KR20210028159A

KR20210028159A - 주요 우울 장애를 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20210028159A
Application number: KR1020207036721A
Authority: KR
Inventors: 엘레나 카간; 페트라 루이제 괼처
Original assignee: 클렉시오 바이오사이언시스 리미티드
Priority date: 2018-06-27
Filing date: 2019-06-27
Publication date: 2021-03-11
Also published as: CA3103440A1; EP3813807A1; MX2020012475A; IL278759A; JP2024041855A; CN112188889A; WO2020003195A1; AU2019293515A1; BR112020023882A2; US20200000748A1; JP2021529732A

Abstract

본 발명은 에스케타민의 안전하고 효과적인 투여 방법을 제공한다.

Description

주요 우울 장애를 치료하는 방법

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2018년 6월 27일에 출원된 미국 임시 출원 제62/690,419호; 2018년 7월 16일에 출원된 제62/698,323호; 2018년 10월 5일에 출원된 제62/741,564호; 및 2018년 11월 19일에 출원된 제62/769,264호의 이익을 주장하며, 각각은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.

기술분야

본 개시내용은 에스케타민의 안전하고 효과적인 투여 방법을 제공한다.

케타민은 주로 CNS에서 NMDA 수용체 길항작용을 통해 작용하는 비-바르비투레이트의, 신속한 작용, 유도 및 전신 마취제이다. 이러한 약물은 1970년부터 상표명 Ketalar®로 미국에서 사용 가능하였다. 1971년에, 독일특허 제DE2062620호는 케타민의 (-) 거울상 이성질체인 에스케타민을 기술하였다. 에스케타민은 미국에서는 사용이 승인되지 않았지만 유럽에서는 상표명 Ketanest® S로 유도 및 전신 마취제로서 이용 가능하다.

Sofia 등(1975)은 우울증을 치료하기 위한 경구 케타민의 용도를 제안하였다. Berman 등(1980)은 7명의 주요 우울증 환자에서 케타민의 단일 정맥 투여량의 위약 대조 임상 시험 결과를 기술하였다. 독일특허 제DE102007009888호는 우울증 치료에서 (S)(+)-케타민의 사용을 제안한다. 보다 최근에, 우울증이 다른 치료법에 대해 불응성인 것으로 입증된 경우를 포함하여, 주요 우울 장애(MDD: major depressive disorder)의 치료에 케타민 또는 에스케타민을 사용할 가능성에 대한 관심이 증가하고 있다.

케타민 및 에스케타민의 약학 조성물은 정맥 내, 비강 내 및 경구를 포함하는 다양한 투여 경로를 통해 건강한 대상체 및 환자에게 투여되어 왔다. Clements 등(1982)은 경구 케타민의 상대 생체이용률을 17%로 그리고 근육 내 케타민을 93%로 기록하였다. 상기 기사 이후, 몇몇 다른 연구에서 케타민의 상대 경구 생체이용률을 17% 내지 24%로 기록하였다. Malinovsky 등(1996)은 비강 내 케타민의 상대 생체이용률을 50%로 그리고 직장 케타민을 30%로 기록하였다. Yanagihara 등(2003)은 직장 및 설하 케타민 둘 모두의 상대 생체이용률을 30%로 기록한 반면, 비강 생체이용률은 45%인 것으로 밝혀졌다.

에스케타민은 40년 이상 이용 가능했지만 비-정맥내 경로에 의한 상대 생체이용률에 대한 출판된 문헌은 거의 없다. Peltoniemi 등(2012)은 에스케타민의 경구 생체이용률을 11%로 기록한 반면, Fanta 등(2015)은 단지 8%인 것으로 확인하였고 에스케타민의 제1 통과 대사가 케타민으로 확인한 것에 비해 더 광범위하다고 제안하였다. 불행히도, 비강 내 및 경구 에스케타민의 상대 생체이용률에 대한 연구 프로토콜인 NCT02343289가 이미 2015년에 기술되었지만, 결과는 발표되지 않았다. Daly 등(2017)은 비강 내 투여된 56 mg 및 84 mg이 0.2 mg/kg의 에스케타민을 정맥 내 투여하여 달성된 약동학적 범위인 혈장 에스케타민 수준을 생성한다고 기록하였으며, 이는 비강 내 에스케타민의 상대 생체이용률이 케타민보다 상당히 더 낮을 수 있음을 시사한다.

케타민의 두 거울상 이성질체의 상대적인 효능과 안전성도 문헌에서 상당한 논쟁의 원천이었다. Ebert 등(1997)은 에스케타민이 (R)-케타민보다 NMDA 수용체에 대해 5배 더 큰 친화성을 갖는다고 기록한다. Oye 등(1992)은 에스케타민이 (R)-케타민보다 4배 강력하여 통증 인식을 줄이고 청각 및 시각 장애를 유발한다고 기록한다. Domino(2010)는 에스케타민이 (R)-케타민보다 더 강력해 보이지만 바람직하지 않은 정신절제 부작용이 더 크다고 기록한다. 대조적으로, Zhang 등(2014) 및 Yang 등(2015)은 (R)-케타민이 정신절제 부작용과 남용 책임이 없는 우울증의 동물 모델에서 에스케타민보다 더 큰 효능 및 더 오래 지속되는 항우울 효과를 나타냈다고 기록했다. 이로 인해 Hashimoto(2016)와 같은 일부는 이러한 분자의 항우울 효과가 NMDA 수용체 길항작용으로 인한 것이 아닐 수 있다고 제안한다.

우울증 치료에 케타민 및 이의 거울상 이성질체의 사용에 대한 최근 관심에도 불구하고, 대부분의 임상 보고서는 단일 투여 후의 효과를 기술한다. Blonk 등(2010)은 통증 치료에서 경구 케타민의 만성 투여에 대해 기록된 용량에 대한 광범위한 검토를 제공하며 일반적으로 최대 1년 이상의 기간 동안 200 mg/d 이상의 고용량이 처방되었음을 보여준다. Paslakis 등(2010)은 14일의 기간 동안 우울증을 앓고 있는 환자에게 최대 1.25 mg/kg/d의 경구 에스케타민을 병용 요법으로 투여한 4건의 사례 보고를 기록했으며, 2명의 환자는 치료 7일 동안에 대해 최대 150 mg/d를 투여받았다. Daly 등(2016)은 최대 14일 동안 일주일에 두 번 환자에게 28 mg, 56 mg 및 84 mg의 에스케타민을 비강으로 투여한 후 추가 9주 동안 모든 환자가 56 mg/d로 이 연장을 시작하고 대부분 84 mg/d로 연구를 완료하는 투여 빈도를 줄이는 공개 라벨 확장 연구를 수행하였다고 기록한다.

놀랍게도, 높은 수준의 에스케타민을 만성적으로 투여하면 돌연변이 유발 위험이 증가하므로, 약물의 순환 혈중 농도가 에스케타민 투여를 위해 제한되어야 한다는 사실이 밝혀졌다.

하나의 실시형태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 적어도 28일의 치료 요법에 걸쳐 상기 환자에게 에스케타민을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 투여의 에스케타민 C_max는 30 ng/ml 이하이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 C_max는 15 ng/ml 이하이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 적어도 28일의 치료 요법에 걸쳐 환자에게 에스케타민을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 60 ng*h/ml 이하이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 30 ng*h/ml 이하이다.

바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 적어도 28일의 치료 요법에 걸쳐 환자에게 에스케타민을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 투여의 에스케타민 C_max는 30 ng/ml 이하이고 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 60 ng*h/ml 이하이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 C_max는 15 ng/ml 이하이고 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 30 ng*h/ml 이하이다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 에스케타민의 투여는 매일이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 에스케타민의 투여는 2일에 1회 내지 4주에 1회 내지 월 1회의 기간에 걸쳐 간헐적이다. 하나의 실시형태에서, 간헐적 투여는 주 3회, 주 2회, 주 1회 또는 월 1회이다. 하나의 실시형태에서, 간헐적 투여의 주기는 치료 요법에 따라 다양하다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 에스케타민은 경구로 투여된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 에스케타민은 비경구로 투여된다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 에스케타민은 비강 내로 투여된다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 (R)-케타민 이외의 제2 약물의 투여를 추가로 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 제2 약물은 항우울제, 항조증제 또는 항불안 약물이다.

