JP2024514366A - 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤としてのピペリジン尿素誘導体 - Google Patents

可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤としてのピペリジン尿素誘導体 Download PDF

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Abstract

新規のピペリジン尿素由来化合物ならびに可溶性エポキシドヒドロラーゼにより媒介される状態および疾患の処置のためのそれらの医薬組成物が本明細書に記載される。

Description

本明細書に開示される主題は、概しては、疼痛および神経変性疾患の処置のための方法および組成物、特に、神経障害性疼痛および神経変性疾患の処置のための選択ピペリジン尿素由来化合物の他に、可溶性エポキシドヒドロラーゼにより媒介される状態および疾患の処置方法に方向付けられている。
炎症および傷害の間のシトクロムＰ４５０酵素によるアラキドン酸のエポキシ化はエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）をもたらす。ＥＥＴは、炎症、内皮機能およびニューロン細胞生存のモジュレーションを含む様々な生物学的効果を有する。ＥＥＴのレベルは、それらの分解および不活性ジヒドロキシエイコサトリエン酸（ＤＨＥＴ）への変換の原因となる主要な酵素、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）により調節される。ｓＥＨは、それにより、ＥＥＴの生物学的作用の多くを制限する。ＥＥＴは、特には血管および神経系において、重要な生物学的効果を生成する。ｓＥＨの阻害はＥＥＴの半減期を増加させ、次いでこれは有益な治療効果に翻訳される。
ｓＥＨ阻害剤は、神経障害性疼痛および炎症性疼痛、神経変性疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、ならびにクローン病の処置において有用性を有し得る［非特許文献１；非特許文献２，非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８，非特許文献９，非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２，非特許文献１３，非特許文献１４，非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７］。ｓＥＨ阻害剤は、炎症性遺伝子の発現を低減させ、炎症性疾患において潜在的な有用性を示す（非特許文献１０）。１４，１５－ＥＥＴは、モルヒネよりも約３５倍強力であり、脳においてメトエンケファリン（ｍｅｔ－ｅｎｋａｐｈｌｉｎｅ）を刺激し、鎮痛のための潜在的な有用性を示唆する（非特許文献１８）。
いくつかの研究では、ＥＥＴおよびｓＥＨ阻害は神経保護特性を持つことを検証している。ｓＥＨは脳において高発現され、脳におけるＥＥＴの産生および代謝は多くの領域にわたり、末梢および中枢ニューロン、アストログリアおよびオリゴデンドロサイト、血管内皮および平滑筋細胞まで拡大している［非特許文献１９，非特許文献２０，非特許文献２１，非特許文献２２］。ＥＥＴまたはｓＥＨの阻害は、ｉ）ニューロン細胞においてサイトカインおよびオキシダント媒介性傷害を予防し；ｉｉ）ドーパミン作動性ニューロンの喪失の鍵となる寄与因子、小胞体（ＥＲ）ストレスを予防し；ｉｉｉ）酸素－グルコース枯渇後に血管内皮増殖因子のアストロサイト放出およびニューロン回復を増大させ；ならびにｉｖ）軸索成長を促進することを研究は示した［非特許文献２３，非特許文献２４，非特許文献２５，非特許文献２６，非特許文献２７，非特許文献２８，非特許文献２９，非特許文献３０および非特許文献３１］。ｓＥＨ不全は、パーキンソン病のパラコート誘導性マウスモデルにおいてドーパミン作動性ニューロン細胞の喪失を減弱する［非特許文献３２］。複数の動物モデルにおいて、ｓＥＨの阻害は、ニューロパチー、および糖尿病性神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛を軽減する［非特許文献３３，非特許文献３４，非特許文献３５，非特許文献３６，非特許文献３７］。ｓＥＨレベルは、認知障害を有する対象からの皮質脳組織において上昇しており、ｓＥＨ阻害は、アルツハイマー病の病理発生における鍵となる因子、タウタンパク質のＨ２Ｏ２誘導性過剰リン酸化を予防する［非特許文献３８，非特許文献３９］。ｓＥＨ阻害は、虚血性および糖尿病性卒中の齧歯動物モデルにおいて保護的である［非特許文献４０，非特許文献４１，非特許文献４２，非特許文献４３］。
よって、疼痛および神経変性疾患の処置のための方法および新規の組成物、特に、神経障害性疼痛およびパーキンソン病の処置のための選択ピペリジン尿素由来化合物の他に、可溶性エポキシドヒドロラーゼにより媒介される状態および疾患の処置方法を提供することは本開示の目的である。
本出願における任意の文献の参照または同定は、そのような文献が本開示の先行技術として利用可能であるという承認ではない。
国際公開第2013/057322号
Biomolecules (2020), 10, 703-724 Proc. Natl. Acad. Sciences. (2018), 115, E5815-E5823 Neurotherapeutics. (2020), 17(3), 900-916 Proc. Natl. Acad. Sciences. (2008),105 (48), 18901-18906 Pharmacology & Therapeutics 180 (2017) 62-76 Nat. Rev. Drug. Discov. (2009), 8(10), 794-805 Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. (2012), Sep, 10(3), 212-22 Prostaglandins and Other Lipid Mediators 140 (2019) 31-39 Progress in Neurobiology, (2019), 172, 23-39 Inflamm. Allergy Drug Targets (2012) Apr, 11(2), 143-58 Mol. Pain (2011), 4, 7-78 Drug Discov Today. 2015 Nov; 20(11):1382-90 Biomolecules. 2020 May 1;10(5):703 Prostaglandins Other Lipid Mediat. (2011), 96, 76-83 Pharmacology & Therapeutics 180 (2017) 62-76 Pharmacol Ther. 2017 Jun 19, S0163-7258(17)30154-7 Biochimie 159 (2019) 59-65 J Pharmacol Exp. Ther. (2008), Aug, 326(2), 614-22 J Histochem Cytochem. 2008 Jun; 56(6):551-9 Am J Physiol 263:H519-25 1992 J Neurochem 61: 150-9 1993 Prostaglandins Other Lipid Mediat. 91:68-84 2010 Am J Physiol Heart Circ Physiol 296: H1352-63, 2009 Expert Rev Mol Med 13: 7-12 2011 Expert Rev Mol Med 13: 7-12, 1998 Expert Rev Mol Med 13: 7-12, 2014 Neuropathol Appl Neurobiol. 42: 607-620, 2016 Proc Natl Acad Sci U S A. 112: 9082-9087 2015 J Neurosci 27: 4642-9 2007 J Neurochem. 117:632-42 2011 Neuroscience 223: 68-76 2012 Mol Neurobiol. 52(1):187-95 2015 Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 2;105(48):18901-6 Eur J Pharmacol. 2013 Jan 30;700(1-3):93-101 J Pain. 2014 Sep; 15(9):907-14 Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jul 21;112(29):9082-7 Behav Brain Res. 2017 May 30;326:69-76 Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2014 Oct; 113-115:30-7 J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2016 Dec; 36(6):785-790 Future Neurol. 2009 Mar 1;4(2):179-199 Am J Pathol. 2009 Jun; 174(6):2086-95 PLoS One. 2014 May 13;9(5):e97529 Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013 Dec 1;305(11):H1605-13 Pain, 43, 1990, 205-218; Pain, 153, 2012, 2380-2392 Current Protocols in Pharmacology 2015, 70.1, 5-47 Molecular Pain 2014, 10, 1744-8069 Neurotoxicol Teratol. 2004 Nov-Dec; 26(6), 857-64 Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Apr 12; 113(15): E2189-98 J Cytol. 2010 Jul; 27(3): 81-85 J Cytol. 2011 Oct-Dec; 28(4): 147-158
上記の目的は、第１の実施形態において、式Ｉ：
Figure 2024514366000001
の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩の少なくとも１つを含み得る組成物を提供することにより本開示にしたがって達成され；
式中、
Ｒ１は、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１は、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２ＮＨＲ２、ＣＯＲ３で１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン（ａｌｋｙａｍｉｎｅ）またはアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。アリールまたはヘテロアリールは、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキルで１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｘは、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され；ｐは０～２から選択され、ならびに
Ｙ１－Ｙ２は、ＣＨ２－ＣＨ２、ＣＨ２－ＯまたはＣＨ＝ＣＨから選択されるが；Ｙ１－Ｙ２がＣＨ２－Ｏである場合、Ｘは、ＯもしくはＮＨから選択されるか；またはＲ１は水素ではなく、
Ｙ３は、ＨまたはＭｅから選択される。
さらなる実施形態において、組成物は、式ＩＩ：
Figure 2024514366000002
、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩にしたがって提供されてもよく；
式中、
Ｒ１は、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１は、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２ＮＨＲ２、ＣＯＲ３で１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミンまたはアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。アリールまたはヘテロアリールは、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキルで１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｘは、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され；ｐは０～２から選択され、ならびに
Ｙ１－Ｙ２は、ＣＨ２－ＣＨ２、ＣＨ２－ＯまたはＣＨ＝ＣＨから選択されるが；Ｙ１－Ｙ２がＣＨ２－Ｏである場合、Ｘは、ＯもしくはＮＨから選択されるか、またはＲ１は水素ではない。
いっそうさらなる実施形態において、組成物は、式ＩＩＩ：
Figure 2024514366000003
、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩にしたがって提供されてもよく；
式中、
Ｒ１は、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１は、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ２、ＣＯＲ３で１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミンまたはアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。アリールまたはヘテロアリールは、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキルで１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｘは、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され；ｐは０～２から選択される。
よりさらなる実施形態において、組成物は、式ＩＶ：
Figure 2024514366000004
、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩による組成物を有して提供されてもよく；
式中、
Ｒ１は、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１は、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ２、ＣＯＲ３で１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミンまたはアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。アリールまたはヘテロアリールは、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキルで１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｘは、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され；ｐは０～２から選択される。
さらに、組成物は、以下の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩の１つまたは複数を含んでもよい；
Figure 2024514366000005
Figure 2024514366000006
Figure 2024514366000007
さらに、本開示は、医薬的に許容される（ａｃｃｅｐｔｏｒ）担体および本明細書に示されている少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供し得る。
いっそうさらなる実施形態において、疼痛または神経変性疾患または他の炎症性疾患の処置を必要とする対象においてそのような処置を行う方法であって、対象に治療有効量の式Ｉ：
Figure 2024514366000008
その立体異性体またはその医薬的に許容される塩の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法が提供され得る。
いっそうさらに、方法は、対象に治療（ｔｈｅｒａｐａｅｕｔｉｃａｌｌｙ）有効量の疼痛または神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅａｒｔｉｖｅ）疾患の処置のための式ＩＩ：
Figure 2024514366000009
の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩の少なくとも１つを投与することを含んでもよい。
またさらに、方法は、対象に治療有効量の疼痛または神経変性疾患の処置のための式ＩＩＩ：
Figure 2024514366000010
の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩の少なくとも１つを投与することを含んでもよい。
いっそうさらに、方法は、対象に治療有効量の疼痛または神経変性疾患の処置のための式ＩＶ：
Figure 2024514366000011
の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩の少なくとも１つを投与することを含んでもよい。
いっそうさらに、方法は、以下の１つまたは複数から選択される、疼痛または神経変性疾患の処置のための、治療有効量の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含んでもよい：
Figure 2024514366000012
Figure 2024514366000013
Figure 2024514366000014
いっそうさらに、本開示は、神経障害性疼痛または炎症性疼痛の処置を必要とする対象においてそのような処置を行う方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法を提供し得る。
さらにまた、パーキンソン病の処置を必要とする対象においてそのような処置を行う方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法が提供され得る。
例示的な実施形態のこれらおよび他の態様、目的、特色、および利点は、例示的な実施形態の以下の詳細な説明を考慮して当業者に明らかとなる。
本開示の特色および利点の理解は、本開示の原理が利用され得る実例的な実施形態を示す以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することにより得られる。
図１は、表１、式Ｉの化合物の可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害効力を示す。 図２は、表１（続き）、式Ｉの化合物の可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害効力を示す。 図３は、神経障害性疼痛モデルにおける式Ｉの化合物の有効性を示す。 図４は、糖尿病性末梢性ニューロパチーモデルにおける式Ｉの化合物Ａの有効性を示す。 図５は、パーキンソン病モデルにおける式Ｉの化合物Ｂの有効性（自発運動活性における改善）を示す。 図６は、パーキンソン病モデルにおける式Ｉの化合物Ｂの神経保護を示す。 図７は、パーキンソン病の齧歯動物モデルにおける式Ｉの化合物Ｂの有効性（自発運動活性における改善）を示す。
本出願における図面は、実例的な目的のものに過ぎず、また必ずしも縮尺通りに描かれていない。
例示的な実施形態の詳細な説明
本開示がより詳細に記載される前に、本開示は、記載される特定の実施形態に限定されず、そのため当然ながら変更され得ることが理解されるべきである。本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のために過ぎず、限定的であることは意図されないこともまた理解されるべきである。
特に記載されなければ、この文献において使用される用語および語句、ならびにその変形形態は、他に明示的に記載されなければ、限定的ではなくオープンエンドであるとして解釈されるべきである。同様に、接続詞「および」を用いて結び付けられている項目の群は、それらの項目の各々およびあらゆるものが群化において存在することを要求するとして読まれるべきでなく、むしろ、他に明示的に記載されなければ、「および／または」として読まれるべきである。同様に、接続詞「または」を用いて結び付けられている項目の群は、その群の中での相互排他性を要求するとして読まれるべきでなく、むしろ、他に明示的に記載されなければ、「および／または」としても読まれるべきである。
さらには、本開示の項目、要素（ｅｌｅｍｅｎｔｓ）または構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）は、単数として記載またはクレームされることがあるが、単数への限定が明示的に記載されなければ複数がその範囲内にあることが想定される。広がりのある語および語
句、例えば「１つまたは複数の」、「少なくとも」、「但しそれに限定されない」または一部の事例における他の同様の語句の存在は、そのような広がりのある語句がないことがある事例において、より狭い場合が意図または要求されることを意味するとして読まれるべきではない。
他に定義されなければ、本明細書において使用されるすべての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料もまた本開示の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および材料がこれより記載される。
本明細書において参照されるすべての刊行物および特許は、これらの刊行物が参照される繋がりで方法および／または材料を開示および記載するために参照される。すべてのそのような刊行物および特許は、各々の個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることを特におよび個々に指し示されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。そのような参照による組み込みは、参照される刊行物および特許において記載される方法および／または材料に明示的に限定され、参照される刊行物および特許からのいかなる辞書編集的な定義にも拡張されない。本出願においても明示的に繰り返されるものではない参照される刊行物および特許における任意の辞書編集的な定義は、その通りに取り扱われるべきではなく、付属する請求項において出現する任意の用語を定義するとして読まれるべきではない。任意の刊行物の参照は、本出願日に先立つその開示についてであり、本開示が、先行開示を理由としてそのような刊行物に先行する権利がないという承認として解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付けは、実際の刊行日とは異なる可能性があり、実際の刊行日は独立して確認される必要があり得る。
本開示を読むことで当業者に明らかなように、本出願において記載および図示される個々の実施形態の各々は、本開示の範囲または精神から離れることなく他のいくつかの実施形態のうちの任意のものの特色に関して容易に分離または組み合わせが為され得る別々の構成要素および特色を有する。任意の記載される方法は、記載される事象の順序で、または論理的に可能な任意の他の順序で実行され得る。
範囲が表現される場合、さらなる実施形態は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までのものを含む。端点による数値範囲の記載は、それぞれの範囲内に包含されるすべての数および比率の他に、記載される端点を含む。値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の、文脈が他に明確に規定しなければ下限の単位の１０分の１までの、各々の介在する値、およびその記載される範囲内の任意の他の記載されるかまたは介在する値は本開示に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、このより小さい範囲に独立して含まれることがあり、そしてまた本開示に包含され、記載される範囲内の任意の特に除外される限度の対象となる。記載される範囲が限度の１つまたは両方を含む場合、それらの含まれる限度のいずれかまたは両方を除外した範囲もまた本開示に含まれる。例えば、記載される範囲が限度の１つまたは両方を含む場合、それらの含まれる限度のいずれかまたは両方を除外した範囲もまた本開示に含まれ、例えば語句「ｘ～ｙ」は、「ｘ」から「ｙ」までの範囲の他に、「ｘ」より大きく「ｙ」より小さい範囲を含む。範囲はまた、上限、例えば「約ｘ、ｙ、ｚ、またはそれ未満」として表現可能であり、「約ｘ」、「約ｙ」、および「約ｚ」の特有の範囲の他に、「ｘ未満」、「ｙ未満」、および「ｚ未満」の範囲を含むと解釈されるべきである。同様に、語句「約ｘ、ｙ、ｚ、またはそれより大きい」は、「約ｘ」、「約ｙ」、および「約ｚ」の特有の範囲の他に、「ｘより大きい」、「ｙより大きい」、および「ｚより大きい」の範囲を含むと解釈されるべきである。追加的に、語句「約「ｘ」～「ｙ」」（「ｘ」および「ｙ」は数値である）は、「約「ｘ」～約「ｙ」」を含む。
比、濃度、量、および他の数値的なデータは、本明細書において範囲の形式で表現され得ることが留意されるべきである。各々の範囲の端点は、他の端点に関して、および他の端点とは独立しての両方で意義を持つことがさらに理解される。多数の値が本明細書に開示されること、および、各々の値はまた、値それ自体に加えて「約」その特定の値として本明細書において開示されることもまた理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。範囲は、「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして本明細書において表現され得る。同様に、値が、先行語「約」の使用により、おおよそのものとして発現される場合、該特定の値はさらなる態様を形成することが理解されるであろう。例えば、値「約１０」が開示される場合、「１０」もまた開示される。
そのような範囲の形式は簡便性および簡潔性のために使用されており、そのため、範囲の限度として明示的に記載される数値を含むだけでなく、その範囲内に包含されるすべての個々の数値または部分的範囲もまた、各々の数値および部分的範囲が明示的に記載されているかのように含むように柔軟な方式で解釈されるべきことが理解されるべきである。実例を挙げると、「約０．１％～５％」の数値範囲は、約０．１％～約５％の明示的に記載される値を含むだけでなく、指し示される範囲内の個々の値（例えば、約１％、約２％、約３％、および約４％）ならびに部分的範囲（例えば、約０．５％～約１．１％；約５％～約２．４％；約０．５％～約３．２％、および約０．５％～約４．４％、および他の可能な部分的範囲）もまた含むように解釈されるべきである。
本明細書において使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に規定しなければ、単数および複数の両方の参照対象を含む。
本明細書において使用される場合、「約」、「おおよそ」、および「実質的に」などは、測定可能な変量、例えばパラメーター、量、および時間的長さなどとの繋がりで使用される場合、実験的誤差内にあるもの（例えば所与のデータセット、当技術分野において認められる基準により、および／または例えば所与の信頼区間（例えば平均からの９０％、９５％、もしくはより高い％の信頼区間）を用いて決定され得る）を含む、指定される値のおよび指定される値からの変動値、例えば指定される値からの＋／－１０％またはそれ未満、＋／－５％またはそれ未満、＋／－１％またはそれ未満、および＋／－０．１％またはそれ未満の変動値を包含することが意味され、但しそのような変動値は本開示における実施にとって適切なものである。本明細書において使用される場合、用語「約」、「おおよそ」、「・・・または約・・・」、および「実質的に」は、問題とする量または値が、正確な値であるか、または請求項において記載されているかもしくは本明細書において教示されているものと同等の結果もしくは効果を提供する値であり得ることを意味することができる。すなわち、量、サイズ、定式化、パラメーター、ならびに他の量および特徴は、正確でなく、および正確である必要はなく、同等の結果または効果が得られるような許容誤差、変換係数、丸め込み、および測定誤差など、および当業者に公知の他の要因を反映して、所望される場合に、おおよそおよび／またはより大きいもしくはより小さいものであってもよいことが理解される。一部の状況において、同等の結果または効果を提供する値は合理的に決定することができない。一般に、量、サイズ、定式化、パラメーターまたは他の量もしくは特徴は、そのように明示的に記載されているか否かにかかわらず、「約」、「おおよそ」、または「・・・または約・・・」である。「約」、「おおよそ」、または「・・・または約・・・」が定量的な値の前に使用される場合、パラメーターはまた、他に特に記載されなければ、特有の定量的な値それ自体を含むことが理解される。
本明細書において使用される場合、「生物学的試料」は、全体細胞および／または生細胞および／または細胞デブリを含有してもよい。生物学的試料は「体液」を含有（またはそれに由来）してもよい。本開示は、体液が、羊水、眼房水、硝子体液、胆汁、血清、母
乳、脳脊髄液、耳垢、乳糜、糜粥、内リンパ、外リンパ、滲出物、糞便、女性射精液、胃酸、胃液、リンパ液、粘液（鼻水および痰を含む）、心膜液、腹膜液、胸膜液、膿汁、粘膜分泌物、唾液、皮脂（皮膚の油）、精液、痰、滑液、汗、涙液、尿、膣分泌物、嘔吐物ならびにこれらの１つまたは複数の混合物から選択される実施形態を包含する。生物学的試料は、細胞培養物、体液、および体液からの細胞培養物を含む。体液は、哺乳動物生物から、例えば穿刺、または他の収集もしくは採取手順により、得られてもよい。
本明細書において使用される場合、「剤」は、投与対象に投与され得る任意の物質、化合物、および分子などを指す。剤は不活性であることができる。剤は活性剤であることができる。剤は、一次活性剤、または換言すれば、組成物の効果の全体または部分が帰せられる組成物の構成要素であることができる。剤は二次的な剤、または換言すれば、組成物の追加の部分および／または他の効果が帰せられる組成物の構成要素であることができる。
本明細書において使用される場合、「活性剤」または「活性成分」は、生物学的に活性であるか、または他に、それが投与される対象において生物学的もしくは生理学的効果を誘導する物質、化合物、または分子を指す。換言すれば、「活性剤」または「活性成分」は、組成物の効果の全体または部分が帰せられる組成物の１つまたは複数の構成要素を指す。
本明細書において使用される場合、「投与」は、剤が送達されるためおよび／または対象が前記剤を与えられるための任意の好適な投与を指し、経口、外用、静脈内、皮下、経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、筋肉内、関節内（ｉｎｔｒａ－ｊｏｉｎｔ）、非経口、小動脈内、皮内、心室内、骨内、眼内、頭蓋内、腹腔内、病巣内、鼻腔内、心臓内、関節内（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ）、空洞内、髄腔内、硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｒｅａｌ）、脳内、および脳室内、鼓室内、蝸牛内、直腸、膣、吸入によるもの、カテーテル、ステントによるもの、または能動的もしくは受動的（例えば拡散による）のいずれかで組成物を血管周囲空間および外膜に投与する移植されたリザーバーもしくは他のデバイスを介するものであることができる。例えば、医療用デバイス、例えばステントは、その表面上に配された組成物または製剤を含有することができ、該組成物または製剤は次に、溶解させるか、または周囲組織および細胞に他に分布させることができる。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術を含むことができる。投与経路は、例えば、耳介（耳）、頬側、結膜、皮膚、歯、電気浸透、子宮頸管内、洞内（ｅｎｄｏｓｉｎｕｓｉａｌ）、気管内、腸内、硬膜外、羊膜外、体外、血液透析、浸潤、間質、腹内、羊膜内、動脈内、関節内、胆管内、気管支内、滑液包内、心臓内、軟骨内、仙骨内、空洞内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、脳内、大槽内、角膜内、歯冠内（歯）、冠内、海綿体内、皮内、円板内、腺管内、十二指腸内、硬膜内、上皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、病巣内、腔内（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ）、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、眼内、卵巣内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、洞内（ｉｎｔｒａｓｉｎａｌ）、脊髄内、滑液嚢内、腱内、精巣内、髄腔内、胸腔内、管内、腫瘍内、鼓室内、子宮内、血管内、静脈内、静脈内ボーラス、静脈内点滴、心室内、膀胱内、硝子体内、イオントフォレーシス、潅注、喉頭、経鼻、経鼻胃、閉塞的ドレッシング技術、点眼、経口、口咽頭、その他、非経口、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、関節周囲、硬膜周囲、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器（吸入）、球後、軟組織、くも膜下、結膜下、皮下、舌下、粘膜下、外用、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経粘膜、経胎盤、経気管、経鼓室、尿管、尿道、および／または膣投与、および／または上記の投与経路の任意の組み合わせであることができ、これは、典型的には、処置されるべき疾患、処置されている対象、および／または投与されている剤に依存する。
本明細書において使用される場合、「対照」は、比較目的のために実験において使用され、独立変量以外の変量の効果を最小化または区別するために含められる代替的な対象または試料を指すことができる。
用語「任意選択的な」または「任意選択的に」は、引き続いて記載される事象、状況または置換基があってもなくてもよいこと、ならびに記載は、事象または状況がある事例およびない事例を含むことを意味する。
本明細書において使用される場合、「用量」、「単位用量」、または「投薬量」（ｄｏｓａｇｅ）は、対象における使用のために好適な物理的に別々の単位であって、各々の単位が、その投与との関連で所望される１または複数の応答を生じさせるように算出された予め決定された量の薬学的製剤を含有するものを指すことができる。
