KR20010071696A - 칼슘 채널 블록킹제 - Google Patents

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Abstract

다음 화학식 1을 갖고, 칼슘 채널 블록킹제로서 유용한 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
식 중, m은 0, 1 또는 2; m이 0일 때 Z는 0, m이 1일 때 Z는 N, m이 2일 때 Z은 C; Y는 H, OH, NH2또는 임의로 N, P, O, S 및 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1-8개 이종원자를 추가로 포함하는 1-20개 C의 유기 치환기; 각각의 l1및 l2은 독립적으로 0-5; l3는 0 또는 1; 각각의 R1, R2및 R3는 독립적으로 할로, N, P, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1-4개 이종원자를 포함하는 알킬(1-6C), 아릴(6-10C) 또는 아릴알킬(7-16C)이고, 또는 각각의 R1및 R2는 독립적으로 할로, COOR, CONR2, CF3, CN 또는 NO2(여기서, R은 H 또는 저급 알킬(1-4C)또는 알킬(1-6C)임); n은 0 또는 1; X는 연결자이고; 단, Y는 방향족기를 포함하는 산화제, 쿠마린 또는 트로폴론이 아니고, l3가 0이면 R1및 R2중 어느 쪽도 파라 위치에서 F를 나타내지 않는다. 이 화합물들의 라이브러리는 또한 다른 표적에 대한 안타고니스트를 동정하는 데 사용될 수 있다.

Description

칼슘 채널 블록킹제{CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
선천적인 칼슘 채널은 그들의 전기생리학적 및 약물학적 특성들에 의해 T, L, N, P 및 Q 타입으로서 분류된다(참조, McCleskey, E.W. 등의, Curr Topics Member (1991) 39:295-326 및 Dunlap, K. 등의, Trends Neurosci (1995) 18:89-98). T-타입(또는 저저압-활성화된) 채널은 일시적으로 음극 전위에서 활성화되고 휴지 전위내에서 변화들에 대해 매우 민감한 분자들의 광범위한 클래스를 나타낸다. L, N, P 및 Q-타입 채널들은 좀더 양극 전위에서 활성화되고(고전압 활성화됨), 여러가지의 동력학 및 전압-의존적 특성을 나타낸다. 약물학적 고전압-활성화된 채널의 생물리학적 특성들에서는 몇 가지 공통적인 사항이 있으며, 이에 따라, 약물학적 프로필들이 이들을 추가로 구별하는 데 유용하다. L-타입 채널들은디하이드로피리딘 아고니스트 및 안타고니스트에 대해 민감하고, N-타입 채널들은 삼감뿔형 그물망 거미(funnel web spider), Agelenopsis aperta의 독액으로부터의 펩티드 ω-아가톡신 IVA에 의해 블록킹된다. Q- 및 P-타입 채널이 별개 분자체인지에 대한 논란이 있긴 하지만, 고전압-활성화된 칼슘 채널의 네 번째 타입(Q-타입)은 알려져 있다(Sather, W. A. 등의 Neuron(1995) 11:291-303; Stea, A. 등의 Proc Natl Acad SCi USa(1994) 91:10576-10580; Boourinet, E. 등의 Nature Neuroscience (1999)2:407-415). 칼슘 컨덕턴스의 몇몇 타입들은 상기 카테고리 중 어떠한 것에도 정확하게 포함되지 않으며, 카테고리 이내에서도 다양한 특성들이 있어 부가적 칼슘 채널 서브타입이 분류되도록 남게 되는 것이 제안된다.
생화학적 분석을 통해 뉴론성 고전압 활성화된 칼슘 채널이 세 가지 구별되는 서브 유니트(α1, α2δ 및 β)로 이루어진 헤테로올리고머 착화합물이라는 것을 알 수 있다(참조, De Waard, M. et al. Ion Channnels(1997) vol. 4, Narahashi, T. ed. Plenum Press, NY). α1서브유니트는 포어-형성 서브 유니트이고 전압 센서 및 칼슘 채널 안타고니스트의 결합 부위를 포함한다. 주로 세포외 α2는 트랜스멤브레인 δ 서브유니트에 디설파이드-결합되고, 둘다 모두가 동일한 유전자로부터 유도되고, 생체내에서 단백질 가수분해적으로 분해된다. β 서브 유니트는 α1서브유니트 세포질 영역에 결합하는 높은 친화력을 갖는 비-글리코실레이트된 친수성 단백질이다. 네 번째 서브유니트, γ는 골격근 T-소관내에서 발현되는 L-타입 칼슘 채널에 고유한 것이다. γ-서브유니트-인코딩 cDNA의 정제 및 특성화가 미국특허제 5,386,025에 개시되어 있으며, 이는 전문이 본 발명의 참고문헌이 된다.
최근에는, 이들 α1서브타입 각각이 클론화되고 발현되어서, 좀더 광범위한 약물학적 연구를 가능하게 한다. 이들 채널들은 α1A-α1I및 α1S로 일컬어져 왔으며 상기한 바와 같은 서브타입 세트와 관련된 것이다. α1A채널은 P/Q 타입에 속하고; α1C,α'1D, α1F및 α1S는 L을 나타내고; α1E는 칼슘 컨덕턴스의 신규 타입을 대표하고, α1G-α1I는 T-타입 군을 구성하는 성분들을 나타내며, Stea, A. 등의 Handbook of Receptors and Channels(1994), North, R.A. ed., CRC Press; Peres-Reyes 등의 Nature(1998) 391:896-900; Cribbs, L.L. 등의 Circulation Research(1998) 83:103-109; Lee, J.H. 등의 Jounal of Neuroscience(1999) 19:1912-1921을 참조할 수 있다.
미국 특허 제 5,644,149 호에는 식 A-Y-B(식 중, B는 Y에 직접적으로 연결된 피페라진 또는 피페리딘 고리를 포함함)를 갖는 칼슘 안타고니스트가 개시되어 있다. 이 분자들의 필수 성분들은 항산화제이여만 하는 A에 의해 나타내지며, 피페라진 또는 피페리딘 자체가 중요한 것으로 여겨진다. 예시된 화합물들은 기지의 칼슘 채널 블록킹제에 기초한 벤즈하이드릴 치환기를 포함한다(하기한 바를 참조). 미국 특허 제 5,703,071 호에는 허혈성 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 화합물이 개시되어 있다. 이 분자의 필수 부분은 트로폴론 잔기이며, 허용된 치환기 중에서 피페라진 유도체이며, 이들의 벤즈하이드릴 유도체가 포함된다. 미국특허 제5,428,038호에는 신경 보호 및 항-알레르기성 효과를 발휘하는 것으로 알려진 화합물들이 개시되어 있다. 이들 화합물들은 피페라진 및 그외의 6-원 헤테로사이클의 유도체를 포함할 수 있는 쿠마린 유도체이다. 헤테로사이클에 대한 허용된 치환기는 디페닐하이드로시메틸이다. 따라서, 칼슘 채널 블록킹 활성을 수반할 수 있는 다양한 징후에 대한 이 기술 분야에서의 시도에서는 우연하게도 벤즈하이드릴로 치환된 피페리딘 또는 피페라진기를 포함하나, 기능성을 유지하기 위하여 추가 치환기를 지정하는 화합물들을 이용하였다.
