ES2249894T3 - Uso de 1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzihidril-piperazina para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Uso de 1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzihidril-piperazina para el tratamiento del dolor.

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ES2249894T3
ES2249894T3 ES99927632T ES99927632T ES2249894T3 ES 2249894 T3 ES2249894 T3 ES 2249894T3 ES 99927632 T ES99927632 T ES 99927632T ES 99927632 T ES99927632 T ES 99927632T ES 2249894 T3 ES2249894 T3 ES 2249894T3
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calcium
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Terrance Preston Snutch
Gerald Werner Zamponi
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Neuromed Technologies Inc
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Abstract

El uso de 1-(3, 3-difenilpropionil)-4-benzhidril piperazina, o una sal farmacéuticamente activa de la misma, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor. El compuesto de la invención es un derivado de benzhidrilo de piperazina, con sustituyentes que mejoran la actividad bloqueante del canal del calcio. El compuesto es parte de un grupo de compuestos de fórmula en la que m es 0, 1 ó 2; en la que cuando m es 0, Z es O, cuando m es 1, Z es N, y cuando m es 2, Z es C; Y es H, OH, NH2, o una fracción orgánica de C1-20, de manera opcional adicionalmente que contiene 1-8 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, P, O, S y halo; cada uno de 11 y 12 es de forma independiente 0-5; 13 es 0 ó 1.

Description

Uso de 1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzhidril-piperazina para el tratamiento del dolor.
Campo técnico
La invención se refiere a un compuesto útil en el tratamiento de enfermedades asociadas con el funcionamiento del canal del calcio. De forma más específica, la invención implica un compuesto que contiene benzhidrilo y fracciones de heterociclo de 6 miembros que es útil en el tratamiento del dolor.
Técnica anterior
Los canales del calcio nativos se han clasificado según sus propiedades electrofisiológicas y farmacológicas en los tipos T, L, N, P y Q (para las revisiones, consultar McCleskey, E. W. et al. Curr Topics Membr (1991) 39:295-326, y Dunlap, K. et al. Trends Neurosci (1995) 18:89-98). Los canales de tipo T describen una clase amplia de moléculas que se activan de forma no estacionaria a potenciales negativos y que son muy sensibles a los cambios de potencial en reposo. Los canales de los tipos L, N, P y Q se activan a potenciales más positivos (activación a voltaje elevado) y presentan diferentes propiedades dependientes de la cinética y del voltaje. Existe cierto solapamiento en las propiedades biofísicas de los canales de activación a voltaje elevado, por consecuencia, los perfiles farmacológicos son útiles para distinguirlos entre sí. Los canales de tipo L son sensibles a los agonistas y antagonistas de la dihidropiridina. Los canales de tipo N se bloquean mediante la toxina del péptido Conus geografus, \omega-conotoxina GVIA, y los canales de tipo P se bloquean mediante el péptido \omega-agatoxina IVA procedente del veneno de la araña tejedora Agelenopsis aperta. Se ha descrito un cuarto canal de calcio de activación a voltaje elevado (tipo Q), aunque está en discusión si los canales de tipo Q y P son entidades moleculares diferenciadas (Sather, W. A. et al. Neuron (1995) 11: 291-303; Stea, A. et al. Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91: 10576-10580; Bourinet, E. et al. Nature Neuroscience (1999) 2:407-415). Algunos tipos de conductancias del calcio no pertenecen netamente a ninguna de las categorías anteriores, y existe una variabilidad de propiedades incluso dentro de las categorías, lo que sugiera que quedan por clasificar más subtipos de canales del calcio.
