FI85466C - Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av spasmodiska tillstaond och allergier anvaendbara benzhydryloxietylpiperidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av spasmodiska tillstaond och allergier anvaendbara benzhydryloxietylpiperidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI85466C
FI85466C FI873802A FI873802A FI85466C FI 85466 C FI85466 C FI 85466C FI 873802 A FI873802 A FI 873802A FI 873802 A FI873802 A FI 873802A FI 85466 C FI85466 C FI 85466C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ppm
formula
preparation
pharmaceutically acceptable
acceptable salts
Prior art date
Application number
FI873802A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI85466B (fi
FI873802A0 (fi
FI873802A (fi
Inventor
Andre Buzas
Jean-Yves Merour
Roland Ollivier
Original Assignee
Meram Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meram Lab filed Critical Meram Lab
Publication of FI873802A0 publication Critical patent/FI873802A0/fi
Publication of FI873802A publication Critical patent/FI873802A/fi
Publication of FI85466B publication Critical patent/FI85466B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85466C publication Critical patent/FI85466C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74Oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Vibration Prevention Devices (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 85 4 66
Menetelmä kouristustilojen ja allergioiden hoitoon käytettävien bentshydryloksietyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään bentshydrylok- sietyylipiperidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kyseiset yhdisteet, joilla on mielenkiintoisia far-10 makologisia ominaisuuksia, erityisesti antihistamii- nisia ja kouristusta vastustavia ominaisuuksia, vastaavat yhtä seuraavista kaavoista: n CH-0-CH^-CH,-N V(CH,) -C00R * ' " 20 4
.***. CH-O-CH -CH,-M VCH-COOR
25 • · • · · \ . joissa - Rj, R2, R3 ja R4, jotka voivat olla samoja tai 30 erilaisia, merkitsevät vetyatomia, halogeeniatomia tai 1-4 hiiliatomin alkyyliryhmää, - R merkitsee vetyä, kationia tai 1-4 hiiliatomin alkyyliryhmää, .···. - n on 0 tai 1.
35 ’·* * Erityisesti keksinnön tarkoituksiin sopivat yhdisteet ovat seuraavat yhdisteet: 2 85466 - etyyli [ l-(bentshydryloksietyyli)piperidino-4-asetaatti] etyyli [1-(benthydryloksietyyli)piperid-4-ylideeni-5 asetaatti] 4 -karbetoks i-1- (bentshydry loks ietyy 1 i) piper idi ini ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön tarkoituksiin edulliset alkyyliryhmät ovat 10 alifaattiset hiilivetyradikaalit, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia metyyliryhmän ollessa erityisen edullinen.
Nykyinen keksintö koskee myös kaavojen I ja II mukais-15 ten yhdisteiden valmistusta, joita yhdisteitä on kuvattu seuraavassa:
Menetelmä A: Kaavan (I) yhdisteiden valmistus 20 ΑΓ\ /-\
CH-0(CH2)2X + H-Nv x (CH;)n- C00R
Ar (III) Na2C03, Nai (IV) • · :V; 25 v .*·.·. Ari /-v
i. ** X CH-0—CH--CH--N V- (CH-) -C00R
: ·.. i/ 12 \x 2 n * il»
A‘ CD
• ·
30 R
r .,° R0 R, ·.* · 2 4 • · · * « # • · * 35 • · « 3 8 5 4 6 6 jossa R ja n ovat kuten määritelty edellä.
Edellisen reaktiokaavion esittämä menetelmä A käsittää kaavan (III) halogeenijohdannaisen, jossa Ar1 ja 2 5 Ar on kuten edellä on määritelty ja X on halogeeni- atomi, esim. kloori, kuumentamisen palautusjäähdytyksessä kaavan (IV) amiinin kanssa, jossa n on 0 tai 1 ja R on kuten määritelty edellä, työvaiheen tapahtuessa aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenis-sä tai tolueenissa tai metyylietyyliketonissa ja muodostuvan halogeenivetyhapon akseptorin läsnäollessa. Edullisesti käytetään natriumkarbonaattia tai kalium-karbonaattia. Reaktion kiihdyttämiseksi voidaan lisätä vähäinen määrä Nal:a.