벤즈하이드릴기와 피페리딘 또는 피페라진기 모두를 갖는 임의의 화합물들이 칼슘 채널 안타고니스트 및 신경이완 약물로 알려져 있다. 예컨대, Gould, R.J. 등의 Proc Natl Acad Sci USA(1983) 80:5122-5125에는 리도플라진, 플루스피리렌, 피모자이드, 클로피모자이드 및 펜플루리돌과 같은 항정신분열증성 신경이완 약물이 개시되어 있다. 또한, 플루스피리렌은 L-타입 칼슘 채널상의 부위에 결합된 것이며, N-타입 칼슘 전류를 블록킹하는 것으로 알려져 있다(Grantham, C.J. 등의 Brit J Pharmacol(1944) 111:483-488). 더욱이, Kenebo KK에 의해 시판되는 바와 같은 로메리진은 공지된 칼슘 채널 블록킹제이다. 로메리진에 관련된 공개 문헌 자료로는 Dooley, D., Current Opinion in CPNS INvestigational Drugs(1999) 1: 116-125를 들 수 있다.
본 발명은 임의로, 연결자(linker)를 통해 벤즈하이드릴기에 커플링된 적어도 하나 이상의 질소를 포함하는 6-원 헤테로시클릭 고리의 화합물이 칼슘 채널 블록킹 활성을 갖을 뿐만 아니라, N-타입 채널에 대한 특정성을 증진시켜 이들 화합물들이 특히 발작 및 통증을 치료하는 데 유용하도록 한다는 발견에 기초한 것이다. 이러한 치환기들에 초점을 맞춤으로써, 과량의 칼슘 채널 활성과 관련된 증상을 치료하는 데 유용한 화합물 및 이들 화합물들을 포함하는 결합 라이브러리(combinatorial libraries)를 제조할 수 있다.
발명의 기술
본 발명은 발작, 만성 및 급성 통증, 간질, 고혈압, 심부정맥, 및 칼슘 신진대사와 관련된 그외의 증상들과 같은 이상 질환들을 치료하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 이 화합물의 칼슘 채널 블록킹 활성을 증진시키는 치환기를 갖지만, 산화제, 트로폴론류 또는 쿠마린류인 치환기를 포함하지 않는 피페리딘, 피페라진, 또는 모르폴린 벤즈하이드릴 유도체이다. 따라서, 한편으로, 본 발명은 다음 화학식 1의 화합물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다:
식 중, m은 0, 1 또는 2이고;
m이 0일 때, Z는 0이고, m이 1일 때, Z는 N이고, m이 2일 때 Z은 C이고;
Y는 H, OH, NH2또는 임의로 N, P, O, S 및 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1-8개의 이종원자를 추가로 포함하는 1-20개의 C의 유기 치환기이고;
각각의 l1및 l2은 독립적으로 0-5이고;
l3는 0 또는 1이고;
각각의 R1, R2및 R3는 독립적으로 할로, N, P, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1-4개의 이종원자를 포함하는 알킬(1-6C), 아릴(6-10C) 또는 아릴알킬(7-16C)이고, 또는 각각의 R1및 R2는 독립적으로 할로, COOR, CONR2, CF3, CN 또는 NO2이고(여기서, R은 H 또는 저급 알킬(1-4C)또는 알킬(1-6C)임);
n은 0 또는 1이고;
X는 연결자이고;
단, Y는 방향족기를 포함하는 산화제, 쿠마린 또는 트로폴론이 아니고, l3가 0이면 R1및 R2중 어느쪽도 파라 위치에서 F를 나타내지 않는다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 이용하여 칼슘 채널 활성을 길항작용화(antagonize)하여 이와 관련된 질환들을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이상 칼슘 채널 활성과 관련된 질환들이거나 환자가 정상적인 칼슘 채널 기능을 갖음에도 불구하고 바람직하지 못한 신체적 또는 신진대사 상태가 야기되는 것일 수 있음이 주지될 것이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 함유하는 결합 라이브러리 및, 특정하게 유력한 칼슘 채널 블록킹 활성을 함유하는 성분들 또는 다른 수용체를 길항작용화하는 성분들에 대해 이 라이브러리를 스크린하는 방법에 관한 것이기도 하다. 이 라이브러리들은 또한, 상기 단서들이 적용되지 않은 상기 화학식 1의 화합물을 함유할 수도 있다.
본 출원은 1998년 6월 30일자로 출원되고 현재 특허허여된 미국특허출원 제 09/107,037 호의 일부계속출원이며, 이 출원의 전문이 본문의 참고문헌이 된다.
기술분야
본 발명은 칼슘 채널 기능과 관련된 증상을 치료하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 발작 및 통증과 같은 증상을 치료하는 데 유용한 벤즈하이드릴 및 6-원 헤테로시클릭기를 포함한 화합물에 관한 것이다.
도 1은 칼슘 채널 안타고니스트 활성을 발휘하는 것으로 알려진 몇몇 기지 화합물의 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 허용할 수 있는 농도로 칼슘 채널 블록킹 활성을 필요로 하는 것으로 증명된 몇몇 기지 화합물의 구조를 나타낸 것이다.
