ES2249894T3 - Uso de 1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzihidril-piperazina para el tratamiento del dolor. - Google Patents
Uso de 1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzihidril-piperazina para el tratamiento del dolor.Info
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Abstract
El uso de 1-(3, 3-difenilpropionil)-4-benzhidril piperazina, o una sal farmacéuticamente activa de la misma, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor. El compuesto de la invención es un derivado de benzhidrilo de piperazina, con sustituyentes que mejoran la actividad bloqueante del canal del calcio. El compuesto es parte de un grupo de compuestos de fórmula en la que m es 0, 1 ó 2; en la que cuando m es 0, Z es O, cuando m es 1, Z es N, y cuando m es 2, Z es C; Y es H, OH, NH2, o una fracción orgánica de C1-20, de manera opcional adicionalmente que contiene 1-8 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, P, O, S y halo; cada uno de 11 y 12 es de forma independiente 0-5; 13 es 0 ó 1.
Description
Uso de
1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzhidril-piperazina
para el tratamiento del dolor.
La invención se refiere a un compuesto útil en el
tratamiento de enfermedades asociadas con el funcionamiento del
canal del calcio. De forma más específica, la invención implica un
compuesto que contiene benzhidrilo y fracciones de heterociclo de 6
miembros que es útil en el tratamiento del dolor.
Los canales del calcio nativos se han clasificado
según sus propiedades electrofisiológicas y farmacológicas en los
tipos T, L, N, P y Q (para las revisiones, consultar McCleskey, E.
W. et al. Curr Topics Membr (1991)
39:295-326, y Dunlap, K. et al. Trends
Neurosci (1995) 18:89-98). Los canales de tipo T
describen una clase amplia de moléculas que se activan de forma no
estacionaria a potenciales negativos y que son muy sensibles a los
cambios de potencial en reposo. Los canales de los tipos L, N, P y
Q se activan a potenciales más positivos (activación a voltaje
elevado) y presentan diferentes propiedades dependientes de la
cinética y del voltaje. Existe cierto solapamiento en las
propiedades biofísicas de los canales de activación a voltaje
elevado, por consecuencia, los perfiles farmacológicos son útiles
para distinguirlos entre sí. Los canales de tipo L son sensibles a
los agonistas y antagonistas de la dihidropiridina. Los canales de
tipo N se bloquean mediante la toxina del péptido Conus
geografus, \omega-conotoxina GVIA, y los
canales de tipo P se bloquean mediante el péptido
\omega-agatoxina IVA procedente del veneno de la
araña tejedora Agelenopsis aperta. Se ha descrito un cuarto
canal de calcio de activación a voltaje elevado (tipo Q), aunque
está en discusión si los canales de tipo Q y P son entidades
moleculares diferenciadas (Sather, W. A. et al. Neuron
(1995) 11: 291-303; Stea, A. et al. Proc Natl
Acad Sci USA (1994) 91: 10576-10580; Bourinet,
E. et al. Nature Neuroscience (1999)
2:407-415). Algunos tipos de conductancias del
calcio no pertenecen netamente a ninguna de las categorías
anteriores, y existe una variabilidad de propiedades incluso dentro
de las categorías, lo que sugiera que quedan por clasificar más
subtipos de canales del calcio.
Los análisis bioquímicos muestran que los canales
neuronales del calcio con activación a voltaje elevado son complejos
heterooligómericos constituidos por tres subunidades diferenciadas
(\alpha_{1}, \alpha_{2}\delta y \beta) (revisado por De
Waard, M. et al. Ion Channels (1997) vol. 4, Narahashi, T.
ed. Plenum Press, NY). La subunidad \alpha_{1} es la subunidad
principal formadora de poros, y contiene el sensor de voltaje y los
emplazamientos de enlace de los antagonistas del canal del calcio.
