНЮ ам НО

До моногідратної солі (5)-кетамін-(-)-КСК (10,1 г, 41,3 ммоль) додавали метилетилкетон (33,3 г) ії воду (1,85 г). Потім реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Спостерігалося утворення прозорого розчину. Після цього реакційну суміш охолоджували до 50 "С (спостерігалося утворення суспензії). За цієї температури додавали додатковий метилетилкетон (33,3 г).

Отриману суспензію охолоджували до 20 "С протягом 1 год. Отриману суспензію перемішували протягом ночі й фільтрували. Вологий осад двічі промивали метилетилкетоном (5 г) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (8,84 г вологого продукту). Матеріал сушили протягом 1 год. за 50 "С, 1 кПа (10 мбар) з отриманням солі КСК (5)-кетаміну у вигляді білої твердої речовини.

Вихід: 8,81 г.

Чистота: ВЕРХ: 100 95.

Енантіомерна чистота: 100 95.

Скоригований за результатом аналізу вихід: 86 бо.

Приклад З

Отримання моногідратної солі (жї)-КСК (5)-кетаміну

СІ о (9-КСК о? - -- - --»» " (93-КСК

Ме-ТГФ-НьЬОо с

МНМе е 2 "МНМе по

Вільну основу рацемічного кетаміну (10 г, 42 ммоль) і (ж)-КСК (9,8 г, 42 ммоль, 1 екв.) у 2- метил-ТГФ (70 г) перемішували за кімнатної температури. Додавали воду (6,3 г) з отриманням суспензії. Суспензію нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником (Т-73 С), що призводило до утворення прозорого розчину. Розчин перемішували за температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 год., потім охолоджували до 63 "С і запалювали невеликими кількостями (на кінчику одного шпателя) солі (5)-кетамін-КСК. Спостерігався початок кристалізації. Суспензію витримували за цієї температури протягом 1 год., охолоджували за 1 год. до 50 "С, а потім до 20 "С протягом додаткової однієї години. Отриману суспензію перемішували протягом ночі й фільтрували. Вологий осад двічі промивали 2-метил-

ТГФ (10 г) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (9,1 г вологого продукту). Матеріал сушили протягом ночі за 50 "С, 2 кПа (20 мбар) з отриманням солі

КСК (5)-кетаміну у вигляді білої твердої речовини.

Вихід: 9,06 г.

Чистота: ВЕРХ: 100 95.

Енантіомерна чистота: 99,3 Об.

Скоригований за результатом аналізу вихід: 45 Об.

Приклад 4

СІ о (9-КсК о - -т з (9-КСК - -Но :

Вільну основу рацемічного кетаміну (600 г, 2,524 моль) (ж)-КСК (588 г, 2,531 моль, 1 екв.) у 2-Ме-ТГФ (4200 г) перемішували за кімнатної температури. Потім додавали воду (378 г) (спостерігалося утворення суспензії). Суспензію нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником (Т-72-73"С). Спостерігалося утворення прозорого розчину. Розчин перемішували за цієї температури протягом приблизно 10 хвилин. Суміш охолоджували до 63 "С впродовж 20 хв і запалювали з використанням моногідратної солі (5)-кетамін-(-)-КОК (2 г).

Спостерігався початок кристалізації. Отриману суспензію витримували за цієї температури протягом 1 год. Потім був застосований наступний профіль охолодження: охолодження до 59 С за 1 год., охолодження до 52 "С за 1 год., охолодження до 38 "С за 1 год., охолодження до 20 С за 40 хв, охолодження до 0 "С за 20 хв. Суспензію перемішували протягом періоду від 6 год. до 16 год. і фільтрували. Вологий осад промивали З порціями розчину 2-Ме-ТГФ (загалом 2150 г), що містив 2 95 води (2107 г 2-Ме-ТГФ, 43 г води), і отримували вологий продукт у вигляді білої твердої речовини (654 г). Матеріал сушили протягом ночі за 50 і 2 кПа (20 мбар), і отримували моногідратну сіль КСК (5)-кетаміну (573 г) у вигляді білої твердої речовини.

Енантіомерна чистота: 99,21.

Скоригований за результатом аналізу вихід: 47 Фо.

Вміст води: 3,84 905.

Приклад 6

Перекристалізація моногідратної солі (ж)-КСК (5)-кетаміну сі 1) ТГФ, кипіння зі о ; зворотним холодильником ої (Кок 21нН»о, 537 « (9-АКСК

Ф "МНМе й 3) 50 "С, запапювання "МНМе йо 4) охоподження до 070 (5)-кетамін-(-)-КСК моногідрат (50,0 г, 102,46 ммоль) суспендували в ТГФ (375 г) і воді (25 г).

