JP4337138B2 - 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は新規なジアリールアルケン誘導体及び医薬品としてのジアリールアルケン誘導体の使用に関するものである。また、本発明は新規なジアリールアルカン誘導体及び医薬品としてのジアリールアルカン誘導体の使用に関するものである。疼痛、脳梗塞、脳出血(クモ膜下出血を含む)などの発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びALSなどの進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、気管支喘息、不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患、気分障害及びエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状などの病態時にN型カルシウムチャンネルの関与が示されており、本発明はそのN型カルシウムチャンネルに対し拮抗作用を示し、これにより上記疾患の治療薬として有用な化合物に関する。
カルシウムチャンネルは現在L、N、P、Q、R、T型サブタイプに分類され、各サブタイプは臓器特異的に分布している。特にN型カルシウムチャンネルは、中枢神経、末梢神経及び副腎髄質細胞に広く分布しており、神経細胞死、血中カテコラミン動態制御、知覚などの感覚制御に関与していることが知られている。
N型カルシウムチャンネルを選択的に阻害するペプチドとして、オメガコノトキシンGVIAおよびオメガコノトキシンMVIIAが知られている。オメガコノトキシンMVIIAはホルマリン惹起疼痛、ホットプレート疼痛、末梢神経ニューロパチーによる疼痛等を動物実験で抑制することが確認されていることから(J.Pharmacol.Exp.Ther.269,1117−1123,1994.;J.Pharmacol.Exp.Ther.274,666−672,1995.)、臨床における疼痛に有効であると考えられている。また、オメガコノトキシンGVIAおよびオメガコノトキシンMVIIAは脳スライス標本からの興奮性神経伝達物質の放出を抑制し、動物実験においても脳血管障害時の神経細胞死の進展を防止することが確認されており、N型カルシウムチャンネル拮抗作用を持つ化合物は臨床における脳梗塞、脳出血(クモ膜下出血を含む)などの発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びALSなどの進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害の治療に有効であると考えられている。さらに、オメガコノトキシンGVIAは培養交感神経節細胞からのカテコラミン放出、支配神経の電気刺激による摘出血管の収縮反応、イヌ副腎随質からのカテコラミン分泌亢進を抑制することから、N型カルシウムチャンネル拮抗作用を持つ化合物は臨床的に気管支喘息、不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患に有効と考えられている(Neuropharmacol.32,1141,1993.)。
これまでN型カルシウムチャンネルに選択的に作用する幾つかのペプチド性および非ペプチド性の化合物が開示されているが(例えばWO 9313128、WO 9849144、WO 9901438、WO 9932446)、いずれも実際の薬剤としての使用には至っていない。また、これまでのN型カルシウムチャンネルに作用する化合物はN型以外のカルシウムチャンネルにも作用を示すものがあり(Br.J.Pharmacol.122,37−42,1997。)、例えば降圧作用に非常に関連のあるL型カルシウムチャンネルに対しても拮抗作用を示す化合物はN型カルシウムチャンネル拮抗剤の想定適応症(脳卒中、神経痛、末期癌や脊髄損傷時の痛み止めなど)には禁忌であった。そのため、N型カルシウムチャンネルに選択的で且つ高活性な拮抗剤が強く望まれていた。さらに最近では患者に対するQOL(Quality of life)の向上が求められており、経口投与可能な薬剤が必要と考えられている。
しかし、今まで公知になっているN型カルシウムチャンネル拮抗剤は、ペプチドであるが為に消化管で吸収されなかったり、化学的に不安定であるが為に消化管で分解されてしまったりと、この問題を解決するには不十分であった。
一方、種々のジアリールアルケン誘導体やジアリールアルカン誘導体がこれまで報告されている(WO 8803138,WO 9510516,WO 9630363,WO 95631478,US 5994364,特開平8−291142)。しかしながら、ここで報告された化合物並びにこれに類似するジアリールアルケン誘導体およびジアリールアルカン誘導体が、選択的N型カルシウムチャンネル拮抗作用を有すると記載された文献はなかった。
また、本発明の化合物と類似の構造を持つピペリジン誘導体が特開平8−3135号公報に報告されているが、これらはセロトニンリセプター2を強力に阻害する抗血小板薬であり、そのセロトニン拮抗作用から、虚血性疾患や偏頭痛などの治療に有用であり、またその抗血小板作用から各種虚血性疾患や慢性動脈閉塞症に基づく疼痛などの治療に有効であると記載されている。しかしながら、本発明の化合物は、セロトニン拮抗作用はほとんど示さないことから、特開平8−3135号公報記載のピペリジン誘導体とは異なるものと言える。
また、本発明で報告された化合物と類似の構造を持ち、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、じん麻疹などの疾患に有効なピペリジン誘導体(特開平8−291142)が報告されているが、これらは抗ヒスタミン、抗ロイコトリエン剤であり、本発明で報告された神経細胞に直接作用して上記疾患に対して効果を発揮するN型カルシウムチャンネル拮抗剤とは作用メカニズムが本質的に異なるものである。
発明の開示
本発明は、N型カルシウムチャンネルに選択的に拮抗作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、N型カルシウムチャンネル拮抗剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、疼痛、脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状のいずれかの治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の課題を解決するために、新規のジアリールアルケン誘導体やジアリールアルカン誘導体化合物を種々合成し、そのN型カルシウムチャンネル拮抗活性(蛍光色素法で測定)とL型カルシウムチャンネル拮抗活性(ラット摘出胸部大動脈標本のKCl拘縮に対する弛緩反応)を調べた結果、ある特定のジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体が優れた選択的N型カルシウムチャンネル拮抗作用を有することを見出し、且つ、疼痛動物モデルにおいて顕著な治療効果を示すことを確認し、本発明を完成するに至った。本発明に係わる化合物は、経口吸収性を有し、薬効の持続性があり、上記疾患の治療剤に有用である。
すなわち、本発明は、下記一般式(1)、(2)、(3)又は(4)で示されるジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルカン誘導体及びこれらの医薬的に許容しうる塩、並びにそれらを有効成分とするN型カルシウムチャンネル拮抗剤及び医薬組成物を提供する。
(式中、Aは−CH=CH−、−CH2−CH2−、−S−、−CH2−S−、−S−CH2−、−O−、−CH2−O−、−O−CH2−、−N(R17)−CH2−、−CH2−N(R17)−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−CH2−CH2−CH2−、−N(R17)−(CO)−、−(CO)−N(R17)−、−(CO)−、−(SO)−、−C(R18R19)−(ここでR17はH、低級アルキルおよびアリールを表し、R18及びR19はそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリールおよび−C(O)OR15(ここでR15は低級アルキル又はアリールを表す。)から選択される)を表し;
a、b、cおよびdはそれぞれ独立してCR1あるいはCR2から選択され;または、a、b、cおよびdのうちの1つはNであり;
各R1、R2及びR4は独立して、H、ハロゲン、−CF3、−OR14、−COR14、−SR14、−S(O)tR15、−N(R14)2、−NO2、−OC(O)R14、−CO2R14、−OCO2R14、−CN、−NR14COOR15、−SR15C(O)OR15または−SR15N(R16)2(ここでR14はH、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル基を表し、R15は低級アルキル又はアリールを表し、各R16は独立してHおよび−C(O)OR15から選択され、tは1または2である)から選択され;
R3はHを表し;
V−WはC=C、CH−CH、CH−N、またはN−CHを表し;
ZはC、CHまたはNから選択され(ただしZがCのとき点線で表される結合は二重結合となり、ZがCHまたはNのとき点線で表される結合は単結合となる);
nは0〜3を表し、
R5及びR6は独立してH、ハロゲン、−CF3、低級アルキル、アリールを表し;
またはR5及びR6は一緒になって=Oまたは=Sを表し;
Y1はOまたはSであり;
BはNR17a、−NR17a(CH2)vCHR21−、−(CH2)v−CHR21−を表し(ここでvは0から3を表し、R17aはH、低級アルキルおよびアリールを表し、R21はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、−CH2SH、−CH2CH2SCH3、−CH2(CO)NH2、−CH2CH2(CO)NH2、−(CH2)w−COOR29、−(CH2)w−NR29R30(ここでR29、R30はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表し、wは0〜4を表する)、−(CH2)3NHC(NH2)=NH、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、3−インドイルメチル、5−イミダゾイルメチルを表す);
Gは−(CO)−、−(SO)−、−(SO2)−、または共有結合を表し;
mは0から6を表し;
Y2はCまたはSであり;
p及びqはそれぞれ独立に1、2または3から選択され;
R7及びR8はそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、−(CO)R18a、−(CS)R18a、−(CO)N R18aR19a、−(CS)N R18aR19a(ここでR18aはH、低級アルキル、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表し、R19aはH、低級アルキル、アリールを表し;またはR18aとR19aは一緒になってハロゲン、−CF3、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルを表す)、−(CO)OR20、−(CS)OR20(ここでR20は炭素数1から12のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す)または下記一般式(5)で表される基であり;
(式中Y4及びY3はそれぞれO又はSを表し;sは0から6を表し;
EはNR22、CHR23を表し(ここでR22はH、低級アルキルおよびアリールを表し;R23はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、−CH2SH、−CH2CH2SCH3、−CH2(CO)NH2、−CH2CH2(CO)NH2、−CH2COOH、−CH2CH2COOH、−(CH2)4NH2、−(CH2)3NHC(NH2)=NH、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、3−インドイルメチル、5−イミダゾイルメチルを表す);
R24はH、低級アルキルおよびアリールを表し;
R25はH、低級アルキル、アリール、−OR18a、−(CO)R18a、−(CS)R18a、−(CO)N R18aR19a、−(CS)N R18aR19a、−(CO)OR20または−(CS)OR20(ここでR18a、R19a、R20は前述した基を表す)を表す。)
R9はH、低級アルキル、アリール、−(CO)R18a、−(CS)R18a、−(CO)N R18aR19a、−(CS)N R18aR19a、−(CO)OR20または−(CS)OR20(ここでR18a、R19a、R20は前述した基を表す)を表し;
R10はH、低級アルキルおよびアリールを表し;
R11はH、低級アルキルおよびアリールを表し;
R12はH、低級アルキル、アリール、−(CO)R18a、−(CS)R18a、−(CO)N R18aR19a、−(CS)N R18aR19a、−(CO)OR20、−(CS)OR20(ここでR18a、R19a、R20は前述した基を表す)又は下記一般式(6)で表されるような置換基を表し;
(式中s1は1から6を表し;
Y3はOまたはSを表し;
R26はH、低級アルキルおよびアリールを表し;
R27はH、低級アルキル、アリール、−OR18a、(CO)R18a、−(CS)R18a、−(CO)N R18aR19a、−(CS)N R18aR19a、−(CO)OR20、−(CS)OR20(ここでR18a、R19a、R20は前述した基を表す)を表す);
またはR11及びR12は窒素原子と一緒になって下記一般式(7)で表されるような置換基を表す。
(ここでY3はOまたはSを表し、R27は前述した基を表する。))
本発明は、又、上記ジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体(但し、式(1)、(2)、(3)及び(4)中、R3は、R4で定義されるのと同じ基を表し、R20は炭素数1から12のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基、アリール低級アルキル基を表す)、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする疼痛、脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状のいずれかの治療剤を提供する。さらに上記を有効成分とするN型カルシウムチャンネル拮抗剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明に於ける「低級」という語は、炭素数が1〜6の基を示している。アルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基の成分としてのアルキル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、セカンダリー及びターシャリーブチル基がそのようなアルキル基の例である。これらのうち、炭素数が1〜4の基が好ましい。アリール低級アルキル基としては、アリール部分が無置換であるかまたは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基等により1又は2置換されていてもよいフェニル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基等が挙げられるが、ベンジル基及びフェニルエチル基が好ましい。ヘテロ原子としては、窒素、酸素、硫黄等が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。本明細書において、アリール基は、置換及び無置換のアリール基を意味し、置換及び無置換のフェニル基及びナフチル基等があげられるが、無置換または低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基等により1又は2置換されていてもよいフェニル基が好ましい。シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−メチルシクロペンチル基及びシクロヘブチル基等が挙げられる。環中にヘテロ原子を含んでも良いシクロアルキル基の例としては、上記以外にテトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、ホモピペリジニル基及びモルホリニル基等が挙げられる。
[1]
上記一般式(1)、(2)、(3)、(4)においてAで表される基は−CH=CH−、−CH2−CH2−、−S−、−CH2−S−、−S−CH2−が好ましく、特に−CH=CH−が好ましい。
a、b、cおよびdはそれぞれ独立してCHが好ましい。
R1〜R4は水素原子が好ましい。
V−Wで表される基は好ましくはC=C、CH−CH、またはN−CHから選択され、特にC=Cが好ましい。
Zで表される基は好ましくはC、CHまたはNから選択され(ただしZがCのとき点線で表される結合は二重結合となり、ZがCHまたはNのとき点線で表される結合は単結合となる)、特に好ましくはCである。
nは好ましくは1または2を表し、特に好ましくは2である。
R5及びR6は水素原子が好ましく、またはR5及びR6は一緒になって=Oが好ましい。
Y1は好ましくは酸素原子を表す。
Bで表される基であるNR17a、−NR17a(CH2)vCHR21−のR17aとしては水素原子が好ましく、−NR17a(CH2)vCHR21−、−(CH2)v−CHR21−のR21としては水素原子、ヒドロキシメチル基が好ましい。Bとしては−(CH2)v−CHR21が特に好ましい。vは0から3が好ましいが特に2と3が好ましい。
またGで表される基は−(CO)−または共有結合が好ましい。
mは0〜6を表し、0から3が好ましい。
p及びqは好ましくはそれぞれ独立に1を表し、Y2は炭素原子及び硫黄原子のいずれもが好ましい。
R7及びR8として水素原子、低級アルキル、アリール、−(CO)R18a、−(CO)N R18aR19a、−(CO)OR20が好ましい。ここでR18aは低級アルキルが好ましいが特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、セカンダリー及びターシャリーブチル基が好ましい。R19aは水素原子、低級アルキル基が好ましく、またはR18aと一緒になってシクロアルキルを形成するものが好ましい。R20としては低級アルキル基が好ましく特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、セカンダリー及びターシャリーブチル基が好ましい。
またはR7及びR8として上記一般式(5)で表される基が好ましい。式中sは0〜2が好ましく、Eは好ましくはCHR23を表し(ここでR23は好ましくはHを表す)、Y3、Y4は好ましくはOを表す;またR24は好ましくはHを表し、R25は好ましくは−OR18a、−(CO)OR20を表す。
R9として−(CO)OR20が好ましい。
R10は好ましくはHを表し;
R11は好ましくはHを表し;
R12は好ましくは上記一般式(6)で表されるような置換基を表し;
(式中s1は好ましくは2または3を表し;Y3は好ましくはOを表し;
R26は好ましくはHを表し;R27は好ましくは−OR18a、−(CO)OR20を表す)またはR11及びR12は窒素原子と一緒になって上記一般式(7)で表されるような置換基を表すのが好ましい。(式中、Y3は好ましくはOを表し、R27は好ましくは−OR18a、−(CO)OR20を表す)
[2]
又、一般式(1)、(2)、(3)及び(4)中、
V−WがC=C、CH−CH、またはN−CHで表され;
ZはC、CHまたはNから選択され(ただしZがCのとき点線で表される結合は二重結合となり、ZがCHまたはNのとき点線で表される結合は単結合となる);
BがNR17a、CHR21、CH2CHR21で表され(ここでR17aはH、低級アルキルおよびアリールを表し、R21はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、−CH2SH、−CH2CH2SCH3、−CH2(CO)NH2、−CH2CH2(CO)NH2、−CH2COOH、−CH2CH2COOH、−(CH2)4NH2、−(CH2)3NHC(NH2)=NH、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、3−インドイルメチル、5−イミダゾイルメチルを表す);
R18aがH、低級アルキル、アリールで表され、R19aがH、低級アルキル、アリールで表され;またはR18aとR19aが一緒になってハロゲン、−CF3、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルで表され、R25及びR27がそれぞれH、低級アルキル、アリール、、−(CO)R18a、−(CS)R18a、−(CO)N R18aR19a、−(CS)N R18aR19a、−(CO)OR20または−(CS)OR20で表わされるジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルカン誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[3]
又、一般式(1)、(2)、(3)及び(4)中、
Aが−CH=CH−、−CH2−CH2−、−S−、−CH2−S−、−S−CH2−を表し;
a、b、cおよびdがそれぞれCHを表し;
R3及びR4がそれぞれHを表し;
R5及びR6がそれぞれHを表し;
またはR5及びR6が一緒になって=Oを表し;
nが1または2を表し、
Y1がOを表し;
BがNR17a、CHR21、CH2CHR21を表し(ここでR21はH、低級アルキル、アリール、−CH2OHを表す);
Gが−(CO)−または共有結合を表し;
mが0から6を表し;
p及びqがそれぞれ1を表し;
R7及びR8がそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、−(CO)R1 8a(ここでR18aはH、低級アルキル、アリールを表す)、−(CO)N R18aR19a、(ここでR19aはH、低級アルキル、アリールであり;またはR18aと一緒になってハロゲン、−CF3、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルを表す)、−(CO)OR20(ここでR20は炭素数1から12のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す)または下記一般式(8)で表される基であり;
(式中Y4及びY3はそれぞれOを表し;sは1または2を表し;
EはCHR23を表し(ここでR23はHを表す);
R24はHを表し;
R25は−(CO)OR20を表す);
R9が−(CO)OR20を表し;
R10がHを表し;
R11がHを表し;
R12が下記一般式(9)で表されるような置換基を表し;
(式中s1は2または3を表し;
Y3はOを表し;
R26はHを表し;
R27は−(CO)OR20を表す)
またはR11及びR12が窒素原子と一緒になって下記一般式(10)で表されるような置換基を表すジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルカン誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[4]
又、一般式(1)中、Aが−CH=CH−、−CH2−CH2−を表し;
a、b、cおよびdがそれぞれCHを表し;
R1及びR2がそれぞれHを表し;
R3及びR4がそれぞれHを表し;
V−WがC=Cを表し;
nが2を表し;
R5及びR6がそれぞれHを表し;
Y1がOを表すジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルカン誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[5]
又、一般式(1)、(2)、(3)及び(4)中、
V−WがC=C、CH−CH、またはN−CHで表され;
ZがC、CHまたはNから選択され(ただしZがCのとき点線で表される結合は二重結合となり、ZがCHまたはNのとき点線で表される結合は単結合となる);
Bが−(CH2)v−CHR21を表し(ここでvは2または3を表し、R21はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、−CH2SH、−CH2CH2SCH3、−CH2(CO)NH2、−CH2CH2(CO)NH2、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、3−インドイルメチル、5−イミダゾイルメチルを表す);
R18aがH、低級アルキル、アリールで表され、R19aがH、低級アルキル、アリールで表され;またはR18aとR19aが一緒になってハロゲン、−CF3、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルで表されるジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルカン誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[6]
又、一般式(1)中、
Aが−CH=CH−、−CH2−CH2−を表し;
a、b、cおよびdがそれぞれCHを表し;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6がそれぞれHを表し;
V−WがC=Cを表し;
mが0を、nは2を表し;
Y1が酸素原子を表し、Gが共有結合を表し、
R7及びR8がそれぞれ独立にH、低級アルキル、−(CO)R18a(ここでR18aはH、低級アルキル、アリールを表す)、−(CO)OR20(ここでR20は炭素数1から12のアルキル基、アリールを表す)で表されるジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルカン誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
本発明では、これらのうちのうち、Aが−CH=CH−、−CH2−CH2−を表し;
a、b、cおよびdがそれぞれCHを表し;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6がそれぞれHを表し;
V−WがC=Cを表し;
ZがCかつ点線で表される結合が二重結合を表し;
nが2を表し;
Y1がOを表すのが好ましい。
本発明では、一般式(1)〜(4)中、一般式(1)で表される化合物が好ましく、特に上記好ましい基を有する化合物がさらに好ましい。
[7]
本発明では、これらのうち、下記一般式(11)で示されるジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルカン誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩がさらに好ましい。
(式中、R28は炭素数1から12のアルキル基または炭素数3から12の環状アルキル基または環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基である。好ましくは分岐アルキル基であり、特に炭素数3〜8の分岐アルキル基が好ましい。)
[8]