Los análisis bioquímicos muestran que los canales neuronales del calcio con activación a voltaje elevado son complejos heterooligómericos constituidos por tres subunidades diferenciadas (\alpha_{1}, \alpha_{2}\delta y \beta) (revisado por De Waard, M. et al. Ion Channels (1997) vol. 4, Narahashi, T. ed. Plenum Press, NY). La subunidad \alpha_{1} es la subunidad principal formadora de poros, y contiene el sensor de voltaje y los emplazamientos de enlace de los antagonistas del canal del calcio. El \alpha_{2}, principalmente extracelular, está unido mediante disulfuro a la subunidad transmembrana \delta, y ambas se derivan del mismo gen y se rompen proteolíticamente in vivo. La subunidad \beta es una proteína no glicosada e hidrófila que tiene elevada afinidad de enlace con la región citoplasmática de la subunidad \alpha_{1}. Hay una cuarta subunidad, \gamma, que es única de los canales del calcio tipo L que se expresan en los túbulos T del músculo esquelético. El aislamiento y caracterización del ADNc que codifica la subunidad \gamma se describe en la Patente de los Estados Unidos nº 5.386.025 que se incorpora en el presente documento por referencia.
Recientemente, cada uno de estos subtipos \alpha_{1} se ha clonado y expresado, permitiendo de esta forma estudios farmacológicos más extensos. Estos canales se han designado \alpha_{1A} - \alpha_{1I} y \alpha_{1S}, y se han correlacionado con los subtipos definidos anteriormente. Los canales \alpha_{1A} son del tipo P/Q; \alpha_{1B} representa N; \alpha_{1C}, \alpha_{1D}, \alpha_{1F}, y \alpha_{1S} representan L; \alpha_{1E} representa un tipo nuevo de conductancia del calcio, y \alpha_{1G} - \alpha_{1I} representan miembros de la familia del tipo T, que se revisan en Stea, A. et al. en Handbook of Receptors and Channels (1994), North, R. A. ed. CRC Press; Perez-Reyes, et al. Nature (1998)391:896-900; Cribbs, L. L. et al. Circulation Research (1998) 83: 103-109; Lee, J. H. et al. Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921.
La Patente de los Estados Unidos nº 5.646.149 describe antagonistas del calcio de fórmula A-Y-B en la que B contiene un anillo de piperazina o piperidina enlazado directamente con Y. Un componente esencial de estas moléculas está representado por A, que debe ser un antioxidante; se considera que la misma piperazina o piperidina es importante. Los compuestos ejemplificados contienen un sustituyente de benzhidrilo, basado en los bloqueantes del canal del calcio conocidos (ver más adelante). La Patente de los Estados Unidos nº 5.703.071 describe compuestos que se consideran útiles en el tratamiento de enfermedades isquémicas. Una porción obligatoria de la molécula es un residuo de tropolona; entre los sustituyentes permitidos están los derivados de piperazina, entre los que se incluyen los derivados de benzhidrilo. La Patente de los Estados Unidos nº 5.428.038 describe compuestos que se considera que ejercen un efecto protector neuronal y antialérgico. Estos compuestos son derivados de cumarina, que pueden incluir derivados de piperazina y otros heterociclos de seis miembros. Un sustituyente permitido en el heterociclo es difenilhidroximetilo. De esta forma algunas hipótesis en la técnica para diferentes indicaciones que pueden implicar el bloqueo de la actividad de los canales del calcio han empleado compuestos que contienen fracciones de piperidina o piperazina de forma incidental, sustituidas con benzhidrilo, pero con sustituyentes adicionales obligatorios para mantener la funcionalidad.
Se sabe que algunos compuestos que contienen tanto las fracciones de benzhidrilo como las de piperidina o piperazina son antagonistas del canal del calcio y fármacos neurolépticos. Por ejemplo, Gould, R. J. et al. Proc Natl Acad Sci USA (1983) 80:5122-5125 describe fármacos neurolépticos antiesquizofrénicos tales como lidoflazina, fluspirileno, pimozide, clopimozide, y penfluridol. Se sabe también que el fluspirileno se enlaza en los emplazamientos de los canales del calcio tipo L (King, V. K. et al. J Biol Chem (1989) 264: 5633-5641) así como bloquea los actuales canales del calcio tipo N (Grantham, C. J. et al. Brit J Farmacol (1944) 111: 483488). Además, lomerizina, que comercializa Kenebo KK, es un bloqueante del canal del calcio conocido. Se encuentra una revisión de publicaciones sobre la lomerizina en Dooley, D., Current Opinion in CPNS Investigational Drugs (1999) 1: 116-125.