본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 적어도 28일의 치료 요법에 걸쳐 상기 환자에게 에스케타민을 투여하는 단계를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "주요 우울 장애(major depressive disorder)" 또는 MDD는 5가지 기준을 충족하는 정신 장애를 특징으로 한다: 1) 다음의 추가 기준 중 5개(또는 그 이상)가 거의 매일 발생함과 함께, 이전의 기능으로부터의 변화를 함께 나타내는 동일한 2주 동안 우울/슬픈 기분 또는 흥미 및 즐거움의 상실의 존재 i) 우울/슬픈 기분 ii) 흥미 및 즐거움의 상실 iii) 다이어트가 아닌 경우의 심각한 체중 손실 또는 체중 증가 또는 식이의 감소 또는 증가 iv) 불면증 또는 수면 과다 v) 정신 운동 초조 또는 지체, vi) 피로감 또는 에너지 상실 vii) 무가치함 또는 과도하거나 부적절한 죄책감 viii) 생각하거나 집중하는 능력의 감소 또는 우유부단함 ix) 죽음이나 자살 생각, 계획 또는 시도에 대한 반복적인 생각: 2) 증상이 사회적, 직업적 또는 기타 기능에서 임상적으로 심각한 고통이나 장애를 유발함: 3) 에피소드가 정신병적 장애에 의해 더 잘 설명되지 않음: 4) 에피소드는 물질의 생리학적 영향이나 다른 의학적 상태로 인한 것이 아님: 5) 조증 또는 경조증 에피소드가 절대 발생하지 않음(문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, American Psychiatric Association, 2013]). 고려되는 다른 적응증은 비제한적으로 레트 증후군, 우울증, 불응성 우울증, 자살, 강박 장애, 섬유근육통, 외상 후 스트레스 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 및 유전적 장애와 관련된 우울증을 포함하여, 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 것을 포함한다.

하나의 실시형태에서, 주요 우울 장애는 불안 양상(anxious distress)을 동반한다. 또 다른 실시형태에서, 장애는 혼합된 특징을 동반한다. 또 다른 실시형태에서, 장애는 우울적(melancholic) 특징을 동반한다. 또 다른 실시형태에서, 장애는 비정형적인 특징을 동반한다. 또 다른 실시형태에서, 장애는 기분-일치 정신병적 특징을 동반한다. 또 다른 실시형태에서, 장애는 기분 불일치 정신병적 특징을 동반한다. 또 다른 실시형태에서, 장애는 긴장증을 동반한다. 또 다른 실시형태에서, 장애는 산후 발병(peripartum onset)을 동반한다. 또 다른 실시형태에서, 장애는 계절적 패턴을 동반한다.

하나의 실시형태에서, 주요 우울 장애는 케타민 또는 에스케타민 이외의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간에 반응하지 않았다. 일부 양태에서, 비-반응자는 케타민 또는 에스케타민 이외의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간 후, MADRS 점수, 또는 유사한 심리 측정 점수에서 최대 25%의 개선을 입증하지 못하였다. 다른 양태에서, 비-반응자는 케타민 또는 에스케타민 이외의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간 후, MADRS 점수, 또는 유사한 심리 측정 점수에서 25% 내지 50% 사이의 불완전한 개선을 입증하였다. 다른 양태에서, 비-반응자는 케타민 또는 에스케타민 이외의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간 후, MADRS 점수, 또는 유사한 심리 측정 점수에서 최대 50%의 부적절한 개선을 입증하였다. 일부 양태에서, 케타민 또는 에스케타민 이외의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간은 현재의 우울증 에피소드 동안 케타민 또는 에스케타민 이외의 하나 이상의 항우울제의 용량 및 치료 기간을 지칭한다. 다른 양태에서, 적절한 과정은 이전의 우울증 에피소드 동안 케타민 또는 에스케타민 이외의 하나 이상의 항우울제의 용량 및 치료 기간에 대한 무-반응을 지칭한다. 다른 양태에서, 적절한 과정은 이전의 우울증 에피소드 동안과 현재의 우울증 에피소드 동안 둘 다 케타민 또는 에스케타민 외에 하나 이상의 항우울제의 용량 및 치료 기간에 대한 무-반응을 지칭한다. 일부 양태에서, 장애는 치료-불응성 또는 치료-저항성 우울증이며, 즉, 케타민 또는 에스케타민 이외의 적어도 2개의 항우울제의 적절한 용량 및 치료 기간에 반응하지 않는 우울증이다.

본원에서 사용된 용어 "주요 우울 장애 치료"는 몽고메리-오스버그 우울증 평가 척도(MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) 점수의 감소에 의해 측정된 주요 우울 장애의 증상 감소를 지칭한다. 일부 양태에서, 용어 "주요 우울 장애 치료"는 MADRS 점수 측정 시 기준선으로부터의 변화를 지칭한다. 일부 양태에서, 용어 "주요 우울 장애 치료"는 MADRS 점수의 감소에 의해 측정된 관해를 지칭한다. 일부 양태에서, 용어 "주요 우울 장애 치료"는 MADRS 점수 측정 시 50% 이상의 개선을 지칭한다.

일부 양태에서, 용어 "주요 우울 장애 치료"는 쉬한 장애 척도(SDS: Sheehan Disability Scale)의 기준선으로부터의 변화를 지칭한다.

다른 양태에서, 용어 "주요 우울 장애 치료"는 자가-평가 우울 증상 설문(SDQ: Symptoms of Depression Questionnaire)의 기준선으로부터의 변화를 지칭한다.

다른 양태에서, 용어 "주요 우울 장애 치료"는 의사 관리(physician-administered) 임상적 전반적 인상 개선 척도(CGI-I: Clinical Global Impression Improvement)의 기준선으로부터의 변화를 지칭한다.

다른 양태에서, 용어 "주요 우울 장애 치료"는 의사 관리 전반적 인상 중증도 척도(SCG-S: Global Impression Severity)의 기준선으로부터의 변화를 지칭한다.

다른 양태에서, 용어 "주요 우울 장애 치료"는 범 불안 장애 7문항 척도(Generalized Anxiety Disorder 7 items scale)의 기준선으로부터의 변화를 지칭한다.

본 개시내용의 방법은 허용 가능한 안전성 및/또는 내약성 프로파일을 나타낼 것이다. 즉, 본 개시내용의 방법을 사용하여 달성된 이점은 위약과 비교하여 개시된 방법을 사용함으로써 나타나는 임의의 안전성 및/또는 내약성 고려사항보다 클 것이다. 다른 양태에서, 본 개시내용의 방법을 사용하여 달성된 이점은 치료-내성 MDD를 포함하여, MDD를 치료하는 다른 방법과 비교하여 개시된 방법을 사용함으로써 나타나는 임의의 안전성 및/또는 내약성 고려사항보다 클 것이다. 치료-내성 MDD를 포함하여 MDD를 치료하는 다른 방법은 케타민 및 에스케타민을 사용하는 다른 방법을 포함한다. 예컨대, 본 개시내용의 방법을 사용하여 달성된 이점은 위약과 비교하여 예컨대 혈액학, 생화학, 소변 검사, 면역학적 매개변수, 신체검사 결과, 혈압 및/또는 심박수의 비정상적인 변화를 포함하는 임의의 부작용을 능가할 것이다. 다른 양태에서, 본 개시내용의 방법을 사용하여 달성된 이점은 치료-내성 MDD를 포함하여, MDD를 치료하는 다른 방법과 비교하여 예컨대 혈액학, 생화학, 소변 검사, 면역학적 매개변수, 신체검사 결과, 혈압 및/또는 심박수의 변화를 포함하여 임의의 부작용을 능가할 것이다.