본 발명을 수행하는 유형
본 발명의 방버에 유용한 상기 화학식 1의 화합물은 칼슘 채널의 활성을 길항작용화할 수 있은 그들의 성능을 통해 바람직한 효과를 발휘한다. 상기 화학식 1의 화합물이 일반적으로 이러한 활성을 갖긴 하지만, 다양한 칼슘 채널 블록킹제의 유용성이 미묘한 차이로 특정 질화에 대한 화합물의 선택을 가능하게 한다. 따라서, 이러한 종류의 화합물들의 유용성은 과량의 칼슘 채널 활성에 의해 영향을 받는 증상에 대한 일반적인 효용성의 개념을 제공할 뿐만 아니라, 구체적인 형태의 칼슘 채널과 특정적인 상호작용에 대해 조정되고 비밀수단으로서 강구될 수 있는 다수의 화합물들을 제공한다. 전술한 바와 같이 α1A-α1I및 α1S타입의 재조합적으로 제조된 칼슘 채널의 유용성은 이 선택 공정을 용이하게 한다. Dubel, S.J. 등의 Proc Natl Acad Sci USA(1992) 89:5058-5062; Fujita, Y. 등의 Neuron(1993) 10:585-598; Mikami, A. 등의 Nature(1989) 340;230-233; Mori, Y. 등의 Nature(1991) 350:398-402; Snutch, T.P. 등의 Neuron(1991) 7:45-57; Soong, T.W. 등의 Science (1993) 260:1133-1136; Tomlinson, W.J. 등의 Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126; Williams, M.E. 등의 Neuron(1992) 8:71-84; Williams, M.E. 등의 Science (1992) 257:389-395; Perez-Reyes 등의 Nature(1998) 391:896-900; Cribbs, L.L. 등의 Circulation Research(1998) 83:103-109; Lee, J.H. 등의 Journal of Neuroscience(1999) 19:1912-1921을 참조할 수 있다.
따라서, 칼슘 채널 활성이 다양한 질환들과 관련되어 있는 것이 알려져 있긴 하지만, 특정 증상과 관련된 채널의 타입은 현재 진행주인 데이타 수집 대상이 된다. 예컨대, 특정 이상 증상에서 N-타입 채널의 회합은, 다른 타입들에 대립하는 것으로서, 특정적으로 N-타입 수용체를 표적화하는 본 발명의 화합물이 이 증상에 가장 잘 이용할 수는 것으로 나타날 수도 있다. 상기 화학식 1의 화합물류의 다수의 성분들이 N-타입 채널을 특정적으로 표적화할 것 같다. 이러한 종류의 다른 성분들은 다른 채널을 표적화할 수도 있다.
과량의 칼슘을 블록킹하는 것이 치료학적 가치를 갖는 것과 관련된 질환들 중에는 발작과 간질 및, 만성 및 급성 통증이 있다. 기타 심혈관계 이상 증상들로는 고혈압 및 심부정맥을 들 수 있다. 칼슘은 또한 편두통, 간질 및 임의의 퇴행성 질환들과 같은 기타 신경학적 질환들과도 관련이 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 라이브러리의 유용성(상기 단서가 적용되지 않는 것들 포함)은 또한 부가적 이온 채널 및 수용체와 관련한 활성에 대해 스크린될 수도 있는 화합물원을 제공한다. 이들 채널 및 수용체들은 또한 치료하기 쉬운 이상 증상과 관련된 것들이다. 소듐 채널의 블록킹제, 예컨대, 국소 마취제로서, 및 심부정맥 치료에, 항경련제로서, 및 고칼륨형성 정기 마비를 치료하는 데 유용하다. 칼륨 채널 블록킹제는 고혈압 및 심부정맥을 치료하는 데 유용하고; 다양한 기타 수용체들은 정신병, 정신분열증, 우울증, 및 무호흡증과 관련되어 있다. 따라서, 본 발명 화합물의 라이브러리는 효과적인 의학적 화합물원으로서 표준 스크린 기법에 유용하다. 본 발명의 화합물은 통상적인 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 대표적인 방법을 다음 반응식 1 및 2에 예시하였다:
또는, 벤즈하이드릴기를 포함하는 카르복실산을 합성시킨 후에, 피페라진(또는 피페리딘)기와 반응시킨 후에 환원시킬 수 있다. 이러한 상황 하에서, ω-브로모 카르복실산은 메틸 니트릴 존재 하에서 트리페닐포스핀과 환류 반응시켜진 후에, THF와 같은 용매중에서 리튬 헥사메틸디실라자이드로 처리된다. 그 후에, 얻어진 2 개의 페닐 치환기를 포함한 불포화 카르복실산은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 팔라듐 촉매와 수소로 환원된 후에 유도된 피페라진(또는 피페리딘)과 반응하여 아미드를 생성시킨다. 그 후에, 이 아미드는 전술한 바와 같이 환원될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 그들의 다양한 치환기들의 예시에 의하여 나타낸 바와 같이 정의된다:
Z는 m은 적절한 값을 갖는 O, N, C이 될 수 있으며, 즉, m이 0일 때 O 또는, m이 1일 때 N, 또는 m이 2일 때 C가 될 수 있다. m이 2일 때, Y 치환기 중 하나는 바람직하게는 H, OR 또는 NR이거나(여기서, R은 H 또는 알킬(1-6C)임), Y 자체가 알킬(1-6C)이 될 수 있다. Z의 바람직한 형태는 N이거나, Y 하나가 H 또는 OH인 C이다.
Y는 H, OH 또는 NH, 또는 임의로 N, P, O, S 및 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1-8 이종원자를 부가적으로 포함하는 1-25C의 유기 치환기이다. 적어도 하나 이상의 Y의 바람직한 형태에는 한 이상의 이종 원자를 포함하는 고리 및 퓨즈드 고리계를 포함한 방향족 고리계를 포함하는 것들이 포함된다. 적어도 하나 이상의 Y의 특히 바람직한 형태는 페닐기를 포함하는 것들이다. Y내에 포함된 방향족기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; "치환기"는 알킬(1-6C), 할로, OR, SR, NR2, COOR 또는 CONR2(여기서, 각각 R은 독립적으로 H 또는 알킬(1-6C)임)를 포함할 수 있으며, "치환기"는 CN, CF3, 또는 NO2가 될 수도 있다. 이 세트의 치환기들은 본문에서 "치환기"로 언급될 것이다. 물론, Z가 O라면 Y는 존재하지 않는다(m=0).
Y의 추가적인 바람직한 일례에는 다음과 같은 것들이 포함된다: 아미노인단, 아줄렌, 시클로헥산, 시클로헥산올, 헥사하이드로아제핀, 인단, 인데, 인다졸, 인돌, 인돌아진, 모르폴린, 페노티아진, 페노옥사진, 피페리딘, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 티오나프탈렌, 티오모르폴린, 티아진, 및 티아졸 또는 부가적인 연결자롤통해 연결된 이들 치환기계(systems). m이 2일 때, 2 개의 Y 기가 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직한 형태는 전술한 바와 같다. 그러나, 특히 바람직하게는, m이 2이고 Z가 C일 때, 하나의 Y가 전술한 바와 같은 리스트 중에서 선택되고, 다른 하나의 Y가 H 또는 OH인 것이다.