El Documento ES514167 describe algunos compuestos de acuerdo con la fórmula (1) siguiente que incluye el compuesto de esta invención. Se afirma que dichos compuestos tienen actividad vasodilatadora.
La presente invención está basada en el reconocimiento que la combinación de un anillo heterocíclico de seis miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno acoplado de forma opcional a través de un enlazante con una fracción de benzhidrilo no solamente da como resultado una actividad bloqueante del canal del calcio, sino también mejora la especificidad para los canales de tipo N, de esta forma estos compuestos resultan particularmente útiles en el tratamiento de indicaciones asociadas con una actividad excesiva del canal del calcio, y se pueden preparar bibliotecas combinatoria que contienen estos compuestos.
Descripción de la invención
La invención se refiere al uso de 1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzhidril piperazina, o una sal farmacéuticamente activa de la misma, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor. Aunque no se reivindique per se, la 1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzhidril piperazina se denomina en el presente documento "el compuesto de la invención". El compuesto de la invención es un derivado de benzhidrilo de piperazina, con sustituyentes que mejoran la actividad bloqueante del canal del calcio. El compuesto es parte de un grupo de compuestos de fórmula
1
en la que m es 0,1 ó 2;
en la que cuando m es 0, Z es O, cuando m es 1, Z es N, y cuando m es 2, Z es C;
Y es H, OH, NH_{2}, o una fracción orgánica de C1-20, de manera opcional adicionalmente que contiene 1-8 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, P, O, S y halo;
cada uno de 1^{1} y 1^{2} es de forma independiente 0-5;
1^{3} es 0 ó 1;
cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es de forma independiente alquilo (C1-6), arilo (C6-10) o arilalquilo (C7-16) que contiene de manera opcional 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por halo, N, P, O, y S, o cada uno de R^{1} y R^{2} puede ser de forma independiente halo, COOR, CONR^{2}, CF_{3}, CN o NO_{2}, en la que R es H o alquilo inferior (C1-4) o alquilo (C1-6);
n es 0 ó 1 ;
X es un enlazante;
con la condición que Y no es una tropolona, una cumarina, o un antioxidante que contiene un grupo aromático, y con la condición adicional que si 1^{3} es 0, ni R^{1} ni R^{2} representan pH en la posición para.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la estructura de varios compuestos conocidos que se ha demostrado que presentan actividad agonística de los canales del calcio.
La Figura 2 muestra la estructura de varios compuestos conocidos que se ha demostrado que carecen de actividad agonística de los canales del calcio a concentraciones aceptables.
Formas de llevar a cabo la invención
Los compuestos de fórmula (1), ejercen sus efectos deseables mediante su capacidad de antagonizar la actividad de los canales del calcio.
Aunque se sabe que la actividad del canal del calcio está implicada en diferentes trastornos, los tipos de canales asociados con enfermedades concretas es objeto de la recogida de datos que se lleva a cabo en la actualidad. La asociación, por ejemplo, de los canales de tipo N en oposición con otros tipos, en una dolencia específica indicaría que los compuestos de la invención que son dianas específicas de los receptores de tipo N son los más útiles en estas condiciones. Muchos de los miembros del género de los compuestos de fórmula (1) son dianas específicas de los canales de tipo N. Otros miembros del género pueden ser diana de otros canales.
Entre las enfermedades asociadas en las que sería de valor terapéutico un bloqueo del exceso de calcio están ataque cerebral, epilepsia, y dolor crónico y agudo. Otras enfermedades cardiovasculares incluyen hipertensión y arritmias cardiacas. El calcio está también implicado en otras enfermedades neurológicas como migraña, epilepsia y algunas enfermedades degenerativas.