15 Yleiskaavan (IV) yhdisteet, joissa n = 1, voidaan valmistaa helposti katalyyttisen hydrogenoinnin avulla Pd/C:n läsnäollessa huoneenlämpötilassa ja -paineessa bentsyylijohdannaisesta (V) alkoholiliuokses-sa, kuten esim. metanolissa tai etanolissa.
20 • · »
<Q>-CV< y*=CH-C00R --> H-/^>-CH2 - COOR
:v H2 .* · (V) Pd/C, EtOH (IV) 25 • · · ·;··; Yleiskaavan (V) yhdisteet valmistetaan antamalla kaa- van (VI) alkyylidietyylifosfonoasetaatin natriumkar- 30 banionin reagoida kaavan (VII) bentsyylipiperidonin *;*/ kanssa tetrahydrofuraanissa (THF) 0°C:ssa seuraavan « « '*·* reaktiokaavan mukaisesti: ♦ * * • · · m « · 4 85466
< ^>~CH2~\ /1"° + <C2H50)2P- CH2 - COOR
5 0 (VII) (VI)
NaH, THF, 0eC
Ψ
10 0-1-0= CH" C00E
(V) 15 Menetelmä B : Kaavan (I) yhdisteiden valmistaminen n:n ollessa 1 20 CH-0-CH-.-CH--N VcH-COOR ( T T ϊ * x/ ^ 4 Ni
S 25 1lV-\ I
K. /\ (I)
·. CH-0-CH,-CH,-N V(CH,) -COOR
-tV '-S
30 ΚΛ-f n . ! »·· k · · • · a • 1 a : Keksinnön yhden muunnoksen mukaan kaavan (I) yhdisti1. teet, jossa n on 1, voidaan valmistaa myös katalyyt- 25 tisen hydrogenoinnin avulla Raney-nikkelin läsnäol- « · lessa huoneenlämpötilassa ja vedyn paineen alaisena 5 85466 kaavaa (II) vastaavasta etyleeniyhdisteestä primäärisessä alkoholissa, kuten esim. etanolissa tai metano-lissa.
5 Menetelmä C : Kaavan II yhdisteiden valmistus Nämä yhdisteet voidaan valmistaa antamalla alkyylidi-etyylifosfonoasetaatin (IX) natriumkarbanionin reagoida bentshydryloksietyylipiperidonin (VIII) kanssa 10 tetrahydrofuraanissa (THF) 0°C:ssa.
Reaktion yleiskaavio on seuraava:
Ar1 ^_ C2H5°\ ?,
15 ^ CH-0-(CH2)2Nx y-Q + ^>-CH2-C-0R
kz"/ C2H50 0 (VIII) (IX)
20 I) NaH , THF
2) H20 • · * · · • ·
Ar V
: 25 \ /-\
: V CH-Q-CH2-CH2-Nn ^/=CH-C00R
(II) * 1 2 "**: 30 Ar :n, Ar :n ja R:n ollessa kuten edellä on määritel-• · · : ty.
6 8 5 4 66 edellä on määritelty, piperidonihydrokloridin kanssa (XI) kahden natriumkarbonaattiekvivalentin läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF) menetelmän mukaan, jonka on kuvannut L.D. WISE et ai.
5 (J. Med. Chem. 1985, 28, 1811-7).
Reaktion kiihdyttämiseksi voidaan lisätä vähäinen määrä Nai:a.
_ Ar H-N 0 . HC1 + CH-0-CH2-CH2-X X - Cl, Br, OTs (XI) kx' (X)
Na2C03
Nai DMF
15 Ar1 Ν' ch-o-ch2-ch2- ^>=q (VIII) 20 Keksinnön mukaisten johdannaisten happoadditiosuolat voidaan valmistaa perinteisten menetelmien avulla ; yleisesti käytettyjen happojen kanssa farmaseuttises- !..1 ti hyväksyttävien suolojen aikaansaamiseksi, jolloin • · • · **; happoja ovat esim. etikkahappo, kloorivetyhappo, bro- 25 mivetyhappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo, vii- : ·1 nihappo tai fumaarihappo.