R3는 임의로 N, P, O, S 및 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1-4개의 이종 원자를 포함하는 알킬(1-6C), 아릴(6-10C), 또는 아릴알킬(7-16C)이될 수 있으며, R3의 바람직한 형태는 메틸을 포함한다. 전형적으로, l3는 0 또는 1이다.
n이 0 또는 1이 될 수 있는 바와 같이, X는 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. X는 포화되거나 포화되지 않을 수 있으며 고리를 포함할 수 있는 1-10개의 C를 포함하는 적절한 연결자이다. 이 연결자는 또한 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 이종 원자를 포함할 수 있으며, 전술한 바와 같은 "치환기"들로 치환될 수도 있다. X의 바람직한 일례에는 -(CH2)n-(여기서, n은 1-10, 바람직하게는 1-6임)을 포함한다.
R1및 R2은 각각, 임의로 1-4개의 이종원자들을 포함하고, 임의로 상기한 바와 같은 "치환기"들 중 어떠한 것을 포함하는 알킬(1-6C), 아릴(6-10C), 또는 아릴알킬(7-16C)이 되거나, R1및 R2자체가 각각 상기 치환기들이 될 수 있으며; l1및 l2는 각각 독립적으로 0-5이지만, 바람직하게는 0-3이다. l1및 l2의 바람직한 일례에는 치환기가 파라 위치에 있는 1(1p) 또는, 치환기가 2 개의 오르쏘 위치와 파라 위치에 있는 3(3o, p), 치환기가 메타 위치에 있는 2(2m)가 포함된다. R1및 R2의 바람직한 형태에는 페닐, 페닐알킬, Cl, Br, I, CF3, 아미노 및 알킬을 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물을 이용한 치료 방법에서, Y는 트로폴론, 쿠마린 또는 방향족기를 포함하는 산화제가 아니어야만 한다. 부가적으로, 이 방법에서, 상기 화학식 1의 화합물은 l3가 0이고 R1또는 R2중 어떠한 것이 파라 위치에 F를 나타내는 것들을 포함할 수 없다. 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 라이브러리에서, 이러한 단서들은 적용되지 않는다.
본 발명의 방법에서 사용되는 데 바람직한 화합물들은 다음 화학식 1a 및 1b의 것들을 포함한다.
식 중, Z는 N 또는 CH이고;
각각의 n1및 n2는 독립적으로 0 또는 1이고;
X1및 X2는 연결자이고;
Ar은 하나 또는 두 개 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고;
식 중 Z는 N 또는 CH이고;
각각의 n1및 n2은 독립적으로 0 또는 1이고;
X1및 X2는 연결자이고;
Cy는 하나 또는 두 개의 치환되거나 치환되지 않은 지방족 시클릭기 또는 헤테로시클릭기를 나타내거나, 하나의 치환되거나 치환되지 않은 지방족 시클릭기 또는 헤테로 시클릭기와 하나의 치환되거나 치환되지 않은 방향족기 또는 헤테로방향족기를 나타낸다.
따라서, 상기 화학식 1a 및 1b는, 상기 화학식 1a의 화합물이 헤테로시클릭 6-원-고리에 연결된 방향족 치환기를 포함하고 상기 화학식 1b가 지방족 시클릭기 또는 헤테로시클릭기를 포함한다는 것을 제외하고는 동일하다. 각각의 경우에, 바람직하게는 X2가 존재할 때, X2는 3-20 Å의 거리로 Z와 Ar 또는 Cy기 사이에 간격을 두는 연결자를 나타내며, 적어도 하나 이상의 이종 원자, 질소 또는 산소를 포함할 수 있다. 이러한 연결자에는 아미드를 포함하여, 아민과 카르보닐 작용기가 포함된다. 이 연결자는 또한, 불포화되거나 알킬렌기가 될 수 있다. 전형적으로, X2는 (CH2)1-8또는 (CH2)1-5-CH=CH-(CH2)0-3-이다. 마찬가지로, X1이 존재하는 경우, X1은 벤즈하이드릴기와 헤테로시클릭 고리의 질소 사이에 3-20 Å의 거리를 두고, 이종원자를 포함할 수도 있다. 바람직한 일례는 X2에 기재한 바와 마찬가지이다.
두 경우 모두에서, 2 개의 방향족기 또는 헤테로시클릭기가 존재할 때, X2는 이를 조절해야만 하고, 전형적인 일례는 -(CH2)0-6-CH가 되고, 이 또한 π-결합을 포함할 수 있다.
따라서, 상기 화학식 1a 및 1b의 바람직한 형태에서, n은 1이고 X1은 (CH2)1-5CO(CH2)0-3, (CH2)1-5NH(CH2)0-3, (CH2)1-5CONH(CH2)0-3및 (CH2)1-5NHCO(CH2)0-3이다.
X2에 대한 바람직한 일례는 Ar 또는 Cy가 두 고리를 나타내는 일례에서, 이 두 고리들이 상기 연결자 X2의 말단 부분으로서 CH에 연결된다는 것을 제외하고는 동일하다. X 및 X가 이들 바람직한 일례 중에서 선택될 때, l1및 l2가 모두 0이 되는 것이 바람직하다 할지라도, 벤즈하이드릴계에서 R1및 R2에 의한 치환이 상기 발명의 기술 부분에서 전술한 바와 같이 허용되고, 또한 이들 예에서, 팔-플루오로 치환기를 포함할 수도 있다.
본 발명 화합물의 할로겐화가 생체내 반감기를 조절하는 데 도움을 줄 수 있으며, 이는 R1및 R2로서 할로겐 치환기를 포함하는 것이 유리하다고 여겨진다. 상기 화학식 1a 및 1b에서, 이러한 치환기들이 또한 Ar 및 Cy상에 포함될 수도 있다.
본 발명 화합물들은 또한, 의약적으로 허용 가능한 염으로서 제공될 수도 있다. 의약적으로 허용 가능한 염에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 글루타르산과 같은 유기산, 및 산 이온-교환수지로부터 생성될 수 있는 산부가염이 포함된다.
용법 및 투여법
동물 대상의 치료법으로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물들은 의약적으로 또는 수의학적 조성물로서 배합될 수 있다. 치료받을 대상, 투여 유형, 및 바람직한 치료 타입, 예컨대, 예방, 방지, 치료 등에 따라, 본 발명의 화합물들은 이러한 인자들에 부합되는 방법으로 배합된다. 이러한 방법들의 요지는 Reminton'sPharmaceutical Sciences, lates edition, Mack Pulishing Co., EASTon, PA.에 기재되어 있다. 일반적으로, 치료용 용도로, 상기 화학식 1의 화합물이 단독으로, 상기 화학식 1의 화합물 둘 이상의 혼합물로서, 또는 다른 의약품과의 배합물로서 사용될 수 있다. 투여 유형에 따라, 본 발명의 화합물은 전달을 용이하게 할 수 있는 적절한 조성물로 배합될 것이다.