Estos canales y receptores están también asociados con enfermedades que son susceptibles de tratamiento. Los bloqueantes de los canales del sodio, por ejemplo, son útiles como anestésicos locales, en el tratamiento de arritmias cardiacas, como anticonvulsionantes y en el tratamiento de parálisis periódica hipercalémica. Los bloqueantes de los canales del potasio son útiles en el tratamiento de la hipertensión y arritmias cardiacas; otros receptores están asociados con psicosis, esquizofrenia, depresión y apnea. De esta forma, la biblioteca de compuestos de la invención es útil en técnicas de selección estándar como fuente de compuestos farmacéuticos específicos.
Los compuestos de fórmula (1) se pueden sintetizar usando procedimientos convencionales. Los Esquemas 1 y 2 son ilustrativos de estos procedimientos.
Esquema 1 (Z es N)
2
De forma alternativa, se puede sintetizar un ácido carboxílico que contiene la fracción de bezhidrilo, y se hace reaccionar a continuación con la fracción de piperazina (o piperidina) posteriormente se reduce. Bajo estas circunstancias, se pone a reflujo un ácido \omega-bromo carboxílico con trifenilfosfina en presencia de metil nitrilo, y se trata a continuación con hexametildisilazida de litio en un solvente como THF. El ácido carboxílico insaturado resultante que contiene los dos sustituyentes fenilo se reduce a continuación como se muestra en el Esquema 1 con hidrógeno sobre catalizador de paladio y se hace reaccionar a continuación con piperazina (o piperidina) derivatizada para formar la amida. La amida se puede reducir a continuación como se muestra anteriormente.
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Esquema 2 (Z es CH)
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3
El compuesto de la invención puede suministrarse también en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de adición de ácido que se pueden formar a partir de ácidos inorgánicos tales como acético, propiónico, glutámico, glutárico, así como con resinas de intercambio iónico.
Utilidad y Administración
Para uso como tratamiento de sujetos animales, el compuesto de la invención se puede formular como composiciones farmacéuticas o veterinarias. Dependiendo del sujeto a tratar, la forma de administración, y el tipo de tratamiento deseado, -por ejemplo, prevención, profilaxis, terapia; los compuestos se formulan de manera consonante con estos parámetros. Se encuentra un resuman de estas técnicas en Remington's Farmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Co., Easton, PA.
El compuesto de la invención puede usarse en solitario, como mezclas de dos o más compuestos de fórmula (1), o en combinación con otros compuestos farmacéuticos. Dependiendo del modo de administración, los compuestos se formularán en composiciones adecuadas que permitan una liberación sencilla.
Las formulaciones se pueden preparar de forma adecuada para la administración sistémica o administración tópica o local. Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para inyección (por ejemplo, inyección intramuscular, intravenosa o subcutánea), o se puede preparar para administración transdermal, transmucosal, u oral. La formulación incluirá por lo general un diluyente, así como, en algunos casos, adyuvantes, tampones, conservantes y similares. Los compuestos se pueden administrar también en composiciones liposomales o en forma de microemulsiones.
Para inyección, las formulaciones se pueden preparar en formas convencionales tales como soluciones o suspensiones líquidas, o como formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido, antes de su inyección, o como emulsiones. Entre los excipientes adecuados se incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y similares. Dichas composiciones pueden contener también cantidades de sustancia auxiliares no tóxicas tales como agentes mojantes o emulsificantes, agentes tamponantes del pH tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaureato de sorbitán, y similares.
Se han diseñado igualmente diferentes sistema para la liberación sostenida de fármacos. Ver, por ejemplo la Patente de los Estados Unidos 5.624.677.