用語「分子量」は、本明細書において使用される場合、材料の質量または平均質量を一般に指すことができる。
用語「対象」、「個体」、および「患者」は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指すために本明細書において交換可能に使用される。哺乳動物は、ネズミ科動物、類人猿、ヒト、農用動物、競技動物、および愛玩動物を含むが、それに限定されない。インビボで得られたかまたはインビトロで培養された生物学的実体の組織、細胞およびそれらの子孫もまた用語「対象」に包含される。
本明細書において使用される場合、「実質的に純粋な」は、着目する種が、存在する優勢な種である（すなわち、モル濃度を基準にして、それは組成物中の任意の他の個々の種よりも豊富に存在する）ことを意味することができ、好ましくは、実質的に精製された画分は、着目する種が、存在するすべての種の約５０パーセントを構成する組成物である。一般に、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての種の約８０パーセントより多く、より好ましくは約８５％、９０％、９５％、および９９％より多くを構成する。最も好ましくは、着目する種は、本質的な均質性まで精製されており（夾雑物である種は従来の検出方法により組成物中に検出され得ない）、組成物は単一の種から本質的になる。
本明細書において交換可能に使用される場合、用語「十分な」および「有効な」は、１つまたは複数の所望および／または記載される結果を達成するために必要とされる量（例えば質量、体積、投薬量、濃度、および／または期間）を指すことができる。例えば、治療有効量は、１つまたは複数の治療効果を達成するために必要とされる量を指す。
本明細書において使用される場合、「有形的表現媒体」は、物理的に触知可能またはアクセス可能な媒体であって、単なる抽象的思考でも、記録されていない語られた言葉でもないものを指す。「有形的表現媒体」は、セルロースもしくはプラスチック材料上の言葉、または好適なコンピュータ読み取り可能な記憶形態に保存されたデータを含むが、それに限定されない。データは、単位デバイス、例えばフラッシュメモリーもしくはＣＤ－ＲＯＭ上、または、例えばウェブインターフェースを介して、ユーザーによりアクセスされ得るサーバー上に保存され得る。
本明細書において使用される場合、用語「処置する」および「処置」は、所望される薬理学的および／または生理学的効果を得ることを一般に指すことができる。効果は、疾患、その症状または状態、例えばがんおよび／または間接的な放射線損傷を予防するかまたは部分的に予防するという観点において予防的であることができるが、必ずしもそうである必要はない。効果は、疾患、状態、症状または疾患、障害、もしくは状態に帰せられる有害効果の部分的なまたは完全な治癒の観点において治療的であることができる。用語「処置」は、本明細書において使用される場合、対象、特にはヒトおよび／または伴侶動物における、がんおよび／または間接的な放射線損傷の任意の処置をカバーし、以下：（ａ）疾患または損傷が、疾患の素因を有し得るが、それを有するとは未だ診断されていない対象において起こることを予防すること；（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を停止させること；ならびに（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患および／またはその症状もしくは状態を軽減するかまたは寛解させることの任意の１つまたは複数を含むことができる。用語「処置」は、本明細書において使用される場合、治療的処置単独、予防的処置単独の両方、または治療的処置および予防的処置の両方を指すことができる。処置を必要とする者（それを必要とする対象）は、障害を既に有する者および／または障害が予防されるべき者を含むことができる。本明細書において使用される場合、用語「処置する」は、疾患、障害または状態を阻害すること、例えば、その進行を妨害すること；ならびに疾患、障害、または状態を緩和すること、例えば、疾患、障害および／または状態の退縮を引き起こすことを含むことができる。疾患、障害、または状態を処置することは、基礎となる病態生理学が影響されないとしても、特定の疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状を寛解させること、例えば、鎮痛剤が疼痛の原因を処置しないとしてもそのような剤の投与により対象の疼痛を処置することを含むことができる。
本明細書において使用される場合、交換可能に使用され得る用語「重量パーセント」、「ｗｔ％」、および「ｗｔ．％」は、他に指定されなければ、所与の構成要素の、それが構成要素である組成物の全重量に基づく重量によるパーセントを指し示す。すなわち、他に指定されなければ、すべてのｗｔ％値は、組成物の全重量に基づく。開示される組成物または製剤中のすべての構成要素についてのｗｔ％値の和は１００に等しいことが理解されるべきである。代替的に、ｗｔ％値が組成物中の構成要素のサブセットの全重量に基づく場合、開示される組成物または製剤中の指定される構成要素のｗｔ％値の和は１００に等しいことが理解されるべきである。
「ハロゲンまたはハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「アルキル」基は直鎖状または分岐鎖状アルキル基を意味する。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルなどを含む。他に指定されなければ、アルキル基は、典型的には、約１～約１０個の炭素原子を有する。
「シクロアルキル」基は、単環式または二環式であってもよい環状アルキル基を意味する。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどを含む。他に指定されなければ、シクロアルキル基は、典型的には、約３～約１０個の炭素原子を有する。
「ハロアルキル」基は、直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、少なくとも１つの水素がハロゲンまたはハロ基により置き換えられているものを意味する。例示的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、およびジフルオロエチルなどを含む。
「ヒドロキシアルキル」基は、１または２つのヒドロキシ基で置換された１～３個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素ラジカルまたは３～５個の炭素の分岐鎖状一価炭化水素ラジカルを意味し、但し、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは両方とも同じ炭素原子上にはない。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピルを含む。
「アルコキシアルキル」は、上記に定義されるように、アルコキシ基で置換された１～６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素ラジカルまたは３～６個の炭素の分岐鎖状一価炭化水素ラジカル、例えば、メトキシメチル、２－メトキシエチル、１－、２－、または３－メトキシプロピルを意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子および少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む非芳香族単環式または多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、環がそれらの存在により芳香族とされない限り、環中に１つまたは複数の炭素－炭素二重結合または炭素－ヘテロ原子二重結合を有することができる。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラニルを含む。
「アルコキシ」は－Ｏ（アルキル）基を意味し、アルキルは上記に定義される通りである。例示的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ－プロポキシ、およびイソ－ブトキシなどを含む。他に指定されなければ、アルコキシ基は、典型的には、１～約１０個の炭素原子を有する。
「アミン」は、第一級、第二級、または第三級アミノ基を指す。第二級および第三級アミンは、アルキル、シクロアルキルまたはアリール置換を含有してもよい。アミンの一部の例は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２ ＮＨ（シクロプロピル）を含む。他に指定されなければ、アミン上のアルキルまたはシクロアルキル基は、典型的には、１～約８個の炭素原子を有する。
「アリール」は、約６～約１４個の炭素原子の任意選択的に置換されている単環式または多環式芳香環系を意味する。例示的なアリール基は、フェニル、およびナフチルなどを含む。他に指定されなければ、アリール基は、典型的には、６～約１４個の炭素原子を有する。
「ヘテロアリール」は、－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－ＳＯ２、または－ＣＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する、約４～約１２個の炭素原子の芳香族単環式または多環式環系を意味する。例示的なヘテロアリール基は、ピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、チエノピリミジル、フラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンズイミダゾリル、１，３－ベンゾキサチオリル、ピロリジン ２，４－ジオニル、キナゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、およびチオフェニルなどの１つまたは複数を含む。他に指定されなければ、ヘテロアリール基は、典型的には、４～約１０個の炭素原子を有する。
「５～６員ヘテロアリール」は、－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－ＳＯ２、または－ＣＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する、５または６個の環原子の芳香族単環式環系である。例示的な「５～６員ヘテロアリール」基は、ピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリジル、チエノピリミジル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびフラニルなどの１つまたは複数を含む。
「任意選択的に置換されている」は、置換が任意選択的であることを意味し、したがって、指定される原子または分子は非置換であることが可能である。置換が所望される場合、そのような置換は、指定される原子上の任意の数の水素が、指し示される群から選択されるもので置き換えられることを意味し、但し、指定される原子の通常の価数を超えず、また置換は使用のための十分に安定な化合物を結果としてもたらす。
「塩」は、レシピエントに投与された場合に、本明細書に記載されている化合物を（直接的にまたは間接的に）提供する能力を有する、化合物の任意の酸もしくは塩基塩、医薬的に許容される溶媒和物、または任意の複合物を指す。しかしながら、医薬的に許容されない塩もまた本開示の範囲内に入ることが理解されるべきである。塩の調製は、公知の方法を使用して実行され得る。例えば、有用であるとして本明細書において想定される化合物の医薬的に許容される塩は、塩基または酸官能性を含有する親化合物を使用して従来の化学的方法により合成されてもよい。一般に、そのような塩は、例えば、化合物の遊離酸または塩基形態を調製し、水中または有機溶媒中、または２つの混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製されてもよい。一般に、非水性媒体、例えば溶媒、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルの１つまたは複数が利用されてもよい。酸付加塩の例は、鉱酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の１つまたは複数、ならびに有機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩の１つまたは複数を含む。塩基付加塩の例は、無機塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、およびリチウム塩の１つまたは複数、ならびに有機塩基塩、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ－ジアルキル－エタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸塩の１つまたは複数を含む。
語句「治療的に有効な」は、患者が投与される剤を取る意気をくじくであろう有害な副作用を一般に回避しながら、障害を予防するか、またはその重症度における改善を与える剤または組み合わせの能力を指し示す。治療的に有効な本開示の組成物は、約１０～約３０００ｍｇの用量で本開示の化合物を含んでもよい。正確な投薬量は、患者の特徴および要求される処置の程度を含む、多数の要因に基づいて決定され得る。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」は、何らかの治療奏功を結果としてもたらすための対象に投与される本開示の化合物の用量または量および投与の頻度を意味する。対象に投与されるべき用量または有効量および対象への投与の頻度は、公知の技術の使用により、および類似の状況下で得られた結果を観察することにより当業者により容易に決定され得る。有効量または用量の決定において、使用される化合物の作用の効力および持続期間；処置されるべき病気の性質および重症度の他に、処置されるべき対象の性別、年齢、体重、全般的健康状態および個々の応答性、ならびに他の関連する状況を含むが、それに限定されない、多数の要因が担当診断医により考慮されてもよい。
本明細書に記載される化合物は、医薬組成物の形態において１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤または担体との混合状態で投与されてもよい。「組成物」は、１つの化合物または化合物の混合物を含有してもよい。「医薬組成物」は、そのような医薬組成物が投与される対象における生理学的な応答の生成において有用なまたは潜在的に有用な任意の組成物である。
用語「医薬的に許容される」は、賦形剤に関して、ヒトまたは動物医薬製造物における使用のために一般に好適な非毒性の物質を定義するために使用される。医薬組成物は、通常用いられる形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、および懸濁液などであってもよい。医薬組成物は、好適な固体もしくは液体担体もしくは希釈剤中、または注射可能な溶液もしくは懸濁液を形成するための好適な無菌媒体中に香料、甘味剤などを含有してもよい。そのような組成物は、典型的には、重量で約０．１～約５０％、一部の実
施形態において、約１～約２０％の活性化合物を含有し、組成物の残余は、医薬的に許容される担体、希釈剤または溶媒である。
様々な実施形態が本明細書中に以後記載される。特有の実施形態は、網羅的な記載としても、本明細書において議論されるより広い態様に対する限定としても意図されないことが留意されるべきである。特定の実施形態と組み合わせて記載される１つの態様はその実施形態に必ずしも限定されず、任意の他の実施形態と共に実施され得る。「１つの実施形態」、「一実施形態」、「例示的な実施形態」に対する本明細書の全体を通じた参照は、該実施形態との繋がりで記載される特定の特色、構造または特徴が本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。そのため、本明細書の全体を通じた様々な箇所における語句「１つの実施形態において」、「一実施形態において」、または「例示的な実施形態」の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すものではない。さらには、特定の特色、構造または特徴は、１つまたは複数の実施形態において、本開示から当業者に明らかなように、任意の好適な方式で組み合わせられてもよい。さらには、本明細書に記載される一部の実施形態は、他の実施形態に含まれる一部の特色を含むが他の特色を含まないが、異なる実施形態の特色の組み合わせは本開示の範囲内であることが意味される。例えば、添付の請求項において、クレームされる実施形態のいずれも、任意の組み合わせで使用され得る。
本明細書において参照されるすべての特許、特許出願、出願公開、および刊行物、データベース、ウェブサイトおよび他の刊行された資料は、各々の個々の刊行物、刊行された特許文献、または特許出願が参照により組み込まれると特におよび個々に指し示されたのと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
キット
本明細書に記載される化合物および／または製剤のいずれも、組み合わせキットとして提供され得る。本明細書において使用される場合、用語「組み合わせキット」または「パーツのキット」は、化合物、組成物、製剤、粒子、細胞、ならびに、その中に含有される要素の組み合わせまたは単一の要素、例えば活性成分を包装、販売、市販、配達、および／または投与するために使用される任意の追加の構成要素を指す。そのような追加の構成要素は、パッケージング、シリンジ、ブリスターパッケージ、およびボトルなどを含むが、それに限定されない。キット中に含有される本明細書に記載される化合物、組成物、製剤、粒子、細胞の１つもしくは複数、またはその組み合わせ（例えば、剤）が同時に投与される場合、組み合わせキットは、単一の製剤中、例えば薬学的製剤（例えば、錠剤、液体調製物、脱水調製物など）中、または別々の製剤中に活性剤を含有することができる。本明細書に記載される化合物、組成物、製剤、粒子、および細胞またはその組み合わせおよび／またはキット構成要素が同時に投与されない場合、組み合わせキットは、別々の薬学的製剤中に各々の剤または他の構成要素を含有することができる。別々のキット構成要素は、キット内の単一のパッケージ中または別々のパッケージ中に含有され得る。
一部の実施形態において、組み合わせキットはまた、有形的表現媒体上に印刷されているかまたは他にそれに含有される指示書を含む。指示書は、化合物および／もしくは製剤の含有量に関する情報、化合物および製剤（例えば、薬学的製剤）の含有量に関する安全性情報、投薬量に関する情報、使用のための指示、ならびに／またはその中に含有される化合物および／もしくは薬学的製剤のための推奨される処置レジメンを提供することができる。一部の実施形態において、指示書は、本明細書に記載される化合物および／または製剤を、それを必要とする対象に投与するための指示およびプロトコールを提供することができる。一部の実施形態において、指示書は、その薬学的製剤の投与方法、例えば本明細書の他の箇所により詳細に記載される方法のいずれかの１つまたは複数の実施形態を提供することができる。
本開示の詳細な説明
これより本開示の実施形態が詳細に言及され、その１つまたは複数の例が以下に記載される。各々の例は、本開示の限定ではなく、本開示の説明として提供される。実際に、本開示の範囲または精神から離れることなく様々な修飾が本開示において為され得ることは当業者に明らかであろう。例えば、１つの実施形態の部分として図示または記載される特色は、いっそうさらなる実施形態をもたらすために別の実施形態において使用され得る。そのため、本開示は、添付の請求項およびそれらの均等の範囲内に入るものとしてそのような修飾および変形形態をカバーすることが意図される。本開示の他の目的、特色、および態様は、以下の詳細な説明において開示されるか、または該説明から自明である。
参照の容易性のために、本開示は、ヒト対象への投与の観点で記載される。しかしながら、そのような記載はヒトへの投与に限定されず、他に明示的に記載されなければ他の動物への投与も含むことが理解されるであろう。
想定される誘導体は、（例えば、経口的に投与される化合物を、より容易に吸収されるようにすることにより）本開示の化合物が対象に投与された場合にそのような化合物の溶解を向上させ得るかまたはそのバイオアベイラビリティを増加させ得る誘導体である。式Ｉの化合物は、非晶性、半結晶性、または結晶性であってもよく、親化合物、その塩、および／または溶媒和形態のいずれかとして与えられてもよい。溶媒和物は、結晶格子の部分または表面的に会合したものであってもよい。これらの形態のすべては本開示の範囲内にあるべきことが意図される。溶媒和の方法は当技術分野において一般に公知である。好適な溶媒和物は、医薬的に許容される溶媒和物である。１つの実施形態において、溶媒和物は水和物である。
１つの態様において、本開示は、式Ｉ：
Figure 2024514366000015
の新規な化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩に方向付けられており；
式中、
Ｒ１は、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１は、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２ＮＨＲ２、ＣＯＲ３で１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミンまたはアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ
、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。アリールまたはヘテロアリールは、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキルで１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｘは、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され；ｐは０～２から選択され、ならびに
Ｙ１－Ｙ２は、ＣＨ２－ＣＨ２、ＣＨ２－Ｏ、またはＣＨ＝ＣＨから選択されるが；Ｙ１－Ｙ２がＣＨ２－Ｏである場合、Ｘは、ＯまたはＮＨから選択され、およびＲ１は水素ではなく、
Ｙ３は、ＨまたはＭｅから選択される。
別の態様において、本開示は、式ＩＩ：
Figure 2024514366000016
の新規な化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩に方向付けられており；
式中、
Ｒ１は、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１は、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２ＮＨＲ２、ＣＯＲ３で１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミンまたはアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。アリールまたはヘテロアリールは、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキルで１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｘは、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され；ｐは０～２から選択され、ならびに
Ｙ１－Ｙ２は、ＣＨ２－ＣＨ２、ＣＨ２－Ｏ、またはＣＨ＝ＣＨから選択されるが；Ｙ１－Ｙ２がＣＨ２－Ｏである場合、Ｘは、ＯまたはＮＨから選択され、およびＲ１は水素ではない。
別の態様において、本開示は、式ＩＩＩ：
Figure 2024514366000017
の新規な化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩に方向付けられており；
式中、
Ｒ１は、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１は、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ２、ＣＯＲ３で１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミンまたはアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。アリールまたはヘテロアリールは、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキルで１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｘは、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され；ｐは０～２から選択される。
別の態様において、本発明は、式ＩＶ：
Figure 2024514366000018
の新規の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩に方向付けられており；
式中、
Ｒ１は、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１は、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ２、ＣＯＲ３で１回また
は複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミンまたはアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される。アリールまたはヘテロアリールは、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキルで１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく、
Ｘは、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され；ｐは０～２から選択される。
さらに、組成物は、以下の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩の１つまたは複数を含んでもよい；
Figure 2024514366000019
Figure 2024514366000020
Figure 2024514366000021
さらに別の態様において、本開示は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）の阻害剤として使用され得る式Ｉの新規な化合物、その立体異性体、その互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩に方向付けられている。
別の態様において、本開示は、疼痛、神経変性疾患および炎症性障害の予防および／または処置を必要とする対象においてそのような予防および／または処置を行う方法であって、対象に治療有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体および／またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法に方向付けられている。さらに、式Ｉの化合物、その立体異性体および／または医薬的に許容される塩は、糖尿病性末梢性ニューロパチー、化学療法誘導性ニューロパチー、疱疹後神経痛、三叉神経痛、線維筋痛症、および他の神経障害性疼痛または炎症性疼痛状態の予防または処置のために使用されてもよい。
いっそうさらに、式Ｉの化合物は、任意選択的に、１つまたは複数の抗炎症性または鎮痛性薬物、例えばｃｏｘ－２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、プレガバリン、ガバペンチンまたはオピオイドと組み合わせられてもよく、対象に炎症性および／または疼痛状態の処置のために投与されてもよい。
別の実施形態において、式Ｉの立体異性体および／または医薬的に許容される塩は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病の処置のために使用されてもよい。
参照の容易性のために、本開示は、ヒト対象への投与の観点で記載される。しかしながら、そのような記載はヒトへの投与に限定されず、他に明示的に記載されなければ他の動物への投与も含むことが理解されるであろう。
想定される誘導体は、（例えば、経口的に投与される化合物を、より容易に吸収されるようにすることにより）本開示の化合物が対象に投与された場合にそのような化合物の溶解を向上させ得るかまたはそのバイオアベイラビリティを増加させ得る誘導体である。式Ｉの化合物は、非晶性、半結晶性、または結晶性であってもよく、親化合物、その塩、および／または溶媒和形態のいずれかとして与えられてもよい。溶媒和物は、結晶格子の部分または表面的に会合したものであってもよい。これらの形態のすべては本開示の範囲内にあるべきことが意図される。溶媒和の方法は当技術分野において一般に公知である。好適な溶媒和物は、医薬的に許容される溶媒和物である。１つの実施形態において、溶媒和物は水和物である。
１つの実施形態において、本開示の化合物（式Ｉの化合物）は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病性腎症、高血圧、糖尿病、および／またはメタボリックシンドロームの処置のために有用である。式Ｉの化合物は、対象においてエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）レベルを上昇させて炎症性および／または疼痛状態を予防および処置するために有用であり得る。
式Ｉの化合物、それらの医薬的に許容される塩、および／またはそれらの溶媒和物は、したがって、本明細書において議論される疾患または状態の予防および／または処置において使用され得る。場合により医薬的に許容される賦形剤と共に、治療有効量の式Ｉの化合物、その医薬的に許容される塩、および／またはその溶媒和物を含有する医薬組成物は、本開示の追加の態様である。
投与されなければならない式Ｉの化合物、それらの医薬的に許容される塩および／または溶媒和物の治療有効量、ならびに前記化合物を用いて病的状態を処置するための投薬量は、患者の年齢、状態、疾患の重症度、投与の経路および頻度、使用されるモジュレーター化合物などを含む、多数の要因に依存する。
好適な医薬的に許容される担体は、固体充填剤または希釈剤および無菌水性または有機溶液を含んでもよい。活性成分は、上記されている範囲内の所望される投薬量を提供するために十分な量でそのような医薬組成物中に存在してもよい。そのため、経口投与のために、活性成分は、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、および懸濁液などを形成させるために好適な固体または液体担体または希釈剤と組み合わせられてもよい。非経口投与のために、活性成分は、注射可能な溶液または懸濁液を形成させるために無菌水性または有機媒体と組み合わせられ得る。例えば、ゴマまたはピーナッツ油、および水性プロピレングリコールなどの溶液の他に、水溶性の医薬的に許容される酸付加塩または化合物の塩基との塩の水性溶液が使用され得る。医薬的に許容される溶媒、例えばポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解した活性成分を含む水性溶液もまた、注射可能な溶液のために使用され得る。この方式で調製される注射可能な溶液は次に、静脈内に、腹腔内に、皮下に、または筋肉内に投与可能であり、筋肉内投与がヒトのために一般に好ましい。
以下の実施例は、本開示の例示的な実施形態を記載する。本出願の請求項の範囲内の他の実施形態は、本明細書の考慮または本明細書に開示されている開示の実施から当業者に明らかであろう。本明細書は、実施例と共に、例示的なものに過ぎないと考慮されるべきことが意図され、本開示の範囲および精神は、実施例に後続する請求項により指し示される。
一般的な合成手順
本開示の化合物は、スキームＩ～ＶＩＩＩに概説される手順に従うことにより合成され得る。示唆される方法論は、限定的であることは意図されない。これらの合成方法論の変形形態または文献中に報告される方法論が、本開示の範囲内の化合物を合成するために採用され得る。
Figure 2024514366000022
スキームＩは、本開示の式Ｉの化合物７の合成方法を示す。第１の工程において、置換されたハロゲン化ベンジル１（Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ）をトリアルキルホスフェートと反応させて、置換されたベンジルホスホネート２を得る。この反応は、１をトリアルキルホスフェートと共に１２０～１５０℃で溶媒、例えばジメチルアセトアミドありまたはなしで１０～２０時間加熱することにより実行されてもよい。中間体２からイリドを生成させ、置換されたピペリドン３と反応させることにより、置換されたアルケン４を合成する。２からのイリドの形成は、クラウンエーテルの存在下、溶媒、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、またはジエチルエーテル中で塩基、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを使用して実行されてもよい。この反応は、低い温度（０±５℃）で開始されてもよく、続いて約２０℃への反応混合物の加温およびさらに２０～６０分間の撹拌が為されてもよい。２から生成されたイリドと３との反応は、溶媒、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはトルエン中で、低い温度（０±５℃）で反応を開始させ、続いて約２０～４０℃への反応混合物の加温および８～２０時間の撹拌で実行されてもよい。酸の存在下での４からのカルバメートの脱保護はピペリジン中間体５をもたらす。この反応は、溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン中で、酸、例えばトリフルオロ酢酸を使用して、０～２５℃の温度で２０～９０分間反応混合物を撹拌することにより実行されてもよい。置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６との５の反応は標的化合物７を与える。この反応は、溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドおよび塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを使用して、４０～６０℃で反応成分を３～６時間の期間にかけて加熱することにより実行されてもよい。