本発明では、又下記一般式(1−A)で表されるジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルカン誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
(式中、Aは−CH=CH−、−CH2−CH2−、−S−を表し;
Bは−(CH2)v−CHR21−を表し(ここでvは0から3を表し、R21はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、−(CH2)w−COOR29、−(CH2)w−NR29R30(ここでR29、R30はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表し、wは0〜4を表す)を表す);
Gは−(CO)−または共有結合を表し;
mは0から6を表し;
R7及びR8はそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、−(CO)R18a(ここでR18aはH、低級アルキル、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す)、−(CO)OR20、(ここでR20は炭素数1から12のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す)。
[9][10]
本発明では、又下記式で示されるジアリールアルケン誘導体、ジアリールアルカン誘導体及びそれらの医薬的に許容しうる塩が好ましい。
特に、下記式で示される化合物、その類縁体又はそれらの医薬的に許容し得る塩が好ましい。
本発明のジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体(1)、(2)、(3)および(4)は次に示した方法を用いることにより製造する事ができる。
例えば、一般式(1)および(3)において、Y1が酵素原子であり、Bが−(CH2)v−CHR21であり、R5とR6が一緒になって酸素原子や硫黄原子を表していないジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体(1−1)および(3−1)、また一般式(2)において、Y1が酸素原子であり、R5とR6が一緒になって酸素原子や硫黄原子を表していないジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体(2−1)は次の様にして製造することができる。
アミン(13)または(16)とカルボン酸(14)または(15)とを例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮合し、目的とするジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体を得ることができる。このとき、3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)ピロリジンについては[Patent:FR1522934]にしたがって合成した。またR21がヒドロキシアルキル基である(1−1)、(1−3)はR21として対応するエステルを有する(14)または水酸基を保護した(14)を用いて縮合後エステルを水素化ホウ素リチウム等の還元剤で還元あるいは保護基を脱保護することにより得ることもできる。R21中にカルボキシル基を有する(1−1)、(1−3)はR21として対応するエステルを有する(14)を用いて縮合後エステルを例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することによっても得られる。またR21中に1級または2級アミノ基を有する(1−1)、(1−3)はたとえばtert−ブトキシカルボニル基等でアミノ基を保護した(14)を用いて縮合後酸等によって脱保護することによっても得られる。
また、一般式(1)および(3)において、Y1が酸素原子であり、BがNR17a、−NR17a(CH2)vCHR21−であり、R5とR6が一緒になって酸素原子や硫黄原子を表していないジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体(1−2)、(1−2’)、(3−2)および(3−2’)は例えば次の様にして製造することができる。
アミン(13)または(16)とアミン(17)または(17’)とを例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI)と反応させ目的とするジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体を得ることができる。またR21がヒドロキシアルキル基である(1−2’)、(3−2’)はR21として対応するエステルを有する(17’)または水酸基を保護した(17’)を用いて縮合後エステルを水素化ホウ素リチウム等の還元剤で還元あるいは保護基を脱保護することにより得ることもできる。
(1−3)および(3−3)において、次のようにt−ブトキシカルボニル基(Boc基)が存在している場合、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用いて(1−4)および(3−4)のようなアミンとすることができる。これに例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えば酸クロライドまたは酸無水物またはクロロ蟻酸エステルまたはカルバミン酸クロライドなどのアシル化剤を用いてアシル化し、(1−5)および(3−5)のようなジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体を得ることができる。
また、一般式(1)において、Y1が酸素原子であり、Bが−(CH2)v−CHR21−であり、V=WがN−Cであり、nが2であり、R5とR6が一緒になって酸素原子や硫黄原子を表していないジアリールアルカン誘導体(1−6)は例えば次の様にして製造することができる。ただし、XはI,Br,Clなどのハロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基を表す。
(18)のようなアニリン誘導体に対し、(19)のようなハロゲン化物またはスルホン酸エステルを例えば水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基存在下で反応させると、(20)のような3級アニリン誘導体を得ることができる。この(20)に対し、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケルなどの触媒を用いて脱ベンジル化を行い、(21)のような2級アミンを得ることができる。この2級アミン(21)に対し、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて(14)のようなカルボン酸と縮合し、目的とするジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体を得ることができる。またR21がヒドロキシアルキル基である(1−6)はR21に対応するエステルを有する(14)または水酸基を保護した(14)を用いて縮合後エステルを水素化ホウ素リチウム等の還元剤で還元あるいは保護基を脱保護することにより得ることもできる。
また(4)においてY1が酸素原子の場合、(22)のようなカルボン酸と(23)のようなアミンとを例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮合し、目的とするジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体(4−1)を得ることができる。
(22)のうち、Z=C、n=0の化合物(24)は例えば以下のように合成できる。
例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基存在下、ケトン(25)をジエチルホスホノ酢酸エチル(26)と縮合させ、目的化合物(24)を得ることができる。
本発明の一般式(1)、(2)、(3)および(4)で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであれば良く、例えばアンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、乳酸、フマル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。
本発明の化合物は、一般式(1)、(2)、(3)および(4)で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物も含んでいる。
また、不斉炭素を含む場合、光学異性体も考えられるが、本発明で示している化合物は、光学異性体も含まれる。ジアステレオマーが存在する化合物については、そのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。また、互変異性を考えられる化合物については、その互変異性も含まれる。また、幾何異性体も含まれる。
一般式(1)、(2)、(3)および(4)で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。例えば錠剤は、本発明の有効成分であるジアリールアルケン誘導体およびジアリールアルカン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合することによって得られる。
一般式(1)、(2)、(3)および(4)で示される化合物またはその塩を有効成分とするN型カルシウムチャンネル拮抗剤は疼痛(神経因性疼痛(例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後疼痛、三叉神経痛、complex regional pain syndrome等)、偏頭痛、内臓痛、癌性疼痛、術後痛、背部痛、HIV関連痛、関節炎痛、脊髄損傷若しくは糖尿病に伴う疼痛等)、脳梗塞、脳出血(クモ膜下出血を含む)などの発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びALSなどの進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、気管支喘息、不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患、気分障害及びエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療薬に利用できる。特に、上記拮抗剤は、疼痛の治療薬として有用である。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で1μg〜5g、非経口投与の場合で0.01μg〜1gを用いる。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
実施例1
t−ブチル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン3.00g(10.9mmol)、N−t−ブトキシカルボニルグリシン2.29g(13.2mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩3.14g(16.4mmol)、4−ジメチルアミノピリジン122mg(1.00mmol)をジクロロメタン50mlに溶解した。トリエチルアミン2.20g(3.04mmol)を加えて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 4:1〜2:1)で精製して表題化合物を得た。
収量 4.29g(10.2mmol) 収率 94%
MS(ESI,m/z)431(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.44(9H,s),2.15−2.35(4H,m),3.02(2H,m),3.42(1H,m),3.81−4.01(3H,m),5.51(1H,br s),6.92(2H,s),7.15−7.38(8H,m).
実施例2
2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩の合成:
t−ブチル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメート1.40g(3.25mmol)を1,4−ジオキサン20mlに溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液12mlを加えて一晩撹拌した。4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、溶媒を減圧留去し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル:ヘキサン 1:2の溶液10mlを足し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液2mlを加えた。生じた沈殿を濾別後、酢酸エチル:ヘキサン 1:2の溶液で洗浄し、風乾した。さらに減圧下乾燥し、表題化合物を得た。
収量 1.15g(3.06mmol) 収率 94%
MS(ESI,m/z)415(M+H+DMSO−d6)+
1H−NMR(CDCl3)(フリー体):2.12−2.36(4H,m),2.36(2H,s),2.76−3.12(2H,m),3.13−3.50(3H,m),3.88−4.00(1H,m),6.92(2H,s),7.12−7.38(8H,m).
実施例3
エチル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩375mg(1.00mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、トリエチルアミン303mg(3.00mmol)を加えた後にクロロ蟻酸エチルエステル130mg(1.20mmol)をジクロロメタン3mlに溶解したものをゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 98:2)で粗精製後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:2)で精製して表題化合物を得た。
収量 213mg(0.528mmol) 収率 53%
MS(ESI mz)403(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.24(3H,t),2.12−2.36(4H,m),2.97−3.10(2H,m),3.38−3.50(2H,m),3.86−4.02(3H,m),4.13(2H,q),5.65(1H,br s),6.92(2H,s),7.14−7.20(2H,m),7.23−7.38(6H,m).
実施例4
t−ブチル (1S)−1−{[4−(5H−ジベンゾ[a,d]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}−3−メチルブチルカルバメートの合成:
4−(5H−ジベンゾ[a,d]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン100mg(0.366mmol)、N−t−ブトキシカルボニル−(L)−ロイシン109mg(0.439mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩105mg(0.549mmol)、4−ジメチルアミノピリジン5mg(0.04mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、トリエチルアミン74mg(0.73mmol)を加えて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 84:16〜75:25)で精製して表題化合物を得た。
収量 29.5mg(0.065mmol) 収率 17%
MS(ESI,m/z)487(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):0.84−0.99(6H,m),1.23−1.31(2H,m),1.41(9H,d),1.70(1H,m),2.10−2.40(4H,m),2.90−3.20(2H,m),3.61(1H,m),3.94(1H,m),4.62(1H,m),5.28(1H,d),6.92(2H,d),7.14−7.38(8H,m).
実施例5
(1R)−N−{2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミドの合成:
2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩200mg(0.542mmol)をジクロロメタン1.5mlに溶解し、トリエチルアミン137mg(1.36mmol)を加えた後に(S)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライド86.1mg(0.650mmol)をジクロロメタン0.5mlに溶解したものをゆっくりと加えた。1時間撹拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 98:2)で粗精製後、シリカゲルクロマトグラフィー(ChromatorexTM NH,Fuji Silysia Chemical LTD.、ヘキサン:酢酸エチル 92:8〜1:4)で精製して表題化合物を得た。
収量 154mg(0.362mmol) 収率 67%
MS(ESI,m/z)427(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):0.73(1H,m),1.04−1.19(7H,m),1.36(1H,m),2.12−2.36(4H,m),2.96−3.12(2H,m),3.40−3.52(1H,m),3.80−4.16(3H,m),6.65(1H,bs),6.92(2H,s),7.13−7.20(2H,m),7.21−7.40(6H,m).
実施例6
(1R)−N−{2−[4−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミドの合成:
(1R)−N−{2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド72.8mg(0.171mmol)にエタノール10ml中パラジウム炭素(10%w/v)72.8mgを加え、水素ガス雰囲気中4.0MPaで一晩撹拌した。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 67.1mg(0.157mmol) 収率 92%
MS(ESI,m/z)429(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):0.75(1H,dd),1.05−1.41(7H,m),1.37(1H,dd),2.30−2.51(4H,m),2.35−2.82(2H,m),3.09−3.24(2H,m),3.31−3.46(2H,m),3.48−3.60(1H,m),4.00−4.19(3H,m),6.68(1H,br s),7.00−7.04(2H,m),7.04−7.18(6H,m).
実施例8
N−{2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩100mg(0.271mmol)をジクロロメタン1mlに溶解し、トリエチルアミン82.3mg(0.813mmol)を加えた。ピバリン酸クロライド39.2mg(0.325mmol)をジクロロメタン0.5mlに溶解したものをゆっくりと加えた。30分間撹拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 9:1〜3:1)で精製して表題化合物を得た。
収量 62.9mg(0.152mmol) 収率 56%
MS(ESI,m/z)415(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.21(9H,s),2.14−2.35(4H,m),2.98−3.12(2H,m),3.40−3.53(1H,m),3.88−4.09(3H,m),6.83(1H,br s),6.92(2H,s),7.12−7.22(2H,m),7.22−7.40(6H,m).
実施例9
N−(t−ブチル)−4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタンアミドの合成:
4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタン酸100mg(0.268mmol)、t−ブチルアミン23.5mg(0.321mmol)、4−ジメチルアミノピリジン3mg(0.03mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩77.1mg(0.402mmol)をジクロロメタン1mlに溶解しトリエチルアミン35.2mg(0.348mmol)を加えて一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 2:1〜4:6)で精製し、表題化合物を得た。
収量 33.3mg(0.078mmol) 収率 29%
MS(ESI,m/z)429(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.32(9H,s),2.08−2.36(4H,m),2.41(2H,t),2.50−2.71(2H,m),2.24−2.96(2H,m),3.58(1H,m),3.93(1H,m),5.77(1H,br s),6.92(2H,s),7.14−7.38(8H,m).
実施例10
N−{2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}−2−メチル−1−プロパンアミン塩酸塩の合成:
t−ブチル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル(イソブチル)カルバメート128.5mg(0.264mmol)を1,4−ジオキサン1mlに溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液0.5mlを加えて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 89:11〜65:35)で精製した。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテル2mlに溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液を加えて生じた沈殿を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて表題化合物を得た。
収量 102.6mg(0.242mmol) 収率 92%
MS(ESI,m/z)387(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.08(6H,d),2.10−2.40(5h,m),2.70−3.10(4H,m),3.41(1H,br s),3.69−4.10(3H,m),6.92(2H,s),7.10−7.21(2H,m),7.23−7.39(6H,m),9.03(1H,br s),9.68(1H,br s).
実施例11
N−{3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−3−オキソプロピル}−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
工程1
N−(2,2−ジメチルプロパノイル)−β−アラニンの合成:
3−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩558mg(4.03mmol)を1規定水酸化ナトリウム水溶液20mlに溶解させ、すぐにピバリン酸クロライド362mg(3.00mmol)を加えて4時間撹拌した。2規定塩酸水溶液15mlを加え、酢酸エチルで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 173mg(0.929mmol) 収率 23%
1H−NMR(CDCl3):1.18(9H,s),2.60(2H,t),3.51(2H,q),6.34(1H,br s).
工程2
N−{3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−3−オキソプロピル}−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン275mg(1.01mmol)、N−(2,2−ジメチルプロパノイル)−β−アラニン90.0mg(0.480mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩193mg(1.01mmol)、4−ジメチルアミノピリジン6mg(0.05mmol)をジクロロメタン3mlに溶解した。トリエチルアミン152mg(1.50mmol)を加えて3時間撹拌する。シリカゲルクロマトグラフィー(ChromatorexTM NH,Fuji Silysia Chemical LTD.、ヘキサン:酢酸エチル 89:11〜7:3)で粗精製し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 2:3〜1:4)で精製して表題化合物を得た。
収量 147mg(0.343mmol) 収率 72%
MS(ESI,m/z)429(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.16(9H,s),2.11−2.36(4H,m),2.48(2H,q),2.94−3.12(2H,m),3.52(3H,q),3.84−4.00(1H,m),6.62(1H,t),6.92(2H,s),7.13−7.20(2H,m),7.22−7.38(6H,m).
実施例12
N−{2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}−3,3−ジメチルブタンアミドの合成:
2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩80.0mg(0.217mmol)をジクロロメタン1mlに溶解し、トリエチルアミン75.9mg(0.750mmol)を加えた。3,3−ジメチルブタン酸クロライド35.1mg(0.260mmol)をジクロロメタン0.5mlに溶解したものをゆっくりと加えた。30分間撹拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 93:7〜3:1)で精製して表題化合物を得た。
収量 80.1mg(0.187mmol) 収率 86%
MS(ESI,m/z)429(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.03(9H,s),2.12(2H,s),2.15−2.39(4H,m),2.96−3.11(2H,m),3.40−3.54(1H,m),3.88−4.13(3H,m),6.49(1H,br s),6.92(2H,s),7.14−7.21(2H,m),7.21−7.41(6H,m).