Отриману суміш нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником (прозорий розчин, 71-64 7"С). Прозорий розчин охолоджували до 50 "С і затравлювали кристалами (5)- кетамін-(-)-КСК моногідрату (0,25 г). Спостерігався початок кристалізації й утворення суспензії, яку перемішували за цієї температури протягом 1 год. Суспензію охолоджували до 0"сС

Зо впродовж 8 год. і перемішували протягом ночі за цієї температури. Продукт відфільтровували й промивали ТГФ (3 х 25 г). Вологий продукт (45,8 г) сушили протягом ночі за 50 "С і 2 кПа (20 мбар) з отриманням моногідрату (5)-кетамін-(-)-КСК, який виділяли у вигляді білої твердої речовини(45,4 г).

Енантіомерна чистота: 100,00.

Скоригований за результатом аналізу вихід: 91 Об.

Вміст води: 3,84 95.

Приклад 7

Отримання моногідратної солі (-)-КСК (К)-кетаміну сі о (УКСК оче ! а и х ре (Ї-КОСК

Ме-Тг ф-но

Ф МНМе й мнме (0729

Вільну основу рацемічного кетаміну (10 г, 42 ммоль) і (-)-КСК (9,8 г, 42 ммоль, 1 екв.) у 2-метил-ТГФ (70 г) перемішували за кімнатної температури. Додавали воду (6,3 г) з отриманням суспензії. Суспензію нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником (Т-72 С), що призводило до утворення прозорого розчину. Розчин перемішували за температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 год., потім охолоджували до 63 "С. Додавали 0,5 мл суспензії, отриманої з 100 мг (К)-кетаміну, і 98 мг (-)-камфор-10-сульфонової кислоти, розчиненої в 1,5 г ТГФ і 8 мкг води (спонтанна кристалізація). Реакційна суміш ставала каламутною. Утворену суспензію охолоджували до 59 "С протягом 1 год., потім додатково охолоджували за 1 год. до 52 "С, за 1 год. до 38"С, за 2 год. до 20"С іі за 2 год. до 0 "с.

Утворену суспензію додатково перемішували за 0 "С протягом ночі. Отриману суспензію фільтрували, і вологий осад двічі промивали сумішшю 2-метил-ТГФ (9,6 г) і води (0,4 г) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (10,5 г вологого продукту). Матеріал сушили протягом ночі за 50 "С, 2 кПа (20 мбар) з отриманням солі (-)-КСК (В)-кетаміну у вигляді білої твердої речовини.

Вихід: 9,3 г. Скоригований за результатом аналізу вихід: 43 95.

Чистота: ВЕРХ: 100 95.

Енантіомерна чистота: 99,38 905, чистота 100 95, за результатом аналізу 95,23 965.

Приклад 8

Отримання хлористоводневої солі 5-кетаміну з маточного розчину, описаного в прикладі 7 а сі о неї 9 "ж й

МАМе ЗНМе

НС у маточному розчині

До маточного розчину, описаного в прикладі 7 (який містить (5)-кетамін ії (-)-камфор-10- сульфонову кислоту, розчинені в суміші метил-ТГФ / вода (10,9: 1)) за температури навколишнього середовища протягом 2 хв додавали газоподібну НСІ (0,9 г). Спостерігали спонтанну кристалізацію твердої речовини (рН розчину 0-1). Після перемішування, яке тривало 30 хв, відфільтровували тверді речовини, і вологий осад двічі промивали з використанням метил-ТГФ (кожен раз 5,0 г). Отримані тверді речовини (5,8 г вологого продукту) сушили у вакуумі за 50 "С. Маточний розчин (107,45 г) містить 82 95 (5)-кетаміну й 18 95 (В)-кетаміну.

Вихід: 3,91 г. Скоригований за результатом аналізу вихід (відносно використаного в експерименті 7 рацемічного кетаміну: 34 Фо (68 9о щодо (5)-кетаміну).

Енантіомерна чистота: 99,78 Об.

Вміст води: 0,23 95, чистота 99,98 95, за результатом аналізу 97,56 95.

Приклад 9. Класичні скринінгові експерименти розділення

Якщо не вказано інше, усі експерименти розділення проводили в масштабі 1 ммоль вільної основи (ж)-кетаміну й з додаванням 0,5 моль-еквівалента вибраного кислотного розділювального агента в 3,5 мл розчинника. Тестували перераховані нижче кислотні розділювальні агенти.