置換されたシクロプロパンカルバメート６は、溶媒、例えばジクロロメタンおよび塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンを使用してアリールクロロホルメート（Ｒ＝Ｐｈ、またはＡｒ）と反応させることにより、対応するシクロプロピルアミン８から合成されてもよい。反応は、低い温度（０±５℃）で開始されてもよく、続いて約２０～３０℃への反応混合物の加温および２０～４０分間の撹拌が為されてもよい。スキームＩにおいて使
用される置換されたハロゲン化ベンジル１および置換されたピペリドン３は、商業的に購入されてもよく、または容易に入手可能な試薬から合成されてもよい。
Figure 2024514366000023
スキームＩＩは、本開示の式Ｉの化合物１１の合成方法を示す。第１の工程において、スキームＩに記載の方法論を使用して化合物４を合成し、これを水素化して飽和化合物９を得る。この反応は、Ｐａｒｒ水素化装置において溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中での触媒的水素化（例えば、Ｐｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃを使用する）を使用して実行されてもよい。酸の存在下でのカルバメート９の脱保護はピペリジン中間体１０をもたらす。この反応は、溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン中で、酸、例えばトリフルオロ酢酸を使用して、０～２５℃の温度で２０～９０分間反応混合物を撹拌することにより実行されてもよい。置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６との１０の反応は標的化合物１１を与える。この反応は、溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドおよび塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを使用して、４０～６０℃で反応成分を３～６時間の期間にかけて加熱することにより実行されてもよい。
Figure 2024514366000024
スキームＩＩＩは本開示の化合物１８および１９の合成方法を示す。第１の工程において、ヘテロアリール環Ａ（例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン）を含有する化合物１２を、置換されたフェノール１３と反応させて１４を得る。この反応は、溶媒、例えばジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸セシウムを使用して、反応混合物を８０～１２０℃で３～６時間加熱することにより実行されてもよい。得られた置換されたベンジルアルコールをチオニルクロリドとの反応により、対応するハロゲン化ベンジル１５に変換する。この反応は、溶媒、例えばジクロロメタンを使用し、チオニルクロリドを用いて０～２５℃で１～３時間処理することで実行されてもよい。置換されたハロゲン化ベンジル１５をトリアルキルホスフェートと反応させて、置換されたベンジルホスホネート１６を得る。この反応は、１５をトリアルキルホスフェートと共に１２０～１５０℃で溶媒、例えばジメチルアセトアミドありまたはなしで１０～２０時間加熱することにより実行されてもよい。中間体１６からイリドを生成させ、置換されたピペリドン３と反応させることにより置換されたアルケン１７を合成する。１６からのイリドの形成は、クラウンエーテルの存在下、溶媒、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、またはジエチルエーテル中で塩基、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを使用して実行されてもよい。反応は、低い温度（０±５℃）で開始されてもよく、続いて約２０℃への反応混合物の加温およびさらに２０～６０分間の撹拌が為されてもよい。１６から生成されたイリドと３との反応は、溶媒、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはトルエン中で、低い温度（０±５℃）で反応を開始させ、続いて約２０～４０℃への反応混合物の加温および８～２０時間の撹拌で実行されてもよい。１８への１７の変換は、スキームＩに記載されるように酸の存在下でのカルバメートの脱保護および置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６と
の反応の工程にしたがって実行されてもよい。１９への１７の変換は、スキームＩＩに記載されるように水素化、カルバメートの脱保護および置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６との反応を伴う逐次的な工程を使用して達成されてもよい。
Figure 2024514366000025
スキームＩＶは本開示の化合物２６および２７の合成方法を示す。第１の工程において、化合物２０を、置換されたフェノール２１と反応させて２２を得る。この反応は、溶媒、例えばジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸セシウムを使用して、反応混合物を８０～１２０℃で３～８時間加熱することにより実行されてもよい。得られた置換されたベンジルアルコールをチオニルクロリドとの反応により、対応するハロゲン化ベンジル２３に変換する。この反応は、溶媒、例えばジクロロメタンを使用し、チオニルクロリドを用いて０～２５℃で１～３時間処理することで実行されてもよい。置換されたハロゲン化ベンジル２３をトリアルキルホスフェートと反応させて、置換されたベンジルホスホネート２４を得る。この反応は、２３をトリアルキルホスフェートと共に１２０～１５０℃で溶媒、例えばジメチルアセトアミドありまたはなしで１０～２０時間加熱することにより実行されてもよい。中間体２４からイリドを生成させ、置換されたピペリドン３と反応させることにより、置換されたアルケン２５を合成する。２４からのイリドの形成は、クラウンエーテルの存在下、溶媒、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、またはジエチルエーテル中で塩基、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを使用して実行されてもよい。反応は、低い温度（０±５℃）で開始されてもよく、続いて約２０℃への反応混合物の加温およびさらに２０～６０分間の撹拌が為されてもよい。２４から生成されたイリドと３との反応は、溶媒、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはトルエン中で、低い温度（０±５℃）で反応を開始させ、続いて約２０～４０℃への反応混合物の加温および８～２０時間の撹拌で実行されてもよい。２６への２５の変換は、スキームＩに記載されるように酸の存在下でのカルバメートの脱保護および置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６との反応の工程にしたがって実行されてもよい。２７への２５の変換は、スキームＩＩに記載されるように水素化、カルバメートの脱保護および置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６との反応を伴う逐次的な工程を使用して達成されてもよい。
Figure 2024514366000026
スキームＶは本開示の化合物３３および３４の合成方法を示す。第１の工程において、置換されたハロゲン化ベンジル２８をトリアルキルホスフェートと反応させて、置換されたベンジルホスホネート２９を得る。この反応は、２８をトリアルキルホスフェートと共に１２０～１５０℃で溶媒、例えばジメチルアセトアミドありまたはなしで１０～２０時間加熱することにより実行されてもよい。中間体２９からイリドを生成させ、置換されたピペリドン３と反応させることにより、置換されたアルケン３０を合成する。２９からのイリドの形成は、クラウンエーテルの存在下、溶媒、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、またはジエチルエーテル中で塩基、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを使用して実行されてもよい。反応は、低い温度（０±５℃）で開始されてもよく、続いて約２０℃への反応混合物の加温およびさらに２０～６０分間の撹拌が為されてもよい。２９から生成されたイリドと３との反応は、溶媒、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはトルエン中で、低い温度（０±５℃）で反応を開始させ、続いて約２０～４０℃への反応混合物の加温および８～２０時間の撹拌で実行されてもよい。対応する複素環、例えばピロリジン、モルホリン、ピペリジンと反応させることにより、ヘテロシクリル環Ａを含有する中間体３１を３０から合成する。この反応は、炭酸セシウムならびに触媒、例えば酢酸パラジウムおよび２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）を使用して環Ａ複素環で３０を処理することにより実行されてもよい。反応は、溶媒、例えば１，４－ジオキサンを使用して、反応混合物を２０～１００℃で５～２０時間処理することにより実行されてもよい。３３への３１の変換は、スキームＩに記載されるように酸の存在下でのカルバメートの脱保護および置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６との反応の工程にしたがって実行されてもよい。
３２への３１の変換は、スキームＩＩに記載されるように触媒的水素化（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）を使用して達成されてもよい。同様に、３４への３２の変換は、スキームＩＩに記載されるようにカルバメートの脱保護および置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６との反応を伴う方法論にしたがって実行されてもよい。
Figure 2024514366000027
スキームＶＩは本開示の化合物４０の合成方法を示す。第１の工程において、ヘテロアリール環Ａ（例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン）を含有する化合物３５を、置換されたフェノール３６と反応させて３７を得る。この反応は、溶媒、例えばジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸セシウムを使用して、反応混合物を８０～１２０℃で３～８時間加熱することにより実行されてもよい。置換されたフェノール３７をピペリジンメシレート３８と反応させて３９を得る。この反応は、溶媒、例えばジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムを使用して、反応混合物を６０～８０℃で６～８時間加熱することで実行されてもよい。４０への３９の変換は、スキームＩに記載されるように酸の存在下でのカルバメートの脱保護および置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６との反応の工程にしたがって実行されてもよい。
Figure 2024514366000028
スキームＶＩＩは本開示の式４５および４６の化合物の合成方法を示す。第１の工程において、ヘテロアリールボロネートを含有する化合物４１をアリールハロゲン化物４２と反応させて４３を得る。この反応は、溶媒、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド中で２Ｎ炭酸ナトリウム溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して周囲温度２０～２５℃で１２～１８時間にわたり４１および４２を処理することにより実行されてもよい。４５への４３の変換は、スキームＩに記載されるように酸の存在下でのカルバメートの脱保護および置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６との反応の工程にしたがって実行されてもよい。
４４への４３の変換は、スキームＩＩに記載されるように触媒的水素化（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）を使用して達成されてもよい。同様に、４６への４４の変換は、スキームＩＩに記載されるようにカルバメートの脱保護および置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６との反応を伴う方法論にしたがって実行されてもよい。
Figure 2024514366000029
スキームＶＩＩＩは本開示の式５４の化合物の合成方法を示す。第１の工程において、置換されたハロゲン化ベンジル４７をトリアルキルホスフェートと反応させて、置換されたベンジルホスホネート４８を得る。この反応は、４７をトリアルキルホスフェートと共に１２０～１５０℃で１０～２０時間加熱することにより実行されてもよい。中間体４８からイリドを生成させ、置換されたピペリドン３と反応させることにより、置換されたアルケン４９を合成する。４８からのイリドの形成は、クラウンエーテルの存在下、溶媒、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、またはジエチルエーテル中で塩基、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを使用して実行されてもよい。反応は、低い温度（０±５℃）で開始されてもよく、続いて約２０℃への反応混合物の加温およびさらに２０～６０分間の撹拌が為されてもよい。４８から生成されたイリドと３との反応は、溶媒、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはトルエン中で、低い温度（０±５℃）で反応を開始させ、続いて約２０～４０℃への反応混合物の加温および８～２０時間の撹拌で実行されてもよい。５０への４９の変換は、触媒的水素化（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）を使用して達成されてもよい。この反応は、Ｐａｒｒ水素化装置において溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中での触媒的水素化（例えば、Ｐｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃを使用する）を使用して実行されてもよい。次の工程において、置換反応において５０を置換された１－フルオロ－２－ニトロベンゼン５１と反応させることにより５２の合成を達成する。この反応は、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で５１を用いて５０を処理し、炭酸セシウムの存在下８０～１２０℃で１０～２０時間反応混合物を加熱することにより実行されてもよい。ベンズイミダゾール化合物５３の合成は、Ｐｄ／Ｃの存在下でギ酸およびギ酸ナトリウムを用いて約２５℃で５２を処理し、混合物を約１００～１２０℃で１２～２０時間加熱することにより達成されてもよい。５４への５３の変換は、スキームＩＩに記載されるように、置換されたシクロプロパンカルバメート中間体６での処理により実行されてもよい。
本開示の一実施形態は、以下の実施例に記載される手順を使用する式Ｉの新規の化合物の調製を提供する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形形態を使用してこれらの化合物を調製できることを理解する。さらに、本明細書に記載される手順を利用することにより、当業者は、本出願においてクレームされる本開示の追加の化合物を調製することができる。
実施例１ － ４－（３－メトキシ－ベンジリデン）－ピペリジン－１－カルボン酸（２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000030
工程１－ ベンゼン（１２０ｍＬ）中の（３－メトキシ－フェニル）－メタノール（２０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびピリジン（５．８ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）の混合物に、氷浴中で反応液を撹拌しながらチオニルクロリド（７４ｍＬ、１．０１ｍｏｌ）を滴下で加えた。氷浴（ｉｃｅ ｂｏｔｈ）の除去後に、反応混合物を室温で２時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５％酢酸エチル）に通して精製して生成物２を黄色油状物２０．０１ｇ（８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、６．８６－６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．９５－７．００（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ）。
工程２ － トリエチルホスフェート（２９．０ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）中の２（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を１５０℃で１７時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を無色油状物２７．０ｇ（８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．０１－４．０３（ｍ，４Ｈ）、６．７９－６．９１（ｍ，３Ｈ）、７．２１－７．２８（ｍ，１Ｈ）。
工程３ － ＴＨＦ（４４ｍＬ）中の３（１１．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（０．２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、ＮａＨ（５８０ｍｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷浴を使用して再冷却した。上記の反応混合物にＴＨＦ（４４ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル４（８．５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の２５％酢酸エチル）に通して精製して生成物５を黄色油状物７．０ｇ（５４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．３２－２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４４－２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．７５－６．８１（ｍ，３Ｈ）、７．２５－７．２５（ｍ，１Ｈ）。
工程４ － ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の５（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４．２５ｍＬ、４．２５ｖｏｌ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して６を白色固体（６００ｍｇ、８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：２．５４－２．６２（ｍ，４Ｈ）、３．０７－３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．７７－６．８４（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｂｓ，２Ｈ）。
工程５ －ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のトランス－２－フェニルシクロプロピルアミン２Ａ（３．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．０６ｍｏｌ）、フェニルクロロホルメート１Ａ（４．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）を氷浴温度で加えた。次に氷浴を除去し、反応混合物を室温で３０分の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）に通して精製して生成物７を白色固体２．６ｇ（５０％）として得た。ｍｐ：１１３．６～１１５．３℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１４－１．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０３－２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７２－２．７５（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．４０（ｍ，１０Ｈ）、８．１８（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：２５４（Ｍ＋Ｈ）。
工程６：ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中のアミン６（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）およびカルバメート７（２３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を５５℃で４時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（４×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）に通して精製して生成物８を白色固体２２６ｍｇ（６５％）として得た。ｍｐ：１０４．７～１０６．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１．１５－１．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０２－２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｂｓ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ，－ＣＯＮＨ－，交換可能な１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．７５－６．８１（ｍ，３Ｈ）、７．１８－７．３０（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１６．４４、２５．１０、２９．１４、３３．１９、３５．７２、４４．６０、４５．６０、５５．１８、１１１．８８、１１４．６０、１２１．３６、１２４．７６、１２５．９５、１２６．６５、１２８．２８、１２９．１６、１３７．９０、１３８．７０、１４０．８８、１５７．９５、および１５９．５３。ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２ － ４－［３－（ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸（２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成
Figure 2024514366000031
工程１ － ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２－フルオロ－ピリジン（２５．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液に３－ヒドロキシフェニル－メタノール（３０．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１７．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で５時間の期間にかけて撹拌した。次に、得られた混合物を室温に達せさせ、水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）に通して精製して生成物２を淡黄色油状物３４．５ｇ（７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：４．４９－４．５１（ｍ，２Ｈ）、５．２４－５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９８－７．１５（ｍ，５Ｈ）、７．３３－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．８２－７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１４－８．１６（ｍ，１Ｈ）。
工程２ － ジクロロメタン（３４５ｍＬ）中の２（３４．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で反応液を撹拌しながらチオニルクロリド（１３．９ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を滴下で加えた。氷浴の除去後に、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、トルエン（２５ｍＬ）で希釈し、トルエンを減圧下で蒸発させた。この共沸プロセスを３回繰り返して生成物３を褐色油状物（３６．８ｇ、９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：４．７７（ｓ，２Ｈ）、７．０４－７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．２７－７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４－７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．１４－８．１６（ｍ，１Ｈ）。
工程３ － トリエチルホスフェート（４１．６ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）中の３（３６．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を室温に達せさせ、揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の６０％酢酸エチル）に通して精製して生成物４を無色油状物４１．３３ｇとして得た。生成物は未使用のトリエチルホスフェートを含有し、追加の精製なしで次の工程において使用した。
工程４ － ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の［３－（ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジル］－ホスホン酸ジエチルエステル４（３０．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（０．４１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、ＮａＨ（３．３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び氷温に冷却した。上記の反応混合物に、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル５（１８．６ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の３％酢酸エチル）に通して精製して生成物６を黄色油状物２４．３ｇ（７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｂｓ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９５－７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３－７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．１４－８．１６（ｍ，１Ｈ）。
工程５ － ジクロロメタン（１２０．０ｍＬ）中の４－［３－（ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル６（１２．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５１ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。揮発物の蒸発で得られた褐色油状物７（１３．７ｇ、８５％）を追加の精製なしで次の工程（１３．７ｇ、８５％）に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：２．５６－２．６３（ｍ，４Ｈ）、３．１０－３．１６（ｍ，４Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．９９－７．１５（ｍ，５Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３－７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．１４－８．１６（ｍ，１Ｈ）。
工程６ － ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中のアミン７（１５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３．６ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（６．７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（１．２Ｌ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）に通して精製して生成物８を淡黄色固体９．１ｇ（８１％）として得た。ｍｐ：５２．３～５４．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０６－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｂｓ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．６９－２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．３８（ｍ，４Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．８５－６．８６（ｂｓ，１Ｈ，－ＣＯＮＨ－，交換可能な１Ｈ）、６．９５－７．４０（ｍ，１０Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４－８．１６（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１５．９９、２７．７４、２９．４０、３４．４２、３６．０８、４４．４１、４５．４７、１１２．０９、１１９．３１、１１９．５２、１２１．６０、１２３．５８、１２５．２４、１２５．８０、１２６．４１、１２８．５２、１２９．８８、１３９．１９、１４０．０９、１４０．５６、１４２．４２、１４７．９１、１５４．４２、１５８．０９および１６３．４５。ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３ － ４－［３－（５－トリフルオロメチル－ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸（２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成
Figure 2024514366000032
工程１ － ＤＭＦ（２３０ｍＬ）中の５－トリフルオロメチル－２－クロロ－ピリジン（２３．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に３－ヒドロキシフェニル－メタノール（１７．４ｇ、０．１３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で５時間の期間にかけて撹拌した。次に、得られた混合物を室温に達せさせ、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の１２％酢酸エチル）に通して精製して生成物２を淡黄色油状物２８．１ｇ（８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：４．７５（ｓ，２Ｈ）、７．０３－７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２６－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０－７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。
工程２ － ジクロロメタン（２８０ｍＬ）中の２（２８．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で反応液を撹拌しながらチオニルクロリド（８．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を滴下で加えた。氷浴の除去後に、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、トルエン（１５ｍＬ）で希釈し、トルエンを減圧下で蒸発させた。この共沸プロセスを３回繰り返して生成物３を赤色油状物（２９．６ｇ、９９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：４．６２（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２３－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．９２－７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）。
工程３ － トリエチルホスフェート（２６．２ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）中の３（２９．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を室温に達せさせ、混合物をｎ－ヘプタン（１５０ｍＬ）に加えてライトオレンジ色の沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて生成物４を白色固体（３０．８ｇ、９４％）として得、それをさらなる精製なしで次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、３．２４および３．３１（２ｓ，２Ｈ）、３．９０－４．００（ｍ，４Ｈ）、７．０７－７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１７－７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３－８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。