El \alpha_{2}, principalmente extracelular, está unido mediante
disulfuro a la subunidad transmembrana \delta, y ambas se derivan
del mismo gen y se rompen proteolíticamente in vivo. La
subunidad \beta es una proteína no glicosada e hidrófila que tiene
elevada afinidad de enlace con la región citoplasmática de la
subunidad \alpha_{1}. Hay una cuarta subunidad, \gamma, que es
única de los canales del calcio tipo L que se expresan en los
túbulos T del músculo esquelético. El aislamiento y caracterización
del ADNc que codifica la subunidad \gamma se describe en la
Patente de los Estados Unidos nº 5.386.025 que se incorpora en el
presente documento por referencia.
Recientemente, cada uno de estos subtipos
\alpha_{1} se ha clonado y expresado, permitiendo de esta forma
estudios farmacológicos más extensos. Estos canales se han
designado \alpha_{1A} - \alpha_{1I} y \alpha_{1S}, y se
han correlacionado con los subtipos definidos anteriormente. Los
canales \alpha_{1A} son del tipo P/Q; \alpha_{1B}
representa N; \alpha_{1C}, \alpha_{1D}, \alpha_{1F}, y
\alpha_{1S} representan L; \alpha_{1E} representa un tipo
nuevo de conductancia del calcio, y \alpha_{1G} -
\alpha_{1I} representan miembros de la familia del tipo T, que
se revisan en Stea, A. et al. en Handbook of Receptors and
Channels (1994), North, R. A. ed. CRC Press;
Perez-Reyes, et al. Nature
(1998)391:896-900; Cribbs, L. L. et
al. Circulation Research (1998) 83:
103-109; Lee, J. H. et al. Journal of
Neuroscience (1999) 19:1912-1921.
La Patente de los Estados Unidos nº 5.646.149
describe antagonistas del calcio de fórmula
A-Y-B en la que B contiene un anillo
de piperazina o piperidina enlazado directamente con Y. Un
componente esencial de estas moléculas está representado por A, que
debe ser un antioxidante; se considera que la misma piperazina o
piperidina es importante. Los compuestos ejemplificados contienen un
sustituyente de benzhidrilo, basado en los bloqueantes del canal
del calcio conocidos (ver más adelante). La Patente de los Estados
Unidos nº 5.703.071 describe compuestos que se consideran útiles
en el tratamiento de enfermedades isquémicas. Una porción
obligatoria de la molécula es un residuo de tropolona; entre los
sustituyentes permitidos están los derivados de piperazina, entre
los que se incluyen los derivados de benzhidrilo. La Patente de los
Estados Unidos nº 5.428.038 describe compuestos que se considera que
ejercen un efecto protector neuronal y antialérgico. Estos
compuestos son derivados de cumarina, que pueden incluir derivados
de piperazina y otros heterociclos de seis miembros. Un
sustituyente permitido en el heterociclo es difenilhidroximetilo. De
esta forma algunas hipótesis en la técnica para diferentes
indicaciones que pueden implicar el bloqueo de la actividad de los
canales del calcio han empleado compuestos que contienen
fracciones de piperidina o piperazina de forma incidental,
sustituidas con benzhidrilo, pero con sustituyentes adicionales
obligatorios para mantener la funcionalidad.
Se sabe que algunos compuestos que contienen
tanto las fracciones de benzhidrilo como las de piperidina o
piperazina son antagonistas del canal del calcio y fármacos
neurolépticos. Por ejemplo, Gould, R. J. et al. Proc Natl
Acad Sci USA (1983) 80:5122-5125 describe
fármacos neurolépticos antiesquizofrénicos tales como lidoflazina,
fluspirileno, pimozide, clopimozide, y penfluridol. Se sabe también
que el fluspirileno se enlaza en los emplazamientos de los canales
del calcio tipo L (King, V. K. et al. J Biol Chem
(1989) 264: 5633-5641) así como bloquea los actuales
canales del calcio tipo N (Grantham, C. J. et al. Brit J
Farmacol (1944) 111: 483488). Además, lomerizina, que
comercializa Kenebo KK, es un bloqueante del canal del calcio
conocido. Se encuentra una revisión de publicaciones sobre la
lomerizina en Dooley, D., Current Opinion in CPNS
Investigational Drugs (1999) 1: 116-125.
El Documento ES514167 describe algunos compuestos
de acuerdo con la fórmula (1) siguiente que incluye el compuesto de
esta invención. Se afirma que dichos compuestos tienen actividad
vasodilatadora.