Коо)

Структура/назва Структура/назва

СОН

5ОоЗН ,; 4

М" "СОН

Ф) н (15)-(4)-10-камфорсульфонова кислота М-В2-Ї -Я1Ш-ОН 2 10 зд; он их он о он (5)-(4)-мигдальна кислота

З)-(-)-фенцифос (Р1(5))

Структура/назва Структура/назва оно о

НА ж

З Її он 11 он (о, он СІ (-ж)-винна кислота (5)-()-2-(4-хлорфеніл)-3- метилбутанова кислота (о)

НО. жо (щ о КУ сон 4 12

ХХ в) СОН нзсо о (5)-(к)-напроксен

Ц-)-о0, О-ОВТА о (в; х : Її із їй о" 7сон сон

Ге! (5)-М-тозилвалін

І-)-0, О-ОТТА

Ї є) нос «(у 52о нзсО 7 х Ку

Сн м Ду о ссо,н ТУ 0(13-О, О-ОАТА Нзо що

А)-М-тозилфенілгліцин

Фін С ок "Д- 7 Н 15 Х ролідон-5-5 М" оон

І(-)-2-піролідон-5-карбонова Н кислота

В)-М-бензоїлфенілгліцин о Сон ше Зо / тон

М' "сон 16 о

Н

М-В2- і А5р "ОН (8)-(3)-1,1:-біснафтил-2,2-- діїлгідрофосфат

Отримання вільної основи (хж)-кетаміну

Рацемічний кетамінеНСІ (15,0 г, 54,7 ммоль) розчиняли під час перемішування в 100 мл води. До розчину додавали 100 мл СНе І», і під час енергійного перемішування підлужнювали шляхом додавання по краплях розчину 2,40 г Маон (60 ммоль) у 30 мл води. Утворений білий осад безпосередньо екстрагували в шар СНСіз (прозорий розчин). Суміш переносили в розділювальну лійку й розділяли. Водну фазу знову екстрагували з використанням 100 мл хлороформу, а потім з використанням 50 мл хлороформу. Об'єднані хлороформні шари промивали 50 мл води, сушили над Маг25О:5 і концентрували на роторному вакуумному випарнику з одержанням білої кристалічної твердої речовини (загущене масло). Вихід: 12,88 г білої твердої речовини (54,2 ммоль, 9995). ЯМР підтверджував наявність вільної основи кетаміну.

Процедуру повторювали з використанням 10,15 г (36,9 ммоль) рацемічного кетаміну й виходом 8,73 г (36,7 ммоль, 99,5 95) вільного кетаміну у вигляді білої твердої речовини.

К51. Скринінгові експерименти розділення в метанолі

Вільну основу кетаміну (3,93 г, 16,5 ммоль) розчиняли в 15 мл метанолу (злегка нагрітого для розчинення), переносили в мірну колбу на 25 мл, і заповнювали колбу метанолом до 25 мл (1 ммоль - 1,52 мл). Маса цього розчину дорівнювала 21,0 г (1 ммоль : 1,27 г). Розділювальний агент розчиняли/суспендували в 1,60 г (2,0 мл) метанолу.

За кімнатної температури до отриманого розділювального агента в суміші метанолу додавали 1,27 г (1,0 ммоль) отриманого розчину вільної основи кетаміну в метанолі. Було виявлено, що всі отримані розчини стали прозорими, за винятком розчинів із експериментів Мо 1.2 ї Мо 1.9, які для здійснення розчинення нагрівали. Після відстоювання протягом 22 год. за кімнатної температури всі розчини залишалися прозорими. Щоб забезпечити повільне випаровування, через 2 дні знімали ковпачки, що загвинчуються. Через 5 днів більша частина розчинника випаровувалась, і в більшості флаконів залишилося густе масло, як зазначено нижче в таблиці К51. Для повторного розчинення будь-яких твердих речовин у флакони з шаром твердої речовини додавали 1 мл Меон. Додавання метанолу призводило до повторного розчинення більшої частини твердих речовин, після чого додавали 3 мл циклопентилметилового етеру (ЦПМЕ) як протирозчинник. Після 4 годин відстоювання всі флакони знову відкривали для повільного випаровування. Після 2 днів повільного випаровування ЦПМЕ до - 2 мл було виявлено, що в деяких флаконах утворюється густе каламутне масло (див. таблицю К51). Ці флакони закривали й нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником для розчинення (за необхідності для розчинення додавали декілька

Зо крапель МеОН). У флаконах із розчинами з експериментів Ме 1.4, Мо 1.5 і Мо 1.9 знову утворювалися масла. У флаконі з розчином із експерименту Мо 1.16 утворювалася тверда речовина, і маточний розчин (і 0,5 мл промивки ЦПМЕ) видаляли піпеткою, хоча тверда речовина демонструвала е. н. « 5 95. Флакони/експерименти, які не давали вихід твердої речовини через 7 днів (з додаванням ЦПМЕ як протирозчинника), витримували за кімнатної температури протягом додаткових 7 днів (загалом 14 днів) для посилення кристалізації.