実施例13
イソプロピル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩80.0mg(0.217mmol)をジクロロメタン1mlに溶解し、トリエチルアミン75.9mg(0.750mmol)を加えた。クロロ蟻酸イソプロピルエステル31.9mg(0.260mmol)をジクロロメタン0.5mlに溶解したものをゆっくりと加えた。30分間撹拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 93:7〜3:1)で精製して表題化合物を得た。
収量 38.6mg(0.093mmol) 収率 43%
MS(ESI,m/z)417(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.23(6H,d),2.12−2.48(4H,m),2.92−3.11(2H,m),3.36−3.53(1H,m),3.83−4.09(3H,m),4.90(1H,m),5.59(1H,br s),6.92(2H,s),7.14−7.20(2H,m),7.23−7.38(6H,m).
実施例14
N−{3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−3−オキソプロピル}−2,2−ジメチル−1−プロパンアミン塩酸塩の合成:
t−ブチル 3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−3−オキソプロピル(ネオペンチル)カルバメート184.1mg(0.357mmol)に4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液5mlを加え、1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテル5mlを加えて4規定塩酸/酢酸エチル溶液1mlを入れ、生じた沈殿を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて表題化合物を得た。
収量 149mg(0.357mmol) 収率 100%
MS(ESI,m/z)415(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.24(9H,s),2.14−2.43(4H,m),2.52(2H,s),2.62−3.37(6H,m),3.52(1H,m),3.95(1H,m),6.92(2H,s),7.12−7.24(2H,m),7.26−7.40(6H,m),9.05(1H,br s),9.55(1H,br s).
実施例15
N−((1S)−1−{[4−(5H−ジベンゾ[a,d]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}−3−メチルブチル)−1−アゼパンカルボキシアミド合成:
4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン100mg(0.366mmol)、N−t−アゼパンカルボキシアミド−(L)−ロイシン124mg(0.439mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩105g(0.549mmol)、4−ジメチルアミノピリジン5mg(0.04mmol)をジクロロメタン2mlに溶解した。トリエチルアミン74mg(0.73mmol)を加えて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 4:1〜65:35)で粗精製後、再度シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 3:1)で精製して表題化合物を得た。
収量 98.9mg(0.194mmol) 収率 53%
MS(ESI,m/z)512(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):0.54−1.02(6H,m),1.23−1.82(11H,m),2.10−2.25(4H,m),3.00(1H,m),3.16(1H,m),3.39(4H,m),3.65(1H,m),3.3(1H,m),4.90(1H,m),5.21(1H,m),6.92(2H,s),7.15−7.39(8H,m).
実施例16
t−ブチル 2−[4−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
t−ブチル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメート400mg(0.930mmol)にエタノール5ml中パラジウム炭素(10%w/v)400mgを加え、水素ガス雰囲気中3.9MPaで一晩撹拌した。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 397g(0.918mmol) 収率 99%
MS(ESI,m/z)433(H+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.46(9H,s),2.29−2.50(4H,m),2.77−2.92(2H,m),3.08−3.21(2H,m),3.31−3.45(2H,m),3.45−3.56(1H,m),3.87−4.10(3H,m),5.56(1H,br s),7.00−7.07(2H,m),7.09−7.20(6H,m).
実施例17
t−ブチル 2−オキソ−2−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]エチルカルバメートの合成:
4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジン500mg(1.79mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩515mg(2.69mmol)をジクロロメタン5mlに懸濁させ、N−t−ブトキシカルボニルグリシン415mg(2.15mmol)、トリエチルアミン362mg(3.58mmol)、4−ジメチルアミノピリジン22mg(0.18mmol)を加えた。一晩撹拌の後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 98:2)で粗精製後、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 15:1)で精製して表題化合物を得た。
収量 43.1mg(0.100mmol) 収率 5.6%
MS(ESI,m/z)437(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.45(9H,s),2.50−2.64(2H,m),2.68−2.81(2H,m),2.92−3.14(2H,m),3.52−3.62(1H,m),3.85−4.10(2H,m),4.13−4.24(1H,m),5.53(1H,br s),7.16−7.32(6H,m),7.48−7.54(2H,d).
実施例18
エチル 2−[4−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
エチル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメート105mg(0.261mmol)にエタノール3ml中パラジウム炭素(10%w/v)100mgを加え、水素ガス雰囲気中3.6MPaで一晩撹拌した。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 101.8mg(0.252mmol) 収率 97%
MS(ESI,m/z)405(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.26(3H,t),2.30−2.52(4H,m),2.75−2.92(2H,m),3.08−3.23(2H,m),3.30−3.45(2H,m),3.45−3.58(1H,m),3.90−4.20(5h,m),5.68(1H,br s),6.98−7.07(2H,m),7.07−7.21(6H,m).
実施例19
エチル 2−オキソ−2−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]エチルカルバメートの合成:
工程1
2−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩の合成:
t−ブチル 2−オキソ−2−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]エチルカルバメート135mg(0.297mmol)をジオキサン2mlに溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液2mlを加えて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで2回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。ジクロロメタン2mlを足し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液2mlを加える。生じた沈殿を濾別後、ジクロロメタンで洗浄し、風乾した。さらに減圧下乾燥し、表題化合物を得た。
収量 72.4mg(0.195mmol) 収率 66%
1H−NMR(DMSO−d6):2.40−2.54(2H,m),2.57−2.80(2H,m),3.20(2H,m),3.34−3.75(1H,m),3.80−3.96(3H,m),7.22−7.48(6H,m),7.57(2H,d),8.16(3H,br s).
工程2
エチル 2−オキソ−2−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]エチルカルバメートの合成:
2−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩50mg(0.134mmol)をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン41mg(0.405mmol)を加えた後クロロ蟻酸エチルエステル17.5mg(0.161mmol)をジクロロメタン0.5mlに溶解したものを加えた。15分撹拌の後、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 85:100)で精製し、表題化合物を得た。収量 36.7mg(0.0897mmol) 収率 67%
MS(ESI,m/z)409(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.26(3H,t),2.48−2.64(2H,m),2.68−2.82(2H,m),2.92−3.16(2H,m),3.51−3.64(1H,m),3.90−4.24(5h,m),5.67(1H, br s),7.22−7.33(6H,m),7.51(2H,d).
実施例20
t−ブチル 3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−3−オキソプロピルカルバメートの合成:
4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン50mg(0.183mmol)をジクロロメタン1mlに溶解し、N−t−ブトキシカルボニル−3−アミノプロピオン酸41.5mg(0.219mmol)、4−ジメチルアミノピリジン2mg(0.018mmol)、トリエチルアミン37mg(0.366mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩52.6mg(0.274mmol)を加えて一晩撹拌した。薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 2:3)で精製し、表題化合物を得た。
収量 72.3mg(0.163mmol) 収率 89%
MS(ESI,m/z)445(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1,49(3H,s),2.12−2.36(4H,m),3.86−3.36(4H,m),3.52−3.28(1H,m),3.85−4.08(1H,m),4.40−4.58(1H,d),4.69−4.83(1H,d),5.16(1H,br s),6.92(2H,s),7.13−7.22(2H,m),7.22−7.39(6H,m).
実施例21
t−ブチル (4S)−4−{[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシレートの合成:
N−t−ブトキシカルボニル−3−アミノプロピオン酸のかわりに3−(t−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−4−カルボン酸を用いて実施例20と同様に反応、精製を行った。
収量 70.8mg(0.145mmol) 収率 79%
MS(ESI,m/z)489(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.29−1.52(9H,m),2.10−2.50(4H,m),2.70−3.45(4H,m),3.51−3.76(1H,m),3.82−4.07(1H,m),4.47(1H,d),4.75(1H,d),4.82−5.23(1H,m),6.92(2H,s),7.17(2H,d),7.20−7.40(6H,m).
実施例22
t−ブチル (2R)−2−{[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−ピロリジンカルボキシレートの合成:
4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン100mg(0.366mmol)、N−t−ブトキシカルボニル−(L)−プロリン94.0mg(0.439mmol)、4−ジメチルアミノピリジン4mg(0.036mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩105.2mg(0.548mmol)をジクロロメタン1mlに溶解しトリエチルアミン74mg(0.731mmol)を加えて3時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)で精製し、表題化合物を得た。
収量 155.8mg(0.331mmol) 収率 91%
MS(ESI,m/z)471(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.26−1.52(9H,m),1.60−2.53(8H,m),2.80−3.26(2H,m),3.28−3.71(3H,m),3.77−4.10(1H,m),4.46−4.72(1H,m),6.92(2H,s),7.11−7.40(8H,m).
実施例23
t−ブチル 2−[3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピロリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピロリジン94.0mg(0.36mmol)、N−t−ブトキシカルボニルグリシン83.7mg(0.44mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩103.8mg(0.54mmol)、4−ジメチルアミノピリジン4.4mg(0.04mmol)をジクロロメタン1mlに溶解した。トリエチルアミン72.8mg(0.72mmol)を加えて一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 88:12〜5:1)で精製して表題化合物を得た。
収量 97.9g(0.217mmol) 収率 72%
MS(ESI,m/z)419(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.43(9H,s),2.48−2.67(1H,m),2.70−3.00(3H,m),3.20−3.39(3H,m),3.58−4.00(4H,m),4.30(1H,t),5.45(1H,br s),7.00−7.24(8H,m).
実施例24
t−ブチル 2−(4−ジベンゾ[b,e]チエピン−11(6H)−イリデン−1−ピペリジニル)−2−オキソエチルカルバメートの合成:
4−ジベンゾ[b,e]チエピン−11(6H)−イリデン−1−ピペリジン88.0mg(0.30mmol)、N−t−ブトキシカルボニルグリシン69.6mg(0.36mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩86.3g(0.45mmol)、4−ジメチルアミノピリジン3.7mg(0.03mmol)をジクロロメタン1mlに溶解した。トリエチルアミン60.7mg(0.60mmol)を加えて一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 88:12〜5:1)で精製して表題化合物を得た。
収量 115.8g(0.257mmol) 収率 86%
MS(ESI,m/z)451(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.45(9H,s),2.09−2.20(2H,m),2.38−2.61(2H,m),3.10−3.52(4H,m),3.34−4.08(3H,m),4.86(1H,d),5.52(1H,br s),6.96−7.16(5h,m),7.20−7.35(3H,m).
実施例25
2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルホルムアミドの合成:
2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩150mg(0.406mmol)、2,2−ジメチル−1−ヨードプロパン80.5mg(0.406mmol)、炭酸カリウム84.3mg(0.610mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、120℃で一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 9:1〜2:3)で精製して表題化合物を得た。
収量 18.8mg(0.052mmol) 収率 13%
MS(ESI,m/z)359(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):2.14−2.38(4H,m),2.96−3.12(2H,m),3.40−3.52(1H,m),3.88−4.18(3H,m),6.76(1H,br s),6.93(2H,s),7.10−7.42(8H,m),8.25(1H,s).
実施例26
t−ブチル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル(イソブチル)カルバメートの合成:
工程1
N−(t−ブトキシカルボニル)−N−イソブチルグリシンの合成:
イソブチルアミン366mg(5.01mmol)、トリエチルアミン1.52g(15.0mmol)を水10ml中に溶解し、ブロモ酢酸695mg(5.00mmol)を加えて1時間撹拌した。さらに、ジ(t−ブチル)ジカーボネート1.63g(7.50mmol)の1,4−ジオキサン5ml溶液を加え、さらに1時間撹拌した。1規定水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、ジクロロメタンで2回抽出する。さらに、水層に1規定塩酸水溶液11mlを加え、ジクロロメタンで3回抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 829.1mg(3.58mmol) 収率 72%
1H−NMR(CDCl3):0.89(6H,d),1.45(9H,d),1.83(1H,m),3.09(2H,t),3.93(2H,d).
工程2
t−ブチル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル(イソブチル)カルバメートの合成:
N−(t−ブトキシカルボニル)−N−イソブチルグリシン178mg(0.768mmol)、4−(5H−ジベンゾ[a,d]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン150mg(0.549mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩210mg(1.10mmol)、4−ジメチルアミノピリジン6mg(0.05mmol)をジクロロメタン2mlに溶解した。トリエチルアミン139mg(1.37mmol)を加えて1時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 95:5〜4:1)で精製して表題化合物を得た。
収量 222.1mg(0.456mmol) 収率 83%
MS(ESI,m/z)487(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):0.87(6H,d),1.44(9H,d),1.85(1H,m),2.10−2.48(4H,m),3.42−3.40(4H,m),3.49(1H,br s),3.72−4.34(3H,m),6.92(2H,s),7.12−7.38(8H,m).
実施例27
t−ブチル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル(メチル)カルバメートの合成:
N−(t−ブトキシカルボニル)−N−メチルグリシン83.1mg(0.439mmol)、4−(5H−ジベンゾ[a,d]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン100mg(0.366mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩105mg(0.549mmol)、4−ジメチルアミノピリジン5mg(0.04mmol)をジクロロメタン1.5mlに溶解した。トリエチルアミン74.0mg(0.732mmol)を加えて1時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 89:11〜65:35)で精製して表題化合物を得た。
収量 102mg(0.229mmol) 収率 63%
MS(ESI,m/z)445(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.45(9H,d),2.12−2.37(4H,m),2.91(3H,s),2.95−3.12(2H,m),3.49(1H,br s),3.82−4.18(3H,m),6.93(2H,s),7.14−7.36(8H,m).
実施例28
N−(t−ブチル)−N’−{2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}ウレアの合成:
1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール89.2mg(0.55mmol)、トリエチルアミン25.3mg(0.25mmol)をテトラヒドロフラン2.5mlに溶解させ、t−ブチルアミン36.6mg(0.50mmol)をテトラヒドロフラン1mlに溶かしたものをアルゴン気流下0℃でゆっくりと加えた。1時間撹拌の後、2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩110.7mg(0.30mmol)およびトリエチルアミン30.3mg(0.30mmol)をテトラヒドロフラン1mlに溶解させたものをゆっくりと加えた。2時間撹拌後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 85:15〜3:2)で精製して表題化合物を得た。
収量 70.7mg(0.165mmol) 収率 66%
MS(ESI,m/z)430(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.31(9H,s),2.10−2.35(4H,m),2.03−3.10(2H,m),3.40−3.52(1H,m),3.84−4.10(3H,m),4.56(1H,br s),5.30(1H,s),6.92(2H,s),7.14−7.24(2H,m),7.27−7.7.27(6H,m).
実施例29
t−ブチル 2−({2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−2−オキソエチルカルバメートの合成:
2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩35.0mg(0.095mmol)、N−t−ブトキシカルボニルグリシン19.7mg(0.114mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩27.2mg(0.142mmol)、4−ジメチルアミノピリジン1mg(0.01mmol)をジクロロメタン1mlに溶解した。トリエチルアミン19.2mg(0.190mmol)を加えて1時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 7:3〜3:7)で精製して表題化合物を得た。
収量 31.8mg(0.065mmol) 収率 69%
MS(ESI,m/z)488(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.45(9H,s),2.12−2.38(4H,m),2.94−3.11(2H,m),3.38−3.52(2H,m),3.85(2H,d),3.91−4.10(3H,m),5.06(1H,br s),6.92(2H,s),7.00(1H,br s),7.13−7.22(2H,m),7.22−7.39(6H,m).
実施例30
t−ブチル 3−({2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソプロピルカルバメートの合成:
2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩35.0mg(0.095mmol)、N−t−ブトキシカルボニルアラニン21.5mg(0.114mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩27.2mg(0.142mmol)、4−ジメチルアミノピリジン1mg(0.01mmol)をジクロロメタン1mlに溶解する。トリエチルアミン19.2mg(0.190mmol)を加えて1時間撹拌する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 7:3〜3:7)で精製して表題化合物を得た。
収量 32.5mg(0.065mmol) 収率 68%
MS(ESI,m/z)502(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.42(9H,s),2.12−2.38(4H,m),2.45(2H,t),3.04(2H,m),3.32−3.51(3H,m),3.87−4.10(3H,m),5.14(1H,br s),6.59(1H,br s),6.92(2H,s),7.13−7.40(8H,m).
実施例31
t−ブチル 3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−3−オキソプロピル(ネオペンチル)カルバメートの合成:
2,2−ジメチルプロピルアミン872mg(10.0mmol)をエタノール10mlに溶解し、ナトリウムエトキシド34.0mg(0.50mmol)、エチルアクリル酸1.00g(10.0mmol)を加えて一晩撹拌した。水を1ml加えて有機溶媒を減圧下留去し、ジ(t−ブチル)ジカーボネート2.62g(12.0mmol)と1規定水酸化ナトリウム水溶液25mlを加えて3時間30分間撹拌した。ジクロロメタンで2回抽出した後、水層を1規定塩酸水溶液で中和し、ジクロロメタンで3回抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。これをジクロロメタン2mlに溶解し、4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン145mg(0.531mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩122mg(0.637mmol)、4−ジメチルアミノピリジン6mg(0.05mmol)を加えた。さらにトリエチルアミン107.5mg(1.06mmol)を加えて2時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 89:11〜4:1)で精製して表題化合物を得た。
収量 233mg(0.452mmol) 収率 85%
MS(ESI,m/z)515(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):0.91(9H,s),1.43(9H,s),2.10−2.40(4H,m),2.48−2.71(2H,m),2.94−3.21(4H,m),3,49(2H,t),3.62(1H,m),3.85−3.98(1H,m),6.92(2H,s),7.14−7.23(2H,m),7.23−7.38(6H,m).