工程４ － ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエステル４（２５．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、ＮａＨ（２．３ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を小分けにして５分の期間にかけて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び氷温に冷却した。上記の反応混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル５（１２．８１ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈して白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、乾燥させて生成物６を白色固体（２４．４ｇ、８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，９Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、７．０１－７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８－７．４４（ｍ，１Ｈ）、８．０９－８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｂｓ，１Ｈ）。
工程５ － ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６（１０．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４２．５ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。次に揮発物を減圧下で除去して生成物を赤色油状物（１０．７ｇ、８３％）として得た。粗生成物７をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：２．６０－２．６４（ｍ，４Ｈ）、３．１１－３．１７（ｍ，４Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、７．０８－７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１－８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｂｓ，１Ｈ）。
工程６ － ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のアミン７（１０．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（９．８ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（４．７４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）に通して精製して生成物８を白色固体７．０ｇ（７６％）として得た。ｍｐ：９８．９～１０１．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０８－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｂｓ，２Ｈ）、２．３９（ｂｓ，２Ｈ）、２．６９－２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．３９（ｍ，４Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）、７．０４－７．２４（ｍ，９Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２－８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１５．９９、２４．７４、２９．３９
、３４．４４、３６．０７、４４．３７、４５．４４、１１２．２５、１１８．９７、１１９．８１、１２０．２３、１２０．６６、１２１．０９、１２１．５３、１２２．０８、１２２．５７、１２３．４２、１２５．７９、１２６．１５、１２６．３８、１２８．５２、１２９．７６、１３０．０８、１３７．９８、１３８．０１、１３９．４２、１４０．３４、１４２．４２、１４５．７２、１４５．７７、１５３．３８、１５８．０８、１６６．０１。ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４ － ４－［３－（ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジル］－ピペリジン－１－カルボン酸（２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000033
工程１ － メタノール（１７ｍＬ）中の実施例２の工程４の生成物（６）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を室温で加えた、反応混合物を水素バルーン圧力下で１時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物をセライト床に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して生成物７を黄色油状物（８５０ｍｇ、６６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：０．９８－１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．４３－１．５６（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８８－３．９２（ｍ，２Ｈ）、６．９１－７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．１０－７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．８４－７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１４－８．１６（ｍ，１Ｈ）。
工程２ － ジクロロメタン（８ｍＬ）中のエステル７（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ、４．２５ｖｏｌ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。次に揮発物を減圧下で除去して生成物を褐色油状物（８００ｍｇ、７４％）として得た。粗生成物８をさらなる精製なしで次の工程において使用した。
工程３ － ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の粗アミン８（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（４×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の６０％酢酸エチル）に通して精製して生成物９を白色固体２３０ｍｇ（５３％）として得た。ｍｐ：１２６．８～１２８．６℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１．１２－１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．６８－１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．８９－２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２－２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ，－ＣＯＮＨ－，交換可能な１Ｈ）、６．９０－７．０３（ｍ，５Ｈ）、７．１５－７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．６８－７．７４（ｍ，１Ｈ）、８．２１－８．２３（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１６．４５、２５．０６、２９．６５、３１．８２、３３．１８、３７．８８、４２．８６、４４．２４、１１１．６１、１１８．４８、１１８．６１、１２１．６６、１２５．３６、１２５．８８、１２６．６６、１２８．２４、１２９．４０、１３９．３７、１４１．０２、１４１．９９、１４７．８０、１５４．２８、１５８．２１および１６３．７３。ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５ － 実施例２のラセミ生成物のキラル分離
化合物溶出に先立って１５カラム体積のために移動相（ｎ－ヘキサン：イソプロピルアルコール；８０：２０ ｖ／ｖ）を使用してキラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＩＡ
２５０ｍｍ×１０ｍｍ ５μｍ）を平衡化した。次に、５００ｍｇの実施例２の生成物を５ｍＬのｎ－ヘキサンおよびイソプロピルアルコール（８：２）に溶解させることにより調製した５００μＬのストック溶液を注入し、クロマトグラムにおいて見られた分離に基づいて画分を収集した。画分Ｆ１はキラルカラムからの第１の溶出された画分（保持時間：１１．５分～１３．００分）であり、Ｆ２は第２の溶出された画分（保持時間：１３．５０分～１５．５０分）であった。残留（４．５ｍＬ）ストック溶液の完全な分離まで注入を繰り返した。次にＦ－１およびＦ－２の溶媒を別々に減圧下で除去してそれぞれキラル生成物５Ａ（ｅｎｔＡ）（１４０ｍｇ）および５Ｂ（ｅｎｔＢ）（１５０ｍｇ）を得た。
５Ａ ４－［３－（ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）－２－フェニル－シクロプロピル）｝－アミド － ＨＰＬＣ：９９．９８％（キラル純度：９８．５５％）。ｍｐ：４５．０～４７．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０６－１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．１５－１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．２４－２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３８－２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６９－２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．４０（ｍ，４Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．８５－６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．９５－７．２７（ｍ，１０Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３－７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．１４－８．１６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）。
５Ｂ ４－［３－（ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸｛（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピル）｝－アミド － ＨＰＬＣ：９９．８９％（キラル純度：９８．９３％）。ｍｐ：５１．０～５４．３℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０６－１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．１５－１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．２４－２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．３８－２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６９－２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．４０（ｍ，４Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．８４－６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９５－７．２７（ｍ，１０Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３－７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．１４－８．１６（ｍ，１Ｈ ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2024514366000034
実施例６ － ４－［３－（ピリミジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸（２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成
Figure 2024514366000035
工程１ － ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ヒドロキシフェニル－メタノール（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および２－クロロピリミジン（６８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で５時間の期間にかけて撹拌した。次に、得られた反応混合物を室温に冷却し、濾過して炭酸セシウムを除去し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）に通して精製して生成物１を淡黄色油状物４４０ｍｇ（５４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：４．５２（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｂｓ，１Ｈ）、７．０３－７．９９（ｍ，５Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２ － ジクロロメタン（８ｍＬ）中の１（４４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で反応液を撹拌しながらチオニルクロリド（０．１９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。氷浴の除去後に、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の２５％酢酸エチル）に通して精製して生成物２を薄桃色固体４００ｍｇ（８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：４．７８（ｓ，２Ｈ）、７．１７－７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２８－７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．４２－７．４５（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３ － トリエチルホスフェート（０．４５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）中の２－（３－クロロメチル－フェノキシ）－ピリミジン２（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を室温に達せさせ、揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を白色固体４００ｍｇ（６９％）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、３．９０－４．００（ｍ，４Ｈ）、７．０６－７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．１６－７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程４ － ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のエステル３（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（５μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、ＮａＨ（４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び氷温に冷却した。上記の反応混合物に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の２５％酢酸エチル）に通して精製して生成物４を白色固体３６０ｍｇ（８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３－３．４１（ｍ，４Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、７．０３－７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程５ － ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の４（３６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。溶媒の蒸発で得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して生成物５をオフホワイト固体０．３１ｇ（８３％）として得、追加の精製なしで次に用いた。
工程６ － ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）中のアミン５（３１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（０．５８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の６０％酢酸エチル）に通して精製して生成物６を白色固体２１０ｍｇ（７７％）として得た。ｍｐ：５２．７～５７．６℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０４－１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．１４－１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｂｓ，２Ｈ）、２．３９（ｂｓ，２Ｈ）、２．７０－２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．３９（ｍ，４Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨで交換可能な１Ｈ）、７．０３－７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．２２－７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１６．０３、２４．７６、２９．３７、３４．５０、３６．１０、４４．３７、４５．４１、１１７．３７、１１９．９５、１２２．２３、１２３．４９、１２５．８０、１２６．００、１２６．３４、１２８．５４、１２９．９１、１３９．１９、１４０．２１、１４２．４４、１５３．２０、１５８．０５、１６０．４７および１６５．
２１。ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７ － ４－｛３－［１－（２－フェニル－シクロプロピルカルバモイル）－ピペリジン－４－イリデンメチル］－フェノキシ｝－安息香酸メチルエステルの合成：
Figure 2024514366000036
工程１ － ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－ヒドロキシフェニル－メタノール２（５．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（２６．２ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）およびエステル１（７．５ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で５時間の期間にかけて撹拌した。次に、得られた反応混合物を室温に達せさせ、濾過して炭酸セシウムを除去した。濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を淡黄色油状物３．２ｇ（３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８－７．０６（ｍ，４Ｈ）、７．１７－７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３８－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．９５－７．９８（ｍ，２Ｈ）。
工程２ － ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のアルコール３（３．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で反応液を撹拌しながらチオニルクロリド（１．７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。氷浴の除去後に、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５％酢酸エチル）に通して精製して生成物４を無色油状物２．３ｇ（６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、７．０６－７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｂｓ，１Ｈ）、７．３０－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３ － トリエチルホスフェート（２．３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）中の化合物４（２．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を室温に達せさせ、揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）に通して精製して生成物５を淡黄色油状物３．５ｇ（９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８９－３．９９（ｍ，４Ｈ）、７．００－７．０６（ｍ，４Ｈ）、７．１５－７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
工程４ － ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（４０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、ＮａＨ（５６０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び氷温に冷却した。上記の反応混合物に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル６（１．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）に通して精製して生成物７を白色固体１．８ｇ（４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．２７－２．４０（ｍ，４Ｈ）、３．４０－３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９４－６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．０５－７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．３９－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
工程５ － ジクロロメタン（１８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルエステル７（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（９．０ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。溶媒の蒸発で得られた粗生成物をｎ－ヘキサンで洗浄して生成物８を濃黒色液体１．５ｇ（８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：２．６３－２．７２（ｍ，４Ｈ）、３．１６－３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９５－７．０２（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
工程６ － ジメチルスルホキシド（１５．０ｍＬ）中のアミン８（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（０．８６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の２５％酢酸エチル）に通して精製して生成物９を白色固体０．９ｇ（５４％）として得た。ｍｐ：４８．５～５３．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１０－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｂｓ，１Ｈ）、２．２６（ｂｓ，２Ｈ）、２．３７（ｂｓ，２Ｈ）、２．７０－２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨで交換可能な１Ｈ）、６．９４－７．２６（ｍ，１０Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１６．０２、２４．７６、２９．４０、３４．４９、３６．０７、４４．３２、４５．３８、５２．４４、１１７．８１、１１８．２７、１２０．４９、１２３．４０、１２４．５１、１２５．６１、１２５．７９、１２６．３３、１２８．５３、１３０．５９、１３２．０２、１３９．８５、１４０．４５、１４２．４３、１５５．４０、１５８．０４、１６１．７３および１６６．１１。ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８ － ４－｛３－［１－（２－フェニル－シクロプロピルカルバモイル）－ピペリジン－４－イリデンメチル］－フェノキシ｝－安息香酸の合成：
Figure 2024514366000037
メタノール（３．０ｍＬ）中の実施例７の工程６の生成物（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に水（２．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で加えた。反応混合物を５５℃で１６時間の期間にかけて撹拌した。溶媒の蒸発で得られた粗生成物を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次に水性層を酸性化（ｐＨ＝２、１．０Ｎ ＨＣｌ）させ、固体ＮａＣｌで飽和させ、生成物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して生成物を白色固体３５０ｍｇ（７２％）として得た。ｍｐ：９９．４～１０２．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１５－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｂｓ，１Ｈ）、２．２６（ｂｓ，２Ｈ）、２．３７（ｂｓ，２Ｈ）、２．７１（ｂｓ，１Ｈ）、３．３２－３．３８（ｍ，４Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨで交換可能な１Ｈ）、６．９３－７．４４（ｍ，１１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１２．８３（ｂｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１６．０２、２４．７５、２９．４０、３４．５１、３６．０７、４４．３１、４５．３７、１１７．７６、１１８．１７、１２０．３８、１２３．４３、１２５．４７、１２５．７９、１２６．３２、１２８．５４、１３０．５７、１３２．１３、１３９．８１、１４０．４１、１４４．４４、１５５．５９、１５８．０３、１６３．３６および１６７．２２。ＭＳ：４６７（Ｍ－Ｈ）。
実施例９ － ４－（３－ピロリジン－１－イル－ベンジル）－ピペリジン－１－カルボン酸－（２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000038
工程１ － トリエチルホスフェート（６．２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）中の３－ブロモベンジルブロミド（６．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で１６時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を冷却し、室温に達せさせ、揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）に通して精製して生成物２を無色油状物６．５ｇ（８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、３．２４（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ）、３．９１－４．０１（ｍ，４Ｈ）、７．２８－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：３０７．０（Ｍ＋）および３０９．０（Ｍ＋２）。
工程２ － ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（０．０４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、ＮａＨ（０．５８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び氷温に冷却した。上記の反応混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．９５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を黄色油状物１．８ｇ（５３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｂｓ，２Ｈ）、２．３８（ｂｓ，２Ｈ）、３．３４－３．４１（ｍ，４Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２５－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：２５２．０（Ｍ－ＢＯＣ）。
工程３ － １，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の化合物３（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（０．９ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（０．９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．９５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて還流下で１６時間の期間にわたり撹拌した。得られた反応物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製して生成物４を淡黄色油状物０．６ｇ（３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．０１（ｂｓ，４Ｈ）、２．３３－２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．５０－２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２７－３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．３９－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．５４（ｍ，２Ｈ）、６．３６－６．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：３４３．７（Ｍ＋Ｈ）。