La administración sistémica puede incluir también procedimientos relativamente no invasivos tales como el uso de supositorios, parches transdérmicos, y administración transmucosal e intranasal. La administración oral es también adecuada para los compuestos de la invención. Entre las formas adecuadas se incluyen jarabes, cápsulas, comprimidos, tal como se comprende en la técnica.
Para la administración a sujetos animales o humanos, la dosificación del compuesto de la invención está comprendida típicamente entre 0,1-100 \mug/kg. Sin embargo, los niveles de dosificación son muy dependientes de la naturaleza de la enfermedad, el estado del paciente, el juicio del medico a cargo del paciente, y de la frecuencia y modo de administración.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren pero no limiten la invención.
Ejemplo 1 Correlación del bloqueo del canal del calcio con la presencia de un anillo de piperidina/piperazina
Se midió la actividad del antagonista usando registros de parches de nistatina en células de hígado de embrión humano que expresen de forma tanto estable como no estacionara los canales de rata \alpha_{1B} + \alpha_{2b} + \alpha_{1b} con bario 5 nM como transportador de carga.
Para la expresión no estacionaria se hicieron crecer células huésped, tales como células de hígado de embrión humano HEK 293 (ATCC# CRL 1573) en medio estándar DMEM suplementado con glutamina 2 mM y suero fetal bovino al 10%. Las células HEK 293 se transfectaron mediante un procedimiento de coprecipitación normalizado de calcio - fosfato - ADN usando las subunidades del canal del calcio de tipo N de rata \alpha_{1B} + \alpha_{2b} + \alpha_{1b} en un vector de expresión de vertebrados (por ejemplo, consultar Current Protocols in Molecular Biology).
Tras un periodo de incubación de 24 a 72 horas, se eliminó el medio de cultivo y se sustituyó con una solución externa de registro (ver más adelante). Los experimentos de medida de la conductividad a través de un canal individual se realizaron usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Burlingame, CA) unido a un ordenador personal IBM equipado con software pCLAMP. La solución de registro externa es BaCl 25-20 mM, MgCl_{2} 1 mM, HEPES 10 mM, TEACL 40 mM, Glucosa 10 mM, CsCl 65 mM (pH 7,2). La solución interna de la pipeta es CsCl 105 mM, TEACl 25 mM, CaCl_{2} 1 mM, EGTA 11 mM, HEPES 10 mM (pH 7,2). Las corrientes por lo general se excitan a partir de un potencial de soporte de -100 mV hasta diferentes potenciales de ensayo. Los datos se filtraron a 1 kHz y se registraron directamente en el disco duro de un ordenador personal. La sustracción de fugas se lleva a cabo en línea usando un protocolo normalizado P/5. Las corrientes se analizaron usando pCLAMP versiones 5,5 y 6,0- Las relaciones macroscópicas corriente - voltaje se ajustaron con la ecuación I = {1/(l+exp (-(V_{m}-V_{h})/S)} x G(V_{m}-E_{rev}) donde V_{m} es el potencial de ensayo, V_{h} es el voltaje al que la mitad de los canales están activados, y S refleja la pendiente de la curva de activación y es una indicación del movimiento de las cargas que efectivamente atraviesan el umbral. Las curvas de inactivación se normalizan a 1 y se ajustaron con I = (1/l+exp ((V_{m}-V_{h})/S) siendo V_{m} el potencial de mantenimiento.
Se promediaron los resultados de los tres experimentos. Las estructuras de la mayor parte de los compuestos ensayados se muestran en las Figuras 1 y 2. Los compuestos de la Figura 1 mostraron actividad bloqueante excesiva:
Penfluridol presenta un IC_{50} de 5 \muM; el bloqueo se desarrolla en 60-90 segundos a concentraciones de 10 de \muM y es poco reversible (pKa = 9,0).
Pimozide presenta un IC_{50} de aproximadamente 2-3 \muM; el bloqueo se desarrolla en 90 segundos a concentraciones de 10 de \muM y es completamente reversible (pKa = 7,32). Más del 80% de la actividad se bloquea a 10 \muM.