実施例32
t−ブチル 2−[4−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
5−(4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン60.0mg(0.216mmol)、N−t−ブトキシカルボニルグリシン50.0mg(0.258mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩62.1mg(0.324mmol)、4−ジメチルアミノピリジン3mg(0.03mmol)をジクロロメタン1mlに溶解した。トリエチルアミン43.7mg(0.432mmol)を加えて1時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 89:11〜65:35)で精製して表題化合物を得た。
収量 81.1mg(0.186mmol) 86%
MS(ESI,m/z)436(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.43(9H,s),1.60−1.77(2H,m),1.98−2.10(2H,m),2.77(2H,br s),3.15(1H,m),3.28(1H,m),3.38−3.60(3H,m),3.80−4.02(3H,m),4.20(1H,m),5.50(1H,br s),6.93−7.00(2H,m),7.05−7.15(6H,m).
実施例33
t−ブチル (1S)−1−{[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}−3−メチルブチル(メチル)カルバメートの合成:
ジクロロメタン10ml中t−ブトキシカルボニル−N−メチル−L−ロイシン389mg(1.59mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩311mg(1.62mmol)、4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン416mg(1.52mmol)、トリエチルアミン0.22ml(1.59mmol)を室温で1晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 3:1)で精製し表題化合物を得た。
収量 368mg(0.74mmol) 収率 48%
MS(ESI,m/z)501(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):0.86−0.98(6H,dd),1.34−1.65(10H,m),2.03−2.38(4H,m),2.64−2.84(3H,m),2.88−4.18(6H,m),4.78−5.12(1H,m),6.90−6.94(2H,m),7.11−7.38(8H,m).
実施例34
N−((1S)−1−{[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}−3−メチルブチル)−N−メチルアミン 塩酸塩の合成:
t−ブチル (1S)−1−{[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}−3−メチルブチル(メチル)カルバメート344mg(0.69mmol)を1,4−ジオキサン2mlに溶解し4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液4mlを加えた。室温で5時間撹拌後減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 301mg(0.69mmol) 収率 100%
MS(ESI,m/z)401(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):0.86−1.04(6H,m),1.66−2.01(5H,m),2.16−2.56(4H,m),2.72(3H,d),2.94−3.26(2H,m),3.54−3.72(1H,m),3.94−4.08(1H,m),4.24−4.35(1H,m),6.89−6.93(2H,m),7.14−7.20(2H,m),7.22−7.38(6H,m).
実施例35
t−ブチル 2−[[3−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イル)プロピル](メチル)アミノ]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
ジクロロメタン5ml中t−ブトキシカルボニルグリシン129mg(0.74mmol)に氷浴下1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩134mg(0.70mmol)、プロトリプチリン塩酸塩176mg(0.59mmol)、トリエチルアミン0.176ml(1.26mmol)を加え室温で1晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 3:1)で精製し表題化合物を得た。
収量 228mg(0.54mmol) 収率 92%
MS(ESI,m/z)421(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.13−1.30(2H,m),1.44(9H,s),1.64−1.76(2H,m),2.73(3H,d),3.27−3.42(1H,m),4.36(1H,s),5.31(1H,s),5.98(1H,s),6.49(2H,s),7.29−7.50(8H,m).
実施例36
t−ブチル 2−[[3−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)プロピル](メチル)アミノ]−2−オキソエチルカルバメートの合成
工程1
3−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−N−メチル−1−プロパンアミンの合成:
クロロホルム20ml中シクロベンザプリン塩酸塩2.467g(7.91mmol)に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加え室温で10分間撹拌した。クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣にトルエン15mlを加え80℃に加熱しクロロギ酸エチル4.0ml(41.8mmol)加え80℃で1晩撹拌した。さらにクロロギ酸エチル4.0ml(41.8mmol)加え2日間加熱撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)で精製した。これに1−ブタノール11.4ml、粉状の水酸化カリウム1.97g(35.1mmol)を加え120℃で4時間加熱撹拌した。室温で反応液を水に注ぎクロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 1.725g(6.60mmol) 収率 83%
MS(ESI,m/z)262(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):2.26−2.35(2H,m),2.30(3H,s),2.53−2.66(2H,m),5.53(1H,t),6.86(2H,d),7.21−7.37(8H,m).
工程2
t−ブチル 2−[[3−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)プロピル](メチル)アミノ]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
ジクロロメタン5ml中t−ブトキシカルボニルグリシン105mg(0.60mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩111mg(0.58mmol)、3−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−N−メチル−1−プロパンアミン133mg(0.51mmol)、トリエチルアミン0.08ml(0.57mmol)を室温で1晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 2:1)で精製し表題化合物を得た。
収量 130mg(0.31mmol) 収率 61%
MS(ESI,m/z)419(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.45(9H,d),2.23−2.52(2H,m),2.68(3H,d),3.10−3.58(2H,m),3.72−3.88(2H,m),5.40−5.53(2H,m),6.84−6.88(2H,m),7.15−7.40(8H,m).
実施例37
t−ブチル (1S)−1−{[[3−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)プロピル](メチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル(メチル)カルバメートの合成:
ジクロロメタン10ml中t−ブトキシカルボニル−N−メチル−L−ロイシン280mg(1.14mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩204mg(1.06mmol)、3−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−N−メチル−1−プロパンアミン271mg(1.04mmol)、トリエチルアミン0.15ml(1.08mmol)を室温で1晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 82:18)で精製し表題化合物を得た。
収量 178mg(0.37mmol) 収率 35%
MS(ESI,m/z)489(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):0.63−0.96(6H,m),1.24−1.62(11H,m),2.22−2.91(9H,m),3.10−3.70(2H,m),4.66−5.08(1H,m),5.41−5.58(1H,m),6.79−6.91(2H,m),7.16−7.38(8H,m).
実施例38
(2S)−N−[3−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)プロピル]−N,4−ジメチル−2−(メチルアミノ)ペンタンアミド 塩酸塩の合成:
t−ブチル (1S)−1−{[[3−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)プロピル](メチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブチル(メチル)カルバメート169mg(0.35mmol)にジクロロメタン5ml、トリフルオロ酢酸2.5mlを加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にして酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン5mlに溶解し4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液を加えた。減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 145mg(0.34mmol) 収率 99%
MS(ESI,m/z)389(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):0.74−0.94(6H,m),1.40−1.75(2H,m),2.06−2.83(9H,m),3.08−3.60(2H,m),3.75−4.11(1H,m),5.40−5.51(1H,m),6.77−6.92(2H,m),7.16−7.41(8H,m).
実施例39
t−ブチル 2−[[3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)プロピル](メチル)アミノ]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
ジクロロメタン10ml中t−ブトキシカルボニルグリシン251mg(1.44mmol)に氷浴下1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩281mg(1.47mmol)、ノルトリプチリン塩酸塩281mg(1.47mmol)、トリエチルアミン0.40ml(2.87mmol)を加え室温で1晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 4:1)で精製し表題化合物を得た。
収量 203mg(0.48mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z)421(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.44(9H,s),1.64−1.76(2H,m),2.30−2.48(2H,m),2.77(3H,d),2.85−3.56(6H,m),3.83−3.95(2H,m),5.43−5.75(1H,brd),5.79(1H,dt),7.00−7.28(8H,m).
実施例40
t−ブチル 2−[(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデンアセチル)アミノ]エチルカルバメートの合成:
工程1
5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン酢酸の合成:
ジメチルスルホキシド55ml中ジエチルホスホノ酢酸エチル4.99g(22.3mmol)に水素化ナトリウム(60%油性)890mg(22.3mmol)を加え室温で1晩撹拌した。5H−ジベンゾ[a,d]−5−シクロヘプテンノン4.58g(22.2mmol)を加え室温で1時間15分撹拌後100℃で2日間加熱撹拌した。ジメチルスルホキシドを減圧下で留去、残渣にエタノール20ml、6規定水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え100℃で3日間加熱撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後1規定塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)で精製し表題化合物を得た。
収量 1.552g(6.25mmol) 収率 28%
MS(ESI,m/z)247(M−H)−
1H−NMR(CDCl3):5.90(1H,s),6.94(2H,q),7.30−7.46(8H,m).
工程2
t−ブチル 2−[(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデンアセチル)アミノ]エチルカルバメートの合成:
ジクロロメタン5ml中5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン酢酸173mg(0.70mmol)、N−(2−アミノエチル)カルバミン酸t−ブチル124mg(0.77mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩143mg(0.75mmol)、トリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)を加え室温で1晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 7:3)で精製し表題化合物を得た。
収量 185mg(0.47mmol) 収率 68%
MS(ESI,m/z)391(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.44(9H,s),2.78−3.08(3H,m),3.27−3.42(1H,m),4.36(1H,s),5.31(1H,s),5.98(1H,s),6.49(2H,s),7.29−7.50(8H,m).
実施例41
t−ブチル 3−[(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデンアセチル)アミノ]プロピルカルバメートの合成:
ジクロロメタン5ml中5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン酢酸173mg(0.70mmol)、N―(3−アミノプロピル)カルバミン酸t−ブチル130mg(0.75mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩149mg(0.78mmol)、トリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)を加え室温で1晩撹拌した。反応液を0.5規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 7:3)で精製し表題化合物を得た。
収量 232mg(0.57mmol) 収率 82%
MS(ESI,m/z)403(M−H)−
1H−NMR(CDCl3):1.24−1.37(2H,m),1.42(9H,s),2.82(2H,q),2.90−3.04(1H,m),3.15−3.30(1H,m),4.77(1H,s),5.48(1H,s),5.98(1H,s),6.93(2H,d),7.29−7.50(8H,m).
実施例42
t−ブチル 4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデンアセチル)−1−ピペラジンカルボキシレートの合成:ジクロロメタン5ml中5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン酢酸172mg(0.69mmol)、t−ブチル 1−ピペラジンカルボキシレート144mg(0.78mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩148mg(0.77mmol)、トリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)を加え室温で1晩撹拌した。反応液を0.5規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 2:1)で精製し表題化合物を得た。
収量 273mg(0.66mmol) 収率 95%
MS(ESI,m/z)417(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.42(9H,s),2.01−2.12(1H,m),2.71−2.84(1H,m),2.96−3.10(2H,m),3.11−3.26(2H,m),3.35−3.49(1H,m),3.55−3.69(1H,m),5.94(1H,s),6.83−6.96(2H,m),7.28−7.57(8H,m).
実施例43
1−エチル−1−メチルプロピル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成
工程1
{[(1−エチル−1−メチルプロポキシ)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの合成:
イソシアナート酢酸エチル0.500ml(4.01mmol)をジクロロメタンに溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液0.05mlを加え室温で5分撹拌した。反応液に3−メチル−3−ペンタノール0.547ml(4.41mmol)を加え、一晩撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下濃縮して表題化合物を得た。
収量 622mg(2.69mmol) 収率 67%
1H−NMR(CDCl3):0.85(6H,t),1.26(3H,t),1.35(3H,s),1.66−1.91(4H,m),3.87(2H,d),4.19(2H,q),5.04(1H,br s).
工程2
{[(1−エチル−1−メチルプロポキシ)カルボニル]アミノ}酢酸の合成:
{[(1−エチル−1−メチルプロポキシ)カルボニル]アミノ}酢酸エチル300mg(1.30mmol)をメタノール:水 2.3:1の混合溶媒2.5mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1.56mlを加えた。室温で2時間撹拌した後、The Dow Chemical Companyのion exchange resin“DOWEX”(50W−X2 100−200mesh H form)を穏やかに撹拌しながらpH5になるまで加え、樹脂を吸引濾過した。濾液を減圧下濃縮し乾燥させ、表題化合物を得た。
収量 284mg(1.40mmol) 収率 100%
MS(ESI,m/z)202(M−H)−
1H−NMR(CDCl3):0.82(6H,br t),1.33(3H,s),1.67−1.84(4H,m),3.69(2H,br s),5.86(1H,br s).
工程3
1−エチル−1−メチルプロピル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
{[(1−エチル−1−メチルプロポキシ)カルボニル]アミノ}酢酸284mg(1.40mmol)、4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)ピペリジン320mg(1.17mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩322mg(1.68mmol)、をジクロロメタン15ml、ジメチルホルムアミド5mlの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン0.23ml(1.68mmol)、ジメチルアミノピリジン14.7mg(0.12mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:ジクロロメタン 95:5〜2:3)で精製し、表題化合物を得た。
収量 204mg(0.445mmol) 収率 38%
MS(ESI,m/z)459(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):0.85(6H,t),1.35(3H,s),1.66−1.91(4H,m),2.14−2.33(4H,m),2.97−3.06(2H,m),3.39−3.46(1H,m),3.84−4.00(3H,m),5.54(1H,br s),6.92(2H,s),7.15−7.18(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.31−7.37(4H,m).
実施例44
N−(t−ブチル)−4−[4−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタンアミドの合成
工程1
4−(t−ブチルアミノ)−4−オキソブタン酸の合成:
無水コハク酸3.07g(30.6mmol)をジクロロメタン30mlに懸濁し、t−ブチルアミン4.1ml(34.5mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。析出した白色結晶を酢酸エチルで洗浄し、1規定水酸化ナトリウム水溶液40mlに溶解して室温で2時間撹拌した。氷冷下1規定塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を得た。
収量 2.75g(15.9mmol) 収率 52%
MS(ESI,m/z)172(M−H)−
1H−NMR(DMSO−d6):1.20(9H,s),2.21−2.26(2H,m),2.32−2.37(2H,m),7.39(1H,br s).
工程2
N−(t−ブチル)−4−[4−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタナミドの合成:
5−(4−ピペリジニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン83.2mg(0.299mmol)と、4−(t−ブチルアミノ)−4−オキソブタン酸62.2mg(0.359mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩82.6mg(0.431mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、トリエチルアミン0.06ml(0.431mmol)、4−ジメチルアミノピリジン3.67mg(0.03mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え1規定塩酸水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物を得た。
収量 102mg(0.236mmol) 収率 79%
MS(ESI,m/z)434(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.31(9H,s),1.58−1.70(2H,m),1.96−2.11(2H,m),2.37−2.42(2H,m),2.50−2.82(4H,m),3.14−3.26(2H,m),3.49(2H,br s),3.62−3.69(1H,m),3.92−4.00(1H,m),4.14−4.21(1H,m),5.78(1H,br s),6.92−6.99(2H,m),7.08−7.10(6H,m).
実施例45
N−{2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}−N,N−ジメチルウレアの合成:2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩200mg(0.545mmol)をジクロロメタン2mlに懸濁させ、トリエチルアミン0.19mlを加えた。これに別途ジクロロメタン3mlに溶解したN,N−ジメチルカルバモイルクロリド70.3mg(0.654mmol)を氷冷下滴下し、室温で30分撹拌した。ジクロロメタンを減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層中に析出した白色結晶を濾別し、表題化合物を得た。
収量 158mg(0.394mmol) 収率 72%
MS(ESI,m/z)430(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):2.20−2.33(4H,m),2.93(6H,s),3.01−3.10(2H,m),3.44−3.54(1H,m),3.92−4.05(3H,m),5.51(1H,br s),6.92(2H,s),7.15−7.19(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.32−7.36(4H,m).
実施例46
N−{2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}−1−ピペリジンカルボキサミドの合成:
2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエタンアミン塩酸塩200mg(0.545mmol)をジクロロメタン2mlに懸濁させ、トリエチルアミン0.19mlを加えた。これに1−ピペリジンカルボニルクロリド96.5mg(0.654mmol)のジクロロメタン溶液3mlを氷冷下滴下し、室温で30分撹拌した。ジクロロメタンを減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 4:1〜1:4)で精製し、表題化合物を得た。
収量 201mg(0.455mmol) 収率 84%
MS(ESI,m/z)442(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.49−1.62(6H,m),2.15−2.33(4H,m),3.02−3.08(2H,m),3.34−3.37(4H,m),3.45−3.51(1H,m),3.90−4.11(3H,m),5.58(1H,br s),6.92(2H,s),7.16−7.18(2H,m),7.28−7.35(6H,m).
実施例47
N−[2−(t−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジンカルボキサミドの合成
工程1
t−ブチル({[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)アセテートの合成:
N,N‘−カルボニルジイミダゾール475mg(2.93mmol)を無水テトラヒドロフラン10mlに溶解し、トリエチルアミン0.45ml(3.29mmol)を加え室温で10分撹拌した。氷冷し、グリシン t−ブチルエステル塩酸塩460mg(2.74mmol)を約10分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。氷冷し、4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)ピペリジン500mg(1.83mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 95:5〜2:3)で精製し、表題化合物を得た。
収量 752mg(1.75mmol) 収率 95%
MS(ESI,m/z)431(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.46(9H,s),2.12−2.20(2H,m),2.28−2.33(2H,m),3.01−3.09(2H,m),3.52−3.59(2H,m),3.90(2H,d),4.91(1H,br t).
工程2
({[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)酢酸の合成:
t−ブチル({[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)アセテート752mg(1.75mmol)をジクロロメタン8mlに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸2mlを加え、室温で1時間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルに溶解し水を加え、析出した白色結晶を濾取し、表題化合物を得た。
収量 498mg(1.33mmol) 収率 76%
MS(ESI,m/z)373(M−H)−
1H−NMR(DMSO−d6):1.85−1.93(2H,m),2.16−2.25(2H,m),3.03−3.11(2H,m),3.39−3.47(2H,m),3.62(2H,d),6.82(1H,br t),6.96(2H,s),7.19−7.30(4H,m),7.35−7.40(4H,m),12.28(1H,br s).