La presente invención está basada en el
reconocimiento que la combinación de un anillo heterocíclico de
seis miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno acoplado
de forma opcional a través de un enlazante con una fracción de
benzhidrilo no solamente da como resultado una actividad bloqueante
del canal del calcio, sino también mejora la especificidad para los
canales de tipo N, de esta forma estos compuestos resultan
particularmente útiles en el tratamiento de indicaciones asociadas
con una actividad excesiva del canal del calcio, y se pueden
preparar bibliotecas combinatoria que contienen estos
compuestos.
La invención se refiere al uso de
1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzhidril
piperazina, o una sal farmacéuticamente activa de la misma, para la
fabricación de un medicamento para tratar el dolor. Aunque no se
reivindique per se, la
1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzhidril
piperazina se denomina en el presente documento "el compuesto de
la invención". El compuesto de la invención es un derivado de
benzhidrilo de piperazina, con sustituyentes que mejoran la
actividad bloqueante del canal del calcio. El compuesto es parte de
un grupo de compuestos de fórmula
en la que m es 0,1 ó
2;
en la que cuando m es 0, Z es O, cuando m es 1, Z
es N, y cuando m es 2, Z es C;
Y es H, OH, NH_{2}, o una fracción orgánica de
C1-20, de manera opcional adicionalmente que
contiene 1-8 heteroátomos seleccionados entre el
grupo constituido por N, P, O, S y halo;
cada uno de 1^{1} y 1^{2} es de forma
independiente 0-5;
1^{3} es 0 ó 1;
cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es de
forma independiente alquilo (C1-6), arilo
(C6-10) o arilalquilo (C7-16) que
contiene de manera opcional 1-4 heteroátomos
seleccionados entre el grupo constituido por halo, N, P, O, y S, o
cada uno de R^{1} y R^{2} puede ser de forma independiente
halo, COOR, CONR^{2}, CF_{3}, CN o NO_{2}, en la que R es H o
alquilo inferior (C1-4) o alquilo
(C1-6);
n es 0 ó 1 ;
X es un enlazante;
con la condición que Y no es una tropolona, una
cumarina, o un antioxidante que contiene un grupo aromático, y con
la condición adicional que si 1^{3} es 0, ni R^{1} ni R^{2}
representan pH en la posición para.
La Figura 1 muestra la estructura de varios
compuestos conocidos que se ha demostrado que presentan actividad
agonística de los canales del calcio.
La Figura 2 muestra la estructura de varios
compuestos conocidos que se ha demostrado que carecen de actividad
agonística de los canales del calcio a concentraciones
aceptables.
Los compuestos de fórmula (1), ejercen sus
efectos deseables mediante su capacidad de antagonizar la actividad
de los canales del calcio.
Aunque se sabe que la actividad del canal del
calcio está implicada en diferentes trastornos, los tipos de
canales asociados con enfermedades concretas es objeto de la
recogida de datos que se lleva a cabo en la actualidad. La
asociación, por ejemplo, de los canales de tipo N en oposición con
otros tipos, en una dolencia específica indicaría que los
compuestos de la invención que son dianas específicas de los
receptores de tipo N son los más útiles en estas condiciones.
Muchos de los miembros del género de los compuestos de fórmula (1)
son dianas específicas de los canales de tipo N. Otros miembros del
género pueden ser diana de otros canales.
Entre las enfermedades asociadas en las que sería
de valor terapéutico un bloqueo del exceso de calcio están ataque
cerebral, epilepsia, y dolor crónico y agudo. Otras enfermedades
cardiovasculares incluyen hipertensión y arritmias cardiacas. El
calcio está también implicado en otras enfermedades neurológicas
como migraña, epilepsia y algunas enfermedades degenerativas.