Haloperidol presenta un IC_{50} de 90 \muM; el bloqueo se desarrolla en menos de 16 segundos. Es reversible en 15 segundos (pKa = 8,3). A concentraciones de 10 \muM, el bloqueo es de aproximadamente el 10%.
Flunarizine tiene un IC_{50} de <1 \muM; el bloqueo se desarrolla en aproximadamente 120 segundos a 10 \muM, y revierte en aproximadamente 5 minutos. El bloqueo a 10 \muM es efectivo en un 90-95%.
Por otra parte, mostraron menos actividad prenilamina (IC_{50}> 40 \muM); pridinol (IC_{50}> 400 \muM); primidona (IC_{50}> 500 \muM); y piperidolato (IC_{50}> 300 \muM). Otros compuestos que mostraron valores elevados de IC_{50} incluyen bupivacaina, tolilpiperazina, piperina, trifluorometil enotiazina, morfolino acetofenona, morfolino benzofenona y cloroetil piperazina. Como se muestra, los compuestos de fórmula (1) que muestran actividad están comprendidos entre los que el CH enlazado con X está a su vez enlazado con dos anillos fenilo, e Y contienen un anillo de fenilo, sustituido de forma opcional por halo.
Ejemplo 2 Síntesis de compuestos ilustrativos de Fórmula (1) A. Síntesis de ácido 6,6-difenil hexanoico
El ácido 6-bromohexanoico (7,08g, 36,3 mmol) y trifenilfosfina (10 g, 38,2 mmol) se mezclaron en CH_{3}CN seco (40 ml), se calentó a reflujo durante toda la noche y se dejó enfriar hasta TA. La solución se concentró bajo presión reducida para dar un gel viscoso. Se añadieron aproximadamente 75 ml de THF a la mezcla de reacción, y se rascaron las paredes del matraz con una espátula para inicial la cristalización. El sólido resultante se filtró bajo vacío, se lavó con THF, y se secó a presión reducida y se usó sin purificación adicional.
Este producto (1,5 g) se suspendió en THF seco (10 ml) y se purgó el matraz con N_{2} y se enfrió hasta -78ºC. La reacción agitada se añadió hexametildisilazida de litio (LiHMDS) (10 ml, 1M en THF). La solución amarilla se agitó a -78ºC durante 1 h, en este tiempo la reacción se oscureció ligeramente. Se retiro el baño refrigerante, y se dejó calentar la reacción hasta TA. La reacción se mantuvo a TA, en este tiempo la reacción se volvió de color rojo oscuro, y la mayor parte de los sólidos se disolvieron. Se añadió a la reacción benzofenona (0,54 g en 3 ml THF), y se dejó reaccionar durante toda la noche. La solución amarilla se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido resultante se repartió entre éter y HCl al 10%. Se lavó la capa orgánica con agua (2x) y se extrajo con NaOH al 10% (3x). La fracción base acuosa combinada se acidificó con HCl conc. Hasta un pH de 4. La capa acuosa se extrajo con éter (3x), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
El éter se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida para dar un aceite incoloro, que se cristalizó en reposo para dar un sólido cerúleo, ácido, 6,6-difenil hex-5-enoico, que se disolvió en 30 ml de MEOH y se mezcló con Pd-C al 5% y se colocó en un hidrogenador Parr. El recipiente de reacción se purgó con hidrógeno y se presurizó hasta 60 psig (4,14 x 10^{5} N/m^{2}) y se hizo reaccionar a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se muestreó y analizó mediante TLC. Si el TLC, cuando se teñía con KMnO_{4}, mostraba un test positivo de alcanos, la mezcla de reacción se volvía a someter a las condiciones de reacción. A continuación, la solución se filtró a través de un tapón de celite, y el filtrado de metanol que contenía el ácido 6,6-difenil hexanoico se concentró a vacío.