工程3
N−[2−(t−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジンカルボキサミドの合成:
({[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)酢酸300mg(0.801mmol)、t−ブチルアミン1.0ml(0.961mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩230mg(1.20mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 4:1〜1:9)で精製し、表題化合物を得た。
収量 198mg(0.476mmol) 収率 60%
MS(ESI,m/z)430(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.34(9H,s),2.11−2.18(2H,m),2.27−2.36(2H,m),3.00−3.09(2H,m),3.52−.3.59(2H,m),3.79(2H,d),5.28(1H,br s),6.01(1H,br s),6.91(2H,s),7.15−7.18(2H,m),7.22−7.27(2H,m),7.30−7.35(4H,m).
実施例48
N−[2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミドの合成
工程1
3−ヒドロキシ−2−[(1−ピペリジニルカルボニル)アミノ]プロピオン酸メチルの合成:
セリンメチルエステル塩酸塩1.00g(6.43mmol)とイミダゾール960mg(14.1mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、t−ブチルジメチルクロロシラン1.07g(7.07mmol)のジクロロメタン溶液10mlを氷冷下滴下し、室温で1時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチルアミン1.35ml(9.65mmol)と1−ピペリジンカルボニルクロリド0.97ml(7.72mmol)を氷冷下滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム20mlを加え50℃で3時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール15mlに溶解し、氷冷下2規定塩酸10mlを滴下して室温で2時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、1規定塩酸水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 1:0〜9:1)で精製し、表題化合物を得た。
収量 428mg(1.86mmol) 収率 29%
MS(ESI,m/z)231(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.57−1.59(6H,m),2.98(1H,br s),3.36−3.39(4H,m),3.79(3H,s),3.87−3.99(2H,m),4.58−4.63(1H,m),5.43(1H,br d).
工程2
3−ヒドロキシ−2−[(1−ピペリジニルカルボニル)アミノ]プロピオン酸の合成:
3−ヒドロキシ−2−[(1−ピペリジニルカルボニル)アミノ]プロピオン酸メチル200mg(0.869mmol)をメタノール:テトラヒドロフラン1:1の混合溶媒6mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1.04ml(1.04mmol)を加え室温で30分撹拌した。減圧下濃縮し、1規定塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して表題化合物を得た。
収量 64mg(0.296mmol) 収率 34%
MS(ESI,m/z)215(M−H)−
1H−NMR(CD3OD):1.51−1.69(6H,m),3.17−3.20(1H,m),3.38−3.42(4H,m),3.80−3.94(2H,m),4.36(1H,t).
工程3
N−[2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミドの合成:
3−ヒドロキシ−2−[(1−ピペリジニルカルボニル)アミノ]プロピオン酸64.0mg(0.296mmol)と4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)ピペリジン80.9mg(0.296mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩85.1mg(0.444mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチルアミン0.091ml(0.651mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物を得た。
収量 100mg(0.213mmol) 収率 72%
MS(ESI,m/z)472(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.49−1.62(6H,m),2.26−2.35(4H,m),2.92−3.37(6H,m),3.65−3.76(3H,m),3.83−4.01(1H,m),4.08−4.31(1H,m),4.76−4.82(1H,m),5.87−5.92(1H,m),6.92(2H,d),7.14−7.18(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.32−7.37(4H,m).
実施例49
N−[2−(t−ブチルアミノ)−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジンカルボキシアミドの合成
工程1
2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピオン酸の合成:
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−(DL)−セリン1.50g(6.27mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、イミダゾール885mg(13.2mmol)、t−ブチルジメチルクロロシラン1.98g(13.2mmol)を0℃で加えて一晩撹拌した。水を加えて10分間撹拌し、酢酸エチルで3回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 2.21g(6.27mmol) 収率 100%
1H−NMR(CDCl3):−0.01−0.10(6H,m),0.62−0.94(9H,m),3.60−3.80(1H,m),4.05−4.15(1H,m),4.32−4.48(1H,m),5.05−5.20(2H,m),5.59(1H,s),7.28−7.40(5H,m).
工程2
2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−N−(t−ブチル)−3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピルアミドの合成:
2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピオン酸2.21g(6.27mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩1.44g(7.52mmol)、4−ジメチルアミノピリジン79.0mg(0.63mmol)、トリエチルアミン952mg(9.41mmol)をジクロロメタン10mlに溶解した。t−ブチルアミン504mg(6.90mmol)を加えて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 97:3〜88:12)で精製して表題化合物を得た。
収量 1.07g(2.62mmol) 収率 42%
1H−NMR(CDCl3):0.10(6H,m),0.90(9H,s),1.33(9H,s),3.56(1H,t),3.94−4.09(2H,m),5.12(2H,m),5.67(1H,s),6.30(1H,s),7.28−7.39(5H,m).
工程3
2−アミノ−N−(t−ブチル)−3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピルアミドの合成:
2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−N−(t−ブチル)−3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピルアミド990mg(2.42mmol)にエタノール5ml中パラジウム炭素(10%w/v)500mgを加え、水素ガス雰囲気中で一晩撹拌する。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 620mg(2.26mmol) 93%
1H−NMR(CDCl3):0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.24(9H,s),1.63(2H,s),3.30(1H,t),3.76(2H,d),7.10(1H,br s).
工程4
N−[2−(t−ブチルアミノ)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−オキソエチル]−4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジンカルボキサアミドの合成:
1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール59.1mg(0.364mmol)、トリエチルアミン36.9mg(0.364mmol)をジクロロメタン4mlに溶解させ、2−アミノ−N−(t−ブチル)−3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピルアミド100mg(0.364mmol)をジクロロメタン2mlに溶かしたものをゆっくりと加えた。2時間撹拌の後、2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]エチルアミン99.6mg(0.364mmol)およびトリエチルアミン36.9mg(0.364mmol)をジクロロメタン2mlに溶解させたものをゆっくりと加えた。一晩撹拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 9:1〜7:3)で精製して表題化合物を得た。
収量 113mg(0.197mmol) 収率 54%
1H−NMR(CDCl3):0.11(6H,d),0.90(9H,s),1.24(9H,s),2.10−2.20(2H,m),2.25−2.40(2H,m),3.30−3.12(2H,m),3.46(1H,t),3.50−3.61(2H,m),3.97(1H,dd),4.10−4.18(1H,m),5.57(1H,d),6.60(1H,s),6.91(2H,s),7.13−7.36(8H,m).
工程5
N−[2−(t−ブチルアミノ)−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジンカルボキサミドの合成:
N−[2−(t−ブチルアミノ)−1−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−オキソエチル]−4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジンカルボキサミド113mg(0.197mmol)をテトラヒドロフラン3mlに溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフルオライド/テトラヒドロフラン溶液を0.22ml加えて30分間撹拌する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 9:1〜3:2)で精製して表題化合物を得た。
収量 66.9mg(0.146mmol) 収率 74%
MS(ESI,m/z)460(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.35(9H,s),2.13−2.26(2H,m),2.28−2.42(2H,m),3.01−3.15(2H,m),3.50−3.64(3H,m),4.03−4.26(2H,m),5.64(1H,d),6.77(1H,br s),6.94(2H,s),7.16−7.40(8H,m).
実施例50
N−[3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成
工程1
3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メトキシ−4−オキソブタン酸の合成:
4−(ベンジルオキシ)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタン酸2.0g(6.18mmol)をメタノール6mlとトルエン12mlの混合溶媒に溶解し、2Mトリメチルシリルジアゾメタン/ヘキサン溶液3.7mlを加えて3時間撹拌した。2Mトリメチルシリルジアゾメタン/ヘキサン溶液0.5mlをさらに加えて1時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。エタノール20mlに溶解してパラジウム炭素(10%w/v)2.0gを加え、水素ガス雰囲気中で19時間撹拌する。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 1.50g(6.07mmol) 収率 98%
1H−NMR(DMSO−d6):1.38(9H,s),2.49−2.70(2H,m),3.62(3H,s),4.32(1H,m),7.23(1H,d).
工程2
2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタン酸メチルの合成:
4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン1.10g(4.04mmol)、3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メトキシ−4−オキソブタン酸酸1.00g(4.04mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩930mg(4.85mmol)、4−ジメチルアミノピリジン48.9mg(0.40mmol)をジクロロメタン10mlに溶解した。トリエチルアミン532mg(5.25mmol)を加えて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 89:11)で精製して表題化合物を得た。
収量 1.17g(2.32mmol) 収率 58%
MS(ESI,m/z)503(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.43(9H,d),2.10−2.38(4H,m),2.73(1H,m),2.90−3.18(3H,m),3.48−3.54(1H,m),3.73(3H,d),3.83−3.95(1H,m),4.49−4.58(1H,m),5.77(1H,t),6.91(2H,s),7.16−7.36(8H,m).
工程3
4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジジル]−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−4−オキソブタン酸メチルの合成:
2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタン酸メチル600mg(1.19mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液0.5mlを加えて0℃で3時間撹拌した。さらに室温で一晩撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチルアミン602mg(5.95mmol)、ピバリン酸クロライド158mg(1.31mmol)を加えて10分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えて酢酸エチルで3回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 89:11〜65:35)で精製し表題化合物を得た。
収量 468mg(0.962mmol) 収率 81%
MS(ESI,m/z)487(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.20(9H,d),2.10−2.38(4H,m),2.60−2.81(1H,m),2.85−3.20(3H,m),3.42−3.57(1H,m),3.74(3H,d),3.80−3.98(1H,m),4.85(1H,m),6.92(2H,s),7.03(1H,d),7.11−7.38(8H,m).
工程4
N−[3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−4−オキソブタン酸メチル106mg(0.218mmol)をテトラヒドロフラン3mlに溶解し、水素化ホウ素リチウム5.7mg(0.261mmol)を0℃で加える。1時間30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 72.3mg(0.158mmol) 収率 72%
MS(ESI,m/z)459(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.18(9H,d),2.11−2.35(4H,m),2.58−2.71(2H,m),2.88−3.21(2H,m),3.56−3.79(3H,m),3.85−4.15(3H,m),6.95−7.00(3H,m),7.11−7.33(8H,m).
実施例51
シクロヘキシル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成
工程1
{[(シクロヘキシロキシ)カルボニル]アミノ}酢酸の合成:
イソシアナート酢酸エチル620mg(4.80mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、シクロヘキサノール0.56ml(5.28mmol)のジクロロメタン溶液10mlを氷冷下加え、室温で15分撹拌した。減圧下濃縮し、1N水酸化リチウム水溶液5.8mlを加え、メタノール:水 2:1の混合溶媒中、室温で2時間撹拌した。減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで洗浄した水層に、0.1規定塩酸水溶液を、pH2〜3になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を得た。
収量 86.1mg(0.428mmol) 収率 8.9%
MS(ESI,m/z)200(M−H)−
1H−NMR(CDCl3):1.22−1.56(6H,m),1.65−1.76(2H,m),1.80−1.92(2H,m),3.95−4.02(2H,m),4.65(1H,br s),5.15(1H,br s).
工程2
シクロヘキシル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
{[(シクロヘキシロキシ)カルボニル]アミノ}酢酸86.1mg(0.428mmol)と4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)ピペリジン176mg(0.642mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩98.5mg(0.514mmol)をジクロロメタン10mlに懸濁し、トリエチルアミン0.086ml(0.617mmol)を加え室温で3時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 95:5〜1:4)で精製し、表題化合物を得た。
収量 82.9mg(0.182mmol) 収率 43%
MS(ESI,m/z)457(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.32−1.42(4H,m),1.45−1.57(3H,m),1.64−1.75(2H,m),1.80−1.90(2H,m),2.15−2.34(4H,m),2.99−3.08(2H,m),3.41−3.47(1H,m),3.88−3.99(2H,m),4.58−4.67(1H,m),5.62(1H,br s),6.92(2H,s),7.15−7.18(2H,m),7.23−7.24(1H,m),7.28−7.29(1H,m),7.32−7.37(4H,m).
実施例52
1−メチルシクロペンチル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジジル]−2−オキソエチルカルバメートの合成
工程1
({[(1−メチルシクロペンチル)オキシ]カルボニル}アミノ)酢酸の合成:
イソシアナート酢酸エチル500mg(3.87mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液0.05mlを加えた。1−メチルシクロペンタノール465mg(4.64mmol)を加え、3時間30分間撹拌した。メタノール10mlと1規定水酸化ナトリウム水溶液12mlを加え、15分間撹拌する。減圧下有機溶媒を留去後、ジクロロメタンで2回抽出し、水層を1規定塩酸水溶液で中和後ジクロロメタンで3回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。生成物はこれ以上の精製を加えず、次の反応に用いた。
収量 43.0mg(0.214mmol) 収率 5.5%
1H−NMR(CDCl3):不純物が混在しているため、主なピークのみ示す。1.56(3H,s),5.22(1H,d).
工程2
1−メチルシクロペンチル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン70.2mg(0.257mmol)、({[(1−メチルシクロペンチル)オキシ]カルボニル}アミノ)酢酸43.0mg(0.214mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩49.3mg(0.257mmol)、4−ジメチルアミノピリジン3.6mg(0.03mmol)をジクロロメタン1mlに溶解した。トリエチルアミン26.0mg(0.257mmol)を加えて一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 9:1〜3:2)で精製して表題化合物を得た。
収量 56.7mg(0.124mmol) 収率 58%
MS(ESI,m/z)457(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.48−1.76(9H,m),2.00−2.36(6H,m),3.02(2H,m),3.37−3.50(1H,m),3.80−4.05(3H,m),5.53(1H,s),6.92(2H,s),7.13−7.20(2H,m),7.22−7.37(6H,m).
実施例53
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成
工程1
{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)カルボニル]アミノ}酢酸エチルの合成:
イソシアナート酢酸エチル0.600ml(4.80mmol)をジクロロメタンに溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液0.06mlを加え室温で5分撹拌した。反応液にテトラヒドロ−4H−4−ピラノール0.503ml(5.28mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 9:1〜1:4)で精製し、表題化合物を得た。
収量 584mg(2.53mmol) 収率 53%
1H−NMR(CDCl3):1.29(3H,t),1.61−1.73(2H,m),1.89−1.97(2H,m),3.49−3.56(2H,m),3.87−3.96(4H,m),4.22(2H,q),4.81−4.90(1H,m),5.13−5.20(1H,br s).
工程2
{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)カルボニル]アミノ}酢酸の合成:
{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)カルボニル]アミノ}酢酸エチル287mg(1.24mmol)、1N水酸化リチウム水溶液1.49mlより、実施例43工程2の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 269mg(1.32mmol) 収率 100%
MS(ESI,m/z)202(M−H)−
1H−NMR(DMSO−d6):1.40−1.52(2H,m),1.77−1.83(2H,m),3.28−3.43(4H,m),3.73−3.80(2H,m),4.63(1H,sept),6.31(1H,br s).
工程3
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル 2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチルカルバメートの合成:
{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)カルボニル]アミノ}酢酸、4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)ピペリジン563mg(2.06mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩563mg(1.65mmol)をジクロロメタン10mlに懸濁し、トリエチルアミン0.23ml(1.65mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応液にジメチルホルムアミド20mlを加え、50℃で3時間撹拌した後、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩263mg(1.37mmol)、4−ジメチルアミノピリジン50mg(0.41mmol)、トリエチルアミン0.19ml(1.37mmol)を加え、50℃で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 3:1〜1:2)で精製し、表題化合物を得た。
収量 32.1mg(0.0700mmol) 収率 5.1%
MS(ESI,m/z)459(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.62−1.72(2H,m),1.87−1.96(2H,m),2.15−2.33(4H,m),2.99−3.08(2H,m),3.42−3.56(3H,m),3.86−4.13(5H,m),4.81−4.86(1H,m),5.70(1H,br t),6.92(2H,s),7.15−7.18(2H,m),7.23−7.29(2H,m),7.32−7.37(4H,m).
実施例54
4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−4−オキソブタン酸メチルの合成:
実施例50工程3の化合物。
実施例55
2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタン酸メチルの合成:
実施例50工程2の化合物。
実施例56
2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[4−(5H−ジベンソ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタン酸の合成:
実施例55の化合物150mg(0.298mmol)を、メタノール:テトラヒドロフラン 1:1の混合溶媒2mlに溶解し、室温で1N水酸化リチウム水溶液0.36mlを加えた。3.5時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に、1N塩酸を加えてpH4にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 150mg(0.307mmol) 収率 定量的
MS(ESI,m/z)172(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.43(9H,d),2.16−2.44(4H,m),2.58−2.71(1H,m),2.93−3.24(3H,m),3.52−3.58(1H,m),3.91−4.04(1H,m),4.46−4.54(1H,m),5.78(1H,br d),6.92(2H,d),7.14−7.19(2H,m),7.23−7.29(2H,m),7.30−7.37(4H,m).
実施例57
4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−4−オキソブタン酸の合成:
実施例54の化合物より実施例56と同様にして得た。
収量 133mg(0.281mmol) 収率 定量的
MS(ESI,m/z)471(M−H)−
1H−NMR(CDCl3):1.20(9H,d),2.21−2.34(3H,m),2.42−2.61(2H,m),2.98−3.30(3H,m),3.54−3.63(1H,m),3.97−4.13(1H,m),4.59−4.67(1H,m),6.92(2H,d),7.07(1H,br d),7.13−7.19(2H,m),7.23−7.30(2H,m),7.32−7.37(4H,m).
実施例58
(S)−N−[3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
(S)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタン酸より実施例50ど同様にして得た。
MS(ESI,m/z)459(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.18(9H,d),2.11−2.37(4H,m),2.57−2.82(2H,m),2.89−3.22(2H,m),3.58−3.80(3H,m),3.87−4.13(3H,m),6.92(2H,s),6.89−6.99(1H,m),7.13−7.20(2H,m),7.23−7.38(6H,m).