Estos canales y receptores están también
asociados con enfermedades que son susceptibles de tratamiento. Los
bloqueantes de los canales del sodio, por ejemplo, son útiles como
anestésicos locales, en el tratamiento de arritmias cardiacas, como
anticonvulsionantes y en el tratamiento de parálisis periódica
hipercalémica. Los bloqueantes de los canales del potasio son
útiles en el tratamiento de la hipertensión y arritmias cardiacas;
otros receptores están asociados con psicosis, esquizofrenia,
depresión y apnea. De esta forma, la biblioteca de compuestos de la
invención es útil en técnicas de selección estándar como fuente de
compuestos farmacéuticos específicos.
Los compuestos de fórmula (1) se pueden
sintetizar usando procedimientos convencionales. Los Esquemas 1 y 2
son ilustrativos de estos procedimientos.
Esquema 1 (Z es
N)
De forma alternativa, se puede sintetizar un
ácido carboxílico que contiene la fracción de bezhidrilo, y se hace
reaccionar a continuación con la fracción de piperazina (o
piperidina) posteriormente se reduce. Bajo estas circunstancias, se
pone a reflujo un ácido \omega-bromo carboxílico
con trifenilfosfina en presencia de metil nitrilo, y se trata a
continuación con hexametildisilazida de litio en un solvente como
THF. El ácido carboxílico insaturado resultante que contiene los dos
sustituyentes fenilo se reduce a continuación como se muestra en el
Esquema 1 con hidrógeno sobre catalizador de paladio y se hace
reaccionar a continuación con piperazina (o piperidina)
derivatizada para formar la amida. La amida se puede reducir a
continuación como se muestra anteriormente.
\newpage
Esquema 2 (Z es
CH)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la invención puede suministrarse
también en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Entre las
sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de adición
de ácido que se pueden formar a partir de ácidos inorgánicos tales
como acético, propiónico, glutámico, glutárico, así como con resinas
de intercambio iónico.
Para uso como tratamiento de sujetos animales, el
compuesto de la invención se puede formular como composiciones
farmacéuticas o veterinarias. Dependiendo del sujeto a tratar, la
forma de administración, y el tipo de tratamiento deseado, -por
ejemplo, prevención, profilaxis, terapia; los compuestos se formulan
de manera consonante con estos parámetros. Se encuentra un resuman
de estas técnicas en Remington's Farmaceutical Sciences,
última edición, Mack Publishing Co., Easton, PA.
El compuesto de la invención puede usarse en
solitario, como mezclas de dos o más compuestos de fórmula (1), o
en combinación con otros compuestos farmacéuticos. Dependiendo del
modo de administración, los compuestos se formularán en
composiciones adecuadas que permitan una liberación sencilla.
Las formulaciones se pueden preparar de forma
adecuada para la administración sistémica o administración tópica o
local. Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para
inyección (por ejemplo, inyección intramuscular, intravenosa o
subcutánea), o se puede preparar para administración transdermal,
transmucosal, u oral. La formulación incluirá por lo general un
diluyente, así como, en algunos casos, adyuvantes, tampones,
conservantes y similares. Los compuestos se pueden administrar
también en composiciones liposomales o en forma de
microemulsiones.
Para inyección, las formulaciones se pueden
preparar en formas convencionales tales como soluciones o
suspensiones líquidas, o como formas sólidas adecuadas para solución
o suspensión en líquido, antes de su inyección, o como emulsiones.
Entre los excipientes adecuados se incluyen, por ejemplo, agua,
solución salina, dextrosa, glicerol y similares. Dichas
composiciones pueden contener también cantidades de sustancia
auxiliares no tóxicas tales como agentes mojantes o emulsificantes,
agentes tamponantes del pH tales como, por ejemplo, acetato de
sodio, monolaureato de sorbitán, y similares.
Se han diseñado igualmente diferentes sistema
para la liberación sostenida de fármacos. Ver, por ejemplo la
Patente de los Estados Unidos 5.624.677.
La administración sistémica puede incluir también
procedimientos relativamente no invasivos tales como el uso de
supositorios, parches transdérmicos, y administración transmucosal
e intranasal. La administración oral es también adecuada para los
compuestos de la invención. Entre las formas adecuadas se incluyen
jarabes, cápsulas, comprimidos, tal como se comprende en la
técnica.
Para la administración a sujetos animales o
humanos, la dosificación del compuesto de la invención está
comprendida típicamente entre 0,1-100 \mug/kg.