工程４ － テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の化合物４（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を加えた。反応物を室温で水素ガス圧力（１ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間の期間にかけて撹拌した。水素圧力の開放後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮して生成物５を淡黄色液体（０．６ｇ）として得た。粗生成物をさらなる精製なしで次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１０－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．６４－１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．９８－２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）。３．２７－３．３１（ｍ，２Ｈ）、４．０７－４．１５（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．４２－６．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：３４５．７（Ｍ＋Ｈ）。
工程５ － ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中の化合物５（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にわたり撹拌した。揮発物の蒸発で得られた褐色油状物６（０．６ｇ）を追加の精製なしで次の工程において使用した。
工程６ － ジメチルスルホキシド（６．０ｍＬ）中のアミン６（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）に通して、および分取ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標） ２５０×２２１．２０ｍｍ、１０μＭ、水およびアセトニトリル移動相中の０．１％ ＴＦＡ）により精製して、生成物７を淡黄色固体１６０ｍｇ（２３％）として得た。ｍｐ：１４５．６℃～１５１．５℃。ＩＲ：３３３４、２８４２、１６２０、１６００、１５４５、１２５２および７５２ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：０．９５－１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．１３－１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．５０－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｂｓ，４Ｈ）、２．４０－２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．５６－２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６７－２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｂｓ，４Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２－６．４０（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｂｓ，１Ｈ）、７．０２－７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：４０４．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０ － ４－（３－モルホリン－４－イル－ベンジル）－ピペリジン－１－カルボン酸（２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000039
工程１ － １，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の実施例９の工程２の生成物（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（０．４５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（０．５２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．５６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて還流下で１６時間撹拌した。得られた反応物を冷却し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製して粗生成物２を淡黄色油状物０．３５ｇとして得た。
工程２ － テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の化合物２（０．８５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を加えた。反応物を室温で水素ガス圧力（１ｋｇ／ｃｍ２）下で２時間の期間にわたり撹拌した。水素圧力の開放後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して生成物３を淡黄色液体（０．８ｇ）として得た。生成物をさらなる精製なしで次の工程に用いた。
工程３ － ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の粗化合物３（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にわたり撹拌した。揮発物の蒸発で得られた褐色油状物４（０．８ｇ）を追加の精製なしで次の工程に用いた。
ジメチルスルホキシド（８．０ｍＬ）中のアミン４（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にわたり撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）に通して精製して生成物５を淡黄色固体４２０ｍｇとして得た。ｍｐ：１８２．３℃～１８６．０℃。ＩＲ：３３３０、２８４１、１６２０、１６００、１５４５、１２４７および７５６ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：０．９５－１．０８（ｍ，３Ｈ）、１．１１－１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．６７－２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０－６．７６（ｍ，３Ｈ，１つの１ＨはＤ２Ｏで交換可能）、７．０７－７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．２２－７．２７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１６．０１、２４．７５、３２．０８、３４．５６、３７．９６、４３．１７、４３．９８、４９．００、６６．６１、１１３．０９、１１６．４３、１２０．５２、１２５．７７、１２６．２９、１２８．５３、１２９．１２、１４１．３１、１４２．５１、１５１．５０、１５８．２８。ＭＳ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１ － ４－［３－（ピリジン－２－イルオキシ）－フェノキシ］－ピペリジン－１－カルボン酸（２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000040
工程１ － ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１，３－ジヒドロキシベンゼン（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（５．９２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）および２－フルオロピリジン（０．８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に１６時間の期間にわたり加熱した。次に、得られた混合物を室温に達せさせ、水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を淡黄色油状物４００ｍｇ（２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．４８－６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｂｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）。ＭＳ：１８７．９（Ｍ＋Ｈ）。
工程２ － ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の化合物３（４００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次にＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物４（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で加え、反応混合物を６５℃で８時間の期間にわたり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）に通して精製して生成物５を淡黄色油状物５４０ｍｇ（６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．４８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．９２（ｍ，２Ｈ）、３．１４－３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．６３－３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．５６－４．５８（ｍ，１Ｈ）、６．６５－６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．８０－６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．９９－７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：３７１．４（Ｍ＋Ｈ）。
工程３ － ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の化合物５（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。揮発物の蒸発で得られた褐色油状物６を追加の精製なしで次の工程において使用した。
ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）中のアミン６（３９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（１９８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にわたり撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の７０％酢酸エチル）に通して精製して生成物をオフホワイト低融解性固体として得た。得られた生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して生成物７をオフホワイト低融解性固体２００ｍｇとして得た。ｍｐ：４３．９℃～４６．８℃。ＩＲ：３３１３、１６２１、１５８６、１４２３および１２３５ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０７－１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１４－１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｂｓ，３Ｈ）、２．６８－２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４－３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｂｓ，１Ｈ）、６．６４－６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｂｓ，１Ｈ）、６．８０（ｂｓ，１Ｈ）、６．８３（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８－７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．２１－７．３１（ｍ，３Ｈ）、８．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：４３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２ － ４－［３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ベンジル］－ピペリジン－１－カルボン酸（－２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000041
工程１ － ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中の化合物１（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の冷却（０～５℃）した溶液に４－ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で１２時間の期間にわたり撹拌した。反応液を水（５０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製して生成物２をオフホワイト固体１．２５ｇ（４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．２７（ｓ，１２Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：１９５．３（Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ）。
工程２ － ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例９の工程２の化合物生成物（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に化合物２（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（４．３ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分の期間にかけて撹拌した。次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物にアルゴン下で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間の期間にわたり撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、水（２×２５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。減圧下での溶媒の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）により精製して生成物３をオフホワイト固体５５０ｍｇ（５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．２８－２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．４２－２．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３４－３．４４（ｍ，４Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、１２．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：３３８．１（Ｍ－Ｈ）。
工程３ － クロロホルム（１０．０ｍＬ）中の２０％メタノール中の化合物３（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。反応物を室温で水素ガス圧力（１ｋｇ／ｃｍ２）下で２４時間の期間にかけて撹拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して生成物４を淡黄色液体（０．５ｇ）として得た。粗生成物をさらなる精製なしで次の工程のために用いた。
工程４ － ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の化合物４（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。揮発物の蒸発で得られた褐色油状物５（０．５ｇ）を追加の精製なしで次の工程に使用した。
工程５ － ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）中のアミン５（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（クロロホルム中の３％メタノール）に通して精製して生成物６をオフホワイト固体２１０ｍｇとして得た。ｍｐ：１５７．４℃～１６３．４℃。ＩＲ：３３３０、１６１９、１５４５、１４７５および７５３ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０１－１．１７（ｍ，４Ｈ）、１．５１－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｂｓ，１Ｈ）、１．８３－１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５４－２．６８（ｍ，５Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７－７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２１－７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．４１－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、１２．９１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１６．００、２４．７４、３２．０６、３４．５３、３７．８８、４２．８１、４３．９８、１２１．６９、１２３．１７、１２５．７７、１２６．３１、１２７．０５、１２８．５２、１２８．９９、１３３．２２、１４１．０６、１４２．５０、１５８．２２。ＭＳ：４０
１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３ － ４－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ベンジル］－ピペリジン－１－カルボン酸（２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000042
工程１ － ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例１２の工程２の生成物（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の冷却（０～５℃）した溶液に水素化ナトリウム（０．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して生成物１をオフホワイト固体６００ｍｇ（８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．３０－２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．４２－２．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３５－３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、７．０２－７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：２９８．０（Ｍ－ｔ－ブチル＋Ｈ）。
工程２ － クロロホルム（１０．０ｍＬ）中の２０％メタノール中の化合物１（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を加えた。反応物を室温で水素ガス圧力（１ｋｇ／ｃｍ２）下で１６時間の期間にかけて撹拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して生成物２を淡黄色液体（０．６ｇ、９８％）として得た。得られた生成物をさらなる精製なしで次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０２－１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．５４－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．８５－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：３００．２（Ｍ － ｔ－ブチル ＋ Ｈ）。
工程３ － ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中の化合物２（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。揮発物の蒸発で得られた褐色油状物３（０．６ｇ）を追加の精製なしで次の工程において使用した。
工程４ － ジメチルスルホキシド（６．０ｍＬ）中のアミン３（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（３７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にわたり撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（クロロホルム中の３％メタノール）に通して精製して生成物４をオフホワイト固体３５０ｍｇ（５３％）として得た。ｍｐ：１５８．４℃～１６０．３℃。ＩＲ：３３５３、１６１９、１５４４、１４７３および７５２ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０１－１．１５（ｍ，４Ｈ）、１．５１－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８４－１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５７－２．６８（ｍ，４Ｈ）、３．３４－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７－７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２１－７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．３６－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１６．００、２４．７４、３２．０５、３４．５３、３７．８９、４２．７９、４３．９９、１２２．４４、１２２．９７、１２５．７７、１２６．１０、１２６．３１、１２７．１５、１２８．１９、１２８．５２、１２９．０５、１３２．９１、１３６．４３、１４１．１１、１４２．５０、１５８．２１。ＭＳ：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４ － ４－（３－ベンゾイミダゾール－１－イル－ベンジル）－ピペリジン－１－カルボン酸（２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000043
工程１ － トリエチルホスフェート（５．９ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）中の化合物１
（５．０ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で１６時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）に通して精製して生成物２を淡黄色油状物４．９ｇ（８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０９－１．２１（ｍ，６Ｈ）、３．４４（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９３－４．０７（ｍ，４Ｈ）、７．６０－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７３－７．７６（ｍ，１Ｈ）、８．１１－８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：２７４．１（Ｍ＋１）。
工程２ － ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２（４．９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（０．０８ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、ＮａＨ（１．２２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び氷温に冷却した。上記の反応混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４．０５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で４時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を黄色油状物４．０ｇ（６２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．７１（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．０７－８．１０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：２１９．２（Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ）、２６３．１（Ｍ－ｔ－ブチル＋１）。
工程３ － ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）中の９０％メタノール中の化合物３（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）を加えた。反応物を室温で水素ガス圧力（１ｋｇ／ｃｍ２）下で２０時間の期間にかけて撹拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して生成物４を淡黄色液体（１．５ｇ、４１％）として得た。生成物をさらなる精製なしで次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：０．８１－１．００（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．７７－１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．２８－２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．６０－２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）、６．２８－６．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：１９１．１（Ｍ－ＢＯＣ＋１）。
工程４ － ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の化合物４（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（８．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（０．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で加え、混合物を１００℃で１６時間の期間にわたり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の７％酢酸エチル）に通して精製して生成物５を赤みがかった黄色の油状物５００ｍｇ（３５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：０．９７－１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．５４－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６４－２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３－７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．３０－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４１０．０（Ｍ－Ｈ）。
工程５ － ギ酸（１０ｍＬ）中の化合物５（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸ナトリウム（２９０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％、１２０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温２５℃で加えた。次に反応混合物を１１０℃で１８時間の期間にわたり撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次に２０ｍＬのギ酸の補助と共にセライトに通して濾過した。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５％メタノール中に溶解させ、濾過して無機塩を除去した。濾液を濃縮して生成物６をオフホワイト固体（３５０ｍｇ）として得た。粗生成物を精製なしで次に用いた。
工程６ － ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）中のアミン６（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（１８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で６時間の期間にわたり撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（ジクロロメタン中の１．５％メタノール）に通して精製して生成物７をオフホワイト固体１７０ｍｇ（３１％）として得た。ｍｐ：７２．５℃～７６．４℃。ＩＲ：３３４７、２９３１、１６１６１、１５４２、および７４２ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．００－１．１４（ｍ，４Ｈ）、１．５４－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．８０－１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．６５（ｍ，５Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）、７．０７－７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２１－７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．３０－７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．５０－７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．６０－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．７７－７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５ － ４－（３－ピロリジン－１－イル－ベンジリデン）－ピペリジン－１－カルボン酸（２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000044
工程１ － １，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の実施例９の工程２の生成物（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（０．９ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（０．９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．９５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて還流下で１６時間の期間にわたり撹拌した。得られた反応物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製して生成物２を淡黄色油状物０．６ｇ（３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．０１（ｂｓ，４Ｈ）、２．３３－２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．５０－２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２７－３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．３９－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．５４（ｍ，２Ｈ）、６．３６－６．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：３４３．７（Ｍ＋１）。
工程２ － ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中の化合物２（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。揮発物の蒸発で得られた褐色油状物３（０．６ｇ）を追加の精製なしで次の工程において使用した。