実施例59
(R)−N−[3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
(R)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタン酸より実施例50ど同様にして得た。
MS(ESI,m/z)459(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.18(9H,d),2.12−2.37(4H,m),2.59−2.82(2H,m),2.91−3.22(2H,m),3.57−3.82(3H,m),3.86−4.13(3H,m),6.92(2H,s),6.89−6.97(1H,m),7.14−7.19(2H,m),7.22−7.37(6H,m).
実施例60
t−ブチル 3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピルカルバメートの合成:
実施例50工程2の化合物より実施例50工程4と同様にして得た。
収量 56.3mg(0.119mmol) 収率 55%
MS(ESI,m/z)475(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.42(9H,d),2.16−2.35(4H,m),2.62−2.80(2H,m),2.93−3.02(1H,m),3.07−3.16(1H,m),3.58−3.75(4H,m),3.88−3.98(2H,m),5.49(1H,br s),6.92(2H,s),7.14−7.19(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.31−7.37(4H,m).
実施例61
t−ブチル 3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピルカルバメートの合成:
工程1
5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−オールの合成:
水素化ホウ素ナトリウム200mg(5.29mmol)に、室温で水4ml、1N水酸化ナトリウム水溶液0.45ml、ジベンゾスベレノン1.50g(7.27mmol)のメタノール懸濁液20mlを加え、一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、酢酸エチルに溶解した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 1.48g(7.11mmol) 収率 98%
1H−NMR(CDCl3):2.41(1H,d),5.43(1H,d),7.11(2H,s),7.25−7.31(2H,m),7.36−7.44(4H,m),7.66(2H,d).
工程2
t−ブチル 4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イル)−1−ピペラジンカルボキシレートの合成:
上記工程1で得られる化合物750mg(3.60mmol)をベンゼン8mlに溶解し、ピリジン0.02mlを加え、氷冷下で塩化チオニル3.5ml(48.2mmol)を加えた。0℃で1時間、室温で2時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン10mlを加え、氷冷下でトリエチルアミン2.5ml(18mmol)、t−ブチル ピペラジンカルボキシレート805mg(4.32mmol)を加え、徐々に室温に戻し一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:ジクロロメタン 9:1)で精製し、表題化合物を得た。
収量 1.25g(3.31mmol) 収率 92%
MS(ESI,m/z)377(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.39(9H,s),1.92(4H,br t),3.13(4H,br t),4.26(1H,s),6.96(2H,s),7.27−7.39(8H,m).
工程3
t−ブチル 3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イル)−1−ピペラジニル]−3−オキソプロピルカルバメート
上記工程2で得られる化合物300mg(0.797mmol)を1,4−ジオキサン5mlに溶解し、氷冷下で4N塩酸/1,4−ジオキサン1mlを加え、室温で7.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣に3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸175mg(0.925mmol)、1−エチル−3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩191mg(0.925mmol)を加え、ジクロロメタン15mlに溶解した。続いてトリエチルアミン0.13ml(0.925mmol)、ジメチルアミノピリジン10mg(0.08mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 19:1〜1:4)で精製し、表題化合物を得た。
収量 181mg(0.404mmol) 収率 52%
MS(ESI,m/z)448(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.41(9H,s),1.95(4H,br t),2.38(2H,br t),3.13(2H,br t),3.30−3.38(4H,m),4.27(1H,s),5.26(1H,br s),6.96(2H,s),7.28−7.40(8H,m).
実施例62
(S)−N−{2−アミノ−3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−3−オキソプロピル}−2,2−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成:
工程1
t−ブチル (S)−2−[4−[(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]メチル}−2−オキソエチルカルバメートの合成:
(S)−3−アミノ−2−[(t−ブトキシキカルボニル)アミノ]プロパン酸 0.3水和物1.70g(8.09mmol)をジクロロメタン40mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン2.74ml(19.6mmol)、ピバリン酸クロライド1.20ml(9.71mmol)を加え、室温に戻しながら4時間撹拌した。氷冷下塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、0.1N塩酸で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、1−エチル−3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.03g(10.6mmol)を加え、ジクロロメタン70mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン1.48ml(10.6mmol)、4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン2.00g(7.33mmol)、ジメチルアミノピリジン86mg(0.7mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 9:1〜1:3)で精製し、表題化合物を得た。
収量 1.40g(2.57mmol) 収率 32%
MS(ESI,m/z)544(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.17(9H,d),1.42(9H,d),2.15−2.46(4H,m),2.90−3.25(3H,m),3.52−4.00(3H,m),4.68−4.78(1H,m),5.72(1H,br t),6.38(1H,br d),6.91(2H,s),7.13−7.19(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.32−7.37(4H,m).
工程2
(S)−N−{2−アミノ−3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−3−オキソプロピル}−2,2−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成:
上記工程1で得られる化合物1.40g(2.57mmol)を酢酸エチル12mlに溶解し、氷冷下4N塩酸/酢酸エチル10mlを加えた。徐々に室温に戻し3.5時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 1.08g(2.26mmol) 収率 88%
MS(ESI,m/z)444(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.14(9H,d),2.04−2.46(4H,m),2.81−3.02(1H,m),3.20−3.43(2H,m),3.58−3.89(3H,m),4.41(1H,br s),6.88(2H,d),7.07−7.16(2H,m),7.22−7.34(6H,m),7.70(1H,br s),8.42(2H,br s).
実施例63
(R)−N−{2−アミノ−3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−3−オキソプロピル}−2,2−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成:
実施例62の合成に準じて表題化合物を得た。
MS(ESI,m/z)444(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.14(9H,d),1.82−2.50(4H,m),2.80−3.04(1H,m),3.16−3.94(5H,m),4.41(1H,br s),6.88(2H,d),7.05−7.17(2H,m),7.21−7.36(6H,m),7.72(1H,br s),8.40(2H,br s).
実施例64
N−[3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イル)−1−ピペラジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピル]−2,2−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成:
工程1
2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イル)−1−ピペラジニル]−4−オキソブタン酸 メチルエステルの合成:
実施例61工程2で得られる化合物442mg(1.17mmol)を1,4−ジオキサン10mlに溶解し、氷冷下で4N塩酸/1,4−ジオキサン1.5mlを加え、室温で一晩撹拌した。氷冷下4N塩酸/1,4−ジオキサン0.1mlを加え、室温で3時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣に3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メトキシ−4−ブタン酸347mg(1.40mmol)、1−エチル−3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩314mg(1.64mmol)を加えてジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチルアミン0.20ml(1.64mmol)、ジメチルアミノピリジン17mg(0.12mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 100:1〜65:35)で精製し、表題化合物を得た。
収量 524mg(1.04mmol) 収率 89%
MS(ESI,m/z)506(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.43(9H,s),1.93−1.98(4H,m),2.64(1H,dd),3.00(1H,dd),3.12(2H,br t),3.28(2H,br t),3.71(3H,s),4.27(1H,s),4.50(1H,dt),5.73(1H,d),6.95(2H,s),7.27−7.40(8H,m).
工程2
4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イル)−1−ピペラジニル]−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−4−オキソブタン酸 メチルエステルの合成:
上記工程1で得られる化合物522mg(1.32mmol)より実施例50工程3と同様にし得た。
収量 406mg(0.829mmol) 収率 63%
MS(ESI,m/z)490(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.19(9H,s),1.92−1.99(4H,m),2.62(1H,dd),3.02(1H,dd),3.13(2H,br t),3.28(2H,br t),3.71(3H,s),4.27(1H,s),4.80(1H,dt),6.95(2H,s),6.99(1H,br d),7.28−7.40(8H,m).
工程3
N−[3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イル)−1−ピペラジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピル]−2,2−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成:
上記工程2で得られる化合物405mg(0.827mmol)より実施例50工程4と同様にして得たのち塩酸塩とした。
収量 307mg(0.665mmol) 収率 81%
MS(ESI,m/z)462(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.16(9H,s),1.93−2.00(4H,m),2.61(2H,qd),3.23−3.40(4H,m),3.58−3.74(2H,m),3.93−4.03(2H,m),4.27(1H,s),6.88(1H,dd),6.95(2H,s),7.28−7.40(8H,m).(free体)
実施例65
(R)−N−{2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}−2−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩の合成:
工程1
t−ブチル 2−[({2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}アミノ)カルボニル]−1−ピロリジンカルボキシレートの合成:
実施例2の化合物700mg(1.91mmol)、(R)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジンカルボン酸493mg(2.29mmol)、1−エチル−3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩512mg(2.67mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン0.77ml(5.59mmol)、ジメチルアミノピリジン24mg(0.2mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 9:1〜1:4)で精製し、表題化合物を得た。
収量 856mg(1.62mmol) 収率 85%
MS(ESI,m/z)528(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.45(9H,br s),1.57−1.92(3H,m),2.04−2.33(6H,m),2.97−3.09(2H,m),3.14−3.54(3H,m),3.89−4.36(4H,m),6.92(2H,s),7.15−7.18(2H,m),7.24−7.29(3H,m),7.32−7.37(3H,m).
工程2
(R)−N−{2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}−2−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩の合成:
上記工程1で得られる化合物854mg(1.62mmol)を1,4−ジオキサン20mlに溶解し、氷冷下4N塩酸/1,4−ジオキサン2mlを加え、室温で2.5時間撹拌した。氷冷し4N塩酸/1,4−ジオキサン5mlを加え、更に室温で2時間撹拌し、氷冷下4N塩酸/1,4−ジオキサン2.5mlを加えた。室温で1時間撹拌した後、更に4N塩酸/1,4−ジオキサン7.5mlを加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、表題化合物を得た。
収量 747mg(1.61mmol) 収率 99%
MS(ESI,m/z)428(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):2.05(4H,m),2.18−2.27(4H,m),2.48(1H,m),3.04(2H,m),3.30−3.52(3H,m),3.81−3.95(2H,m),4.29(1H,brd),4.72(1H,brd),6.91(2H,d),7.15−7.18(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.32−7.34(4H,m),8.60(1H,d).
実施例66
(S)−N−{2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル}−2−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩の合成:
(S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジンカルボン酸を用いて実施例65と同様にして得た。
MS(ESI,m/z)428(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.78−2.32(8H,m),2.33−2.51(1H,m),2.88−3.15(2H,m),3.28−3.55(3H,m),3.78−3.98(2H,m),4.36(1H,dt),4.70(1H,brd),6.91(2H,d),7.13−7.19(2H,m),7.22−7.37(6H,m),8.76(1H,d).
実施例67
(S)−t−ブチル 3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピルカルバメートの合成:
(S)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタン酸より実施例60と同様にして得た。
MS(ESI,m/z)475(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.42(9H,d),2.15−2.38(4H,m),2.60−2.83(2H,m),2.93−3.04(1H,m),3.06−3.18(1H,m),3.53−3.82(4H,m),3.83−4.02(2H,m),5.50(1H,br s),6.92(2H,s),7.14−7.20(2H,m),7.23−7.38(6H,m).
実施例68
(R)−t−ブチル 3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピルカルバメートの合成:
(R)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタン酸より実施例60と同様にして得た。
MS(ESI,m/z)475(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.42(9H,d),2.14−2.35(4H,m),2.62−2.80(2H,m),2.93−3.01(1H,m),3.09−3.16(1H,m),3.58−3.79(4H,m),3.86−3.99(2H,m),5.50(1H,br s),6.92(2H,s),7.14−7.19(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.31−7.37(4H,m).
実施例69
(R)−N−[3−[4−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
(R)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタン酸メチル745mg(1.48mmol)を、エタノール70mlに溶解し、パラジウム炭素(10%w/v)1.49gを加え、水素ガス雰囲気下、4.4気圧室温で、3.5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮して得られる残渣より実施例50工程3−4と同様にして得た。
収量 567mg(1.23mmol) 収率 83%
MS(ESI,m/z)461(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.19(9H,d),2.29−2.50(4H,m),2.65−2.90(4H,m),3.03−3.42(4H,m),3.68−3.80(3H,m),3.72−4.15(3H,m),6.95−6.99(1H,m),7.01−7.05(2H,m),7.08−7.19(6H,m).
実施例70
(S)−N−[3−[4−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
実施例69と同様にして得た。
MS(ESI,m/z)461(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.19(9H,d),2.28−2.51(4H,m),2.63−2.90(4H,m),3.02−3.44(4H,m),3.64−3.83(3H,m),3.95−4.17(3H,m),6.94−7.07(3H,m),7.08−7.20(6H,m).
実施例71
(S)−N−[4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
工程1
(S)−4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−メトキシ−5−オキソペンタン酸の合成:
(S)−5−(ベンジルオキシ)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソペンタン酸より実施例50工程1と同様にして得た。
収量 7.44g(28.5mmol) 収率 定量的
MS(ESI,m/z)430(M−H)−
1H−NMR(CDCl3):1.44(9H,s),1.90−2.01(1H,m),2.15−2.25(1H,m),2.38−2.55(2H,m),3.75(3H,s),4.33−4.40(1H,m),5.16(1H,br d).
工程2
(S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−[4−(5H−ジベンソ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−5−オキソペンタン酸 メチルエステルの合成:
上記工程1で得られる化合物5.20g(17.5mmol)より実施例50工程2と同様にして得た。
収量 8.35g(16.2mmol) 収率 93%
MS(ESI,m/z)517(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.42(9H,s),1.92−2.04(1H,m),2.11−2.43(7H,m),2.96−3.11(2H,m),3.51(1H,dt),3.72(3H,d),3.89−3.98(1H,m),4.27(1H,br s),5.29(1H,br d),6.92(2H,s),7.14−7.19(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.30−7.35(4H,m).
工程3
(S)−5−[4−(5H−ジベンソ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−5−オキソペンタン酸 メチルエステルの合成:
上記工程2で得られる化合物850mg(1.65mmol)より実施例50工程3と同様にして得た。
収量 840mg(1.68mmol) 収率 定量的
MS(ESI,m/z)501(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.18(9H,d),2.07−2.49(8H,m),2.96−3.12(2H,m),3.46−3.55(1H,m),3.71(3H,d),3.88−3.98(1H,m),4.38−4.46(1H,m),6.92(2H,s),7.06(1H,br t),7.16−7.18(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.32−7.36(4H,m).
工程4
(S)−N−[4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
上記工程3で得られる化合物840mg(1.68mmol)をテトラヒドロフラン15mlに溶解し、アルゴン雰囲気下0℃で2M水素化ホウ素リチウム/テトラヒドロフラン溶液0.83mlを加え、室温で3時間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、10分撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 100:1〜20:1)で精製し、表題化合物を得た。
収量 717mg(1.52mmol) 収率 92%
MS(ESI,m/z)473(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.16(9H,d),1.87−1.96(2H,m),2.13−2.50(6H,m),2.98−3.12(2H,m),3.50−3.57(3H,m),3.76−3.92(2H,m),3.97(1H,dt),6.83−6.89(1H,m),6.92(2H,s),7.16−7.18(2H,m),7.24−7.28(2H,m),7.32−7.36(4H,m).
実施例72
(R)−N−[4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
(R)−5−(ベンジルオキシ)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソペンタン酸より実施例71と同様にして得た。
MS(ESI,m/z)473(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.16(9H,d),1.88−1.96(2H,m),2.14−2.50(6H,m),2.98−3.12(2H,m),3.50−3.57(3H,m),3.81(2H,br s),3.96(1H,dt),6.84−6.90(1H,m),6.92(2H,s),7.15−7.19(2H,m),7.23−7.29(2H,m),7.31−7.36(4H,m).
実施例73
(R)−エチル 3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]−アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピルカルバメートの合成:
工程1
(R)−4−[4[(5H−ジベンゾ[a,d][7]−アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタン酸 メチルエステルの合成:
(R)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタン酸メチル
2.13mg(4.23mmol)を30ml酢酸エチルに溶解し、氷冷下4N塩酸/酢酸エチル30mlを10分間で加え、室温で6時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン43mlに溶解し、氷冷下でジエチルピロカーボネート0.94ml(6.36mmol)、トリエチルアミン1.19ml(8.54mmol)を加えた。室温で2時間撹拌し、氷冷下塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 3:1〜1:1)で精製し、表題化合物を得た。
収量 1.83g(3.85mmol) 収率 91%
MS(ESI,m/z)475(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.24(3H,dt),2.13−2.34(4H,m),2.75(1H,td),2.91−3.17(3H,m),3.45−3.54(1H,m),3.74(3H,d),3.89(1H,dt),4.06−4.13(2H,m),4.56−4 62(1H,m),5.92(1H,br t),6.92(2H,s),7.15−7.18(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.31−7.36(4H,m).
工程2
(R)−エチル 3−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]−アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピルカルバメートの合成:
上記工程1で得られる化合物1.82g(3.84mmol)より実施例71工程4と同様にして得た。
収量 1.54g(3.46mmol) 収率 90%
MS(ESI,m/z)447(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.19−1.28(3H,m),2.14−2.30(4H,m),2.70−2.75(2H,m),2.93−3.04(1H,m),3.07−3.16(1H,m),3.45(1H,br s),3.58−3.64(1H,m),3.69−3.79(2H,m),3.90−3.98(2H,m),4.04−4.13(2H,m),5.64(1H,br s),6.92(2H,s),7.14−7.19(2H,m),7.23−7.37(6H,m).
実施例74
(S)−t−ブチル 4−[(5H−ジベンゾ[a,d][7]−アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチルカルバメートの合成:
実施例71工程2で得られる化合物890mg(1.72mmol)より実施例71工程4と同様にして得た。
収量 776mg(1.59mmol) 収率 92%
MS(ESI,m/z)489(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.42(9H,d),1.73−1.86(1H,m),1.92−2.00(1H,m),2.13−2.47(6H,m),2.93−3.13(2H,m),3.29(1H,br s),3.51−3.56(4H,m),3.89−4.00(1H,m),5.09(1H,br s),6.92(2H,s),7.15−7.19(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.31−7.37(4H,m).