У таблиці б нижче узагальнені умови й результати скринінгових експериментів із 16 розділювальними агентами, зазначеними вище, з використанням як розчинника метанолу.

Примітка: в експериментах, де в колонках "випаровування протягом 5 днів" і/або "7 днів - ЦПМЕ до 14 днів" не відзначено спостережень, не було отримано твердої речовини або масла.

Таблиця 6

Результати скринінгу розділення, розчинник МЕОН о (0,5 ммоль)| протягом 5 днів днів м Гамфорсу, Мт ПОЛ НИХ

І камфорсульфонова кислота 5)-(ю)-фенцифос(РІ(Ю) | 721 |твердаречовина| -:/(/: СГ 8 днів: каламутний 1.3 | ()-винна кислота 75 (масляний шар) 14 д.: загущений ; 9 днів: каламутне оо фесоюві 01 ; 9 днів: каламутне фвоюті 09 || дю 9 днів: каламутне 1.6 (3-0, О-ОАТА 209 масло (прозоре після нагрівання - МеОнН) з дн.: тверда 8 днів: каламутне

І (-)-2-піролідон-5-карбонова речовина (голки) ж ДНІВ: уте 1.7 кислота 65 МеОН: повторне масло (прозоре після

І нагрівання ї- Меон) розчинення 9 днів: каламутне оте ф|виююн 1 каламутне масло 1.9 М-8В2-І-с10-ОН 126 тверда речовина |після додавання

МР: Є.Н. «5 95 ха/- 1 мг; 77 0,25 ммоль розділювального агента в 1 мл метанолу, додавали 0,64 г (0,50 ммоль) розчину кетаміну МЕеОН

Висновок: коли як розчинник використовували метанол, кристали не отримували. Після випаровування метанолу отримані масла повторно розчиняли в невеликій кількості метанолу та 5 ЦПМЕ (як протирозчинника). У трьох експериментах: Мо 1.3, Мо 1.11 і Мо 1.16 отримували деяку кількість твердих речовин. В експерименті Мо 1.1 95 е. н. маточного розчину й твердих речовин визначили як дуже низький (« 5 95). 52. Скринінгові експерименти розділення в 2-бутаноні (МЕК)

Вільну основу кетаміну (3,93 г, 16,5 ммоль) розчиняли в 15 мл 2-бутанону (злегка нагрітого для розчинення), переносили в мірну колбу на 25 мл, і заповнювали колбу 2-бутаноном до

25Ммл (1 ммоль - 1,52 мл). Маса цього розчину дорівнювала 21,29 г (1 ммоль - 1,29 г).

Розділювальний агент розчиняли/суспендували в 1,60 г (2,0 мл) 2-бутанону.

За кімнатної температури до отриманого розчину розділювального агента додавали 1,29- 1,32 г (1,0 ммоль) отриманого розчину кетаміну в 2-бутаноні. Усі розчини стали прозорими, за винятком флаконів у експериментах Мо 2.3, Мо 2.6, Мо 2.7, Мо 2.8, Мо 2.9, Мо 2.14 і Мо 2.15. Ці флакони нагрівали для розчинення. У флаконах із розчинами з експериментів Мо 2.3 і Мо 2.9 залишалася деяка кількість твердої речовини, тоді як вміст флаконів з експериментів Мо 2.14 і

Мо 2.15 став непрозорим. Після 20 год. за кімнатної температури флакони з експериментів Мо 2.3 (винна кислота), Мо 2.7 (ругосім) і Ме 2.9 (М-В2ОІм) містили деяку кількість кристалів. Розчин у флаконах із експериментів Мо 2.14 і Мо 2.15 став злегка каламутним. У всіх інших флаконах розчин залишався прозорим, тому через 2 дні з цих флаконів знімали ковпачки, що загвинчуються, для повільного випаровування. Після 5 днів повільного випаровування до половини об'єму не спостерігалося додаткової кристалізації. Через 7 днів прозорі розчини у флаконах з експериментів Мо 2.4 і Мо 2.5 запалювали сіллю 1 -(-)-ВАТА 5-кетаміну (отриманою, як описано нижче в К55: Мо 4.2), проте кристалізація не відбувалась, і запалювальні кристали розчинилися. Флакони/експерименти, які не давали вихід твердої речовини через 7 днів, витримували за кімнатної температури протягом додаткових 7 днів (загалом 14 днів) для посилення кристалізації.

У таблиці 7 нижче узагальнено результати скринінгових експериментів із 16 розділювальними агентами й використанням як розчинника 2-бутанолу. ПРИМІТКА: в експериментах, де в колонках "20 год. за кімнатної температури", "повільне випаровування протягом 5 днів" і/або "7-14 днів" не відзначено спостережень, не було отримано твердої речовини або масла.