Sin embargo, los niveles de dosificación son muy dependientes de la
naturaleza de la enfermedad, el estado del paciente, el juicio del
medico a cargo del paciente, y de la frecuencia y modo de
administración.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren
pero no limiten la invención.
Se midió la actividad del antagonista usando
registros de parches de nistatina en células de hígado de embrión
humano que expresen de forma tanto estable como no estacionara los
canales de rata \alpha_{1B} + \alpha_{2b} + \alpha_{1b}
con bario 5 nM como transportador de carga.
Para la expresión no estacionaria se hicieron
crecer células huésped, tales como células de hígado de embrión
humano HEK 293 (ATCC# CRL 1573) en medio estándar DMEM suplementado
con glutamina 2 mM y suero fetal bovino al 10%. Las células HEK 293
se transfectaron mediante un procedimiento de coprecipitación
normalizado de calcio - fosfato - ADN usando las subunidades del
canal del calcio de tipo N de rata \alpha_{1B} + \alpha_{2b}
+ \alpha_{1b} en un vector de expresión de vertebrados (por
ejemplo, consultar Current Protocols in Molecular
Biology).
Tras un periodo de incubación de 24 a 72 horas,
se eliminó el medio de cultivo y se sustituyó con una solución
externa de registro (ver más adelante). Los experimentos de medida
de la conductividad a través de un canal individual se realizaron
usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Burlingame,
CA) unido a un ordenador personal IBM equipado con software pCLAMP.
La solución de registro externa es BaCl 25-20 mM,
MgCl_{2} 1 mM, HEPES 10 mM, TEACL 40 mM, Glucosa 10 mM, CsCl 65 mM
(pH 7,2). La solución interna de la pipeta es CsCl 105 mM, TEACl 25
mM, CaCl_{2} 1 mM, EGTA 11 mM, HEPES 10 mM (pH 7,2). Las
corrientes por lo general se excitan a partir de un potencial de
soporte de -100 mV hasta diferentes potenciales de ensayo. Los
datos se filtraron a 1 kHz y se registraron directamente en el disco
duro de un ordenador personal. La sustracción de fugas se lleva a
cabo en línea usando un protocolo normalizado P/5. Las corrientes
se analizaron usando pCLAMP versiones 5,5 y 6,0- Las relaciones
macroscópicas corriente - voltaje se ajustaron con la ecuación I =
{1/(l+exp (-(V_{m}-V_{h})/S)} x
G(V_{m}-E_{rev}) donde V_{m} es el
potencial de ensayo, V_{h} es el voltaje al que la mitad de los
canales están activados, y S refleja la pendiente de la curva de
activación y es una indicación del movimiento de las cargas que
efectivamente atraviesan el umbral. Las curvas de inactivación se
normalizan a 1 y se ajustaron con I = (1/l+exp
((V_{m}-V_{h})/S) siendo V_{m} el potencial de
mantenimiento.
Se promediaron los resultados de los tres
experimentos. Las estructuras de la mayor parte de los compuestos
ensayados se muestran en las Figuras 1 y 2. Los compuestos de la
Figura 1 mostraron actividad bloqueante excesiva:
Penfluridol presenta un IC_{50} de 5 \muM; el
bloqueo se desarrolla en 60-90 segundos a
concentraciones de 10 de \muM y es poco reversible (pKa =
9,0).
Pimozide presenta un IC_{50} de aproximadamente
2-3 \muM; el bloqueo se desarrolla en 90 segundos
a concentraciones de 10 de \muM y es completamente reversible
(pKa = 7,32). Más del 80% de la actividad se bloquea a 10
\muM.
Haloperidol presenta un IC_{50} de 90 \muM;
el bloqueo se desarrolla en menos de 16 segundos. Es reversible en
15 segundos (pKa = 8,3). A concentraciones de 10 \muM, el bloqueo
es de aproximadamente el 10%.
Flunarizine tiene un IC_{50} de <1 \muM;
el bloqueo se desarrolla en aproximadamente 120 segundos a 10
\muM, y revierte en aproximadamente 5 minutos. El bloqueo a 10
\muM es efectivo en un 90-95%.