工程３ － ジメチルスルホキシド（６．０ｍＬ）中のアミン３（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）に通して精製して生成物４をオフホワイト固体３００ｍｇ（４２％）として得た。ｍｐ：１４５．７℃～１４７．４℃。ＩＲ：３２９２、２９６３、１６２６、１５３３、１２６３および７４６ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１．２２－１．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｂｓ，５Ｈ）、２．３８－２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．５６－２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｂｓ，１Ｈ）、３．３０（ｂｓ，４Ｈ）、３．３６－３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４７－３．５１（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可能な１Ｈ）、６．３８－６．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１９－７．４６（ｍ，７Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１６．０１、２４．７５、３２．０８、３４．５６、３７．９６、４３．１７、４３．９８、４９．００、６６．６１、１１３．０９、１１６．４３、１２０．５２、１２５．７７、１２６．２９、１２８．５３、１２９．１２、１４１．３１、１４２．５１、１５１．５０、１５８．２８。ＭＳ：４０２．７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６ － フェニル Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］カルバメートの合成：
Figure 2024514366000045
文献（特許文献１）に記載される一般的方法論を使用して上記のキラル中間体を合成した。
工程１ － 水（５００ｍＬ）中のトランス－２－フェニル－シクロプロピルアミンヒドロクロリド（１００ｇ、０．５９ｍｏｌ）の懸濁液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を０～５℃で２０分の期間にかけて加え、ｐＨ＞７に塩基性化した。反応混合物を２５～３０℃で２時間の期間にかけて撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で抽出し、分離した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して２－フェニル－シクロプロピルアミンをオフホワイト固体２（７１．２ｇ、９２％）として得た。
工程２ － エタノール（７００ｍＬ）中のトランス－２－フェニル－シクロプロピルアミン（７０ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液にＬ（＋）酒石酸（７９ｇ、０．５２ｍｏｌ）を０～５℃で加え、２５～３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後に、固体を濾過し、乾燥させて２－フェニル－シクロプロピルアミンを酒石酸塩（１３３ｇ）として得た。イソプロパノール：水（３：１）（１．３Ｌ）を上記の塩（１３０ｇ）に加え、７０℃で２時間の期間にかけて撹拌した。反応混合物を室温に１時間の期間にかけて冷却した。分離した固体を濾過により収集して（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－｛［（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］オキシ｝－２－フェニルシクロプロパン－１－アミニウム（３）を白色固体（６０ｇ、９０％）として得た。
工程３ － 水（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－｛［（２Ｒ，３Ｒ）－３－カルボキシ－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］オキシ｝－２－フェニルシクロプロパン－１－アミニウム（３）（６０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１９４ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を０～５℃で２０分の期間にかけて加え、１時間撹拌した。水性相を酢酸エチル（２×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピルアミンを淡黄色固体４（２５ｇ、８７％）として得た。
工程４ － ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のアミン４（１５．０ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（３６．０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）、フェニルクロロホルメート（２０．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を氷浴温度で加えた。次に氷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）に通して精製して生成物５を白色固体１６．０ｇ（７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１５－１．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０４－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７２－２．７５（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．４０（ｍ，１０Ｈ）、８．１７（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５４．３。
工程５ － ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピルアミン４（２５．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の撹拌溶液にエーテル（１４０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）中の２．０Ｍ ＨＣｌを０～５℃で加えた。反応混合物を２０～２５℃で３０分の期間にかけて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた反応物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄して生成物６、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピルアミンの塩酸塩をオフホワイト固体３０．０ｇ（９５％）として得た。ｍｐ：１７９．２～１８０．１℃；ＩＲ：３６４３、３０５４、１９７９、１５０１、１１６０、７９９、７４３、６９６ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１４－１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．７２－２．７６（ｍ，１Ｈ）、７．０９－７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２２－７．３３（ｍ，２Ｈ）、８．８１（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１３４．３。キラルＨＰＬＣ純度：１００％。確証的な試料、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピルアミンヒドロクロリドと分析およびスペクトルデータを整合することにより６のキラリティーをさらに確認した。
実施例１７ － ４－［３－（５－トリフルオロメチル－ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フェニル－シクロプロピル）］－アミドの合成：
Figure 2024514366000046
工程１ － ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロパン－１－アミン２（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（１．２１ｍＬ、８．８５ｍｏｌ）、フェニルクロロホルメート１（０．４１ｍＬ、３．３ｍｏｌ）を氷浴温度で加えた。次に氷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を白色固体５００ｍｇ（７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１９－１．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０５－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７２－２．７５（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．３８（ｍ，１０Ｈ）、８．１８（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５４．５。
工程２ － ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の実施例３の工程５の生成物（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）および３（５５６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で４時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）に通して精製して生成物４を白色固体７７０ｍｇ（７０％）として得た。ｍｐ：１００．２℃～１０１．０℃。ＩＲ：３３２９、１６２２、１５３１、１４８７、１３２９、１０７６ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０８－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９－２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４－７．４１（ｍ，１０Ｈ）、８．２２－８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４９４．３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．７８％。キラルＨＰＬＣ純度：１００％。
実施例１８ － ４－［３－（５－トリフルオロメチル－ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピル）］－アミドの合成：
Figure 2024514366000047
工程１ － ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピルアミン２（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（１．２１ｍＬ、８．８５ｍｏｌ）、フェニルクロロホルメート１（０．４１ｍＬ、３．３ｍｏｌ）を氷浴温度で加えた。次に氷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を白色固体４９５ｍｇ（７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１５－１．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０４－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７２－２．７５（ｍ，１Ｈ）、７．１０－７．４０（ｍ，１０Ｈ）、８．１７（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５４．３。
工程２ － ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の実施例３の工程５の生成物（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）および３（５５６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で４時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）に通して精製して生成物４を白色固体７１５ｍｇ（６５％）として得た。ｍｐ：１０１．８℃～１０３．２℃。ＩＲ：３３２９、１６２３、１５３１、１３８８、１３２９、１０７６、６９７ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０７－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２５－２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．６７－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６９－２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．０４－７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．２２－７．４１（ｍ，４Ｈ）、８．２２－８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４９４．３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．９６％。キラルＨＰＬＣ純度：１００％。
実施例１９ － ４－（｛３－［（５－メチルピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝メチリデン）－Ｎ－［２－フェニルシクロプロピル］ピペリジン－１－カルボキサミドの合成：
Figure 2024514366000048
工程１ － ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－メチル－ピリジン１（１４．７６ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に３－ヒドロキシフェニル－メタノール（１５．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（５９．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で５時間の期間にかけて撹拌した。次に、得られた混合物を冷却し、室温に達せさせ、水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）に通して精製して生成物２を淡黄色油状物６．０ｇ（２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：２．２５（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１－６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２１６．２。
工程２ － ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の［３－（５－メチル－ピリジン－２－イルオキシ）－フェニル］－メタノール２（６．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で反応液を撹拌しながらチオニルクロリド（２．３ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を滴下で加えた。氷浴の除去後に、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、トルエン（２５ｍＬ）で希釈し、トルエンを減圧下で蒸発させた。この共沸プロセスを３回繰り返して生成物３を薄褐色油状物（６．２ｇ、９５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：２．２５（ｓ，３Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、６．９５－６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１５－７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．９９－８．０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２３４．３。
工程３ － トリエチルホスフェート（７．３ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ）中の２－（３－クロロメチル－フェノキシ）－５－メチル－ピリジン（６．２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を室温に達せさせ、揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の６０％酢酸エチル）に通して精製して生成物４を淡黄色油状物８．３ｇとして得た。生成物は未使用のトリエチルホスフェートを含有し、追加の精製なしで次の工程において使用
した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１３－１．２３（ｍ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２０－３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８９－３．９９（ｍ，４Ｈ）、６．９１－６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．９８－８．３２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３３６．１。
工程４ － ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の［３－（５－メチル－ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジル］－ホスホン酸ジエチルエステル４（８．３ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、ＮａＨ（１．４４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び氷温に冷却した。上記の反応混合物に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４．９ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の３％酢酸エチル）に通して精製して生成物５を淡黄色油状物（６．７ｇ、７６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．２５－２．２９（ｍ，５Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６－３．４２（ｍ，４Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９０－６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．０２－７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６－７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３８１．２。
工程５ － ジクロロメタン（６７．０ｍＬ）中の４－［３－（５－メチル－ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル５（６．７ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２７ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。揮発物の蒸発で得られた生成物６（６．９６ｇ）を追加の精製なしで次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０－３．３０（ｍ，４Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９０－６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．０２－７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６－７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２８１．３。
工程６ － ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のアミン６（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）および実施例１の工程５の生成物（１．９３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）に通して精製して生成物７をオフホワイト固体２．３３ｇ（７０％）として得た。ｍｐ：８７．８℃～９１．０℃。ＩＲ：３２５０、２８９５、１６２４、１４２５、１２６３、８４８、７７４ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０５－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２３－２．３３（ｍ，５Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．８６－６．９７（ｍ，４Ｈ）、７．０４－７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．２３－７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）４４０．５。
実施例２０ － ４－［３－（ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸［２－（４－メチル）フェニル－シクロプロピル］－アミドの合成：
Figure 2024514366000049
工程１ － 酢酸アンモニウム（１３．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に加え、完全に溶解するまで撹拌した。次にニトロメタン（３０．４６ｇ、０．４９ｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて４－メチル－ベンズアルデヒド（９．８２ｍＬ、０．０８３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で６時間還流させた。反応混合物を室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水性２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝７）でクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで洗浄して生成物２を黄色固体（１０ｇ、７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：２．３６１（ｓ，３Ｈ）、７．３０３（ｄ，２Ｈ）、７．７５５（ｄ，２Ｈ）、８．０７２－８．２１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ－Ｈ）１６２．９。
工程２ － ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の鉱油（０．９８ｇ、０．０２４ｍｏｌ）中の水素化ナトリウム６０％分散体の溶液にトリメチルオキソスルホニウムヨージド（６．７ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加え、３０分間室温で撹拌した。次にジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の２（２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラム（ヘキサン中の２％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を淡黄色油状物（３００ｍｇ、１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．６５３－１．７０４（ｍ，１Ｈ）、２．２０３－２．２７３（ｍ，１Ｈ）、２．３５３（ｓ，３Ｈ）、３．１１２－３．１５７（ｍ，１Ｈ）、４．３７０－４．４１７（ｍ，１Ｈ）、７．０１５－７．０４２（ｄ，２Ｈ）、７．１４－７．１６６（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１７８．１。
工程３ － イソプロピルアルコール（１２ｍＬ）中の３（０．３ｇ、０．００１６ｍｏｌ）の溶液に塩酸（６．２ｍＬの２．７Ｎ溶液、０．０１６９ｍｏｌ）、続いて亜鉛粉末（１．１ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応物を室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。反応物を１０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、セライト床に通して濾過した。濾液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラム（クロロホルム中の２％メタノール）に通して精製して生成物４を黄色油状物（１５０ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：０．８７９（ｍ，２Ｈ）、１．６６７（ｍ，１Ｈ）、２．２２９（ｓ，３Ｈ）、２．２９３－２．３３１（ｍ，１Ｈ）、７．０１８（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、６．８７９（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１４８．２。
工程４ － ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４（９０ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．００１２ｍｏｌ）およびフェニルクロロホルメート（１１５ｍｇ、０．０００７ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラム（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）に通して精製して生成物５を白色固体（３０ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１１５－１．１２３（ｍ，２Ｈ）、２．２４５（ｓ，３Ｈ）、７．０００－７．１２０（ｍ，６Ｈ）、７．１８１－７．３５６（ｍ，１Ｈ）、７．３６１－７．３９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６８．３。
工程５ － ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２の工程４の生成物（１．０ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。揮発物の蒸発で得られた生成物７（１．３ｇ、９７％）を追加の精製なしで次の工程のために使用した。
工程６ － ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の７（０．２９ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ、０．００３４ｍｏｌ）および５（０．１６ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラム（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）に通して精製して生成物８をオフホワイト固体（１８０ｍｇ、６９％）として得た。ｍｐ：８７．８～９１．０℃。ＩＲ：３２５０、３０１３、１６２４、１５７３、１４２５、１２６３、１１１７、７７５ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．００１－１．０４６（ｍ，１Ｈ）、１．０８５－１．１３３（ｍ，１Ｈ）、１．８３６－１．８４５（ｍ，１Ｈ）、２．２４９（ｓ，５Ｈ）、２．３８２－２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６４３－２．６６５（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．３２６（ｍ，２Ｈ）、３．３６５－３．４０１（ｍ，２Ｈ）、６．３６０（ｓ，１Ｈ）、６．９５２－７．０８２（ｍ，８Ｈ）、７．１１７－７．１５７（ｍ，１Ｈ）、７．３４８－７．４０１（ｍ，１Ｈ）、７．８３０－７．８８８（ｍ，１Ｈ）、８．１５６－８．１６６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４０．４。
実施例２１ － ４－［３－（ピリミジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピル］－アミドの合成：
Figure 2024514366000050
工程１ － ジメチルスルホキシド（３０．０ｍＬ）中のアミン１、実施例６の工程５の生成物（３．０２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（４．１３ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）および２、実施例１６の工程４の生成物（２．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の６０％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を白色固体２．３ｇ（７０％）として得た。ｍｐ：６２．８～６５．２℃。ＩＲ：３６２７、３３１０、１７３２、１６２９、１５７０、１５２６、１３１０、１２４９、１１４８、７５３、６９６ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０４－１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３－７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．２０－７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：４２７．４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．７９％。キラルＨＰＬＣ純度：９９．９２％。旋光度：－１．１９０。比旋光度：－１１１．７１。
実施例２２ － ４－［３－（５－メチル－ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000051
工程１ － ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のアミン１、実施例１９の工程５の生成物（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）および実施例１６の工程４の生成物（１．９３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を淡黄色固体２．７ｇ（８１％）として得た。ｍｐ：５３．１～５３．９℃。ＩＲ：３３２１、３０２４、１６２８、１５２６、１４７５，１２４９、７５２、６９５ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０６－１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２３－２．３３（ｍ，５Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．８６－６．９７（ｍ，４Ｈ）、７．０４－７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．２３－７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４０．５。ＨＰＬＣ純度：９８．５％。キラルＨＰＬＣ純度：１００％。
実施例２３ － ４－［３－（ピリミジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸メチル－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000052
工程１ － ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）中の１、実施例２１の生成物（１５０ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（４．１３ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を０～５℃で加えた。反応混合物を２５～３０℃で１時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の２５％酢酸エチル）に通して精製して２を淡黄色固体７７ｍｇ（５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２－２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８－２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，４Ｈ）、３．１２－３．３３（ｍ，４Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９７－７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．２０－７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：４４１．５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９８．１％。