Таблиця 7

Результати скринінгу розділення, 2-бутанон (МЕК) повільне

Експеримент Розділювальний агент МГ 20 год. випаровування 7-14 днів

Мо (0,5 екв.) КТ : протягом 5 днів (15)-()-10- 24 камфорсульфонова 116 кислота 5)-(ю)-фенцифос(рРі(ю)| 121 17777771 8 днів: тверда речовина: 183 2.3 | (я)-винна кислота 75 кристали мг е. н. 58 95 (5)

МР: е. н. 31 95 в

ЦУ-О, О-ОВТА В СТ: ПО ПО КО

ЦУ-О, О-ОТТА нд: СХ ПО ПО КО 8 днів: тверда кристали за речовина: 245 2.6 (3-0, О-ОАТА 209 р мге. н. 61 95 24 год. (5)

МР: е. н. 32 95 в карбонова кислота кристалів в. Й 8 дн.: декілька 8 днів: тверда 2.3 М-82-І -С10-ОН 126 кристали речовина: 149 мге. н. « 5 95

МР: е.н. « 5 о кислота (5)-(4)-2-(4-хлорфеніл)- , . 2.41 З-метилбутанова 106 В дн.: декілька кристалів кислота але | ()р(бснапроксен.о/// | 115 (77777771 23 |(БуМотозилвално// | 719396 їЙЙ./////С/ї177777711111111111111 2. - 8 днів: (А!Я)-М- - розчин рожевого 2.15 бензоїлфенілгліцин 128 каламутний кольору (8)-(-)-1,1-біснафтил- яж 2.16 2,2'-діїлгідрофосфат 87 ха/- 1 мг; 0,25 ммоль розділювального агента в 1 мл 2-бутанону, додавали 0,66 г (0,50 ммоль) розчину кетаміну

Як показано в таблиці Е52 вище, коли як розчинник використовували 2-бутанол, І -(--)-винна кислота і О0-(-)-О, О-БАТА давали вихід твердої речовини з деяким розділенням на стереоізомери (5)- і (К)-кетаміну. Хоча використання О-(-)-О, 0-БАТА забезпечувало вихід твердої речовини, було визначено (за допомогою "Н ЯМР), що тверда речовина є 1: 1 сіллю небажаного енантіомера, що містить як молекулу сольвату 1 моль 2-бутанону. Крім того,

використання М-В2-І-С10-ОН забезпечує вихід твердої речовини, хоча аналіз цієї твердого речовини показав, що не було досягнуто значного розділення.

К53. Скринінгові експерименти розділення в 10: 1 об.: об. ІРА/)НгО

Вільну основу кетаміну (3,93 г, 16,5 ммоль) розчиняли в суміші 2-пропанол/вода 10: 1 об.: об. до загального об'єму 25 мл (нагрівали для розчинення й тримали в руці теплим, щоб запобігти кристалізації). Маса цього розчину дорівнювала 21,1 г (1 ммоль - 1,27 г - 1,52 мл).

Розділювальний агент розчиняли/суспендували в 1,60 г (2,0 мл) суміші 2-пропанол/вода 10: 1 об.: об.

За кімнатної температури до отриманого розчину розділювального агента додавали 1,27- 1,30 г (1,0 ммоль) отриманого розчину кетаміну, за винятком експерименту Мо 3.12, де до відповідного отриманого розчину розділювального агента додавали 1,43 г (1,12 ммоль) отриманого розчину кетаміну. Отримані розчини стали прозорими, за винятком розчинів із експериментів Мо 3.2, Мо 3.3, Мо 3.5, Мо 3.6, Мо 3.9, Мо 3.14 і Мо 3.15, які для розчинення нагрівали. У флаконі з розчином із експерименту Мо 3.9 навіть після нагрівання залишалася деяка кількість твердої речовини. Після 18 год. за кімнатної температури тільки флакон із експерименту Мо 3.9 містив декілька кристалів (можливо розділювального агента), а вміст флакона з експерименту Мо 3.15 став злегка каламутним. У всіх інших флаконах розчин залишався прозорим, тому через 5 днів із цих флаконів знімали ковпачки, що загвинчуються, для повільного випаровування до половини об'єму. У 4 флаконах на скляній стінці над поверхнею утворилося кристалічна кільце (можливо внаслідок ефекту, подібного до ефекту

Марангоні), яке зіскребли назад у маточний розчин. В експерименті Мо 3.8 спостерігалося повторне розчинення цих кристалів. Флакони/«експерименти, які не давали вихід твердої речовини, витримували за кімнатної температури загалом 14 днів для посилення кристалізації.