다른 양태에서, 본 개시내용의 방법을 사용하여 달성된 이점은 위약과 비교하여, 12개의 주요 ECG 발견, 방법 중단, 숫자 기호 대체 테스트(DSST: Digit Symbol Substitution Test), 반응 시간 테스트(Cambridge COGNITION 및/또는 Cogstate 배터리), 자가 관리 스탠포드 졸음 척도, 방광 통증/간질성 방광염 증상 점수(BPIC-SS: Bladder Pain/Interstitial Cystitis Symptom Score), 변형된 관찰자 각성/진정 척도(MOAA/S: Modified Observer's Alertness/Sedation Scale), 임상의-관리 해리 상태 척도(CADSS: Clinician-Administered. Dissociative States Scale), 자살 척도-임상의 평가 콜롬비아 자살 중증도 평가 척도(C-SSRS: Clinician-Rated Columbia Suicide Severity Rating Scale), 간이 정신병리 평가 척도(BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale)로부터 4개 항목 양성 증상 하위 척도, 및/또는 20개 항목의 의사 추출 체크리스트(PWC-20: 20 item Physician Withdrawal Checklist)에서 임의의 부작용을 능가할 것이다. 다른 양태에서, 본 개시내용의 방법을 사용하여 달성된 이점은 치료-내성 MDD를 포함하여, MDD를 치료하는 다른 방법과 비교하여 12개의 주요 ECG 발견, 방법 중단, 숫자 기호 대체 테스트(DSST: Digit Symbol Substitution Test), 반응 시간 테스트(Cambridge COGNITION 및/또는 Cogstate 배터리), 자가 관리 스탠포드 졸음 척도, 방광 통증/간질성 방광염 증상 점수(BPIC-SS: Bladder Pain/Interstitial Cystitis Symptom Score), 변형된 관찰자 각성/진정 척도(MOAA/S: Modified Observer's Alertness/Sedation Scale), 임상의-관리 해리 상태 척도(CADSS: Clinician-Administered. Dissociative States Scale), 자살 척도-임상의 평가 콜롬비아 자살 중증도 평가 척도(C-SSRS: Clinician-Rated Columbia Suicide Severity Rating Scale), 간이 정신병리 평가 척도(BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale)로부터 4개 항목 양성 증상 하위 척도, 및/또는 20개 항목의 의사 추출 체크리스트(PWC-20: 20 item Physician Withdrawal Checklist)에서 임의의 부작용을 능가할 것이다.

본원에서 사용된 용어 "케타민"은 화학적 화합물 dl 2-(2-클로로페닐)-2(메틸아미노) 사이클로헥사논, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭할 것이다.

본원에서 사용된 용어 "에스케타민"은 화학적 화합물 (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노) 사이클로헥사논으로도 알려진 케타민의 (S)-거울상 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭할 것이다. 본원에서 사용된 용어 "에스케타민"은 케타민, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 거울상 이성질체 과잉 없이 발견되는 화합물을 배제하는 것으로 이해되어야 한다. 일 실시형태에서, 에스케타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 에스카테민의 히드로클로라이드 염, 즉, 에스케타민 히드로클로라이드이다.

본원에서 사용된 용어 "(R)-케타민"은 화학적 화합물 (2R)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노) 사이클로헥사논으로도 알려진 케타민의 (R)-거울상 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭할 것이다. 본원에서 사용된 용어 "(R)-케타민"은 케타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 거울상 이성질체 과잉 없이 발견되는 화합물을 배제하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명에 따라 본원에서 기술된 화학적 화합물은 분자 구조가 이러한 구조에서 발생하는 탄소, 수소, 및 질소 원자의 동위원소를 포함하는 그러한 화합물을 포함하는 것으로도 의도된다. 동위원소는 원자 번호는 같지만 상이한 질량 번호를 갖는 그러한 원자를 포함한다. 예컨대, 수소의 동위원소는 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13을 포함한다. 질소의 동위원소는 N-15를 포함한다.

따라서, 본원에 개시된 제형에 적합한 것으로 본 출원에서 교시된 임의의 화학적 화합물의 화학적 구조 내에서:

ㆍ 임의의 수소 원자 또는 수소 원자의 기는 적합하게 수소의 동위원소, 즉, 중수소로 대체될 수 있으며;

ㆍ 임의의 탄소 원자 또는 탄소 원자의 기는 적합하게 탄소의 동위원소, 즉, ¹³C로 대체될 수 있으며; 그리고

ㆍ 임의의 질소 원자 또는 질소 원자의 기는 적합하게 질소의 동위원소, 즉 ¹⁵N로 대체될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "치료 요법"은 이를 필요로 하는 인간 환자가 매일 또는 간헐적으로 하나 이상의 에스케타민 투여에 의해 치료되는 시간의 기간을 지칭할 것이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 적어도 28일 동안 연장될 것이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 적어도 30일 동안 연장될 것이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 28일 내지 약 365일 동안일 것이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 28일 내지 약 730일 동안일 것이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 적어도 1달 동안 연장될 것이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 적어도 1년(365일) 동안 연장될 것이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 치료 요법은 적어도 약 730일, 즉 적어도 약 2년 동안 연장될 것이다. 또 다른 실시형태에서, 치료 요법은 28일 내지 약 730일(즉, 약 2년)의 기간에 걸쳐 변한다. 정신과 분야의 의학적 전문가는 28일 내지 약 730일(예컨대, 약 2년)에 걸쳐 투여 요법을 결정할 수 있을 것이다.

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서 여기서 상기 투여의 에스케타민 C_max는 30 ng/ml 이하이다.

매개변수의 범위가 주어지는 경우, 범위 내의 모든 정수 및 이의 10분의 1도 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예컨대, "1 ng/ml 내지 30 ng/ml"은 1.1 ng/ml, 1.2 ng/ml, 1.3 ng/ml, 등 최대 30 ng/ml을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "에스케타민 C_max"는 임의의 단일 투여 후 분석되는 에스케타민의 관찰된 최대 혈장 농도의 평균(average)을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 환자에서 에스케타민 혈장 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 C_max는 30 ng/ml 이하, 29 ng/ml 이하, 28 ng/ml 이하, 27 ng/ml 이하, 26 ng/ml 이하, 25 ng/ml 이하, 24 ng/ml 이하, 23 ng/ml 이하, 22 ng/ml 이하, 21 ng/ml 이하, 20 ng/ml 이하, 19 ng/ml 이하, 18 ng/ml 이하, 17 ng/ml 이하, 16 ng/ml 이하, 15 ng/ml 이하, 14 ng/ml 이하, 13 ng/ml 이하, 12 ng/ml 이하, 11 ng/ml 이하, 10 ng/ml 이하, 9 ng/ml 이하, 8 ng/ml 이하, 7 ng/ml 이하, 6 ng/ml 이하, 5 ng/ml 이하, 4 ng/ml 이하, 3 ng/ml 이하, 2 ng/ml 이하, 또는 1 ng/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 C_max는 30 ng/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 C_max는 15 ng/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 C_max는 15 ng/mL 내지 30 ng/mL 사이이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 C_max는 10 ng/mL 내지 15 ng/mL 사이이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 C_max는 5 ng/mL 내지 15 ng/mL 사이이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 C_max는 11 ng/mL 내지 13 ng/mL 사이이다.

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서 여기서 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 60 ng*h/ml 이하이다.

본원에서 사용된 용어 "에스케타민 AUC"는 임의의 단독 투여 후 혈장 농도/시간 곡선 하의 면적을 지칭할 것이다. 용어 "에스케타민 AUC_0-t "는 임의의 단독 투여 후에 시간 0부터 마지막 정량화 가능한 에스케타민 농도까지의 혈장 농도/시간 곡선 하의 면적을 지칭할 것이고 용어 "에스케타민 AUC_0-inf"는 임의의 단독 투여 후에 무한대에서 시간 0부터 외삽된 에스케타민 농도까지의 혈장 농도/시간 곡선 하의 면적을 지칭할 것이다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 60 ng*h/ml, 59 ng*h/ml, 58 ng*h/ml, 57 ng*h/ml, 56 ng*h/ml, 55 ng*h/ml, 54 ng*h/ml, 53 ng*h/ml, 52 ng*h/ml, 51 ng*h/ml, 50 ng*h/ml, 49 ng*h/ml, 48 ng*h/ml, 47 ng*h/ml, 46 ng*h/ml, 45 ng*h/ml, 44 ng*h/ml, 43 ng*h/ml, 42 ng*h/ml, 41 ng*h/ml, 40 ng*h/ml, 39 ng*h/ml, 38 ng*h/ml, 37 ng*h/ml, 36 ng*h/ml, 35 ng*h/ml, 34 ng*h/ml, 33 ng*h/ml, 32 ng*h/ml, 31 ng*h/ml, 30 ng*h/ml, 29 ng*h/ml, 28 ng*h/ml, 27 ng*h/ml, 26 ng*h/ml, 25 ng*h/ml, 24 ng*h/ml, 23 ng*h/ml, 22 ng*h/ml, 21 ng*h/ml, 20 ng*h/ml, 19 ng*h/ml, 18 ng*h/ml, 17 ng*h/ml, 16 ng*h/ml, 15 ng*h/ml, 14 ng*h/ml, 13 ng*h/ml, 12 ng*h/ml, 11 ng*h/ml, 10 ng*h/ml, 9 ng*h/ml, 8 ng*h/ml, 7 ng*h/ml, 6 ng*h/ml, 5 ng*h/ml, 4 ng*h/ml, 3 ng*h/ml, 2 ng*h/ml, 또는 1 ng*h/ml이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 60 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 30 ng*h/ml 이하이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 30 ng*h/ml 내지 60 ng*h/ml 사이이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 15 ng*h/ml 내지 30 ng*h/ml 사이이다.