実施例75
(R)−t−ブチル 4−[(5H−ジベンゾ[a,d][7]−アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチルカルバメートの合成:
実施例74と同様にして得た。
MS(ESI,m/z)489(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.43(9H,d),1.73−1.89(1H,m),1.90−2.01(1H,m),2.14−2.48(6H,m),2.93−3.13(2H,m),3.27(1H,br s),3.49−3.59(4H,m),3.89−4.01(1H,m),5.09(1H,br s),6.92(2H,s),7.14−7.19(2H,m),7.23−7.28(2H,m),7.31−7.36(4H,m).
実施例76
tert−ブチル (1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−3−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]プロピルカルバメートの合成:
工程1
メチル (2R)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソ−4−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]ブタノエートの合成:
ジクロロメタン20ml中の(S)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メトキシ−4−オキソブタン酸1.290g(5.22mmol)に氷浴下で1−エチル−3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩1.00g(5.22mmol)、トリエチルアミン0.73ml(5.24mmol)、4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)ピペリジン1.351g(4.84mmol)を加え、室温で1晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後ジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 7:3〜1:1)で精製して表題化合物を得た。
収量 1.645g(3.23mmol) 収率 67%
MS(ESI,m/z)509(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.45(9H,d),2.48−3.24(8H,m),3.58−4.20(5H,m),4.52−4.66(1H,m),5.80(1H,t),7.17−7.32(6H,m),7.51(2H,d).
工程2
tert−ブチル (1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−3−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]プロピルカルバメートの合成:
上記工程1で得られる化合物714mg(1.40mmol)より実施例71工程4と同様にして得た。
収量 554mg(1.15mmol) 収率 82%
MS(ESI,m/z)481(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.44(9H,d),2.49−3.22(8H,m),3.48−3.98(5H,m),4.15−4.26(1H,m),5.52(1H,m),7.17−7.31(6H,m),7.51(2H,d).
実施例77
N−{(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−3−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]プロピル}−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
工程1
メチル (2R)−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−4−オキソ−4−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]ブタノエートの合成:
実施例76工程1で得られる化合物821mg(1.61mmol)より実施例50工程3と同様にして得た。
MS(ESI,m/z)493(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.22(9H,d),2.46−3.26(8H,m),3.58−4.20(5H,m),4.81−4.96(1H,m),7.04−7.10(1H,m),7.17−7.32(6H,m),7.51(2H,d).
工程2
N−{(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−3−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]プロピル}−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
上記工程1で得られる化合物全量より実施例71工程4と同様にして得た。
収量 574mg(1.24mmol) 収率 77%(2工程)
MS(ESI,m/z)465(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.20(9H,d),2.47−3.25(8H,m),3.62−4.27(6H,m),6.91−7.02(1H,m),7.17−7.31(6H,m),7.51(2H,d).
実施例78
(S)−N−[4−[4−(10,11)−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン]−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
実施例71の化合物1.91g(4.04mmol)を、エタノール100mlに溶解し、パラジウム炭素(10%w/v)2.5gを加え、水素ガス雰囲気下、5気圧室温で、3.5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール 60:1〜20:1)で精製し、表題化合物を得た。
収量 1.77g(3.73mmol) 収率 92%
MS(ESI,m/z)475(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.18(9H,d),1.90−1.99(2H,m),2.27−2.48(6H,m),2.78−2.90(2H,m),3.10−3.25(2H,m),3.32−3.42(2H,m),3.53−3.64(3H,m),3.74−3.88(2H,m),4.06(1H,dt),6.89(1H,dd),7.02−7.04(2H,m),7.09−7.17(6H,m).
実施例79
N−[(1S)−2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]−アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
工程1
ピバロイル−L−セリンの合成:
L−セリン5.25g(50.0mmol)を1規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。氷浴下で1規定水酸化ナトリウム水溶液50mlとジエチルエーテル12mlに溶解したピバリン酸クロライド5ml(40.6mmol)を25分間で同時に滴下した。2.5時間撹拌後1規定塩酸70mlを加え酸性にし酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し表題化合物を得た。
収量 3.95g(20.9mmol) 収率 52%
1H−NMR(DMSO):1.12(9H,s),3.61−3.75(2H,m),4.19−4.26(1H,m).
工程2
N−[(1S)−2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]−アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
ジクロロメタン20ml中の4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)ピペリジン1.231g(4.50mmol)に氷浴下で1−エチル−3−(3‘−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩880mg(4.59mmol)、トリエチルアミン0.63ml(4.52mmol)、ピバロイル−L−セリン860mg(4.55mmol)を加え、室温で1晩撹拌した。1規定塩酸を加えた後ジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 7:3〜1:2)で精製して表題化合物を得た。
収量 1.032g(2.32mmol) 収率 52%
MS(ESI,m/z)445(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.22(9H,d),2.14−2.44(4H,m),2.90−3.27(2H,m),3.61−4.06(5H,m),4.80−4.89(1H,m),6.92(2H,s),7.01−7.38(8H,m).
実施例80
N−[(1R)−2−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]−アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
D−セリンよりより実施例79と同様にして得た。
MS(ESI,m/z)445(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.22(9H,d),2.16−2.44(4H,m),2.90−3.26(2H,m),3.62−4.06(5H,m),4.79−4.89(1H,m),6.92(2H,s),7.01−7.38(8H,m).
実施例81
N−{(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−4−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]ブチル}−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
工程1
メチル (2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソ−5−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]ペンタノエート
実施例71工程1で得られる化合物511mg(1.96mmol)、4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)ピペリジン470mg(1.68mmol)より実施例50工程2と同様にして得た。
収量 742mg(1.42mmol) 収率 85%
MS(ESI,m/z)523(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.44(9H,d),1.91−2.79(8H,m),2.88−3.18(2H,m),3.62−3.74(1H,m),3.75(3H,d),4.12−4.38(2H,m),5.26−5.37(1H,m),7.17−7.53(8H,m).
工程2
メチル (2S)−2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−5−オキソ−5−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]ペンタノエートの合成:
上記工程1で得られる化合物736mg(1.41mmol)より実施例50工程3と同様にして得た。
1H−NMR(CDCl3):1.20(9H,d),2.04−2.80(8H,m),2.88−3.18(2H,m),3.60−3.78(4H,m),4.11−4.26(1H,m),4.41−4.52(1H,m),7.04(1H,t),7.17−7.33(6H,m),7.51(2H,d).
工程3
N−{(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−4−[4−(9H−チオキサンテン−9−イリデン)−1−ピペリジニル]ブチル}−2,2−ジメチルプロパンアミドの合成:
上記工程1で得られる化合物全量より実施例711程4と同様にして得た。
収量 564mg(1.18mmol) 収率 84%(2工程)
MS(ESI,m/z)479(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.18(9H,d),1.86−2.02(2H,m),2.28−2.82(6H,m),2.92−3.18(2H,m),3.48−3.88(5H,m),4.14−4.26(1H,m),6.79−6.92(1H,m),7.17−7.31(6H,m),7.51(2H,d).
実施例82
(S)−tert−ブチル 1−{[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}−3−ヒドロキシプロピルカルバメートの合成:
工程1
(S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタン酸ベンジルの合成
(S)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタン酸498mg(1.54mmol)に塩化メチレン10ml、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩306mg(1.60mmol)、4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジン421mg(1.54mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール212mg(1.57mmol)、トリエチルアミン0.23ml(1.65mmol)を加え室温で1晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 7:3)で精製し表題化合物を得た。
収量 839mg(1.45mmol) 収率 94%
1H−NMR(CDCl3):1.50(9H,d),2.08−2.38(4H,m),2.54−3.28(4H,m),3.62−4.04(2H,m),4.92−5.03(1H,m),5.10(2H,d),7.13−7.39(8H,m)
工程2
(S)−tert−ブチル 1−{[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]カルボニル}−3−ヒドロキシプロピルカルバメートの合成
(S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−4−オキソブタン酸ベンジル797mg(1.38mmol)をテトラヒドロフラン15mlに溶解し、アルゴン雰囲気下0℃で2M水素化ホウ素リチウム/テトラヒドロフラン溶液1.45mlを加え、室温で1晩撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 3:1〜1:1)で精製し、表題化合物を得た。
収量 180mg(1.45mmol) 収率 28%
MS(ESI,m/z)475(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.44(9H,d),1.20−1.99(2H,m),2.94−3.22(2H,m),3.54−4.03(4H,m),4.67−4.78(1H,m),5.77(1H,d),6.92(2H,d),7.18−7.38(8H,m)
実施例83
(S)−N−[4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチル]アセトアミドの合成:
工程1
(S)−2−アミノ−5−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−5−オキソ−1−ペンタノール塩酸塩の合成
(S)−t−ブチル 4−[(5H−ジベンゾ[a,d][7]−アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチルカルバメートを酢酸エチル5mlに溶解し氷浴下4N塩酸−酢酸エチル10mlを加え6.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 607mg(1.43mmol) 収率 100%
工程2
(S)−N−[4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチル]アセトアミドの合成
(S)−2−アミノ−5−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−5−オキソ−1−ペンタノール塩酸塩151mg(0.36mmol)に1N水酸化ナトリウム水溶液2ml、ジエチルエーテル3ml、酢酸エチル2mlを加えた。激しく攪拌しながら塩化アセチル0.04ml(0.56mmol)を滴下し2時間室温で攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール 200:1〜50:1)で精製し表題化合物を得た。
収量 114mg(0.27mmol) 収率 75%
MS(ESI,m/z)431(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.70−1.97(2H,m),1.96(3H,s),2.12−2.31(4H,m),2.34−2.43(2H,m),2.95−3.13(2H,m),3.48−3.59(3H,m),3.74−4.01(3H,m),6.67(1H,t),6.92(2H,d),7.15−7.37(8H,m)
実施例84
(S)−N−[4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチル]−2−メチルプロパンアミドの合成:
塩化イソブチリルを使用し実施例83の工程2)と同様にして得た。
収量 108mg(0.23mmol) 収率 72%
MS(ESI,m/z)459(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.07−1.20(6H,m),1.93(2H,qua),2.12−2.48(7H,m),2.94−3.13(2H,m),3.48−3.62(3H,m),3.76−4.02(2H,m),6.65−6.76(1H,m),6.92(2H,m),7.14−7.38(8H,m)
実施例85
(S)−N−[4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチル]シクロヘキサンカルボキサミドの合成:
塩化シクロヘキサノイルを使用し実施例83の工程2)と同様にして得た。
収量 87mg(0.17mmol) 収率 68%
MS(ESI,m/z)499(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.12−1.51(6H,m),1.58−2.48(13H,m),2.95−3.12(2H,m),3.46−3.60(3H,m),3.75−4.02(3H,m),6.55−6.65(1H,m),6.92(2H,m),7.14−7.38(8H,m)
実施例86
(S)−N−[4−[4−(5H−ジベンゾ[a,d][7]アヌレン−5−イリデン)−1−ピペリジニル]−1−(ヒドロキシメチル)−4−オキソブチル]ベンズアミドの合成:
塩化ベンゾイルを使用し実施例83の工程2)と同様にして得た。
収量 95mg(0.19mmol) 収率 75%
MS(ESI,m/z)493(M+H)+
1H−NMR(CDCl3):1.94−2.32(6H,m),2.35−2.58(2H,m),2.90−3.11(2H,m),3.47−3.59(1H,m),3.88−4.13(2H,m),6.90(2H,d),7.06−7.67(12H,m),7.78−7.89(2H,m)
実施例1〜86で得た化合物の構造式を表1〜11に示す
(試験例1)N型カルシウムチャンネル拮抗活性(蛍光色素法)
ヒト神経芽腫細胞IMR−32はATCC(American Type Culture Collection)から入手した。培地はフェノールレッド不含、アールズ塩含有のイーグル最小培地(GIBCO)に2mM L−グルタミン(GIBCO)、1mM ピルビン酸ナトリウムpH6.5(GIBCO)、antibiotic/antimycotic混合液(GIBCO)、10%牛胎児血清(Cell Culture Technologies)を用いた。ポリ−L−リジン(SIGMA)処理、コラーゲン(COLLAGEN VITROGEN100:コラーゲン社)処理を施したガラス底面の直径35mmディッシュ(イワキガラス)に3mlの1x105個/mlのIMR−32細胞を播いた。1日培養後、終濃度1mMジブチルcAMP(dibutyl cAMP)、2.5μM 5−ブロモデオキシウリジン(bromodeoxyuridine)(SIGMA)を添加し、さらに10から14日培養した細胞を活性測定に用いた。
上記のように調製したIMR−32細胞の培地を1mlの2.5μM fura−2/AM(同仁化学)を含むフェノールレッド不含、アールズ塩含有のイーグル最小培地(GIBCO)に置換し、37℃で30分間インキュベートした。次に培地をレコーディングメディウム(20mM HEPES−KOH、115mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、1.8mM CaCl2、13.8mM D−グルコース)に置換した。N型カルシウムチャンネル阻害活性は、蛍光顕微鏡(ニコン)と画像解析装置ARGUS50(浜松ホトニクス)を用い測定解析した。すなわち1μMのニフェジピンを含有するレコーディングメディウム(20mM HEPES−KOH、115mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、1.8mM CaCl2、13.8mM D−グルコース)をYチューブ法にて測定細胞に2分間潅流投与し、その後60mM塩化カリウム含有刺激用薬剤をYチューブ法にて急速投与した。この時の細胞内カルシウム濃度変化をN型カルシウムチャンネル活性とした。次に同じ細胞に対し試験化合物を0.1、1、10μMを含んだ60mM塩化カリウム含有刺激用薬剤を順次、Yチューブ法にて急速投与し、この時の細胞内カルシウム濃度変化を測定した。10μMでの阻害率(%)からN型カルシウムチャンネル拮抗活性を算出した。
(試験例2)L型カルシウムチャンネル拮抗活性
ラット摘出胸部大動脈標本のKCl拘縮に対する弛緩反応を利用した下記に示す方法により、本発明の新規ジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体のL型カルシウムチャンネルに対する拮抗活性を測定した。
1)ラット摘出胸部大動脈標本の作成法
Wistar系ラットから摘出した胸部大動脈条片を用いた。血管をリング状になるように約3mm幅で切断し、血管内皮細胞を機械的に除去した。標本をO2(95%)及びCO2(5%)の混合ガスを通気したTyrode液(158.3mM NaCl,4.0mM KCl,1.05mM MgCl2,0.42mM NaH2PO4,10mM NaHCO3,2mM CaCl2,5mM Glucose)中のストレインゲージに懸垂し、2gの静止張力を負荷した。血管の張力はトランスデューサーを用い、張力用アンプ(EF−601G;日本光電)により増幅してマルチペンレコーダー(理化電機工業)に記録した。実験は37℃の条件下で実施した。
2)KCl拘縮に対する弛緩反応の測定
張力が安定した後に、標本槽内の栄養液をHigh K+ Tyrode液(112.3mM NaCl,50mM KCl,1.05mM MgCl2,0.42mM NaH2PO4,10mM NaHCO3,2mM CaCl2,5mM glucose)に置換して収縮反応を得た。30分後、標本槽内をnormal Tyrode液に置換した。再び、標本槽内をHigh K+ Tyrode液に置換して収縮反応を観察し、最大収縮反応を得た後に試験化合物を90分間隔で10−9、10−8、10−7、10−6Mになるように累積的に添加した。最大収縮反応に対する試験化合物の抑制率をL型カルシウムチャンネルに対する拮抗活性の指標とした。
表12に蛍光色素法によるN型カルシウムチャンネル拮抗活性(10μMでの阻害率:%)とL型カルシウムチャンネル拮抗活性(pIC50値)の測定結果を示す。pIC50とは、試験化合物の拮抗活性を示すもので、50%阻害するのに必要な薬物濃度の負の対数である。
(試験例3)ホルマリンテストにおける鎮痛作用
<方法>
雄性9週齢のスプラグー・ドーリーラット(Sprague−Dawley:SD rat)を一群7匹とし、試験群を4群[対照群(0.5% tragacanth溶液投与群)並びに実施例11の化合物(化合物A)0.3、3および30mg/kg投与群]として実験に用いた。化合物Aは0.5% tragacanth溶液に懸濁して用いた。
ラットに0.5% tragacanth溶液もしくは化合物Aの各用量を5ml/kgの容量で経口投与した。その3時間後にハロタンにてラットを鎮静化させ、その左下肢の足背部に2.5%ホルマリン溶液(100μl)を皮下注入した。直ちに麻酔から覚醒させ、60分間行動を観察した。ホルマリン注入5分後までは1分毎に1分間、10分後以降60分目までは5分毎に1分間、ホルマリンを注入された下肢の引き込み動作、すなわちフリンチング行動の発現回数を測定した。ホルマリン刺激による疼痛反応は、文献(J.Pharmacol.Exp.Ther.263:136−146,1992)に報告されているとおり、二相性に発現した。ホルマリン注入の10から60分後(第2相)において計測されたフリンチング回数の合計値を各ラットの疼痛性行動の指標とした。
<結果>
各実験群における計測値を平均値±標準誤差としてグラフ化したものを図1に示す。対照群の平均フリンチング回数を基準とした場合、化合物A 0.3、3および30mg/kg投与群のフリンチング抑制率は、それぞれ10、42および37%であり、顕著な疼痛抑制効果が確認された。
(試験例4)神経因性疼痛モデルにおける鎮痛作用
<方法>
神経因性疼痛モデルの一種である坐骨神経部分結紮モデル(セルツァーモデル、Pain,43:205−218,1990)を用い、機械的アロディニアに対する化合物Aの改善作用を評価した。機械的アロディニアの検出に際しては、フォン・フライ(von Frey)フィラメントにて右下肢足底部を刺激し、Chaplanらの方法(J.Neurosci.Methods,53:55−63,1994)に準拠して機械的刺激に対する反応閾値(50% threshold)を測定した。但し、それぞれのフィラメントでの足底部の刺激は、1秒当たり約2回の頻度で8回繰り返した。