У таблиці 8 нижче узагальнені результати скринінгових експериментів із 16 розділювальними агентами й використанням як розчинника суміші ІРА: вода 10: 1 об.: об.

Примітка: в експериментах, де в колонках "18 год. за КТ", "повільне випаровування протягом 5 днів" і/або "6-14 днів" не відзначено спостережень, не було отримано твердої речовини або масла.

Таблиця 8

Результати скринінгу розділення, 10: 1 об.: об. ІРА/НгО

Експеримент й - МГ 18 год. З ДНІВ .

Мо Розділювальний агент (0,5 екв.) КТ повільне 6-14 днів випаровування

Ц-)-2-піролідон-5- . . речовина: 71 3.7 кербонова кислота 65 кристалічне кільце уре,н, 5 9

МР: є. н. « бо кристалічне кільце, 3.8 М-В2-І-Азр-ОН 119 повторно розчинене в МР 8 днів: тверда декілька й й речовина: 92 3.9 М-82-І -С10-ОН 126 кристалів кристалічне кільце ге, н. « 5 9/;

МР: є. н. « 5 бо вило |) (ю-мигдальнакислотаїї 76 | г ( 8 днів: й б дн.: повільна тверда 341 (5)-(4)-2-(4-хлорфеніл)-3- 106 кристалізація речовина: 83 метилбутанова кислота (голки) мге. н. « 5 96

МР: є. н. « 5 бо 8 днів: тверда б дн.: повільна речовина: 3.12 (5)-()-напроксен 115 кристалізація 103 мге. н. « (голки) 5 о

МР: є. н. « 5 бо (8)-(-)-1,1-біснафтил-2,2"- яж ме ідідюфофи | 71 я а/- 1 мг; 0,25 ммоль розділювального агента в 1 мл 2-РГОН/Н2О 10: 1, додавали 0,65 г (0,50 ммоль) розчину кетаміну

Як показано вище в таблиці 8, при використанні як розчинника суміші ІРА/вода 10: 1 об.: об.,

І(-)-2-піролідон-5-карбонова кислота, М-В2-І-с1Ш-ОН, (5)-(-у)-2-(4-хлорфеніл)-3-метилбутанова кислота, (5)-(-)-напроксен і (К)-М-бензоїл-фенілгліцин забезпечували вихід твердої речовини, хоча аналіз вказаної твердої речовини показав, що не було досягнуто значущого розділення для жодного з цих розділювальних агентів.

К5а4. Отримання солі 1 -(-)-САТА 5-кетаміну

Кетамін (рацемічний, 238 г, 1 ммоль) розчиняли в МЕК (3,5 мл), і отриманий розчин додавали до сухого 1 -(-)-САТА (0,5 ммоль). Суміш (у флаконі) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником до повного розчинення, а потім охолоджували. Повільна кристалізація починалася через 24 години (зіскрібання шпателем) з отриманням твердої речовини (167 мг, 23 9о), яка демонструвала 54 90 є. н.

У скринінгових експериментах розділення, описаних вище, було підтверджено, що І -винна кислота придатна для використання як розділювальний агент для кетаміну, і було висунуто припущення, що ефективними можуть бути також О-(-)-ОАТА і 1-(-)-ПАТА (похідні винної кислоти).

Хоча були завершені додаткові експерименти з оптимізації використання О-(-)-ОАТА і І -(-)- рАТА для великомасштабного виробництва, матеріальні витрати на ці розділювальні агенти виявилися економічно неефективними й/або неприйнятними.

Приклад 10. Експерименти розділення (4)-КСК у суміші органічного розчинника/води

Хоча це суперечить результатам описаних вище скринінгових експериментів і ідеям публікації НООММА, ТМУ., еї аІ. (ОЕ 2062620 А), у якій описано, що спроби розділення кетаміну з використанням камфорсульфонової кислоти (КСК) виявилися безуспішними, були проведені додаткові експерименти з метою розробки способу розділення кетаміну з використанням камфорсульфонової кислоти у водній суміші розчинників.

У таблиці 9 нижче наведено три ілюстративні експерименти реагування рацемічного кетаміну з (4)-КСК у (а) суміші ТГФ і води, (Б) суміші ацетону й води і (с) суміші 2-метил-Т/Ф і води. Кожен експеримент призводив до утворення солі (5)-кетаміне(ї)-КСК з великим енантіомерним надлишком, як зазначено в таблиці нижче. Усі реакційні суміші нагрівали з

Зо перемішуванням, як зазначено. Після цього отриманий осад виділяли фільтруванням, промивали відповідним органічним розчинником (без води) і сушили у вакуумі за 50 "С.