배합물은 전신 투여, 또는 국부 또는 국소 투여에 알맞은 방식으로 제조될 수 있다. 전신용 배합물에는 주사용 목적으로 고안된 것들이 포함되거나(예컨대, 근육주사, 정맥주사 또는 피하주사), 경피 투여, 점막 경유 투여, 또는 경구 투여 용도로 제조될 수 있다. 이 배합물은 일반적으로 희석제, 및 경우에 따라, 부형제, 완충제, 방부제 등을 포함할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 리포솜성 조성물로, 또는 마이크로에널젼으로서 투여될 수 있다.
주사용 배합물은 액상 용액 또는 현탁액, 또는 주사 직전에 액상 용액이나 현탁액에 적합한 고체로서 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적절한 부형제에는, 예컨대, 물, 생리식염수, 덱스트로오스, 글리세롤 등이 포함된다. 이러한 조성물들은 또한, 예컨대, 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트 등과 같은, 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등과 같은 비독성 보조 물질들의양들을 포함한다.
약에 대한 다양한 지발성 방출 시스템 또한 고안되어 있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,624,677 호를 참조할 수 있다.
전신 투여 또한, 좌약, 경피 팻치, 점막 경우 전달제 및 비내 투여의 사용과 같은 비교적 비관혈적 방법을 포함한다. 경구 투여 또한 본 발명의 화합물에 적합하다. 적절한 형태에는, 이 기술분야에서 알려진 바와 같이, 시럽, 캡슐, 정제가 포함된다.
동물이나 인간 대상으로 투여하는 경우, 본 발명 화합물의 투여량은 전형적으로 0.1-100 ㎍/kg이다. 그러나, 투여량 레벨은 이상 증상의 특성, 환상의 증상, 주치의 판정 및 투여 횟수 및 유형에 따라 매우 크게 좌우된다.
스크린닝 방법
본 발명의 화합물들은 원래 이 기술 분야에서 공지된 방법들을 이용하여 개별적으로 합성되거나, 조합 라이브러리의 성분들로서 합성될 수 있다. 대개, 전형적으로 어떠한 R1및 R2치환기를 포함하는 분자의 벤즈하이드릴 부분은 어떠한 결합부와 함께 모르폴린, 피페라진 또는 피페리딘 고리의 질소에 커플링된다. 이 고리 자체는 대개 이 커플링 이전에 적절하게 치환된다. 전형적으로, 벤즈하이드릴-연결자 부분은 적절한 전자-주게 이탈기를 함유하는 것으로 제공되어서, 고리 질소에 대한 커플링에 영향을 미친다. 질소-함유 헤테로사이클로의 벤즈하이드릴부의 할로겐화된 유도체를 축합하는 데 더하여, 이 분자의 관련 부분을 축합하는 추가의통상적인 방법들이 사용될 수 있다. 예컨대, 적절하게 치환된 벤즈하이드릴의 브롬화된 형태는 예컨대, (CH2)nCHO기(여기서, n은 1-4의 정수임)를 통해 질소에서 연장된 모르폴린, 피페리딘, 또는 피페라진 고리와 축합될 수 있는 그리나드 시약(Grignard reagent)으로 전환될 수 있다. 또는, 질소-함유 헤테로사이클의 브로모알킬화된 형태가 그리나드 시약으로 전환될 수 있으며, 적절하게 치환된 디페닐케톤과 축합된다. 부가적으로, 질소-함유 헤테로사이클의 아미노알킬화된 형태는 적절하게 치환된 디페닐케톤과 축합되어 이민을 얻고, 경우에 따라 추후에 환원될 수 있으며, 경우에 따라, 최종적으로, 벤즈하이드릴기와 관련된 두 개의 페닐부는 별개로 제조되고 축합되어 적절하게 치환된 벤즈알데히드 및 하나의 페닐기로부터 제조된 그리나드 시약을 이용하여 벤즈하이드릴 알콜을 얻을 수 있다. 그 후에, 이 벤즈하이드릴 알콜은 브롬화되거나 알킬화 반응에 의해 추가로 연장되고 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 유도체로 축합될 수 있다.
조합 라이브러리의 합성은 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 이러한 합성의 적절한 기재가 예컨대, Wentworth, Jr., P. et al. Current Opnion in Biol(1993) 9:109-115; Salemame, F.R. et al. Structure (1997) 5:319-324에 있다. 이 라이브러리는 R1, R2, R3, X, Y 및 Z의 다양한 일례들을 갖는 화합물을 포함한다. 그 후에, 10마큼 적게, 그러나 전형적으로 몇백개 내지 몇 천개 성분들을 포함하는 이 라이브러리들은 칼슘 채널의 특정 서브타입에 대해 특히 효과적인 화합물들에 대해 스크린될 수 있다. 게다가, 표준 스크린닝 포로토콜을 이용하여, 이 라이브러리가소듐 채널, 포타슘 채널 등과 같은 부가 채널 또는 수용체을 블록킹하는 화합물에 대해 스크린닝될 수 있다.
이들 스크린닝 기능을 수행하는 방법들은 이 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 전형적으로, 표적화된 수용체는 인간 태아 신세포와 같은 재조합 호스트 세포의 표면에서 발현된다. 수용체 또는 채널과 결합하는 라이브러리의 성분들의 성능은 예컨대, 정상적으로 수용체 또는 수용체에 대한 항체와 관련된 리간드와 같은 표지 결합 리간드를 옮기는 이 라이브러리내 화합물의 성분들의 성능에 의해 측정된다. 좀더 전형적으로, 수용체를 길항작용화하는 성능은 적절한 아고니스트의 존재 하에서 측정되고, 생성된 시그널을 방해하는 화합물의 성능은 표준 기법을 이용하여 측정된다.
좀더 상세하게는, 한 방법은 칼슘 채널과 상호작용하는 방사선 표지된 작용제의 결합 및, 온 레이트(on rate), 오프 레이트(off rate) Kd수치 및 다른 분자들에 의한 경쟁 결합을 포함하는 평형 결합 측정의 후속 분석을 수반한다. 또다른 방법은 개별 세포들에 마이크로전극을 꽂고, 칼슘 채널을 통한 전류를 대상 화합물의 적용 이전 및 이후에 기록하는 전기생리학적 분석에 의한 화합물의 효과에 대한 스크린닝을 수반한다. 또다른 방법, 고-처리량의 분광학적 분석은 세포내 칼슘 농도에 민감한 형광 염료로 세포 라인의 로딩을 이용한다.