Por otra parte, mostraron menos actividad
prenilamina (IC_{50}> 40 \muM); pridinol (IC_{50}> 400
\muM); primidona (IC_{50}> 500 \muM); y piperidolato
(IC_{50}> 300 \muM). Otros compuestos que mostraron valores
elevados de IC_{50} incluyen bupivacaina, tolilpiperazina,
piperina, trifluorometil enotiazina, morfolino acetofenona,
morfolino benzofenona y cloroetil piperazina. Como se muestra, los
compuestos de fórmula (1) que muestran actividad están comprendidos
entre los que el CH enlazado con X está a su vez enlazado con dos
anillos fenilo, e Y contienen un anillo de fenilo, sustituido de
forma opcional por halo.
El ácido 6-bromohexanoico (7,08g,
36,3 mmol) y trifenilfosfina (10 g, 38,2 mmol) se mezclaron en
CH_{3}CN seco (40 ml), se calentó a reflujo durante toda la noche
y se dejó enfriar hasta TA. La solución se concentró bajo presión
reducida para dar un gel viscoso. Se añadieron aproximadamente 75
ml de THF a la mezcla de reacción, y se rascaron las paredes del
matraz con una espátula para inicial la cristalización. El sólido
resultante se filtró bajo vacío, se lavó con THF, y se secó a
presión reducida y se usó sin purificación adicional.
Este producto (1,5 g) se suspendió en THF seco
(10 ml) y se purgó el matraz con N_{2} y se enfrió hasta -78ºC.
La reacción agitada se añadió hexametildisilazida de litio
(LiHMDS) (10 ml, 1M en THF). La solución amarilla se agitó a -78ºC
durante 1 h, en este tiempo la reacción se oscureció ligeramente.
Se retiro el baño refrigerante, y se dejó calentar la reacción
hasta TA. La reacción se mantuvo a TA, en este tiempo la reacción
se volvió de color rojo oscuro, y la mayor parte de los sólidos se
disolvieron. Se añadió a la reacción benzofenona (0,54 g en 3 ml
THF), y se dejó reaccionar durante toda la noche. La solución
amarilla se concentró bajo presión reducida para dar un sólido
amarillo. El sólido resultante se repartió entre éter y HCl al 10%.
Se lavó la capa orgánica con agua (2x) y se extrajo con NaOH al 10%
(3x). La fracción base acuosa combinada se acidificó con HCl conc.
Hasta un pH de 4. La capa acuosa se extrajo con éter (3x), y las
fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}.
El éter se evaporó hasta sequedad bajo presión
reducida para dar un aceite incoloro, que se cristalizó en reposo
para dar un sólido cerúleo, ácido, 6,6-difenil
hex-5-enoico, que se disolvió en 30
ml de MEOH y se mezcló con Pd-C al 5% y se colocó en
un hidrogenador Parr. El recipiente de reacción se purgó con
hidrógeno y se presurizó hasta 60 psig (4,14 x 10^{5} N/m^{2})
y se hizo reaccionar a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se
muestreó y analizó mediante TLC. Si el TLC, cuando se teñía con
KMnO_{4}, mostraba un test positivo de alcanos, la mezcla de
reacción se volvía a someter a las condiciones de reacción. A
continuación, la solución se filtró a través de un tapón de celite,
y el filtrado de metanol que contenía el ácido
6,6-difenil hexanoico se concentró a vacío.
El ácido 6,6-difenilhexanoico
(0,4 mmol) se mezcló con la piperazina N-alquilada
deseada (0,35 mmol) en THF seco (7 ml). Se añadieron EDC (0,5 mmol)
y DMAP (cat), y la mezcla se calentó hasta 40ºC con agitación
durante toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y
se lavó con agua (4x) y NaOH al 10% (3x) y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice 1:1
hexano: EtOAc), y los productos se caracterizaron mediante
HPLC-MS.
Las piperazinas usadas en el procedimiento
anterior incluyen fenilpiperazina, bencilpiperazina,
benzhidrilopiperazina, y piperazina sustituida en la posición 1 con
BOC o -CH=CH_{2}-.