Таблиця 9

Отримання солі (ж)-КСК 5-кетаміну ниин";/ІІШЛИ дн шиншили кетамін 12 г но 2,5 г Нг2О 38 го

БвеС 737 суміш не й | 10 2С, 2 год. розчинилася; 63 "С протягом 30 хв; " й додавання 10 г 2-Ме-ТГФ "С протягом 1 год. охоподжування, -1,9 г Нго; ш о 10 "С, 30 хв, о -

Умови реакції 20 "С протягом 2 год. : й 63 "С, запалювання й перемішування протягом перемішування; перемішування протягом ночі; продовження 1 год.; перемішування протягом | (го 4 год., 20 2С 1 год. ' 2 год. перемішування перша кристалізація пОще нд . кристалізація о нагрівання до 63 "С а Максимальний вихід цільового продукту (5-енантіомер) із рацемату становив 50 95.

Зо

Склад для прикладу 1

Тверда пероральна лікарська форма -- приклад можливого застосування

Як конкретний варіант втілення композиції для перорального введення, 100 мг продукту, отриманого, як описано в прикладі 1, 2 або 3, готували з достатньою кількістю тонкозмеленої лактози для забезпечення загальної кількості 580-590 мг, щоб заповнити тверду желатинову капсулу розміру 0.

Хоча наведений опис розкриває принципи цього винаходу на прикладах, призначених для ілюстрації, зрозуміло, що практичне застосування винаходу охоплює всі звичайні варіації, адаптації й/або модифікації як такі, що підпадають під наведені нижче пункти формули винаходу, і їхні еквіваленти.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сіль (5)-камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну.

2. Сіль (5)-камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну за п. 1, яка відрізняється тим, що сіль являє собою моногідрат.

3. Кристалічна моногідратна форма солі (5)-камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну.

4. Кристалічна моногідратна форма за п. 3, яка містить наступні піки РХКО:

5. Кристалічна моногідратна форма за п. 3, яка містить наступні піки РХКО:

6. Спосіб одержання моногідратної форми солі (5)-камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну, який включає:

щ- / о /Ї У х, (8)-КСК / У ФА 00 (АНКОК й Ціне рин ці і вода дит 7 С СІ реагування кетаміну з (5)-камфорсульфоновою кислотою, причому (5)-камфорсульфонова кислота присутня в кількості в діапазоні від 0,5 до 2,0 молярного еквівалента (щодо молярної кількості кетаміну); за присутності води, при цьому вода присутня в кількості в діапазоні від 3,5 до 15 905; в органічному розчиннику; за температури в діапазоні від 20 "С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником; з одержанням відповідної моногідратної форми солі (5)-камфорсульфонової кислоти 5- кетаміну; при цьому моногідратна форма солі (5)-камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну присутня в енантіомерному надлишку в діапазоні від 50 до 100 95.

7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що (5)-камфорсульфонова кислота присутня в кількості в діапазоні від 0,75 до 1,2 молярного еквівалента.

8. Спосіб за п. 6 або п. 7, який відрізняється тим, що (5)-камфорсульфонова кислота присутня в кількості в діапазоні від 0,9 до 1,1 молярного еквівалента.

9. Спосіб за будь-яким з пп. 6-8, який відрізняється тим, що вода присутня в кількості в діапазоні від 5 до 10 бр.

10. Спосіб за будь-яким з пп. 6-9, який відрізняється тим, що вода присутня в кількості в діапазоні від б до 8 бр.

11. Спосіб за будь-яким з пп. 6-10, який відрізняється тим, що органічний розчинник вибирають із групи, що складається з метилетилкетону й 2-метил-ТГФф.

12. Спосіб за будь-яким з пп. 6-10, який відрізняється тим, що органічний розчинник являє собою 2-метил-ТГф.

13. Спосіб за будь-яким з пп.6-12, який відрізняється тим, що кетамін реагує з (5)- камфорсульфоновою кислотою за температури в діапазоні від ЗО до 100 "С.

14. Спосіб за будь-яким з пп.б6-12, який відрізняється тим, що кетамін реагує з (5)- камфорсульфоновою кислотою за температури від 50 до 80 "С.

15. Спосіб за будь-яким з пп. 6-14, який відрізняється тим, що моногідратна форма солі (5)- камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну присутня в енантіомерному надлишку в діапазоні від 75 до Коо) 100 об.

16. Спосіб за будь-яким з пп. 6-14, який відрізняється тим, що моногідратна форма солі (5)- камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну присутня в енантіомерному надлишку в діапазоні від 90 до 100 95.

17. Спосіб за будь-яким з пп. 6-14, який відрізняється тим, що моногідратна форма солі (5)- камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну присутня в енантіомерному надлишку, який перевищує або дорівнює 96 95.