칼륨 클로라이드 또는 세포내 칼슘 레벨을 변경시키는 다른 방법에 의한 또는 탈분극화의 성능에 대한 화합물 효과의 후속 검사를 이용한다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 본 발명을 이에 국한시키고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
피페리딘/피페라진 고리의 존재와 칼슘 채널 블록킹의 상관관계
안타고니스트 활성은 전하 담체로서 5 mM 바륨으로 래트 α1B+α2b+α1b채널을 안정하게 또는 일시적으로 발현시키는 인간 배아 신세포에 대한 니스타틴 팻치 레코딩을 이용하여 측정된다.
일시적인 발현에 있어서, 인간 배아 신세포, HEK 293(ATCC# CRL 1573)과 같은 호스트 세포는, 2 mM 글루타민 및 10% 소태아 혈청이 공급된 표준 DMEM 배지내에서 생장된다. HEK 293 세포들은 척추동물 발현 벡터내의 래트 α1B+β1b+α2δ N-타입 칼슘 채널 서브 유니트를 이용한 표준 칼슘-인산염-DNA 공침전법에 의해 감염된다(예컨대, Current Protocol in Molecular Biology 참조).
24 내지 72 시간 동안의 배양 기간 후에, 배양 배지를 제거하고 외부 레코딩 용액으로 교체된다(이하 참조). 전체 세포 팻치 클램프 실험은 pCLAMP 소프트 웨어가 장착된 IBM 컴패터블 퍼스널 컴퓨터에 연결된 적절한 개별 Axopatch 200B 앰플리파이어 (Axon Instruments, Burlingame, CA)를 이용하여 수행된다. 외부 레코딩 용액은 5-20 mM BaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 40 mM TEACl, 10 mM 글루코오스, 65 mM CsCl(pH 7.2)이다. 내부 피펫 용액은 105 mM CsCl, 25 mM TEACl, 1 mM CaCl2,11 mM EGTA, 10 mM HEPES(pH 7.2)이다. 전류가 전형적으로 -100 mV의 홀딩 전위로부터 다양한 테스트 전위까지 유도된다. 데이타는 1 kHz에서 필터되고, 퍼스널 컴퓨터의 하드 드라이브상에 직접적으로 기록된다. 누수량 공제는 표준 P/5 프로토콜을 이용하여 온-라인으로 수행된다. 전류는 pCLAMP 버전 5.5 및 6.0를 이용하여 분석된다. 거시적 전류-전위 상관관계는 다음과 같은 방정식으로 고정된다: I={1/(1+exp(-(Vm-Vh)/S))}×G-(Vm-Erev), 상기 식 중에서, Vm는 테스트 전위이고, Vh는 채널 중 절반이 활성화되는 전압이고, S는 활성화 곡선의 경사를 반영하며, 효과적인 게이팅 전하 이동을 표시하는 것이다. 비활성화 곡선은 1에 노말화되고, I=(1/1+exp((Vm-Vh/S)))로 고정되는데, 여기서, Vm은 홀딩 전위이다.
세 가지 실험의 결과를 평균내었다. 대부분의 테스트 화합물들의 구조를 다음 도 1 및 2에 나타내었다. 도 1의 화합물들은 효과적인 블록킹 활성을 나타내었다.
펜플루리돌은 5 μM의 IC50을 갖고; 이 블록은 10 μM 농도에서 60-90 sec를 초과하여 전개되고, 불충분하게 가역적이다(pKa=9.0).
피모자이드는 약 2-3 μM의 IC50을 나타내고; 이 블록은 10 μM에서 90 sec내로 전개되고, 완전하게 가역적이다(pKa=7.32). 80%보다 큰 활성은 10 μM에서 블록킹된다.
할로페리돌은 90 μM의 IC50을 갖고, 이 블록은 16 sec 미만으로 전개된다.이는 15 sec 이내에서 가역적이다(pKa=8.3). 10 μM 농도에서, 이 블록은 약 10%이다.
플루나리진은 < 1 μM의 IC50을 갖고; 이 블록은 10 μM 농도에서 약 120 sec을 초과하여 전개되고, 약 5 min에 걸쳐 역전하였다. 이 블록은 10 μM에서 효과적인 90-95%이다.
반면에, 프레닐아민(IC50>40μM); 프리디놀(IC50>400μM); 프리미돈(IC50>500μM); 피페리돌레이트(IC50>300μM)에 의해서는 좀더 낮은 활성이 나타났다. IC50에 대한 높은 값을 나타내는 추가 화합물들로는, 부피바카인, 톨리피페라진, 피레린, 트리플루오로메틸페놀티아진, 모르폴린아세토페논, 모르폴린벤조페논 및 클로로에틸피페라진을 들 수 있다. 도시한 바와 같이, 활성을 나타내는 상기 화학식 1의 화합물은 X에 붙은 CH가 연이어 두 개의 페닐 고리와 결합하고, Y가 하나의 페닐 고리, 임의로 할로 치환된 페닐 고리를 포함하는 것들을 포함한다.
실시예 2
상기 화학식 1의 대표적인 화합물의 합성
A. 6,6-디페닐헥사노산의 합성
6-브로모헥사노산(7.08 g, 36.3 mmole) 및 트리페닐포스핀(10 g, 38.2 mmole)를 건조 CH3CN(40 mL)내에 혼합하고, 밤새 가열하여 환류시키고 RT로 냉각시켰다. 이 용액을 감압 농축시켜 점성 겔을 얻었다. 약 75 mL의 THF를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 플라스크의 벽을 스파튤라로 긁어 결정화 반응을 시작하여였다.생성된 고첼르 감압 하에서 여과하고, THF로 씻어내고, 감압 건조시켜 추가 정제 과정 없이 사용하였다.
이 생성물(1.5 g)을 건조 THF에 현탁액화하고, 이 플라스크를 N2로 퍼지시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. 이 반응물을 교반시키며, 여기에 리튬 헥사메틸디실라자이드(LiHMDS)(10 mL, 1 M THF 용액)을 첨가하였다. 이 황색 용액을 -78 ℃로 1 시간 동안 교반시켰는데, 시간이 경과됨에 따라 반응물은 약간 어두워졌다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 온도를 RT로 상승시켰다. 반응을 RT에서 1 시간 동안 방치하면, 그 동안에 상기 용액은 암적색으로 변색되고, 대부분의 고체들은 용액으로 용해된다. 벤조페논(3 mL THF 내 0.54 g)을 상기 반응물에 첨가하고, 밤새 반응시켰다. 이 황색 용액을 감압 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에테르와 10% HCl 사이로 분별분배하였다. 유기층은 물로 씻고(2x) 10% NaOH로 추출하였다(3x). 모두 합친 염기성 수용액 단편을 진한 HCl로 pH 4까지 산성화시켰다. 물층은 에테르로 추출하고(3x) 모두 모은 유기층 분획을 Na2SO4로 건조시켰다.