B. Reacción con piperazina sustituida
El ácido 6,6-difenilhexanoico (0,4 mmol) se mezcló con la piperazina N-alquilada deseada (0,35 mmol) en THF seco (7 ml). Se añadieron EDC (0,5 mmol) y DMAP (cat), y la mezcla se calentó hasta 40ºC con agitación durante toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (4x) y NaOH al 10% (3x) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 1:1 hexano: EtOAc), y los productos se caracterizaron mediante HPLC-MS.
Las piperazinas usadas en el procedimiento anterior incluyen fenilpiperazina, bencilpiperazina, benzhidrilopiperazina, y piperazina sustituida en la posición 1 con BOC o -CH=CH_{2}-.
Los compuestos resultantes contienen un carbonilo adyacente al nitrógeno del anillo de piperazina. Estos compuestos tienen la fórmula (1), y muestran actividad bloqueante de los canales del ión calcio.
C. Reducción del CO en X^{1}
Los compuestos preparados en el párrafo B se disolvieron en THF seco (5 ml) y se hicieron reaccionar con LiAlH_{4} (1M en THF) y se dejaron reaccionar durante 6 h. Las reacciones se detuvieron bruscamente con EtOAc (15 ml) y se extrajeron con agua (5x), NaOH al 10% (10x), salmuera (1x), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La mayor parte de los productos en este punto tenían una pureza de > 80%. Aquellos con < 80% se purificaron con una carrera a través de una columna corta (gel de sílice 1:1 hexano: EtOAc).
D. Preparación de los compuestos de fórmula (1) a partir de derivados de benzhidril piperazina
Se disolvió N-(difenilmetil) piperazina (0,5 mmol) en THF seco (10 ml). A cada uno de los frascos de reacción se añadió K_{2}CO_{3} en polvo y ácido clorhídrico de fórmula Y'-CO-Cl (0,7 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 h y se detuvo bruscamente con NaOH al 10% (4x), y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH al 10% (4x), y se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificaron mediante cromatografía en columna (gel de sílice 1:1 hexano: EtOAc) para dar la amida deseada. Los haluros de acilo usados en este procedimiento incluyen ciclohexil COCl, \PhiCOCl y \PhiCH=CHCOCl.
Para reducir la amina resultante, el producto anterior se disolvió en THF seco (5 ml). Y se hizo reaccionar con LiAlH_{4} (1M en THF) y se dejaron reaccionar durante 6 h. Las reacciones se detuvieron bruscamente con EtOAc (15 ml) y se extrajeron con agua (5x), NaOH al 10% (10x), salmuera (1x), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La mayor parte de los productos en este punto tenían una pureza de > 80%. Aquellos con < 80% se purificaron con una carrera a través de una columna corta (gel de sílice 1:1 hexano: EtOAc).
Ejemplo 3 Síntesis de compuestos de fórmula (1) adicionales
Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente en los esquemas de reacción 1 y 2, se sintetizaron los siguientes compuestos de fórmula (1) como se muestra en la Tabla A.
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Ejemplo 4 Actividades bloqueantes del canal de diferentes compuestos
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, el compuesto de la invención (marcado en la Tabla 2 abajo con un asterisco) y otros diferentes compuestos de fórmula (1)) se ensayaros respecto de su capacidad para bloquear los canales del ión calcio de tipo N. Los resultados se muestran en las Tablas 1-3, en las que se da la IC_{50} en \muM (micromolar). La Tabla 1 representa los resultados de los compuestos de fórmula (1a) en los que Z es CH; La Tabla 2 representa los de los compuestos de fórmula (1a) en los que Z es N; y la Tabla 3 representa los resultados de los compuestos de fórmula (1b) en los que Z es N. En todos los casos, I^{1}, I^{2} e I^{3} son 0.