Los compuestos resultantes contienen un carbonilo
adyacente al nitrógeno del anillo de piperazina. Estos compuestos
tienen la fórmula (1), y muestran actividad bloqueante de los
canales del ión calcio.
Los compuestos preparados en el párrafo B se
disolvieron en THF seco (5 ml) y se hicieron reaccionar con
LiAlH_{4} (1M en THF) y se dejaron reaccionar durante 6 h. Las
reacciones se detuvieron bruscamente con EtOAc (15 ml) y se
extrajeron con agua (5x), NaOH al 10% (10x), salmuera (1x), se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión
reducida. La mayor parte de los productos en este punto tenían una
pureza de > 80%. Aquellos con < 80% se purificaron con una
carrera a través de una columna corta (gel de sílice 1:1 hexano:
EtOAc).
Se disolvió N-(difenilmetil) piperazina (0,5
mmol) en THF seco (10 ml). A cada uno de los frascos de reacción se
añadió K_{2}CO_{3} en polvo y ácido clorhídrico de fórmula
Y'-CO-Cl (0,7 mmol). La reacción se
agitó a TA durante 2 h y se detuvo bruscamente con NaOH al 10%
(4x), y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con
NaOH al 10% (4x), y se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y
se purificaron mediante cromatografía en columna (gel de sílice 1:1
hexano: EtOAc) para dar la amida deseada. Los haluros de acilo
usados en este procedimiento incluyen ciclohexil COCl, \PhiCOCl y
\PhiCH=CHCOCl.
Para reducir la amina resultante, el producto
anterior se disolvió en THF seco (5 ml). Y se hizo reaccionar con
LiAlH_{4} (1M en THF) y se dejaron reaccionar durante 6 h. Las
reacciones se detuvieron bruscamente con EtOAc (15 ml) y se
extrajeron con agua (5x), NaOH al 10% (10x), salmuera (1x), se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión
reducida. La mayor parte de los productos en este punto tenían una
pureza de > 80%. Aquellos con < 80% se purificaron con una
carrera a través de una columna corta (gel de sílice 1:1 hexano:
EtOAc).
Siguiendo el procedimiento general descrito
anteriormente en los esquemas de reacción 1 y 2, se sintetizaron los
siguientes compuestos de fórmula (1) como se muestra en la Tabla
A.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
el compuesto de la invención (marcado en la Tabla 2 abajo con un
asterisco) y otros diferentes compuestos de fórmula (1)) se
ensayaros respecto de su capacidad para bloquear los canales del ión
calcio de tipo N. Los resultados se muestran en las Tablas
1-3, en las que se da la IC_{50} en \muM
(micromolar). La Tabla 1 representa los resultados de los compuestos
de fórmula (1a) en los que Z es CH; La Tabla 2 representa los de
los compuestos de fórmula (1a) en los que Z es N; y la Tabla 3
representa los resultados de los compuestos de fórmula (1b) en los
que Z es N. En todos los casos, I^{1}, I^{2} e I^{3} son
0.