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서 여기서 투여는 매일이다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 에스케타민의 매일 투여는 단일 매일 용량으로 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 에스케타민의 매일 투여는 2개 용량, 3개 용량, 또는 4개 용량으로 제공되며, 각각의 용량은 24시간의 기간에 걸쳐 거의 동등하게 분산된다.

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서 여기서 투여는 간헐적이다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여는 매 2일에 1회 내지 약 1달에 1회 또는 매 4주에 1회이다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 간헐적 투여는 매 2일에 1회, 매 3일에 1회, 1주에 2회, 매 4일에 1회, 매 5일에 1회, 매 6일에 1회, 1주에 1회, 매 8일에 1회, 매 9일에 1회, 매 10일에 1회, 매 11일에 1회, 매 12일에 1회, 매 13일에 1회, 매 2주에 1회, 매 3주에 1회 또는 1달에 1회이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여는 1주에 2회이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여는 1주에 1회이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여는 1달에 1회이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여는 매 4주에 1회이다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 간헐적 투여의 빈도는 치료 요법의 시간 기간에 걸쳐 변할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여의 빈도는 치료 요법의 시간 기간에 걸쳐 점진적으로 감소된다. 본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여의 빈도는 1주에 2회에서 1주에 1회로 감소된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여의 빈도는 1주에 1회에서 매 2주에 1회로 감소된다. 본 발명의 보다 더 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여의 빈도는 1주에 2회 내지 1주에 1회에서 매 2주에 1회로 감소된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 간헐적 투여의 빈도는 치료 요법의 시간 기간에 걸쳐 일정하게 유지된다.

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서 여기서 투여는 자가-투여이다. 본원에서 사용된 "자가-투여"는 환자가 약물을 복용할 책임이 있고 투여하는 동안 의료 전문가가 보조하지 않는 투여를 지칭한다. 일부 양태에서, 치료 요법에 걸쳐 하나 이상의 투여는 의료 전문가에 의해 보조될 수 있고 하나 이상의 투여는 자가-투여될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 상기 자가-투여는 환자의 자택에서이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 자가-투여는 야간이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 자가-투여는 환자가 잠들기 전이다.

또 다른 실시형태에서, 환자는 투여 직후 24시간 내에 운전에 제한이 없다. 즉, 투여로 인해 환자의 자동차 작동 능력에 부정적인 영향을 미치는 정신 또는 운동 장애가 발생하지 않는다. 24시간 이내에 다음 투여가 바로 이어진다.

또 다른 실시형태에서, 환자는 투여 후 10시간 이하 동안 운전이 제한된다. 바람직한 실시형태에서, 환자는 투여 후 8시간 이하 동안 운전이 제한된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 환자는 투여 후 6시간 이하 동안 운전이 제한된다. 보다 바람직한 실시형태에서, 환자는 투여 후 2시간 이하 동안 운전이 제한된다. 가장 바람직한 실시형태에서, 환자는 투여 후 1시간 이하 동안 운전이 제한된다.

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서 여기서 투여는 경구이다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 경구 투여는 액상 제제 예컨대 현탁액, 엘릭서, 또는 용액이다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 경구 투여는 고형 제제, 예컨대 분말, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 및 정제이다.

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 인간 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서 여기서 투여는 비경구이다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에서, 투여는 정맥 내이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 투여는 비강 내이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 투여는 직장이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 투여는 설하이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 투여는 협측이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 투여는 근육 내이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 투여는 흡입(inhalation)에 의해서이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 투여는 흡입(insufflation)에 의해서이다.

본 발명의 제제를 제조하기 위해, 에스케타민 및 선택적으로 (R)-케타민 외의 적어도 하나의 제2 약물은 통상적인 약제 조제 기술에 따라 약학적 담체와 혼합되며, 상기 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 제제의 제조에서, 임의의 통상적인 약제학적 매체가 사용될 수 있다. 따라서, 예컨대, 예를 들어, 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 액상 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등을 포함한다. 예컨대, 예를 들어, 분말, 캡슐, 캐플릿, 겔캡 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고형 약제학적 담체가 사용된다. 비경구 제제의 경우, 담체는 일반적으로 예컨대, 용해성 보조 또는 보존과 같은 목적을 위해 다른 성분을 통해 멸균수가 포함될 것이다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적합한 액상 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다.

본원의 제제는 투여 단위 당, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 주사, 티스푼 등 투여 단위 당 전술한 바와 같은 유효 용량을 전달하는데 필요한 양의 에스케타민을 함유할 것이다. 본원에 기술된 제제는 단위 투여 단위 당, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 주사, 좌제, 티스푼 등 투여 단위 당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 함유할 것이고, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.75 mg/kg, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 에스케타민의 투여량으로 주어질 수 있고, 투여되는 경우, 상기 투여의 에스케타민 C_max는 30 ng/ml 이하이고/이거나 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 60 ng*h/ml 이하이다. 예컨대, 제제는 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 또는 0.75 mg/kg의 투여량으로 주어질 것이다.

일 실시형태에서, 제제는 10 mg 내지 30 mg 사이의 에스케타민을 포함하는 비강 내 투여 형태이다. 또 다른 실시형태에서, 제제는 15 mg 내지 40 mg 사이의 에스케타민을 포함하는 설하 투여 형태이다. 또 다른 실시형태에서, 제제는 5 mg 내지 70 mg 사이의 에스케타민, 가장 바람직하게는 10 mg 내지 40 mg 사이의 에스케타민을 포함하는 경구 투여 형태이다. 또 다른 실시형태에서, 제제는 4 mg 내지 10 mg 사이의 에스케타민을 포함하는 정맥 내 또는 근육 내 투여 형태일 것이다.

본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에서 주요 우울 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 투여는 (R)-케타민 외의 제2 약물의 투여를 추가로 포함한다.

바람직한 실시형태에서, 제2 약물은 항우울제, 항조증제 또는 항불안 약물이다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 항우울제는 모노-아민 옥시다제 억제제(MAOI: mono-amine oxidase inhibitor), 삼환식 항우울제(TCA: tricyclic antidepressant), 세로토닌 특이적 재흡수 억제제(SSRI: serotonin specific reuptake inhibitor), 세로토닌 노르아드레날 재흡수 억제제(SNRI: serotonin noradrenergic reuptake inhibitor), 노르아드레날린 재흡수 억제제(NRI: noradrenaline reuptake inhibitor), "천연물"(예컨대 Kava-Kava, St. John's Wort), 식이 보충제(예컨대 s-아데노실메티오닌) 및 다른 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 특이적으로, 항우울제는 비제한적으로 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 마프로틸린, 아목사핀, 트라조돈, 부프로피온, 클로미프라민, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴, 티아넵틴, 아고멜라틴, 네파자돈, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 빌라조돈, 보르티옥세틴, 둘록세틴, 레복세틴, 미르타자핀, 미안세린, 페넬진, 트라닐시프로민, 및/또는 모클로베미드를 포함한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 제2 약물은 항조증제이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 항조증제는 카바마제핀, 가바펜틴, 리튬 또는 약학적으로 허용되는 이의 염, 발포르산 및 항정신 약물 에컨대 루라시돈, 카리프라진, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 팔리페리돈, 아리피프라졸 및 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 제2 약물은 항불안 약물이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 항불안 약물은 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 부스피론, 제피론, 이스파피론, 히드록시진, 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 티오펜탈 및 프로파놀올로 이루어진 군으로부터 선택된다.

매개변수의 범위가 주어지는 경우, 범위 내의 모든 정수 및 이의 10분의 1도 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예컨대, "0.1 mg/일 내지 2.5 mg/일"은 0.1 mg/일, 0.2 mg/일, 0.3 mg/일, 등 최대 2.5 mg/일을 포함한다.

본 발명은 다음의 실시예를 참조하여 보다 더 잘 이해될 것이지만, 당업자는 상세한 특정 실험이 이후의 청구범위에 더 충분히 기술된 바와 같이 본 발명을 예시할 뿐이라는 것을 쉽게 이해할 것이다.