TABLA 1
Fórmula (1a), Z es CH
n^{1}' X' n2 Xi Ar IC_{50} % de reversibilidad
1 CH_{2} 1 NHCH_{2} \Phi 3 80
1 (CH_{2})_{2} 1 NHCH_{2} \Phi 2 67
TABLA 2
Fórmula (1a), Z es N
n^{1}' X' n2 Xi Ar IC_{50} % de reversibilidad
1 (CH_{2})_{6} 1 CH_{2} \Phi 2-5 52
1 (CH_{2})_{6} 1 -CH_{2}-CH=CH- \Phi 1-3 44
1 (CH_{2})_{6} 0 - \Phi \pm10 83
1 (CH_{2})_{6} 1 CH_{2} \Phi \pm5 71
1 (CH_{2})_{6} 1 (CH_{2})_{2} \Phi 5-10 72
1 (CH_{2})_{4}CO 1 CH_{2} \Phi \pm5 66
1 (CH_{2})_{4}CO 1 -CH_{2}-CH=CH- \Phi 2-3 58
1 (CH_{2})_{4}CO 1 -COCH_{2}- \Phi 5 78
1 (CH_{2})_{5}CO 1 CH_{2} \Phi 2-5 84
1 (CH_{2})_{3}CO 1 -CH_{2}-CH=CH- \Phi 2-5 39
1 (CH_{2})_{4} 0 - \Phi 3-5 13
1 (CH_{2})_{4} 1 -CH_{2}-CH=CH- \Phi \pm5 48
0 - 1 (CH_{2})_{2}CH 2\Phi 2-5 40
* 0 - 1 COCH_{2}CH 2\Phi 2-5 40
1 CH_{2}CO 1 COCH 2\Phi \pm5 60
1 CO 1 COCH 2\Phi > 20 90
1 CH_{2}CO 1 CH 2\Phi 2-5 40
1 (CH_{2})_{2} 1 CH 2\Phi 2-5 40
1 CO 1 CH \Phi > 50 -
0 - 1 CH_{2} \Phi \pm15 70
1 CH_{2} 1 CH_{2} \Phi \pm50 0
1 CO 1 CH_{2} \Phi \pm50 85
1 (CH_{2})_{2} 1 CH_{2} \Phi \pm20 70
1 CO 0 - \Phi \pm50 86
1 CO 1 CH_{2} \Phi \pm50 85
1 CO 1 CH 2\Phi > 50 -
1 CO 1 -CH_{2}-CH=CH- \Phi \pm50 90
1 CH_{2}CO 0 - \Phi > 50 90
1 CH_{2}CO 1 CH_{2} \Phi \pm15 80
1 CH_{2}CO 1 -CH_{2}-CH=CH- \Phi \pm20 80
TABLA 2 (continuación)
n^{1}' X' n2 Xi Ar IC_{50} % de reversibilidad
1 CH_{2} 0 - \Phi > 50 0
1 CH_{2} 1 CH_{2} \Phi \pm50 0
1 CH_{2} 1 CH 2\Phi >50 90
1 CH_{2} 1 -CH_{2}-CH=CH- \Phi 35 60
1 (CH_{2})_{2}CO 0 - \Phi \pm9 11
1 (CH_{2})_{2}CO 1 CH_{2} \Phi \pm10 13
1 (CH_{2})_{2}CO 1 CH 2\Phi \pm23 28
1 (CH_{2})_{2}CO 1 -CH_{2}-CH=CH- 2\Phi \pm5 20
TABLA 3
Fórmula (1B), Z es N
n^{1}' X' n2 Xi Ci IC_{50} % de reversibilidad
1 CH_{2} 1 NHCH ciclohexilo 3-4 62
1 (CH_{2})_{2} 1 NHCH ciclohexilo 2-3 68
1 (CH_{2})_{6} 1 CH_{2} ciclohexilo \pm1 5
1 (CH_{2})_{5} 1 CH_{2} ciclohexilo 5-10 66

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1. El uso de 1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzhidril piperazina, o una sal farmacéuticamente activa de la misma, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor.
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