手術前の反応閾値を測定した雄性8週齢のスプラグー・ドーリーラット(Sprague−Dawley:SD rat)の右坐骨神経を、Seltzerらの方法(Pain,43:205−218,1990)に準拠して手術用縫合糸にて約半周結紮し、部分的に傷害した。神経傷害6日後に右下肢の反応閾値を測定し、手術前に比較して閾値が著明に低下、即ち機械的アロディニアを発症した個体をアロディニア改善作用の評価のために抽出した。これらの評価用に抽出された個体に関し、神経傷害7および9日後に投与前の反応閾値を測定し、この値を基準にして供試動物を2群[対照群(0.5% tragacanth溶液投与群)および化合物A 3mg/kg投与群]に群分けした。ラットに0.5% tragacanth溶液もしくは化合物Aを5ml/kgの容量で経口投与し、投与1時間後に各個体について反応閾値を測定した。
<結果>
結果を図2に示す。いずれの群においても坐骨神経の傷害により、投与前の下肢の反応閾値は術前に比較して顕著に低下し、機械的アロディニアの発症が確認された。
対照群(N=11)においては、投与後の反応閾値にほとんど変化は認められなかった一方で、化合物A 3mg/kg投与群(N=13)では反応閾値は上昇し、神経因性疼痛における機械的アロディニアに対する顕著な治療効果が認められた。
(試験例5)ホルマリンテストにおける鎮痛作用
<方法>
雄性9週齢のスプラグー・ドーリーラット(Sprague−Dawley:SD rat)を一群6匹とし、試験群を5群[対照群(polyethylene glycol 400投与群)並びに実施例71の化合物(化合物B)3、30、100および300mg/kg投与群]として実験に用いた。化合物Bはpolyethylene glycol 400(PEG)に溶解して用いた。
ラットにPEGもしくは化合物Bの各用量を3ml/kgの容量で経口投与した。その他の実験操作は、前出の試験例3に準拠して実施した。
<結果>
各実験群における計測値を平均値±標準誤差としてグラフ化したものを図3に示す。対照群の平均フリンチング回数を基準とした場合、化合物B 3、30、100および300mg/kg投与群のフリンチング抑制率は、それぞれ11、33、53および59%であり、顕著な疼痛抑制効果が確認された。
(試験例6)神経因性疼痛モデルにおける鎮痛作用
<方法>
神経因性疼痛モデルの一種である坐骨神経部分結紮モデル(セルツァーモデル、Pain,43:205−218,1990)を用い、機械的アロディニアに対する化合物Bの改善作用を評価した。機械的アロディニアの検出、右坐骨神経の傷害方法および実験スケジュールは前出の試験例4に準拠して実施した。神経傷害6日後に右下肢の反応閾値を測定し、手術前に比較して閾値が著明に低下、即ち機械的アロディニアの発症した個体をアロディニア改善作用の評価のために抽出した。これらの評価用に抽出された個体に関し、神経傷害7および9日後に投与前の反応閾値を測定し、この値を基準にして供試動物を2群[化合物Bの3および100mg/kg投与群]に群分けした。3および100mg/kg投与群の個体に、PEGに溶解した化合物Bをそれぞれ3ml/kgの容量で経口投与し、投与1時間後に各個体について反応閾値を測定した。
<結果>
結果を図4に示す。いずれの群においても坐骨神経の傷害により、投与前の下肢の反応閾値は術前に比較して顕著に低下し、機械的アロディニアの発症が確認された。
3mg/kg投与群(N=9)においては、投与後の反応閾値にほとんど変化は認められなかった一方で、100mg/kg投与群(N=7)では反応閾値は明確に上昇し、神経因性疼痛における機械的アロディニアに対する顕著な治療効果が認められた。
上記の結果から明らかなように新規ジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体は優れたN型選択的カルシウムチャンネル拮抗活性を有しており、且つ、疼痛動物モデルにおいて顕著な治療効果を示すことが確認された。従来、特に神経因性疼痛の薬物療法は効果が不十分であった。一般に、神経因性疼痛患者は非ステロイド抗炎症薬やオピオイドによる治療に抵抗性である。本発明のN型カルシウムチャンネル拮抗剤は、神経因性疼痛モデルにおいて顕著な治療効果を示したことから、臨床の神経因性疼痛患者の治療においても強力な効果を有することが期待される。さらに、他の炎症性疼痛モデルであるホルマリンテストにおいても顕著な治療効果を示したことから、本発明の誘導体は、神経因性疼痛以外にも、強力な効果を持つことが示された。従って、本発明の誘導体は、疼痛をはじめ、N型カルシウムチャンネルが関与する各種疾患の治療薬として有用である。
本発明の新規ジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体は選択的なN型カルシウムチャンネル拮抗活性を示し、疼痛動物モデルにおいて治療効果を示した。従って本発明の新規ジアリールアルケン誘導体及びジアリールアルカン誘導体は、疼痛(神経因性疼痛(例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後疼痛、三叉神経痛、complex regional pain syndrome等)、偏頭痛、内臓痛、癌性疼痛、術後痛、背部痛、HIV関連痛、関節炎痛、脊髄損傷若しくは糖尿病に伴う疼痛等)の改善、脳梗塞、脳出血(クモ膜下出血を含む)などの発症後急性期の虚血による脳障害の改善、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びALSなどの進行性脳変性疾患の諸症状改善、頭部損傷による神経障害の改善、気管支喘息、不安定狭心症及び過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患、気分障害及びエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療方法を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
図1は、ホルマリンテストにおいて、化合物Aの鎮痛作用を示す図である。
図2は、坐骨神経部分結紮モデルにおいて、化合物Aの鎮痛作用を示す図である。
図3は、ホルマリンテストにおいて、化合物Bの鎮痛作用を示す図である。
図4は、坐骨神経部分結紮モデルにおいて、化合物Bの鎮痛作用を示す図である。
Claims (30)
- 下記一般式(1)で示される化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
a、b、cおよびdはそれぞれ独立してCR1あるいはCR2から選択され;
または、a、b、cおよびdのうちの1つはNであり;
各R1、R2及びR4は独立して、H、ハロゲン、-CF3、-OR14、-COR14、-SR14、-S(O)tR15、-N(R14)2、-NO2、-OC(O)R14、-CO2R14、-OCO2R14、-CN、-NR14COOR15、-SR15C(O)OR15または-SR15N(R16)2(ここでR14はH、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル基を表し、R15は低級アルキル又はアリールを表し、各R16は独立してHおよび-C(O)OR15から選択され、tは1または2である)から選択され;
R3はHを表し;
V−WはC=C、CH−CH、CH−N、またはN−CHを表し;
nは0〜3を表し、
R5及びR6は独立してH、ハロゲン、-CF3、低級アルキル、アリールを表し;
またはR5及びR6は一緒になって=Oまたは=Sを表し;
Y1はOまたはSであり;
BはNR17a、-NR17a(CH2)vCHR21-、-(CH2)v-CHR21-を表し(ここでvは0から3を表し、R17aはH、低級アルキルおよびアリールを表し、R21はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2(CO)NH2、-CH2CH2(CO)NH2、-(CH2)w-COOR29、-(CH2)w-NR29R30(ここでR29、R30はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表し、wは0〜4を表す)、-(CH2)3NHC(NH2)=NH、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す);
Gは-(CO)-、-(SO)-、-(SO2)-、または共有結合を表し;
mは0から6を表し;
R7及びR8はそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、-(CO)R18a、-(CS) R18a、-(CO)N R18aR19a、-(CS)N R18aR19a(ここでR18aはH、低級アルキル、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表し、R19aはH、低級アルキル、アリールを表し;またはR18aとR19aは一緒になってハロゲン、-CF3、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルを表す)、-(CO)OR20、-(CS)OR20(ここでR20は炭素数1から12のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す)または下記一般式(5)で表される基であり;
EはNR22、CHR23を表し(ここでR22はH、低級アルキルおよびアリールを表し;R23はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2(CO)NH2、-CH2CH2(CO)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(NH2)=NH、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す);
R24はH、低級アルキルおよびアリールを表し;
R25はH、低級アルキル、アリール、-OR18a、-(CO)R18a、-(CS) R18a、-(CO)N R18aR19a、-(CS)N R18aR19a、-(CO)OR20または-(CS)OR20(ここでR18a、R19a、R20は前述した基を表す)を表す。
但し、4−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)−1−(3−ヒロドキシ−2−t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニルピペラジンを除く。) - 一般式(1)中、
V−WがC=C、CH−CH、またはN−CHで表され;
BがNR17a、CHR21、CH2CHR21で表され(ここでR17aはH、低級アルキルおよびアリールを表し、R21はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2(CO)NH2、-CH2CH2(CO)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(NH2)=NH、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す);
R18aがH、低級アルキル、アリールで表され、R19aがH、低級アルキル、アリールで表され;またはR18aとR19aが一緒になってハロゲン、-CF3、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルで表され、R25及びR27がそれぞれH、低級アルキル、アリール、、-(CO)R18a、-(CS) R18a、-(CO)N R18aR19a、-(CS)N R18aR19a、-(CO)OR20または-(CS)OR20で表わされる請求項1記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、
Aが-CH=CH-、-CH2-CH2-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-を表し;
a、b、cおよびdがそれぞれCHを表し;
R3及びR4がそれぞれHを表し;
R5及びR6がそれぞれHを表し;
またはR5及びR6が一緒になって=Oを表し;
nが1または2を表し、
Y1がOを表し;
BがNR17a、CHR21、CH2CHR21を表し(ここでR21はH、低級アルキル、アリール、-CH2OHを表す);
Gが-(CO)-または共有結合を表し;
mが0から6を表し;
R7及びR8がそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、-(CO)R18a(ここでR18aはH、低級アルキル、アリールを表す)、-(CO)N R18aR19a、(ここでR19aはH、低級アルキル、アリールであり;またはR18aと一緒になってハロゲン、-CF3、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルを表す)、-(CO)OR20(ここでR20は炭素数1から12のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す)または下記一般式(8)で表される基である
EはCHR23を表し(ここでR23はHを表す);
R24はHを表し;
R25は-(CO)OR20を表す))請求項2記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、Aが -CH=CH-、-CH2-CH2-を表し;
a、b、cおよびdがそれぞれCHを表し;
R1及びR2がそれぞれHを表し;
R3及びR4がそれぞれHを表し;
V−WがC=Cを表し;
nが2を表し;
R5及びR6がそれぞれHを表し;
Y1がOを表す請求項3記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、
V−WがC=C、CH−CH、またはN−CHで表され;
Bが-(CH2)v-CHR21を表し(ここでvは2または3を表し、R21はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2(CO)NH2、-CH2CH2(CO)NH2、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す);
R18aがH、低級アルキル、アリールで表され、R19aがH、低級アルキル、アリールで表され;またはR18aとR19aが一緒になってハロゲン、-CF3、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルで表される請求項1記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、
Aが -CH=CH-、-CH2-CH2-を表し;
a、b、cおよびdがそれぞれCHを表し;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6がそれぞれHを表し;
V−WがC=Cを表し;
mが0を、nは2を表し;
Y1が酸素原子を表し、Gが共有結合を表し、
R7及びR8がそれぞれ独立にH、低級アルキル、-(CO) R18a(ここでR18aはH、低級アルキル、アリールを表す)、-(CO)OR20(ここでR20は炭素数1から12のアルキル基、アリールを表す)で表される請求項5記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 下記一般式(1−A)で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
Bは-(CH2)v-CHR21-を表し(ここでvは0から3を表し、R21はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-(CH2)w-COOR29、-(CH2)w-NR29R30(ここでR29、R30はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表し、wは0〜4を表す)を表す);
Gは-(CO)-または共有結合を表し;
mは0から6を表し;
R7及びR8はそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、-(CO)R18a(ここでR18aはH、低級アルキル、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す)、-(CO)OR20(ここでR20は炭素数1から12のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表す)。 - 下記一般式(1)で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする疼痛、脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状のいずれかの治療剤。
a、b、cおよびdはそれぞれ独立してCR1あるいはCR2から選択され;
または、a、b、cおよびdのうちの1つはNであり;
各R1、R2、R3及びR4は独立して、H、ハロゲン、-CF3、-OR14、-COR14、-SR14、-S(O)tR15、-N(R14)2、-NO2、-OC(O)R14、-CO2R14、-OCO2R14、-CN、-NR14COOR15、-SR15C(O)OR15または-SR15N(R16)2(ここでR14はH、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル基を表し、R15は低級アルキル又はアリールを表し、
各R16は独立してHおよび-C(O)OR15から選択され、tは1または2である)から選択され;
V−WはC=C、CH−CH、CH−N、またはN−CHを表し;
nは0〜3を表し、
R5及びR6は独立してH、ハロゲン、-CF3、低級アルキル、アリールを表し;
またはR5及びR6は一緒になって=Oまたは=Sを表し;
Y1はOまたはSであり;
BはNR17a、-NR17a(CH2)vCHR21-、-(CH2)v-CHR21-を表し(ここでvは0から3を表し、R17aはH、低級アルキルおよびアリールを表し、R21はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2(CO)NH2、-CH2CH2(CO)NH2、-(CH2)w-COOR29、-(CH2)w-NR29R30(ここでR29、R30はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を表し、wは0〜4を表する)、-(CH2)3NHC(NH2)=NH、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す);
Gは-(CO)-、-(SO)-、-(SO2)-、または共有結合を表し;
mは0から6を表し;
R7及びR8はそれぞれ独立にH、低級アルキル、アリール、-(CO)R18a、-(CS) R18a、-(CO)N R18aR19a、-(CS)N R18aR19a(ここでR18aはH、低級アルキル、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基を表し、R19aはH、低級アルキル、アリールを表し;またはR18aとR19aは一緒になってハロゲン、-CF3、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルを表す)、-(CO)OR20、-(CS)OR20(ここでR20は炭素数1から12のアルキル基、アリール、環中にヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキル基、アリール低級アルキル基を表す)または下記一般式(5)で表される基であり;
EはNR22、CHR23を表し(ここでR22はH、低級アルキルおよびアリールを表し;R23はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2(CO)NH2、-CH2CH2(CO)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(NH2)=NH、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す);
R24はH、低級アルキルおよびアリールを表し;
R25はH、低級アルキル、アリール、-OR18a、-(CO)R18a、-(CS) R18a、-(CO)N R18aR19a、-(CS)N R18aR19a、-(CO)OR20または-(CS)OR20(ここでR18a、R19a、R20は前述した基を表す)を表す。) - 一般式(1)中、
V−WがC=C、CH−CH、またはN−CHで表され;
BがNR17a、CHR21、CH2CHR21で表され(ここでR17aはH、低級アルキルおよびアリールを表し、R21はH、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ低級アルキル、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2(CO)NH2、-CH2CH2(CO)NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(NH2)=NH、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、3-インドイルメチル、5-イミダゾイルメチルを表す);
R18aがH、低級アルキル、アリールで表され、R19aがH、低級アルキル、アリールで表され;または
R18aとR19aが一緒になってハロゲン、-CF3、低級アルキル、アリールを置換基として持ってもよいシクロアルキルで表され、、R25とR27がそれぞれH、低級アルキル、アリール、、-(CO)R18a、-(CS) R18a、-(CO)N R18aR19a、-(CS)N R18aR19a、-(CO)OR20または-(CS)OR20で表わされる請求項18記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする疼痛、脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状のいずれかの治療剤。 - 請求項2〜4、7又は9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする疼痛、脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状のいずれかの治療剤。
- 請求項5、6、8、10〜17のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする疼痛、脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状のいずれかの治療剤。
- 疼痛が、神経因性疼痛、偏頭痛、内臓痛、癌性疼痛、脊髄損傷若しくは糖尿病に伴う疼痛のいずれかである、請求項18〜21記載の治療剤。
- 請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする疼痛治療剤。
- 請求項18記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするN型カルシウムチャンネル拮抗剤。
- 請求項19記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするN型カルシウムチャンネル拮抗剤。
- 請求項2〜4、7又は9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするN型カルシウムチャンネル拮抗剤。
- 請求項5、6、8、10〜17のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするN型カルシウムチャンネル拮抗剤。
- 請求項1記載の化合物又はそのそれらの医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
- 請求項2〜4、7又は9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
- 請求項5、6、8、10〜17のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
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WO2006062110A1 (ja) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピペラジン誘導体 |
CN101277949A (zh) | 2005-04-22 | 2008-10-01 | 阿兰托斯制药控股公司 | 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂 |
PT2149560E (pt) | 2007-05-22 | 2015-07-13 | Astellas Pharma Inc | Composto de tetra-hidroisoquinolina substituído na posição 1 |
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Family Cites Families (15)
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GB1592552A (en) * | 1976-12-10 | 1981-07-08 | Inst Nat Sante Rech Med | Pseudopeptides used as medicaments |
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GB9321811D0 (en) * | 1993-10-22 | 1993-12-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
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JP2796944B2 (ja) | 1994-10-27 | 1998-09-10 | 東菱薬品工業株式会社 | 抗cck活性を有するセリン誘導体 |
US5716958A (en) * | 1994-10-27 | 1998-02-10 | Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivative having anti-CCK activity |
JP3779349B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2006-05-24 | 興和株式会社 | ピペリジン誘導体 |
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CA2309354A1 (en) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Leslie Magnus-Miller | Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain |
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US6011035A (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-04 | Neuromed Technologies Inc. | Calcium channel blockers |
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