실시예

실시예 1: 시험관 내 염색체 이상 분석

실시예 1a: 에스케타민

유도된 대사 활성화 시스템(Aroclor-1254에 노출된 래트의 간 균질액의 9000 g 상등액 [S9] 마이크로좀 분획)의 부재 및 존재 둘 모두에서 인간 말초 혈액 림프구(HPBL)를 사용하여 시험관 내 포유류 염색체 이상 시험에서 에스케타민의 염색체이상유발(clastogenic) 가능성을 평가하였다. 수치 및/또는 구조적 염색체 이상이 있는 중기 세포의 유사 분열 지수(MI) 및 퍼센트를 결정하기 위해 중기 HPBL의 현미경 검사로 염색체이상유발능(Clastogenicity)을 평가하였다.

이 연구는 최종 염색체 이상 분석을 위한 적절한 농도를 결정하기 위해 사용된 예비 독성 시험과 함께 2단계로 수행하였다. 물은 음성(비히클) 대조군으로 사용하였다. HPBL을 S9 활성화 부재에서 20시간 동안, 또는 S9 활성화의 존재 또는 부재에서 4시간 동안 에스케타민에 노출시킨 후, 16시간의 회복 기간에 0.0238 μg/ml 내지 238 μg/ml 범위의 9개 농도에서 독성(비히클 대조군에 비해 MI의 45% 이상 감소로 정의됨)을 평가하였다. 임의의 3개의 처리 조건에서 어떠한 용량에서도 독성이 관찰되지 않았다. 이러한 결과에 기초하여, 염색체 이상 분석에 대해 선택된 용량은 모든 3개 처리 조건에 대해 30 μg/ml내지 238 μg/ml의 범위였다. 모든 농도는 정상 농도의 98% 내지 101% 사이였다.

S9 활성화 부재에서 20시간 동안, 또는 S9 활성화 존재 또는 부재에서 4시간 동안 에스케타민에 노출시키고 16시간 회복 후에 최종 염색체 이상 분석을 통해 HPBL 세포를 평가하였다. 비-활성화 및 S9-활성화 평가에서 염색체 이상에 대한 양성 대조군은 각각 미토마이신 C(MMC, 4시간 및 20시간 노출에 대해 각각 0.6 μg/mL 및 0.3 μg/mL) 및 사이클로포스파미드(CP, 2.5 μg/mL, 5 μg/mL, 및 7.5 μg/mL)로 구성되었다. 물은 13.4% 내지 16.5%의 평균 MI 값과 0% 내지 0.7%의 세포의 수치적 또는 구조적 염색체 이상과 관련이 있었다. 비-활성화 시스템에서, MMC는 13.3%의 세포의 구조적 염색체 이상과 함께 9%의 평균 MI 값과 관련이 있었다. S9-활성화 시스템에서, CP는 6.2%의 평균 MI 값 및 10.7%의 세포에서 구조적 이상과 관련이 있었다. 음성 대조군의 결과는 이력 대조군의 범위 이내에 있었고 양성 대조군의 결과는 통계적으로 유의하였다(p ≤ 0.01, Fisher's exact 시험). 따라서 유효한 시험에 대한 요구사항이 충족되었다. 염색체 이상 분석에서, 세포독성(비히클 대조군에 비해 유사 분열 지수의 45% 이상 감소)은 비-활성화 4시간 및 20시간 처리 조건에서 임의의 에스케타민 용량에서 관찰되지 않았다. S9-활성화 4시간 노출 군에서 200 μg/mL 이상의 용량에서 세포독성이 관찰되었다. 초기에, 염색체 이상의 평가를 위해 선택된 용량은 비-활성화 4시간 및 20시간 처리 조건의 경우 60 μg/mL, 120 μg/mL, 및 238 μg/mL이었고; S9-활성화 4시간 처리 조건의 경우 30 μg/mL, 60 μg/mL, 및 200 μg/mL이었다.

비-활성화 4시간 및 20시간 노출 군에서, 구조적 또는 수치적(배수체 또는 내배수성 세포) 이상에서 유의한 또는 용량 의존적 증가가 어떠한 용량에서도 관찰되지 않았다(p > 0.05; Fisher's Exact 및 Cochran-Armitage tests).

S9-활성화 4시간 노출 군에서, 구조적 이상에서 통계적으로 유의한 증가(5.0%)가 200 μg/mL에서 관찰되었다(p ≤ 0.01; Fisher's Exact 시험). 고용량에서 관찰된 통계적 유의성이 세포독성으로 인한 것인지를 확인하기 위하여, 보다 저용량(120 μg/mL)을 평가에 포함시켰다. 구조적 이상에서 통계적으로 유의한 증가(4.3%)가 120 μg/mL에서 관찰되었다(p ≤ 0.01; Fisher's Exact 시험). Cochran-Armitage 시험은 용량 반응에 대해 양성이었다(p ≤ 0.01). 수치적(배수체 또는 내배수성 세포) 이상에서 유의한 또는 용량 의존적 증가가 어떠한 용량에서도 관찰되지 않았다(p > 0.05; Fisher's Exact 및 Cochran-Armitage 시험).

연구 결과는 에스케타민이 외인성 대사 활성화 시스템의 존재 하에서 구조적 염색체 이상 유도에 대해 양성이고 수치적 염색체 이상 유도에 대해 음성임을 나타낸다. 에스케타민은 외인성 대사 활성화 시스템이 없을 때 구조적 및 수치적 염색체 이상의 유도에 대해 음성이었다.

실시예 1b: S-노르케타민

유도된 대사 활성화 시스템(페노바르비탈/5,6-벤조플라본에 노출된 래트의 간 균질액의 9000 g 상등액 [S9] 마이크로좀 분획)의 부재 및 존재 둘 모두에서 인간 말초 혈액 림프구(HPBL)를 사용하여 시험관 내 포유류 염색체 이상 시험에서 S-노르케타민의 염색체이상유발(clastogenic) 가능성을 평가하였다. 수치 및/또는 구조적 염색체 이상이 있는 중기 세포의 퍼센트를 결정하기 위해 중기 HPBL의 현미경 검사로 염색체이상유발능(Clastogenicity)을 평가하였다.

이 연구는 최종 염색체 이상 분석을 위한 적절한 농도를 결정하기 위해 사용된 예비 독성 시험과 함께 2단계로 수행하였다. 물은 음성(비히클) 대조군으로 사용하였다. 2개 단계 모두에서, S9 혼합물의 부재에서 3시간 및 21시간 동안 그리고 S9 혼합물의 존재 하에 3시간 동안 세포를 처리하였다. 세포독성을 결정하기 위해 모든 배양물에 대해 유사분열 지수를 평가하였다. 2.62 μg/mL내지 260.16 μg/mL의 범위인 10개의 농도를 예비 독성 시험에서 평가하였다. 임의의 3개의 처리 조건에서 어떠한 용량에서도 독성이 관찰되지 않았다. 이러한 결과를 바탕으로, 최종 염색체 이상 분석에 대한 최고 농도는 본 시험 시스템에 대한 한계 농도(260.16 μg/mL, 1 mM)를 기반으로 하며, 상대적으로 세포독성이 관찰되지 않았다. 93.66 μg/mL, 156.10 μg/mL 또는 260.16 μg/mL의 S-노르케타민 농도를 중기 분석을 위해 선택하였다.

S-노르케타민은 비히클 대조군과 비교할 때, 임의의 분석된 농도에서, 염색체 이상을 함유하는 중기 수치의 비율에서 통계적으로 유의한 증가를 유발하지 않았다. 비히클 대조군(물), 및 모든 S-노르케타민 처리 농도에 대한 모든 평균 값은 상위 95% 대조군 한계에서 취했을 때 실험실 이력 대조군 범위 미만이었다.

비히클 대조군과 비교했을 때, 임의의 처리 조건에서, 중기 분석 동안 배수체 또는 내배수 중기 세포의 비율에서 통계적으로 유의한 증가가 관찰되지 않았지만, 양성 대조군 화합물, 마이토마이신 C 및 사이클로포스파미드 둘 모두는 이상 세포의 비율에서 통계적으로 유의한 증가를 유발하였으며, 이는 시험 시스템의 민감도 및 S9 혼합물의 효능을 보여준다.