18. Спосіб одержання моногідратної форми солі (5)-камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну, який включає: щ- о, / 9 ' ! М ! ях и им (8)-КСК уче ся Ом чі вода фессенння С СІ реагування рацемічного кетаміну з (5)-камфорсульфоновою кислотою, причому (5)- камфорсульфонова кислота присутня в кількості 1 молярний еквівалент (щодо молярної кількості кетаміну); за присутності води, при цьому вода присутня в кількості в діапазоні від 6 до 8 95; у 2-метил-ТГФ; за температури 70 С; з одержанням відповідної моногідратної форми солі (5)-камфорсульфонової кислоти 95- кетаміну;

при цьому моногідратна форма солі (5)-камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну присутня в енантіомерному надлишку в діапазоні від 80 до 100 95.

19. Продукт, одержаний відповідно до способу за будь-яким з пп. 6-18.

20. Спосіб за будь-яким з пп. 6-18, який додатково включає: (а) реагування моногідратної форми солі (5)-камфорсульфонової кислоти 5-кетаміну з основою; у розчиннику або в суміші розчинників; з одержанням 5-кетаміну у вигляді вільної основи; і (5) реагування вільної основи 5-кетаміну з НС; з одержанням відповідної хлористоводневої солі 5- кетаміну.

21. Сіль (К)У-камфорсульфонової кислоти К-кетаміну.

22. Сіль (К)-камфорсульфонової кислоти К-кетаміну за п. 21, яка відрізняється тим, що сіль є кристалічною.

23. Сіль (К)У-камфорсульфонової кислоти К-кетаміну за п. 21, яка відрізняється тим, що сіль являє собою гідрат.

24. Сіль (К)-камфорсульфонової кислоти К-кетаміну за п. 21, яка відрізняється тим, що сіль являє собою моногідрат.

25. Спосіб одержання солі (К)-камфорсульфонової кислоти К-кетаміну, який включає: щ / У В (К)-КОК Шк КА (ВБУКОК чу, пон і у, і 2 х но сне , А вода пс. С СІ реагування кетаміну з (К)-камфорсульфоновою кислотою, причому (К)-камфорсульфонова кислота присутня в кількості в діапазоні від 0,5 до 2,0 молярного еквівалента (щодо молярної кількості кетаміну); за присутності води, при цьому вода присутня в кількості в діапазоні від 3,5 до 15 905; в органічному розчиннику; за температури в діапазоні від 20 "С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником; з одержанням суміші продуктів, яка містить сіль (К)-камфорсульфонової кислоти К-кетаміну у вигляді твердої речовини і 5-кетамін; де сіль (К)-камфорсульфонової кислоти К-кетаміну присутня в енантіомерному надлишку в діапазоні від 50 до 100 95.

26. Спосіб за п. 25, який додатково включає: (а) фільтрування суміші продуктів з одержанням солі (К)-камфорсульфонової кислоти К-кетаміну у Зо вигляді твердої речовини й фільтрату, який містить 5-кетамін; (р) реагування 5-кетаміну з НС; з одержанням відповідної хлористоводневої солі 5-кетаміну.

27. Спосіб одержання гідрохлориду 5-кетаміну, який включає наступні стадії: стадія 1: / о Га До. (вУкск / о ча 2 х НО НМ ; у АК (В)-КОК с ! і они і шин Ф вода що ' / о

С . НМ СІ реагування кетаміну з (К)-камфорсульфоновою кислотою, причому (К)-камфорсульфонова кислота присутня в кількості в діапазоні від 0,5 до 2,0 молярного еквівалента (щодо молярної кількості кетаміну); за присутності води, при цьому вода присутня в кількості в діапазоні від 3,5 до 15 965;

в органічному розчиннику; за температури в діапазоні від 20 "С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником; з одержанням суміші продуктів, яка містить у розчині сіль (К)-камфорсульфонової кислоти В-кетаміну у вигляді твердої речовини і 5-кетамін; при цьому сіль (К)-камфорсульфонової кислоти В-кетаміну присутня в енантіомерному надлишку в діапазоні від 50 до 100 Фо; стадія 2: / о / же Ж. (вукск уднянннси х НО посесссті | / с НМ / 9 -щ ни, сі С Ф СІ фільтрування суміші продуктів з одержанням солі (К)-камфорсульфонової кислоти В-кетаміну у вигляді твердої речовини й фільтрату, який містить 5-кетамін; і стадія З: / о / о нм дь «Неї Ниє з Пе СІ СІ реагування 5-кетаміну з НС; з одержанням відповідної хлористоводневої солі 5-кетаміну.

28. Продукт, одержаний відповідно до способу за п. 25.

29. Продукт, одержаний відповідно до способу за п. 27.