実施例２４ － ４－［３－（５－メチル－ピラジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成：
Figure 2024514366000053
工程１ － ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－クロロ－５－メチル－ピラジン（１０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）の溶液に３－ヒドロキシフェニル－メタノール（１１．６ｇ、０．０９４ｍｏｌ）および炭酸セシウム（７６．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で５時間の期間にかけて撹拌した。次に、得られた混合物を室温に達せさせ、水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）に通して精製して生成物１を淡黄色油状物６．８ｇ（４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０－７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１７．２。
工程２ － ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の１（６．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で反応混合物を撹拌しながら滴下の様式でチオニルクロリド（２．３ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を加えた。氷浴の除去後に、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、トルエン（２５ｍＬ）で希釈し、トルエンを減圧下で蒸発させた。この共沸プロセスを３回繰り返して生成物２を薄褐色油状物（６．２ｇ）として得た。粗生成物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３５．３。
工程３ － トリエチルホスフェート（７．３ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ）中の２（６．２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を冷却し、室温に達せさせ、揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の６０％酢酸エチル）に通して精製して生成物３を淡黄色油状物８．３ｇとして得た。生成物は未使用のトリエチルホスフェートを含有し、追加の精製なしで次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｄｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，７．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．０－７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１３－７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３７．１。
工程４ － ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３（８．３ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、ＮａＨ（１．４４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び氷温に冷却した。上記の反応混合物に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル５（４．９ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物から生成物４を淡黄色油状物（６．７ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８２．３。生成物４をさらなる精製なしで次の工程において使用した。
工程５ － ジクロロメタン（６７．０ｍＬ）中の４（６．７ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２７ｍＬ、４Ｖ）を氷冷温度で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。揮発物の蒸発で得られた生成物６（６．９６ｇ、９０％）を追加の精製なしで次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．６０－２．６７（ｍ，４Ｈ）、３．１０－３．１７（ｍ，４Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、７．０４－７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８２．３。
工程６ － ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のアミン６（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）および実施例１６の工程４のカルバメート生成物（０．７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた
。反応混合物を６０℃で５時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の６０％酢酸エチル）に通して精製して生成物７を淡黄色固体０．７ｇ（６８％）として得た。ｍｐ：５０．８℃。ＩＲ：３３０５、２９２３、１６２７、１５２８、１４７３、１３３７、１２６６、６９５ｃｍ－１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１．０２－１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．２１－２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．３４（ｍ，４Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、６．８０－７．２２（ｍ，９Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、８．０６（ｂｓ，１Ｈ）、８．３７（ｂｓ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）。ＭＳ：４４１．４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．９１％。
実施例２５ － ４－［３－（５－クロロ－ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成
Figure 2024514366000054
工程１ － ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－フルオロピリジン（１０．０ｇ、０．０７６０ｍｏｌ）の溶液に３－ヒドロキシフェニル－メタノール（９．４２ｇ、０．０７６０ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９．７２ｇ、０．０９１２ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で６時間の期間にかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。得られた混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の１２％酢酸エチル）に通して精製して生成物１を淡黄色油状物１２．０ｇ（６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．１７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４－７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４－７．１（ｍ，１Ｈ）、７．０６－７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９８－６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２３６．０
工程２：ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の１（１２．０ｇ、０．０５０９ｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で反応液を撹拌しながら滴下の様式でチオニルクロリド（４．１ｍＬ、０．０５６０ｍｏｌ）を加えた。氷浴の除去後に、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。出発材料の完全な消費後に、揮発物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。蒸発で得られた粗生成物２をさらなる精製なしで次の工程に直接的に用いた（１２．５ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９－７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２５４．１
工程３：トリエチルホスフェート（２０．０ｍＬ、０．１２３５ｍｏｌ）中の２（１２．５ｇ、０．０４９４ｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を室温に達せさせ、揮発物の除去後に得られた粗生成物をｎ－ヘプタン（１５０ｍＬ）に加えてライトオレンジ色の沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて生成物３をオフホワイト固体（１６．５ｇ、９１％）として得、それをさらなる精製なしで次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．１９－８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．９７－７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．０３－６．９９（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．２７および３．２１（２ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５６．２
工程４：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３（１５．５ｇ、０．０４３５ｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（０．１９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、ＮａＨ（２．０７ｇ、０．０８７０ｍｏｌ）を小分けにして５分の期間にかけて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び氷温に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル５（８．６６ｇ、０．０４３５ｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。揮発物の蒸発後に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物４を薄黄色液体（１３．１ｇ、７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９９－６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）：４２３．２
工程５：ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の４（１３．０ｇ、０．０３２５ｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５２．０ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で２時間の期間にかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。出発材料の完全な消費後に、揮発物を減圧下で除去して生成物を薄褐色油状物として得た。得られた粗生成物をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して６を薄褐色の濃い液体（１３．８ｇの粗生成物）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．８２（ｂｓ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２－７．００（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、３．３８－３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３－２．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３０１．２
工程６：ジメチルスルホキシド（７８ｍＬ）中の６（１５．８ｇ、０．０３８１ｍｏｌ）の溶液にジイソプロピル－エチル－アミン（２０．３４ｍＬ、０．１１４９ｍｏｌ）および実施例１６の工程４のカルバメート生成物（１０．６２ｇ、０．０４１９ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）に通して精製して生成物７を薄黄色の毛羽立った固体（１１．６ｇ、６６％）として得た。融解範囲（ＭＲ）：４４．８～６２．６℃ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４－７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１２－７．０５（ｍ，５Ｈ）、６．９５－６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、３．３７－３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．７１－２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４－２．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６１．６９、１５７．５７、１５３．４９、１４５．５６、１４１．９９、１３９．９２、１３９．７５、１３８．８０、１２９．５６、１２８．０８、１２５．８５、１２５．３４、１２５．２１、１２３．０４、１２１．２９、１１９．０２、１１３．０５、４４．９３、４３．８９、３５．６３、３４．０７、２８．９１、２４．３２および１５．５８。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６０．３２、ＨＰＬＣ純度：９９．３６％、キラル純度：９９．７１％。
実施例２６ － ４－［３－（５－フルオロ－ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成
Figure 2024514366000055
工程１：ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の２，５－ジフルオロピリジン（８．２ｇ、０．０７１９ｍｏｌ）の溶液に３－ヒドロキシフェニル－メタノール（８．９ｇ、０．０７１９ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８．１２ｇ、０．０８６３ｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８５℃で６時間の期間にかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。得られた混合物を室温に達するまで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の１２％酢酸エチル）に通して精製して生成物１を淡黄色油状物４．３ｇ（２８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．１７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４－７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、
７．１５－６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２２０．０
工程２：ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の１（６．５ｇ、０．０２９６ｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で反応液を撹拌しながらチオニルクロリド（２．４ｍＬ、０．０３２６ｍｏｌ）を滴下で加えた。氷浴の除去後に、反応混合物を室温で２時間の期間にかけて撹拌した。出発材料の完全な消費後に、揮発物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。蒸発で得られた粗生成物２をさらなる精製なしで次の工程に直接的に用いた（６．７ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１９－７．０６（ｍ，３Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２３８．０
工程３：トリエチルホスフェート（１２．６ｍＬ、０．０６８５ｍｏｌ）中の２（６．５ｇ、０．０２７４ｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を室温に達するまで冷却し、揮発物の蒸発後に得られた混合物をシリカゲル（２３０～４００）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物３を淡黄色液体（９．０ｇ、９５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－６．９７（ｍ，４Ｈ）、４．０２－３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．２８および３．２１（２ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３４０．２
工程４：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３（９．０ｇ、０．０２５６ｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、６０％ ＮａＨ（１．２６ｇ、０．０５３０ｍｏｌ）を小分けにして５分の期間にかけて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び氷温に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル５（５．２８ｇ、０．０２５６ｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。揮発物の蒸発後に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物４を淡黄色固体（８．０ｇ、７８％）として得た。％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９６－６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）：４０７．２
工程５：ジクロロメタン（８２ｍＬ）中の４（８．２ｇ、０．０２１３ｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３２．５ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。出発材料の完全な消費後に、揮発物を減圧下で除去して生成物を赤色油状物として得た。得られた粗生成物をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して６を濃褐色油状物（９．０ｇの粗生成物）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．７３（ｂｓ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．００－６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、３．１５－３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９－２．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２８５．４
工程６：ジメチルスルホキシド（４２ｍＬ）中の６（８．４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液にジイソプロピル－エチル－アミン（１１．１ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）および実施例１６の工程４のカルバメート生成物（５．８ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）に通して精製して生成物７を薄黄色の毛羽立った固体（７．１５ｇ、６６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１４－７．０４（ｍ，５Ｈ）、６．９６－６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、３．３８－３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．７１－２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５９．１５、１５７．５７、１５６．０１（ｄ，Ｊ＝２４４．７Ｈｚ）、１５４．０８、１４１．９９、１３９．６９、１３８．７６、１３４．１３（ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ）、１２９．５４、１２８．０９、１２７．８５（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ）、１２５．８６、１２５．３５、１２４．９１、１２３．０９、１２０．９７、１１８．７１、１１３．０１、４４．９４、４３．９０、３５．６３、３４．０７、２８．９１、２４．３２および１５．５８。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４４．３、ＨＰＬＣ純度：９９．２１％、キラルＨＰＬＣ：９９．３７％。
実施例２７：６－｛３－［１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピルカルバモイル）－ピペリジン－４－イリデンメチル］－フェノキシ｝－ニコチン酸メチルエステルの合成
Figure 2024514366000056
工程１：ジメチル－アセトアミド（５００ｍＬ）中のメチル６－クロロピリジン－３－カルボキシレート（５０．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に３－ヒドロキシフェニル－メタノール（３９．７９ｇ、０．３２ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０．４ｇ、０．４３ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で６時間の期間にかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。得られた混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈
し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の１２％酢酸エチル）に通して精製して生成物１を淡黄色油状物（３０．０ｇ、４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０－８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０９－７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２５９．８
工程２：ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１（３０．０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で反応液を撹拌しながらチオニルクロリド（９．４ｍＬ、０．１２７ｍｏｌ）を滴下で加えた。氷浴の除去後に、反応混合物を室温で２時間の期間にかけて撹拌した。出発材料の完全な消費後に、揮発物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物２を淡黄色液体（２８．０ｇ、８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．８２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２７８．０
工程３：トリエチルホスフェート（４１．０ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）中の２（２８．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間の期間にかけて加熱した。反応混合物を室温に達するまで冷却し、揮発物の蒸発後に得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して３を淡黄色液体（３２．０ｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．６５－８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．３０－８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６－７．０３（ｍ，４Ｈ）、３．９６－３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２７および３．２１（２ｓ，２Ｈ）、１．１５－１．１１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３８０．２
工程４：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３（３５．５ｇ、０．０９３ｍｏｌ）の溶液に１５－クラウンエーテル（０．４１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却（氷浴）し、６０％ ＮａＨ（５．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を小分けにして５分の期間にかけて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再び氷温に冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル５（１８．７ｇ、０．０９３ｍｏｌ）の溶液を氷温で加え、室温で１６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。揮発物の蒸発後に得られた粗生成物（３０．０ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）中に溶解させ、水性水酸化リチウム溶液（３．０ｇ、０．０７０７ｍｏｌ）を氷温で加えた。得られた反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。揮発物の蒸発後に得られた粗生成物を水（２００ｍＬ）中に溶解させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。１．０Ｎ水性ＨＣｌ溶液を使用して水性層をｐＨ ２．０に酸性化させた。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて４をオフホワイト固体（２３．０ｇ、６１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１３．１９（ｂｓ，１Ｈ）、８．６６－８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．２８－８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１－７．００（ｍ，４Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．４
０－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３３．２
工程５：メタノール（１３０ｍＬ）中の４（１３．０ｇ、０．０３１７ｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルクロリド（８．９ｍＬ、０．０６９７ｍｏｌ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１２時間の期間にかけて撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。出発材料の完全な消費後に、揮発物を減圧下で除去した。得られた粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。揮発物の蒸発後に得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物６を淡黄色液体（５．２ｇ、５１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．６８－８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１３－６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８－２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３２５．３
工程６：ジメチルスルホキシド（５２ｍＬ、１０Ｖ）中の６（５．２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（８．９ｍＬ、０．０４８ｍｏｌ）および実施例１６の工程４のカルバメート生成物（４．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で６時間の期間にかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。得られた反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）に通して精製して生成物７を薄黄色の毛羽立った固体（５．０ｇ、６５％）として得た。融点範囲（ＭＲ）：５２．６～７２．８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１３－７．０１（ｍ，７Ｈ）、６．８４－６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３８－３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．７１－２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６５．８７、１６４．７８、１５７．５７、１５２．９２、１４９．４５、１４１．９９、１４０．８７、１３９．８７、１３８．８８、１２９．６６、１２８．０８、１２５．８５、１２５．６７、１２５．３４、１２２．９７、１２１．６６、１２０．９７、１１９．３９、１１１．２１、５２．２３、４４．９２、４３．８８、３５．６３、３４．０７、２８．９０、２４．３１および１５．５７。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８４．３、ＨＰＬＣ純度：９８．６５％、キラルＨＰＬＣ：９９．０８％
実施例２８：６－｛３－［１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピルカルバモイル）－ピペリジン－４－イリデンメチル］－フェノキシ｝－ニコチン酸の合成
Figure 2024514366000057
メタノール（１８ｍＬ）中の１、実施例２７の生成物（１．８ｇ、０．００３８ｍｏｌ
）の溶液に水性水酸化リチウム（０．３２ｇ、０．００７６ｍｏｌ）を滴下で氷温で加えた。反応混合物を室温で３時間の期間にかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。揮発物の蒸発後に得られた粗生成物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄した。得られた水性層を１．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２に酸性化させた。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて２をオフホワイト固体１．５２ｇ（８７％）として得た。融解範囲（ＭＲ）１４１～１５９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１３．１９（ｂｓ，１Ｈ）、８．６６－８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１３－７．０１（ｍ，７Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．３８－３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．７１－２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６５．８４、１６５．６９、１５７．５７、１５３．０３、１４９．５７、１４２．０、１４１．０５、１３９．８４、１３８．８６、１２９．６４、１２８．０９、１２５．８５、１２５．５９、１２５．３４、１２３．０、１２２．０２、１２１．６６、１１９．４０、１１１．０６、４４．９２、４３．８９、３５．６４、３４．０８、２８．９１、２４．３０および１５．５７。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７０．３、ＨＰＬＣ純度：９９．８８％、キラルＨＰＬＣ：９９．５０％、