에테르를 감압 하에서 증발시키고 건조시켜, 무색 오일을 얻었으며, 이를 정치시키면 결정화되어 왁스성 고체, 6,6-디페닐 헥스-5-에노산을 생성시키고, 이를 MeOH 30 mL에 용해시키고, 5% Pd-C와 혼합하고, 파르 하이드로겐네이터(Parr hydrogenator)에 넣었다. 반용 용기를 수소로 퍼지시키고, 60 PSIG까지 가압한 후에 RT로 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 샘플링하고, TLC로 분석하였다. KMnO4로 착색시에 TLC에 알켄에 대한 양성 반응이 나타나면, 이 반응 혼합물을 상기반응 조건에 다시 적용하였다. 그 후에, 이 용액을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 6,6-디페닐 헥사노산을 함유하는 메탄올 여과액을 감압 농축시켰다.
B. 치환된 피페라진과의 반응.
6,6-디페닐헥사노산(0.4 mmoles)를 건조 THF(7 mL)내에서 원하는 바대로 N-알킬화된 피페라진(0.35 mmoles)과 혼합하였다. EDC(0.5 mmoles) 및 DMAP(cat)를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 쉐이킹하며 40 ℃로 가열하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(4x)과 10% NaOH(3x)로 씻어준 후에, 소듐 설페이트로 건조시키고 증발시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하고, 생성물을 HPLC-MS로 특성화하였다.
전술한 바와 같은 공정에 사용된 피페라진에는 페닐피페라진, 벤질피페라진, 벤즈하이드릴피페라진 및, 1-위치에 BOC 또는 ψ-CH=CH2-로 치환된 피페라진을 들 수 있다.
생성된 화합물에는 피페라진의 고리 질소에 인접한 카보닐기를 포함한다. 상기 화학식 1의 화합물은 칼슘 이온 채널 블록킹 활성을 나타낸다.
C. X내의 CO의 환원.
단락 B에서 제조된 화합물을 건조 THF(5 mL)에 용해시키고, LiAlH4(1 M THF 용액)와 반응시켜, 6 시간 동안 반응하도록 하였다. EtOAc(15 mL)로 반응을 퀀칭하고, 물(5x), 10% NaOH(10x), 브라인(1x)로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시켜 감압 농축하였다. 이 단계에서의 대부분 생성물은 >80% 순도를 갖았다. <80%의 것들은 쇼트 컬럼(실리카겔, 1:1 hex:EtOAc)을 수행하여 정제하였다.
D. 벤드하이드릴피페라진 유도체로부터 화학식 1의 화합물의 제조.
N-(디페닐메틸)피페라진(0.5 mmole)을 건조 THF(10 mL)에 용해시켰다. 각 반응 플라스크에 분말상의 K2CO3과 다음 식을 갖는 산 염화물을 첨가하였다: Y'-CO-Cl(0.7 mmole). 이 반응물은 RT에서 2 h 동안 교반시키고, 10% NaOH(10 mL)로 퀀칭하고, EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기층??르 10% NaOH(4x)로 씻어주고, 소듐 설페이트로 건조시켜 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 hex:EtOAc)로 정제하여 목적하는 아미드 화합물을 얻었다. 본 공정에서 사용되는 아실 할라이드로는 시클로헥실 COCl, ψCOCl 및 ψCH=COCl을 들 수 있다.
생성된 아미드를 환원시키기 위해, 상기 생성물을 건조 THF(5 mL)에 용해시키고, LiAlH4(1 M THF 용액)와 반응시켜, 6 시간 동안 반응하도록 하였다. EtOAc(15 mL)로 반응을 퀀칭하고, 물(5x), 10% NaOH(10x), 브라인(1x)로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시켜 감압 농축하였다. 이 단계에서의 대부분 생성물은 >80% 순도를 갖았다. <80%의 것들은 쇼트 컬럼(실리카겔, 1:1 hex:EtOAc)을 수행하여 정제하였다.
실시예 3
화학식 1의 부가 화합물의 합성
상기 반응식 1 및 2에 나타낸 바와 같은 일반적인 방법에 따라, 화학식 1을 갖는 다음의 화합물들이 다음 표 A에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
실시예 4
다양한 본 발명 화합물들의 채널 블록킹 활성
상기 실시에 1에 기재한 바와 같은 방법을 사용하여, 본 발명의 다양한 화합물??르을 N-타입 칼슘 이온 채널을 블록킹하는 성능에 대해 테스트하였다. 이 결과를 다음 표 1 내지 3에 나타내었으며, IC50은 μM(마이크로몰)로 나타내었다. 표 1은 Z가 N인 상기 화학식 1a의 화합물에 대한 결과를 나타내었으며, 표 3에는 z가 N인 화학식 1b의 화합물에 대한 결과를 나타내었다. 모든 경우에, l1, l2및 l3는 O이다.

Claims (26)

  1. 다음 화학식 1의 화합물을 칼슘 채널 활성과 관련된 이상 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 환자의 칼슘 채널 활성과 관련된 이상 증상을 치료하는 방법:
    [화학식 1]
    식 중, m이 0, 1 또는 2이고;
    m이 0일 때 Z가 0이고, m이 1일 때 Z가 N이고, m이 2일 때 Z가 C이고;
    Y가 H, OH, NH2또는, 임의로 N, P, O, S 및 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1-8 개 이종원자를 추가로 포함하는 1-20개 C의 유기 치환기이고;
    각각의 l1및 l2는 독립적으로 0-5이고;
    l3는 0 또는 1이고;
    각각의 R1, R2및 R3는 독립적으로 할로, N, P, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1-4개의 이종원자를 포함하는 알킬(1-6C), 아릴(6-10C) 또는 아릴알킬(7-16C)이고, 또는 각각의 R1및 R2는 독립적으로 할로, COOR, CONR2, CF3, CN 또는 NO2이고(여기서, R은 H 또는 저급 알킬(1-4C)또는 알킬(1-6C)임);
    n은 0 또는 1이고;
    X는 연결자이고;
    단, Y는 방향족기를 포함하는 산화제, 쿠마린 또는 트로폴론이 아니고, l3가 0이면 R1및 R2중 어느 쪽도 파라 위치에서 F를 나타내지 않음.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1, R2및 R3중 적어도 하나 이상이 할로 치환기인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 다음 화학식 1a를 갖는 방법:
    [화학식 1a]
    식 중, Z는 N 또는 CH이고;
    각각의 n1및 n2은 독립적으로 0 또는 1이고;
    X1및 X2은 연결자이고;
    Ar은 하나 또는 두 개의 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타냄.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 Ar이 하나 또는 두 개의 치환되지 않은 페닐기인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 n2가 1이고, X2가 Ar과 Z 사이에 3-20 Å의 거리를 두는 연결자를 나타내는 것인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 n2가 1이고, X2가 N 및 O으로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나 이상의 이종원자를 포함하는 것인 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 n2가 1이고, X2가 -(CH2)1-8- 또는 -(CH2)1-5-CH=CH-(CH2)0-3- 를 나타내는 것인 방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 Ar이 두 개의 페닐기를 나타내고, n2가 1이고, X2가 -(CH2)0-6-CH의 일반식을 갖는 방법.