결론적으로, 인간 말초 혈액 림프구를 이용한 시험관 내 포유류 염색체 이상 시험의 결과 S-노르케타민이 S9 유무와 관계없이 구조적 염색체 이상의 빈도를 증가시키는 증거가 없음을 나타낸다. 따라서, 상기 실험의 조건 하에서, S-노르케타민은 비-염색체이상유발성이거나, 구조적 및 수치 염색체 이상 유발에 대해 음성이다.

실시예 2: 생체 내 단일 세포 겔 전기영동 분석 및 Sprague Dawley 래트에서 에스케타민의 포유류 적혈구 소핵 시험

간에서 DNA 가닥 파손을 유도하는 에스케타민의 잠재력과 Crl:CD(SD) 래트의 골수 세포에서 소핵의 잠재적 유도를 평가하였다. 동물을 3회에 걸쳐 경구로 에스케타민으로 처리하였으며, 제2 용량은 제1 용량 투여 후 약 24시간에 투여되었고, 제3 용량은 제2 용량 투여 후 약 21시간, 샘플링 3시간 전에 투여되었다. 모든 동물을 10 mL/kg의 용량 부피를 사용하여 위관 영양법으로 경구투여하였다.

예비 독성 시험에서 성별 간에 상당한 독성 차이가 관찰되었으므로, 현재 지침에 따라 수컷과 암컷 동물 모두를 사용하여 시험을 수행하였다. 18.75 mg/kg/일, 37.5 mg/kg/일 및 75 mg/kg/일(수컷 동물) 및 12.5 mg/kg/일, 25 mg/kg/일 및 50 mg/kg/일(암컷 동물)의 투여량 수준을 선택하였다. 비히클 대조군은 정제수를 받았고 코멧(comet) 단계에 대한 양성 대조군은 200 mg/kg의 에틸 메탄설포네이트를 받았다. 투여 전 3일, 투여 후 30분 및 3시간에 위성 동물 및 종료 전 모든 주요 연구 동물로부터 꼬리 정맥을 통해 혈액 샘플을 채취하였다.

각 조직의 세포 현탁액을 비히클 대조군의 동물 및 각 시험 항목 군에서 제3 용량을 투여한지 약 3시간 후에 수득하였다. 양성 대조군의 동물 유래의 세포 현탁액을 단일 투여 후 약 3시간에 수득하였다.

전기 영동 후 조직 당 동물 당 3개의 슬라이드를 코멧에 대해 분석하였다. 슬라이드를 형광 현미경을 통해 SYBR GOLD®로 염색하여 시각화하였다. 조직 당 동물 당 코멧의 존재에 대해 형태학적으로 정상인 150개의 세포를 분석하였다. DNA 가닥 파손을 비히클 대조군 값과 비교하여 에스케타민 처리된 동물 유래의 평균 및 중앙 꼬리 강도%(TI %)를 비교함으로써 평가하였다. 슬라이드를 또한 임의의 명백한 독성, 예컨대 배경 잔해물의 증가 및/또는 과도하게 손상된 세포(즉, 헷지호그 세포(Hedgehog cells)) 발생 증가에 대해 조사하였다. 이러한 세포는 특이적 염색 인공물이 있는 임의의 세포와 함께 분석에서 제외하였다.

비히클 대조군의 동물과 각 시험 항목 군의 동물에서 제3 용량 투여 후 약 3시간에 골수 도말 검사를 수득하였다. 또한, 잘 특성화된 클라스토겐인 사이클로포스파미드로 처리한 동물 유래의 별도 연구[CT12GD]로부터 제조된 슬라이드를 본 연구에서의 동물로부터 제조한 골수 도말과 함께 염색하고 코딩하였다.

4000개의 다핵 적혈구에서 소핵의 존재에 대해 각 동물에서 한 번의 도말을 조사하였다. 다색성 적혈구의 비율은 각 동물에서 적어도 1000개의 적혈구를 조사하여 평가되었다. 소핵성 정상색성 적혈구의 발생률에 대한 기록도 또한 보관하였다.

비히클 대조군 값과 비교하여 75 mg/kg/일(p < 0.001)로 에스케타민이 투여된 수컷 Crl:CD(SD) 래트의 간에서 통계적으로 유의한 중앙 %(TI) 증가가 관찰되었다. 75 mg/kg/일로 에스케타민이 투여된 수컷 동물에 대한 군 평균 및 중앙 % TI 값은 현재 비히클 이력 대조군 범위를 벗어났다. 비히클 대조군 값과 비교하여 25 mg/kg/일 및 50 mg/kg/일(p < 0.001)로 에스케타민이 투여된 암컷 Crl:CD(SD) 래트의 간에서 통계적으로 유의한 중앙 % TI 증가가 관찰되었다. 25 mg/kg/일 및 50 mg/kg/일로 에스케타민이 투여된 암컷 동물에 대한 군 평균 및 중앙 % TI 값은 현재 비히클 이력 대조군 범위를 벗어났다.

양성 대조군 화합물인 에틸 메탄설포네이트는 수컷 및 암컷 동물에서 비히클 대조군 값과 비교할 대 중앙 % TI 값의 유의한 증가를 나타냈다(p < 0.001, t-test). 비히클 대조군 값과 비교하여 어떠한 투여량 수준으로든 에스케타민이 투여된 수컷 또는 암컷 Crl:CD(SD) 래트의 간에서 헷지호그 세포가 관찰되지 않았다.

비히클 대조군 동물 및 75 mg/kg/일(수컷 동물) 및 25 mg/kg/일 및 50 mg/kg/일(암컷 동물)로 에스케타민이 투여된 동물 유래의 간 절편을 조직병리학적 검사를 위해 처리하고 세포 독성, 괴사 및 세포자멸(apoptosis)의 징후에 대해 평가하였다. 증가된 간세포 유사 분열 수치가 75 mg/kg/일로 투여된 일부 수컷 동물에서 관찰되었다. 3회 투여량의 처리 후 수행된 거시경적 조사에서 검사 항목 관련 병변이 발견되지 않았다.

비히클 대조군 값과 비교하여 어떠한 투여량 수준으로든 에스케타민이 투여된 수컷 Crl:CD(SD) 래트에서 미세핵 다색 적혈구의 빈도에서 통계적으로 유의한 증가가 관찰되지 않았다. 모든 개별 및 군 평균 값은 현재 비히클 이력 대조군 범위(대조군 한계) 안에 있었다.

비히클 대조군 값과 비교하여 다색 적혈구의 비율의 통계적으로 유의한 감소가 37.5 mg/kg/일(쌍별 및 추세 시험, p < 0.05) 및 75 mg/kg/일(추세 시험, p < 0.05)의 에스케타민이 투여된 수컷 Crl:CD(SD) 래트에서 관찰되었다. 모든 개별 및 군 평균 값은 현재 비히클 이력 대조군 범위(대조군 한계) 안에 있었으며, 따라서 이러한 결과는 생물학적으로 관련이 있는 것으로 간주되지 않는다.

비히클 대조군 값과 비교하여, 어떠한 투여량 수준으로든 에스케타민이 투여된 암컷 Crl:CD(SD) 래트에서 미세핵 다색 적혈구의 빈도에 통계적으로 유의한 증가가 없었고 다색 적혈구 비율의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되지 않았다. 모든 개별 및 군 평균 값은 현재 비히클 이력 대조군 범위(대조군 한계) 안에 있었다. ICH S2(R1)에 따라, CT12GD 연구로부터 제조된 코딩된 양성 대조군 슬라이드는 소핵 다색 적혈구의 증가를 감지하는 스코어링 능력을 보여주었다.

이러한 연구 결과는 에스케타민이 위관 영양법으로 경구 투여할 때 수컷 및 암컷 Crl:CD(SD) 래트의 간에서 DNA 가닥 파손의 증가 야기의 증거를 보여주었지만, 위관 영양법으로 경구 투여할 때 수컷 또는 암컷 Crl:CD(SD) 래트에서 미세핵 다색 적혈구 또는 골수 세포 독성 유도의 증가 유발의 어떠한 증거도 나타내지 않았다.

PROAST v63.3(개발 중)을 사용하여, 벤치 마크 용량(BMD50)을 에스케타민 노출 후 암컷 및 수컷 래트에 대해 각각 평균 및 중앙 꼬리 강도 값을 기반으로 모델링하였다. Hill 및 지수 모델은 비선형 용량 반응과 일치하는 생체 내 코멧 꼬리 강도 데이터에 적합한 데이터를 제공하였다. 낮은 벤치마크 용량(BMDL50) 메트릭스는 암컷 쥐에서 9.83 mg/kg/일 및 수컷 쥐에서 27.31 mg/kg/일로 계산되었으며, 둘 모두 "단일 슬라이드 평균 꼬리 강도"를 사용할 때 유도된 것보다 더 낮고 더 보수적인 "단일 슬라이드 중앙 꼬리 강도"를 사용한다. 이러한 출발점(POD: point of departure) 메트릭스는 암컷 래트의 경우 12.5 mg/kg/일 및 수컷 래트의 경우 37.50 mg/kg/일에서 간에서 코멧 꼬리 강도에 대해 관찰되지 않은 유전 독성 효과 수준과 유사하였다.