Fórmula (1a), Z es CH | ||||||
n^{1}' | X' | n2 | Xi | Ar | IC_{50} | % de reversibilidad |
1 | CH_{2} | 1 | NHCH_{2} | \Phi | 3 | 80 |
1 | (CH_{2})_{2} | 1 | NHCH_{2} | \Phi | 2 | 67 |
Fórmula (1a), Z es N | ||||||
n^{1}' | X' | n2 | Xi | Ar | IC_{50} | % de reversibilidad |
1 | (CH_{2})_{6} | 1 | CH_{2} | \Phi | 2-5 | 52 |
1 | (CH_{2})_{6} | 1 | -CH_{2}-CH=CH- | \Phi | 1-3 | 44 |
1 | (CH_{2})_{6} | 0 | - | \Phi | \pm10 | 83 |
1 | (CH_{2})_{6} | 1 | CH_{2} | \Phi | \pm5 | 71 |
1 | (CH_{2})_{6} | 1 | (CH_{2})_{2} | \Phi | 5-10 | 72 |
1 | (CH_{2})_{4}CO | 1 | CH_{2} | \Phi | \pm5 | 66 |
1 | (CH_{2})_{4}CO | 1 | -CH_{2}-CH=CH- | \Phi | 2-3 | 58 |
1 | (CH_{2})_{4}CO | 1 | -COCH_{2}- | \Phi | 5 | 78 |
1 | (CH_{2})_{5}CO | 1 | CH_{2} | \Phi | 2-5 | 84 |
1 | (CH_{2})_{3}CO | 1 | -CH_{2}-CH=CH- | \Phi | 2-5 | 39 |
1 | (CH_{2})_{4} | 0 | - | \Phi | 3-5 | 13 |
1 | (CH_{2})_{4} | 1 | -CH_{2}-CH=CH- | \Phi | \pm5 | 48 |
0 | - | 1 | (CH_{2})_{2}CH | 2\Phi | 2-5 | 40 |
* 0 | - | 1 | COCH_{2}CH | 2\Phi | 2-5 | 40 |
1 | CH_{2}CO | 1 | COCH | 2\Phi | \pm5 | 60 |
1 | CO | 1 | COCH | 2\Phi | > 20 | 90 |
1 | CH_{2}CO | 1 | CH | 2\Phi | 2-5 | 40 |
1 | (CH_{2})_{2} | 1 | CH | 2\Phi | 2-5 | 40 |
1 | CO | 1 | CH | \Phi | > 50 | - |
0 | - | 1 | CH_{2} | \Phi | \pm15 | 70 |
1 | CH_{2} | 1 | CH_{2} | \Phi | \pm50 | 0 |
1 | CO | 1 | CH_{2} | \Phi | \pm50 | 85 |
1 | (CH_{2})_{2} | 1 | CH_{2} | \Phi | \pm20 | 70 |
1 | CO | 0 | - | \Phi | \pm50 | 86 |
1 | CO | 1 | CH_{2} | \Phi | \pm50 | 85 |
1 | CO | 1 | CH | 2\Phi | > 50 | - |
1 | CO | 1 | -CH_{2}-CH=CH- | \Phi | \pm50 | 90 |
1 | CH_{2}CO | 0 | - | \Phi | > 50 | 90 |
1 | CH_{2}CO | 1 | CH_{2} | \Phi | \pm15 | 80 |
1 | CH_{2}CO | 1 | -CH_{2}-CH=CH- | \Phi | \pm20 | 80 |
n^{1}' | X' | n2 | Xi | Ar | IC_{50} | % de reversibilidad |
1 | CH_{2} | 0 | - | \Phi | > 50 | 0 |
1 | CH_{2} | 1 | CH_{2} | \Phi | \pm50 | 0 |
1 | CH_{2} | 1 | CH | 2\Phi | >50 | 90 |
1 | CH_{2} | 1 | -CH_{2}-CH=CH- | \Phi | 35 | 60 |
1 | (CH_{2})_{2}CO | 0 | - | \Phi | \pm9 | 11 |
1 | (CH_{2})_{2}CO | 1 | CH_{2} | \Phi | \pm10 | 13 |
1 | (CH_{2})_{2}CO | 1 | CH | 2\Phi | \pm23 | 28 |
1 | (CH_{2})_{2}CO | 1 | -CH_{2}-CH=CH- | 2\Phi | \pm5 | 20 |
Fórmula (1B), Z es N | ||||||
n^{1}' | X' | n2 | Xi | Ci | IC_{50} | % de reversibilidad |
1 | CH_{2} | 1 | NHCH | ciclohexilo | 3-4 | 62 |
1 | (CH_{2})_{2} | 1 | NHCH | ciclohexilo | 2-3 | 68 |
1 | (CH_{2})_{6} | 1 | CH_{2} | ciclohexilo | \pm1 | 5 |
1 | (CH_{2})_{5} | 1 | CH_{2} | ciclohexilo | 5-10 | 66 |
Claims (1)
1. El uso de
1-(3,3-difenilpropionil)-4-benzhidril
piperazina, o una sal farmacéuticamente activa de la misma, para la
fabricación de un medicamento para tratar el dolor.
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