実施例２９：４－［３－（５－ヒドロキシメチル－ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成
Figure 2024514366000058
工程１：ジメトキシエタン（３５ｍＬ）中の１、実施例２７の工程４の生成物（３．６ｇ、０．００８５ｍｏｌ）の溶液にＮ－メチルモルホリン（１．４ｍＬ、０．０１２８ｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（１．２１ｍＬ、０．００９３ｍｏｌ）を氷温で加え、反応混合物を室温で３０分の期間にかけて撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、０．０５１２ｍｏｌ）を小分けにして反応物に加え、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。出発材料１の完全な消費後に、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物２をオフホワイト固体（３．２ｇ、９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５－６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３９７．３
工程２：ジクロロメタン（３２ｍＬ）中の２（３．２ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１２．８ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１時間の期間にかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。出発材料の完全な消費後に、揮発物を減圧下で除去して粗生成物を赤褐色油状物として得た。得られた粗生成物をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して３をオフホワイト固体（３．３ｇの粗生成物）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２９７．１７
工程３：ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の３（３．３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）および実施例１６の工程４のカルバメート生成物（２．０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で６時間の期間にかけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）に通して精製して４を薄黄色の毛羽立った固体（１．８２ｇ、５８％）として得た。融解範囲（ＭＲ）：５１～６５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０－７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－６．９２（ｍ，７Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６２．０３、１５７．５５、１５４．１１、１４５．６４、１４１．９４、１３９．５７、１３９．０９、１３８．６５、１３２．９５、１２９．４３、１２８．０４、１２５．８４、１２５．３１、１２４．６６、１２３．１１、１２０．９５、１１８．６９、１１１．１７、６０．０９、４４．９２、４３．８７、３５．５９、３４．００、２８．８８、２４．２６および１５．５２。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５６．３、ＨＰＬＣ純度：９８．９９％、キラルＨＰＬＣ：９８．９５％。
実施例３０：４－［３－（５－メトキシメチル－ピリジン－２－イルオキシ）－ベンジリデン］－ピペリジン－１－カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニル－シクロプロピル）－アミドの合成
Figure 2024514366000059
工程１：テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中の１、実施例２９の工程１の生成物（３．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に６０％ ＮａＨ （０．９７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を氷温で加え、反応混合物を室温で１０分の期間にかけて撹拌した。ヨウ化メチル（１．５６ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）を反応物に同じ氷温で加え、１２時間撹拌を続けた。反応をＴＬＣによりモニターした。出発材料の完全な消費後に、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をさらに水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物２をオフホワイト固体（２．６ｇ、７８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０－７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６－６．９３（ｍ，４Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１１．３
工程２：ジクロロメタン（２６．０ｍＬ）中の２（２．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１０．４ｍＬ）を氷温で加え、反応混合物を室温で２時間の期間にかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。出発材料の完全な消費後に、揮発物を減圧下で除去して生成物を赤褐色油状物（ｂｒｏｗ ｒｅｄ ｏｉｌ）として得た。得られた粗生成物をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して３を淡黄色の濃い液体（２．９ｇの粗生成物）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．６９（ｂｓ，２Ｈ）、８．０９－８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．８１－７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８－６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．１５－３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１１．３
工程３：ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ、１０Ｖ）中の３（２．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、０．０２０５ｍｏｌ）および実施例１６の工程４のカルバメート生成物５（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で６時間の期間にかけて撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。得られた反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発物の蒸発で得られた粗生成物をシリカゲル（２３０～４００）カラム（ｎ－ヘキサン中の３０％酢酸エチル）に通して精製して生成物４を薄黄色ゴム状固体（２．６ｇ、８６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）：８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１－７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０９－６．９３（ｍ，７Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．３８－３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７１－２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６２．６０、１５７．５７、１５３．８７、１４６．７６、１４２．００、１４０．１５、１３９．６５、１３８．７１、１２９．５２、１２８．８７、１２８．１０、１２５．８６、１２５．３５、１２４．９０、１２３．１２、１２１．２１、１１８．９６、１１１．２６、７０．５８、５７．４９、４４．９４、４３．９０、３５．６３、３４．０８、２８．９２、２４．３１および１５．５７。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７０．３、ＨＰＬＣ純度：９９．５７％、キラルＨ
ＰＬＣ：９９．６０％。
実施例３１ － 可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）阻害アッセイ：
ミシガン州アナーバーのＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能なキット（Ｃａｙｍａｎカタログ番号１００１１６７１）を使用してｓＥＨ酵素阻害アッセイを行った。アッセイでは、３－フェニル－シアノ（６－メトキシ－２－ナフタレニル）－メチルエステル－２－オキシラン酢酸をｓＥＨの基質として使用する。基質の加水分解は、それぞれ３３０および４６５ｎｍの励起および発光波長でモニターされ得る高度に蛍光性の生成物をもたらす。アッセイ混合物は、９６ウェルプレート中の１８５～１９０μＬのアッセイ緩衝液、５μＬのｓＥＨ酵素からなる。異なる濃度の化合物（５μＬ ＤＭＳＯ中）または単独でのＤＭＳＯ（媒体）を加え、５μｌの基質の添加により反応を開始させた。プレートを１５分間２５℃でインキュベートした。データ分析を行い、阻害パーセンテージを決定した。
１０μＭ未満の濃度（ＩＣ５０）で可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する化合物を活性と考える。式Ｉの化合物の阻害活性を表１に与えている（図１および図２を参照）。
神経障害性疼痛および炎症性疼痛における一般式Ｉの化合物の有効性は、文献（非特許文献４４）において公知の動物モデルを使用して評価され得る。
実施例３２ － 以下に記載されるモデル（坐骨神経部分結紮）を使用して、神経障害性疼痛を処置するための式１の化合物の潜在能力を評価することができる。
１０：１の比で混合したケタミン塩酸塩注射液（インド、ムンバイのＮｅｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ．から入手したＡｎｅｋｅｔ）１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．およびキシラジン塩酸塩注射液（インド、ハイデラバードのＩｎｄｉａｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．から入手したＸｙｌａｚｉｎｅ）１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．を用いてラットを麻酔した。右坐骨神経を近位大腿領域において露出させた。後部二頭筋半腱様筋（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｂｉｃｅｐｓ ｓｅｍｉｔｅｎｄｉｎｏｓｕｓ；ＰＢＳＴ）神経が総坐骨神経から分岐する位置のすぐ遠位の転子部近くの部位において周囲結合組織から神経の背面部を慎重に解放した。裏打ちする構造に対して神経を圧迫しないように注意して、神経上膜をその背面でピンチすることにより神経をその場所に固定した。５－０ ｍｅｒｓｉｌｋ（エチコン（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）を神経に３／８湾曲状逆三角形ミニニードルを用いて挿入し、緊密に結紮して、神経の厚さの背側３分の１から２分の１が結紮糸に捕捉されるようにした。筋肉を３－０バイクリル吸収性縫合糸で閉じ、皮膚もまた皮膚ステープルで閉じた。スルファニルアミド（ＢａｙｅｒからのＮｅｇａｓｕｎｔ）粉塵を縫合後に筋肉に塗布した。シャム対照は、結紮なしで神経を露出させることにより各々の手術について行い、上記の方法のように創傷を閉じた。手術の完了後に、麻酔から回復するまで動物を温かい条件下のケージ中に個々に収容した。６日目に、肢退避潜時（ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｌａｔｅｎｃｙ）を測定し、無作為化した。体重測定および処置室への最低１５分の順応後に、動物に、時差式の方式で、試験品目（式Ｉの化合物Ｃまたは化合物Ｄ、２５ｍｇ／ｋｇ／日、経口）；参照品目ガバペンチン（３０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉｐ）または媒体を研究計画の通りに投与した。投与した用量の体積は動物の体重に基づいた。
投薬前に１回および投薬後に２回（６日目および１２日目、それぞれ処置の１時間および３時間後）、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ Ｐｌａｎｔａｒ試験装置（イタリア、コメーリオのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから入手）を使用することによりすべてのラットの両後肢の肢退避潜時（ＰＷＬ）を測定した。それぞれの時点における、および許容基準（＞ －２５ ＤＳ ％）に基づく、肢当たり全部で３回の観察のうちの２つの近い観察の平均を分析の
ために考慮した。同じ肢についての２つの逐次的な読み取りを約５分の間隔で間に維持した。それぞれの時点における、手術された肢と手術されていない肢との間のＰＷＬにおけるパーセンテージ差異スコア（％ＤＳ）を痛覚過敏の指標とした。
％ＤＳ＝１００×（手術された肢についてのＰＷＬ － 手術されていない肢についてのＰＷＬ）／手術されていない肢についてのＰＷＬ
媒体処置群に対する有意なパーセンテージ差異スコアを示す化合物を活性と考える。図３は、神経障害性疼痛モデルにおける式Ｉの化合物Ｃおよび化合物Ｄの抗痛覚過敏有効性を示す。
実施例３３ － 以下に記載されるモデル（ストレプトゾトシン誘導性糖尿病性ニューロパチー）を使用して、末梢糖尿病性ニューロパチーを処置するための式１の化合物の潜在能力を評価することができる。
研究は、公開されたプロトコールにしたがって実行し、すべての処置／測定は盲検の様式で行った（非特許文献４５；非特許文献４６）。ストレプトゾトシン（５５ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ）の単回用量をラットにおけるＩ型糖尿病の誘導のために使用した。動物は４日目までに有意に糖尿病性（最大６００ｍｇ／ｄｌのグルコースレベル）となり、研究の終わりまで糖尿病性のままであった。手動式ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを使用してストレプトゾトシン注射の前日に肢退避閾値（ＰＷＴ）を測定し（基底値）、動物をＰＷＴ値に基づいて層化した。急性研究のために、１０日目に、動物に媒体、プレガバリン（３０ｍｇ／ｋｇ）または式Ｉの化合物Ａを与えた。ＰＷＴを投薬の１、２、４および６時間後に評価し、シャムおよび糖尿病対照（病的対照）動物と比較した。慢性研究のために、化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ／日）および媒体またはプレガバリン投薬をさらに５日間続け、１５日目に最後の投薬の１、２、４および６時間後にＰＷＴを評価し、シャムおよび糖尿病対照群と比較した。血中グルコースおよびＰＷＴについての二元配置ＡＮＯＶＡ統計分析、およびＡＵＣ（０～６）についての一元配置ＡＮＯＶＡ、続いて糖尿病対照群と比較した９５％信頼（アルファ０．０５）区間での「ダネットの多重比較検定」を行った。
図４は、ストレプトゾトシン誘導性糖尿病性末梢性ニューロパチーモデルにおける糖尿病およびシャム対照動物と比較した化合物Ａの有効性（疼痛調節）を示す。
実施例３４ － 以下に記載されるモデル（ゼブラフィッシュにおけるＭＰＴＰ誘導性パーキンソニズム）を使用して、パーキンソン病を処置するための式１の化合物の潜在能力を評価することができる。
Ｂｒｅｔａｕｄ ｅｔ ａｌ （非特許文献４７）により記載された方法論を使用して、ゼブラフィッシュにおけるパーキンソニズムを研究した。ＭＰＴＰ（１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン）誘導性パーキンソニズムのために、側筋に沿った筋肉内注射として３μｌの６０μｇ／ｇのＭＰＴＰを成体ゼブラフィッシュに注射した。
魚餌ペレットと混合することにより式Ｉの化合物ＢまたはＬ－ＤＯＰＡを経口的に投薬した。１日に３ペレットを消費するように魚を条件付けした。１ｎｇの式Ｉの化合物Ｂを含有する餌を調製するために、１ｎｇ／μｌの化合物Ｂのストックを１０μｌのリンゲル溶液に希釈し、３つの魚餌ペレットに分配した（ペレット当たり約３．３μｌ）。化合物Ｂを加える前に、魚餌ペレットを３７℃で１時間乾燥させて水分を除去した。化合物Ｂ溶液の添加およびペレットによる吸収後に、ペレットを４℃で貯蔵した。Ｌ－ＤＯＰＡを含有する魚餌ペレットを調製するために、４μｌの１ｎｇ／μｌのＬ－ＤＯＰＡストック溶
液を３つの魚餌ペレットに分配した（約１．３μｌ／ペレット）。１日に３ペレットで、魚に餌を与えた。投薬される化合物の濃度は、ペレットの数およびペレット当たりの化合物の量により制御した。薬物を含まないが媒体を含む餌ペレットをプラセボまたは対照として使用した。
自発運動活性：区画当たり６．２５ｃｍの長さで、等しい距離で３つの鉛直線を引くことにより観察用水槽を４つの区画に分けた。成体ゼブラフィッシュが５分の期間にかけて横断した線の数をカウントした。読み取りを行う前に３０分の期間にわたり魚を測定用水槽に順応させた。測定は、化合物投薬またはＭＰＴＰチャレンジの前に４時間の期間だけ分離した。
脳病理：魚を１５℃の水で麻酔し、脳と脊髄との間の切除により屠殺した。脳を解剖し、中脳の部分をピンおよびナイフで取り出した。脳組織をガラススライド上でスメアし、ヘマトキシリン＆エオシンを用いてそれぞれ２分間染色し、各々に続いて水洗浄を行った。Ｌａｂｏｍｅｄ ＬＸ ４００顕微鏡を使用して４５×の倍率でスライドを観察した。変性したニューロンの数をスメア当たり３つの視野についてカウントした。変性ニューロンは、確立されたプロトコール（非特許文献４８；非特許文献４９；非特許文献５０）の通りに細胞構造の喪失、細胞の肥大または縮小、不規則な形状の細胞膜、スメア調製の間の高い率の細胞溶解を伴う相対的に薄い染色により特徴付けた。
統計分析：統計的比較は、ＧｒａｐｈＰａｄを使用して行った。９５％信頼区間を伴うスチューデントｔ検定を、アルファ＝０．０５（９５％信頼区間）の二元配置ＡＮＯＶＡを使用して行い、チューキーの多重比較事後検定を使用して各々のカラムの平均を比較した。有意性はアステリスクで表される：ｎｓ 有意でない、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。
図５は、化合物Ｂでの処置は、自発運動活性におけるＭＰＴＰ誘導性変化を完全に軽減したことを示す。しかしながら、Ｌ－ＤＯＰＡでの継続した処置（３日目を越える）は、ヒトにおいても観察されるようなＬ－ＤＯＰＡ誘導性ジスキネジアを反映し得る運動行動の高まりを結果としてもたらした。
図６は、異常な細胞構造、無秩序な細胞構成、スメア下での容易に崩壊可能な細胞および薄く染色された細胞と共にＭＰＴＰ処置群（６および８日目の処置）における神経変性細胞における有意な増加を明らかにした。Ｌ－ＤＯＰＡ処置群において、脳病理は、ＭＰＴＰ処置群と類似した視野、すなわち細胞構造の変更を伴う神経変性を示し、Ｌ－ＤＯＰＡはニューロン細胞におけるＭＰＴＰ誘導性毒性の低減において有意な効果を有しないことを指し示した。他方、化合物Ｂ処置群の脳スメアは、正常細胞を指し示すインタクトな細胞構造を伴う強い染色特徴を主に示した。全体的に、神経変性細胞数は、ＭＰＴＰ処置群と比較して化合物Ｂ処置群において有意に減少していた（＞８０％）。Ｌ－ＤＯＰＡ処置群は、ＭＰＴＰ群と比較して８日目に神経変性細胞数における有意でない減少を有した。
実施例３５ － 以下に記載されるモデル（マウスにおけるＭＰＴＰ誘導性パーキンソニズム）を使用して、パーキンソン病を処置するための式１の化合物の潜在能力を評価することができる。パーキンソン病は、すべての動物において５日の期間にわたるＭＰＴＰ（２０ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射により誘導した。対照群にはＭＰＴＰを与えなかった。
連続する５日間にわたり、各々のＭＰＴＰ注射の３０分前に、１５（または３０ｍｇ／ｋｇ）の用量で１日１回、式Ｉの化合物Ｂを経口的に投与した。５日の処置の後にマウスを行動（ビームウォーク）試験に供した。
ビームウォーク試験 － ＭＰＴＰ注射の前に、嫌悪刺激を作り出す明るい光（２０ルクス）の中で１００ｃｍの長さの狭いビームを通過して閉じた逃避プラットフォームに到達するようにマウスを訓練した。これにより、マウスは、ビームを通過して、暗い閉じた目標ボックスに行くように後押しされる。個々のマウスを、第１のＭＰＴＰ注射の４８時間後に試験に供した。ビームを越えて、閉じた逃避プラットフォームに到達するまでに要する時間、および足を滑らす回数を記録した。プラットフォームに到達するまでの潜時を運動機能および強調性の指標として使用し、足を滑らすエラーの回数を使用してバランスを評価した。
図７は、式Ｉの化合物Ｂでの処置は、ＭＰＴＰ群動物と比較してビームを越えるために要した時間を有意に低減させたことを示す。
本開示の記載される方法、医薬組成物、およびキットの様々な修飾および変形形態は、本開示の範囲および精神から離れることなく当業者に明らかであろう。本開示が特有の実施形態との繋がりで記載されたが、さらなる修飾が可能であること、およびクレームされている本開示はそのような特有の実施形態に不当に限定されるべきでないことが理解されるであろう。実際に、当業者に自明な本開示を実行するための記載される態様の様々な修飾は、本開示の範囲内であることが意図される。本出願は、一般に、本開示の原理に従う、ならびに、本開示が関係する技術分野において公知の慣習的な実施の範囲内に入るような、および、本明細書において前述される本質的な特徴に適用され得るような、本開示からの逸脱を含む、本開示の任意の変形形態、使用、または適合をカバーすることが意図される。

Claims (25)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2024514366000060
    の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩の少なくとも１つを含む組成物であって；
    式中；
    Ｒ１が、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２ＮＨＲ２、もしくはＣＯＲ３で置換されており；
    Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミンまたはアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ４が、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５、またはＣＯＲ３からなる群から選択され；
    Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され；
    Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｘが、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され、およびｐが０～２であり；ならびに
    Ｙ１－Ｙ２が、ＣＨ２－ＣＨ２、ＣＨ２－Ｏ、またはＣＨ＝ＣＨから選択されるが、Ｙ１－Ｙ２がＣＨ２－Ｏである場合、ＸはＯもしくはＮＨから選択されるか、またはＲ１は水素ではなく；ならびに
    Ｙ３が、ＨまたはＭｅから選択される、
    組成物。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2024514366000061
    、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩による請求項１に記載の組成物であ
    って；
    式中；
    Ｒ１が、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２ＮＨＲ２、もしくはＣＯＲ３で置換されており；
    Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミンまたはアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ４が、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ３からなる群から選択され；
    Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され；
    Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｘが、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され、およびｐが０～２であり；ならびに
    Ｙ１－Ｙ２が、ＣＨ２－ＣＨ２、ＣＨ２－Ｏ、またはＣＨ＝ＣＨから選択されるが、Ｙ１－Ｙ２がＣＨ２－Ｏである場合、Ｘは、ＯもしくはＮＨから選択されるか、またはＲ１は水素ではない、請求項１に記載の組成物。
  3. 式ＩＩＩ
    Figure 2024514366000062
    、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩による請求項１に記載の組成物であって；
    式中；
    Ｒ１が、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ２、もしくはＣＯＲ３で置換されており；
    Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミンまたはアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ４が、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ２、ＣＯＲ３からなる群から選択され；
    Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され；
    Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
    Ｘが、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され、およびｐが０～２である、請求項１に記載の組成物。
  4. 式ＩＶ
    Figure 2024514366000063
    、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩による請求項１に記載の組成物であって；
    式中；
    Ｒ１が、アルキル、水素、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、およびＲ１が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミン、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ２、ＣＯＲ３で置換されており；
    Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミンまたはアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ４が、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ３からなる群から選択され；
    Ｒ５が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアミンからなる群から選択され；
    Ｒ６が、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；アリールまたはヘテロアリールが、基または置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキルで１回または複数回任意選択的に置換されていてもよく；ならびに
    Ｘが、Ｏ、（ＣＨ２）ｐ、ＮＨから選択され；ｐが０～２から選択される、請求項１に記載の組成物。
  5. 以下の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩の１つまたは複数を含む、請求項１に記載の組成物。
    Figure 2024514366000064
    Figure 2024514366000065
    Figure 2024514366000066
  6. 医薬的に許容される担体および少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  7. 医薬的に許容される担体および少なくとも１つの請求項２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  8. 医薬的に許容される担体および少なくとも１つの請求項３に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  9. 医薬的に許容される担体および少なくとも１つの請求項４に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  10. 医薬的に許容される担体および少なくとも１つの請求項５に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  11. 対象における疼痛、神経変性疾患、または炎症性疾患を処置する方法であって、
    前記対象に治療有効量の少なくとも１つの式Ｉ
    Figure 2024514366000067
    の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、
    方法。
  12. 前記対象に式ＩＩ
    Figure 2024514366000068
    の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩を投与することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記対象に式ＩＩＩ
    Figure 2024514366000069
    の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩を投与することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記対象に式ＩＶ
    Figure 2024514366000070
    の化合物、その立体異性体またはその医薬的に許容される塩を投与することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記対象に、
    Figure 2024514366000071
    Figure 2024514366000072
    Figure 2024514366000073
     の１つまたは複数から選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  16. 対象に治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、前記対象における神経障害性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法。
  17. 対象に治療有効量の請求項２に記載の組成物を投与することを含む、前記対象における神経障害性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法。
  18. 対象に治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、前記対象におけるパーキンソン病を処置する方法。
  19. 対象に治療有効量の請求項２に記載の組成物を投与することを含む、前記対象におけるパーキンソン病を処置する方法。
  20. 対象に治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、前記対象における糖尿病性末梢性ニューロパチーを処置する方法。
  21. 対象に治療有効量の請求項２に記載の組成物を投与することを含む、前記対象における糖尿病性末梢性ニューロパチーを処置する方法。
  22. 前記神経障害性疼痛が末梢神経障害性疼痛である、請求項１６に記載の方法。
  23. 前記神経障害性疼痛が末梢神経障害性疼痛である、請求項１７に記載の方法。
  24. 前記神経障害性疼痛が、疱疹後神経痛、三叉神経痛、限局性末梢神経傷害、有痛性感覚脱失中枢性疼痛、脊髄傷害、多発性硬化症、末梢性ニューロパチー、ＨＩＶ、または化学療法誘導性疼痛からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  25. 前記神経障害性疼痛が、疱疹後神経痛、三叉神経痛、限局性末梢神経傷害、有痛性感覚脱失中枢性疼痛、脊髄傷害、多発性硬化症、末梢性ニューロパチー、ＨＩＶ、または化学療法誘導性疼痛からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
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