실시예 3: Sprague Dawley 래트에서 에스케타민의 반복 투여 28일 독성역학 연구

본 연구의 목적은 Sprague Dawley 래트에 위관 영양법을 통해 28일 동안 경구투여 했을 때 에스케타민의 잠재적 독성, 신경행동 효과, 및 독성역학(TK: toxicokinetics)을 평가하고, 14일간의 약물없는 기간 동안의 회복을 평가하는 것이었다. 수컷 50마리와 암컷 50마리를 무작위로 4개 군으로 나누었다(15/성별/군 1 및 4; 10/성별/군 2 및 3). 에스케타민은 10 mL/kg의 투여량 부피로 0 mg/kg/일(비히클 대조군), 6 mg/kg/일, 10 mg/kg/일 또는 30 mg/kg/일에서 수컷 및 0 mg/kg/일(비히클 대조군), 2 mg/kg/일, 10 mg/kg/일 또는 20 mg/kg/일의 암컷에게 연속 28일 동안 매일 1회 경구 위관 영양법을 통해 투여하였다. 동물을 29일(10/성별/군) 또는 43일(군 1 및 4 유래의 5/성별)에 안락사되고 부검될 때까지 관찰하였다. 사망률, 임상 관찰, 체중, 음식 섭취, 안과, 운동 활동, 기능적 관찰 배터리, 임상 병리(임상 화학, 혈액학, 응고 및 소변 검사), 장기 중량, 해부학적(거시경 또는 현미경) 병리를 기반으로 독성을 평가하였다. 독성역학 동물(3/성별/군 1; 6/성별/군 2, 3, 및 4)을 유사하게 투여하고 독성역학 분석을 위해 1일 및 4주 동안에 출혈시켰다.

본 연구에서 사망은 발견되지 않았으며 임상 징후, 체중, 음식 섭취, 안과, 운동 활동, 기능적 관찰 배터리, 임상 병리학 또는 해부학적 병리학 변화에 대한 에스케타민-관련 영향은 없었다.

수컷의 경우 6 mg/kg/일 내지 30 mg/kg/일, 암컷의 경우 2 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일의 용량 범위에 걸쳐 에스케타민 노출은 수컷에서 일반적으로 용량-비례 방식으로 증가시켰으며 암컷의 경우 용량-비례 방식보다 약간 더 증가시켰다. 용량 수준 차이에 대한 정규화 후, 수컷은 암컷보다 노출을 더 적게 하였다. 노출은 28일에 더 높은 암컷의 C_max를 제외하고 1일과 비교하여 28일에 유사하였다. 1일에 에스케타민 노출 결과를 표 1에 기술하였고, 28일을 표 2에 기술하였다.

실시예 4: 장기 발암성 연구

Sprague Dawley 래트에 경구 위관 영양법을 통해 투여된 에스케타민의 104주 발암성 연구를 수행하여 발암 가능성을 평가하고 에스케타민의 독성역학을 결정하였다.

국제 의약품 규제 조화 위원회(International Conference on Harmonization; ICH) S1 가이드라인 S1A, 의약품 발암성 연구의 필요성에 대한 가이드라인; S1B, 의약품의 발암성에 대한 시험; 및 S1C(R2), 의약품의 발암성 연구에 대한 용량 선택에 기초하여, 236마리의 수컷 및 236마리의 암컷 Sprague Dawley 래트에게 수컷의 경우 0(비히클 대조군), 6, 10 또는 30 mg/kg/일 및 암컷의 경우 0(비히클 대조군), 2, 10 또는 20 mg/kg/일의 투여량으로 104주에 걸쳐 에스케타민을 투여하였다.

연구의 종점은 임상 관찰, 체중 변화, 음식 섭취, 생물학적 분석 독성역학 분석, 및 해부학적 거시경적 및 현미경적 병리학적 발견을 포함한다.

따라서, 실시예 1 및 2에 나타난 바와 같이 유전독성 변화는 출발 투여 시점 투여량 및 감소된 투여량에서 투여 28일 후 확인되지 않았으며, 이는 730일 후 적어도 10배의 안전 한계를 고려하여 만성 에스케타민 투여를 위한 최소한의 안전 창을 제공했다는 것을 입증할 수 있다.

실시예 5: 수컷 래트에서 7일 강제 수영 시험

6 내지 7주량 수컷 Sprague Dawley 래트의 군에 복강 주사로 에스케타민을 투여하고 이들의 행동 절망을 강제 수형 시험으로 평가하였다. 10 코호트에서 동물에게 단일 용량의 15 mg/kg 에스케타민, 7일 용량의 7.5 mg/kg 또는 15 mg/kg 에스케타민 또는 비히클 대조군을 투여하고, 시험은 투여 30분 후에 수행하였다. 통계적 평가는 일반적인 One-Way ANOVA, t 검정 및 Uncorrected Fisher's LSD 비교 시험을 사용하여 수행되었다.

에스케타민의 7일 연속 치료는 동일한 용량 수준에서 단일 급성 용량보다 더 강력한 항우울-유사 효과를 나타냈다. 7.5 mg/kg 및 15 mg/kg의 에스케타민은 만성 치료 후 부동 시간에서 각각 40% 및 60%의 통계적으로 유의한 감소를 보인 반면, 효과의 정도는 급성 처리 래트에서 덜 두드러졌다(15 mg/kg에 대한 대조군의 42%). 이는 다중 투여가 동일한 용량 수준의 단일 급성 투여보다 더 효과적임을 나타내며, 급성 에스케타민 요법 보다는 만성 에스케타민 요법을 통해 우울증 환자를 치료하는 근거를 제시한다.

실시예 6: 건강한 지원자들을 대상으로 한 단일 용량, 무작위, 공개 라벨, 교차 연구

16명의 건강한 남성 및 여성 피험자를 대상으로 무작위, 공개-라벨 4-방식 교차 연구를 수행하였으며, 여기서 상기 피험자들은 무작위로 할당된 순서로 배치되고 에스케타민이 투여되었다. 각 피험자는 무작위화 코드에 따라 4개의 치료 순서 중 하나에 할당되어 4명의 피험자가 각 치료 순서에 할당되었다. 경구 또는 정맥 내 에스케타민 히드로클로라이드로 구성된 투여로 투여 기간 사이에 적어도 7일의 세척 기간이 있었다. 본 연구는 28일의 적격성 스크리닝 기간, 단일 용량 에스케타민 히드로클로라이드의 투여를 포함하는 4개의 연구 기간으로 구성되었으며, 연구 약물 투여 후 최대 72시간까지 PK 목적을 위한 혈액 샘플링을 하는 안전성 평가, 연구 약물 투여 후 72시간에 퇴원, 및 마지막 PK 혈액 샘플을 4일에 채취한 후 7일 내지 14일에 후속 방문이 이어졌다.

16명의 피험자 중 15명이 연구를 완료하였다. 한 피험자(피험자 11)는 제1 치료 기간만 참여하였다. 상기 피험자는 경미한 고빌리루빈혈증의 AE로 인해 연구에서 제외되었으며, 따라서 남은 3개의 치료 기간 동안 계획된 치료를 받지 못하였다. 피험자 11은 표 3에 제시된 PK 세트에 포함되지 않았으므로 15명의 피험자를 포함하였다.

연구를 완료한 15명의 피험자들은 치료를 일반적으로 잘 견뎌냈다. 16명 중 15명(94%)의 피험자에서 총 128개의 TEAE(치료로 인한 부작용, treatment-emergent adverse event)가 보고되었으며, 16명 중 14명(88%)의 피험자가 보고한 79개의 TEAE가 연구 약물과 관련이 있었다. 전반적으로, 4명(25%)의 피험자가 보고한 128개의 TEAE 중 총 14개가 중등의 중증도였고, 15명(94%)의 피험자가 보고한 128개의 TEAE 중 114개가 경증의 중증도였다. 심각한 TEAE 또는 SAE는 보고되지 않았다. 가장 빈번하게 발생하는 부작용(2번 이상 보고됨)은 두통, 현기증, 운동 저하, 비정상적인 느낌, 피로, 행복한 감정 부적절한 감정, 메스꺼움 및 다한증이었다. 표 4는 치료 당 부작용을 경험한 피험자의 비율로 가장 빈번하게 보고된 관련 TEAE의 빈도를 나타낸다.