  9. 제 3 항에 있어서, 상기 l3가 0인 방법.
  10. 제 3 항에 있어서, 상기 l1및 l2가 0인 방법.
  11. 제 3 항에 있어서, 상기 n1이 1이고, X1이 벤즈하이드릴기와 N 사이에 3-20 Å의 거리를 두는 연결자를 나타내는 것인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 n1이 1이고, X1이 N 및 O으로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나 이상의 이종원자를 포함하는 것인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 n1이 1이고, X1이 -(CH2)1-8- 또는 -(CH2)1-5-CH=CH-(CH2)0-3- 를 나타내는 것인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 다음 화학식 1b를 갖는 방법:
    [화학식 1b]
    식 중, Z는 N 또는 CH이고;
    각각의 n1및 n2은 독립적으로 0 또는 1이고;
    X1및 X2은 연결자이고;
    Cy는 하나 또는 두 개의 치환되거나 치환되지 않은 지방족 사이클릭기 또는 헤테로사이클릭기를 나타내거나, 또는 하나의 치환되거나 치환되지 않은 지방족 사이클릭 또는 헤테로사이클릭기 및 하나의 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 헤테로방향족 고리로 이루어짐.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 n2가 1이고, X2가 Cy와 Z 사이에 3-20 Å의 거리를 두는 연결자를 나타내는 것인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 n2가 1이고, X2가 N 및 O으로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나 이상의 이종원자를 포함하는 것인 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 n2가 1이고, X2가 -(CH2)1-8- 또는 -(CH2)1-5-CH=CH-(CH2)0-3- 를 나타내는 것인 방법.
  18. 제 14 항에 있어서, 상기 l3가 0인 방법.
  19. 제 14 항에 있어서, 상기 l1및 l2가 0인 방법.
  20. 제 14 항에 있어서, 상기 n1이 1이고, X1이 벤즈하이드릴기와 N 사이에 3-20 Å의 거리를 두는 연결자를 나타내는 것인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 n1이 1이고, X1이 N 및 O으로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나 이상의 이종원자를 포함하는 것인 방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 상기 n1이 1이고, X1이 -(CH2)1-8- 또는 -(CH2)1-5-CH=CH-(CH2)0-3- 를 나타내는 것인 방법.
  23. 다음 화학식 1의 화합물의 투여량을 의약적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 함유하는, 칼슘 채널 활성에 의해 특성화되는 이상 증상의 치료용 의약 조성물:
    [화학식 1]
    식 중, m이 0, 1 또는 2이고;
    m이 0일 때 Z가 0이고, m이 1일 때 Z가 N이고, m이 2일 때 Z가 C이고;
    Y가 H, OH, NH2또는, 임의로 N, P, O, S 및 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1-8 개 이종원자를 추가로 포함하는 1-20개 C의 유기 치환기이고;
    각각의 l1및 l2는 독립적으로 0-5이고;
    l3는 0 또는 1이고;
    각각의 R1, R2및 R3는 독립적으로 할로, N, P, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1-4개의 이종원자를 포함하는 알킬(1-6C), 아릴(6-10C) 또는 아릴알킬(7-16C)이고, 또는 각각의 R1및 R2는 독립적으로 할로, COOR, CONR2, CF3, CN 또는 NO2이고(여기서, R은 H 또는 저급 알킬(1-4C)또는 알킬(1-6C)임);
    n은 0 또는 1이고;
    X는 연결자이고;
    단, Y는 방향족기를 포함하는 산화제, 쿠마린 또는 트로폴론이 아니고, 추가로 l3가 0이면 R1및 R2중 어느 쪽도 파라 위치에서 F를 나타내지 않음.
  24. 적어도 10 개 이상의 다음 화학식 1을 갖는 상이한 화합물을 포함하는 라이브러리:
    [화학식 1]
    식 중, m이 0, 1 또는 2이고;
    m이 0일 때 Z가 0이고, m이 1일 때 Z가 N이고, m이 2일 때 Z가 C이고;
    Y가 H, OH, NH2또는, 임의로 N, P, O, S 및 할로로 이루어진 군 중에서 선택된 1-8 개 이종원자를 추가로 포함하는 1-20개 C의 유기 치환기이고;
    각각의 l1및 l2는 독립적으로 0-5이고;
    l3는 0 또는 1이고;
    각각의 R1, R2및 R3는 독립적으로 할로, N, P, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1-4개의 이종원자를 포함하는 알킬(1-6C), 아릴(6-10C) 또는 아릴알킬(7-16C)이고, 또는 각각의 R1및 R2는 독립적으로 할로, COOR, CONR2, CF3, CN 또는 NO2이고(여기서, R은 H 또는 저급 알킬(1-4C)또는 알킬(1-6C)임);
    n은 0 또는 1이고;
    X는 연결자임.
  25. 표적 수용체에 대한 아고니스트의 존재 하에서 상기 표적 수용체를 나타내는 호스트 세포와 상기 제 14 항에 따른 라이브러리의 성분을 접촉 반응시키고;
    상기 라이브러리 성분이 상기 수용체의 아고니스트에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있는지를 측정하고;
    상기 수용체의 아고니스트에 대한 반응을 감쇠시키는 어떠한 라이브러리 성분이라도 안타고니스트로서 동정하는 것으로 이루어지는, 표적 수용체를 길항작용화하는 화합물의 동정 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 수용체가 이온 채널인 방법.
KR10-2000-7015069A 1998-06-30 1999-06-30 칼슘 채널 블록킹제 KR100517672B1 (ko)

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US09/107,037 US6011035A (en) 1998-06-30 1998-06-30 Calcium channel blockers
US09/107,037 1998-06-30

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