실시예 7: 표준 항-우울 요법에 대한 부적절한 반응을 보이는 주요 우울 장애(MDD) 환자에서 보조 요법으로서 10 mg, 20 mg 및 40 mg 경구 에스케타민의 안전성 및 효능을 결정하기 위한, 용량 범위 발견, 다기관, 이중-무작위, 이중 맹검, 위약-대조 II상 연구

II상, 용량 범위 발견, 다기관, 이중-무작위, 이중 맹검, 위약-대조 연구는 1일 1회 10 mg, 20 mg 또는 40 mg 경구 에스케타민의 효능, 안전성 및 내약성을 항우울 요법에 대해 부적절한 반응을 보인 204명의 MDD 피험자에서 위약 치료군과 비교한다. 모든 피험자는 연구 중에 용량 변화 없이 현재의 항-우울제를 유지한다.

본 연구는 2개의 2주 기간(기간 1, 기간 2) 및 마지막 연구 치료 투여 후 치료 후 안전성 추적(57일 내지 70일)으로 구성된 3단계, 스크리닝(0일 내지 28일), 이중 맹검 치료(29일 내지 56일)를 포함한다.

스크리닝 동안, 피험자는 연구 적격성에 대해 평가되고 허용되지 않은 약물이 세척된다. 적격한 것으로 확인된 후, 피험자는 3:1:1:1 할당 계획을 사용하여 기간 1의 시작에 무작위 배정되어 1일 1회, 위약 또는 10mg, 20mg 또는 40 mg 경구 에스케타민을 각각 받는다. 기간 1이 끝날 때, 모든 피험자는 기준선에서 2주까지 MADRS-10 점수의 변화를 기반으로 반응에 대해 맹검으로 평가된다. 기간 1 동안 위약을 받은 피험자는 1:1:1:1 할당 계획을 사용하여 무작위로 배정되어 2주(기간 2)에 위약 또는 10 mg, 20 mg 또는 40 mg 경구 에스케타민을 1일 1회 각각 받는다. 재-무작위화는 기간 1의 위약 반응으로 계층화된다(MADRS < 또는 ≥ 50% 및 MADRS 점수 < 또는 ≥ 18의 변화). 기간 1에 경구 에스케타민을 받은 피험자는 기간 2의 2주 동안 동일한 용량의 약물을 계속 복용한다.

피험자는 연구 현장에서 이들의 연구 약물의 제1 용량을 받은 다음 3시간 동안 면밀히 모니터링하여 졸음, 진정 및 해리 효과를 확인하기 위해 포괄적인 척도 세트를 사용하여 잠재적인 신경정신병적 부작용을 평가한다. 이 후, 피험자는 자신의 거주지에서 투여하기 위해 1주일 분량의 연구 약물을 제공받고 저녁에 연구 약물을 복용(연구 현장에서 복용하는 주간 방문일 제외) 및 다음 날 아침까지 운전하지 않도록 지시받는다. 피험자가 방문할 때마다, 정신과 의사가 피험자의 MADRS-10 점수를 평가한다.

연구의 1차 유효성 종점은 10개 항목의 몽고메리-오스버그 우울증 평가 척도(MADRS-10: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)에서 2주(기간 2)에 대한 기준선으로부터의 변화이다.

2차 유효성 종점은 2주에서의 쉬한 장애 척도(SDS: Sheehan Disability Scale), 2주에서의 관해율(MADRS-10 ≤ 10), 2주에서의 반응자 비율(MADRS-10에서 50% 이상 개선) 의 기준선으로부터의 변화, 2주에서의 자가-평가 우울증 증상 설문지(SDQ: in self-rated Symptoms of Depression Questionnaire), 2주에서의 의사 관리(physician-administered) 임상적 전반적 인상 개선(CGI-I: Clinical Global Impression Improvement)으로부터의 변화 및 2주에서의 의사 관리(physician-administered) 임상적 전반적 인상 중증도(CGI-S: Physician administered Clinical Global Impression Severity)의 기준선으로부터의 변화를 포함한다.

탐구 종점은 2주에 범 불안 장애 7문항 척도(Generalized Anxiety Disorder 7 items scale(GAD-7))에서 기준선으로부터의 변화 및 4주 동안 동일한 연구 약물을 받는 피험자의 서브세트에 대해 몽고메리-오스버그 우울증 평가 척도(MADRS-10: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)에서 4주에 대해 기준선으로부터의 변화를 포함한다.

안전성 및 내약성 종점은 부작용, 혈액학, 생화학 및 소변검사, 면역학적 매개변수, 신체 검사 결과, 연구 약물 투여 후 3시간 동안 30분 마다 혈압 및 심박수, 12개의 주요 ECG 발견, 방법 중단율, 숫자 기호 대체 테스트(DSST: Digit Symbol Substitution Test), 반응 시간 테스트(Cambridge COGNITION), 자가 관리 스탠포드 졸음 척도, 방광 통증/간질성 방광염 증상 점수(BPIC-SS: Bladder Pain/Interstitial Cystitis Symptom Score), 변형된 관찰자 각성/진정 척도(MOAA/S: Modified Observer's Alertness/Sedation Scale), 임상의-관리 해리 상태 척도(CADSS: Clinician-Administered Dissociative States Scale), 자살 척도-임상의 평가 콜롬비아 자살 중증도 평가 척도(C-SSRS: Clinician-Rated Columbia Suicide Severity Rating Scale), 간이 정신병리 평가 척도(BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale)로부터 4개 항목 양성 증상 하위 척도, 및 추적 기간 동안 20개 항목의 의사 추출 체크리스트(PWC-20: 20 item Physician Withdrawal Checklist)를 포함한다.

당업자는 본 개시내용의 바람직한 실시형태에 대해 다수의 변경 및 수정이 이루어질 수 있고, 이러한 변경 및 수정이 본 개시내용의 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 개시내용의 사상 및 범위 내에 있는 그러한 모든 등가 변형을 포함하도록 의도된다.

Claims

치료 요법을 필요로 하는 인간 환자에서 적어도 28일의 치료 요법에 걸쳐 상기 환자에게 에스케타민을 투여하는 단계를 포함하는 주요 우울 장애(MDD: major depressive disorder)를 치료하는 방법으로서, 여기서
a. 상기 투여의 에스케타민 C_max는 30 ng/ml 이하이거나, 또는
b. 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 60 ng*h/ml 이하이거나, 또는
c. 상기 투여의 에스케타민 C_max는 30 ng/ml 이하이고 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t는 60 ng*h/ml 이하인, 방법.
제1항에 있어서, 치료 요법이 28일 내지 약 730일 사이인, 방법.
제1항에 있어서, 치료 요법이 28일 내지 약 365일 사이인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 매일인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 매 2일에 1회 내지 1달에 1회의 기간에 걸쳐 간헐적인, 방법.
제5항에 있어서, 투여가 1주에 2회인, 투여.
제5항에 있어서, 투여가 1주에 1회인, 투여.
제5항에 있어서, 투여가 1달에 1회인, 투여.
제5항에 있어서, 간헐적 투여 주기가 치료 요법에 따라 변하는, 투여.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 경구인, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 비경구인, 방법.
제11항에 있어서, 투여가 정맥 내인, 방법.
제11항에 있어서, 투여가 비강 내인, 방법.
제11항에 있어서, 투여가 직장인, 방법.
제11항에 있어서, 투여가 설하인, 방법.
제11항에 있어서, 투여가 협측인, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-케타민 이외의 제2 약물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제17항에 있어서, 제2 약물이 항우울제, 항조증제 및 항불안 약물인, 방법.
제18항에 있어서, 항우울제가 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람 및 플루복사민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 에스케타민 C_max가 15 ng/ml 이하인, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t가 30 ng*h/ml 이하인, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 에스케타민 C_max가 30 ng/ml 이하이고 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t가 60 ng*h/ml 이하인, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여의 에스케타민 C_max가 15 ng/ml 이하이고 상기 투여의 에스케타민 AUC_0-t가 30 ng*h/ml 이하인, 방법.