• · · • «
Kuten edellä on ilmaistu, keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuk-*:**: 30 siä ja varsinkin antihistamiinisia ja kouristusta vastustavia ominaisuuksia ja ne soveltuvat erityisesti·. ti kouristustilojen ja allergioiden hoitoon.
Keksinnön kohteena on myös farmaseuttiset koostumuk- • · * 35 set, jotka sisältävät keksinnön mukaista johdannaista · 1 85466 vaikuttavana pääaineosana yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen kanssa.
Keksinnön mukaiset koostumukset voivat olla suun tai peräsuolen kautta tai ruiskeena annettavia koostumuk-5 siä. Ne voivat olla liuosten, puristeiden, pillerei den, geelivalmisteiden, peräpuikkojen tai ruiskeena annettavien koostumusten muodossa.
Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraa-vien havainnollistavien esimerkkien avulla.
10 Valmistetut johdannaiset on identifioitu ja karakte risoitu niiden NMR-spektrien ja infrapunaspektrien tulkinnan sekä niiden alkuaineanalyysin avulla ja ne on merkitty farmakologisisten kokeiden yhteydessä hakijan omin viitemerkinnöin.
15 ESIMERKKI 1 : 1- (bentshydroloksietyyli )piperidin-4- onin valmistus (kaava VIII: = R2 = R3 = R4 = H) ·’·.· Reaktoriin, jonka tilavuus oli 500 ml, sijoitettiin • · ·’·. 10 g 1-(bentshydryloksi)-2-kloroetaania, 7,65 g pipe- ·»» 20 ridonihydrokloridia liuenneena 200 ml:aan dimetyyli- formamidia. Lisättiin 8,52 g Na2C03:a ja 0,4 g Nalra. Seosta pidettiin 80-90°C:n lämpötilassa 15 tunnin • · · \ . ajan. Jäähdytyksen ja suodatuksen jälkeen tuote otet tiin talteen 200 ml :11a vettä ja uutto suoritettiin 25 3x50 ml:lla tolueenia. Tolueenifaasi pestiin 2x50 ml:11a 0,1N kloorivetyhappoa. Alkalisointi suoritet-*·* : tiin kiinteällä NaHCO,:lla 50 ml:n vesimäärän läsnä- ollessa. Dekantoinnin jälkeen kuivatus suoritettiin :***. ja liuotin haihdutettiin. Näin saatiin 11,4 g tuotet- 30 ta, jonka yleiskaava on CjgHjjNC^.
8 85466 NMR-spektri (liuotin CDCl^, standardi TMS): 2,3 ppm (m), 4H, £1^-0=0 ; 2,8 ppm (m), 6H, CH^-N ; 3,5 ppm (t), 2H, CI^-O ; 5,3 ppm (s), 1H, CH-0 ; 7,1 ppm (m), 10H, 0.
5 ESIMERKKI 2 : Etyyli 1~(bentshydryloksietyyli)pipe- rid-4-ylideeniasetaatin valmistus menetelmän C mukaan (kaava II : = R2 = R^ = R4 = H ; R =
Reaktoriin sijoitettiin 0,6 g NaH:a, joka ensin oli pesty 2x5 ml:lla vedetöntä tetrahydrofuraania (THF). Lisättiin 50 ml THF:a, minkä jälkeen lisättiin tipoittaan 20°C:ssa etyyli(dietyylifosfonoasetaatti)-liuosta 30 ml:ssa THF:a. Sekoitusta jatkettiin tässä lämpötilassa 10 minuutin ajan.
^5 Seos jäähdytettiin ja lisättiin hitaasti 0°C:ssa 1- (bentshydryloksietyyli)piperidin-4-onia, joka oli saatu esimerkin 1 mukaisesti 20 mlrssa THF-liuosta.
Reaktioliuoksen annettiin palata huoneenlämpötilaan . . ja sekoitusta jatkettiin kahden tunnin ajan. Liuotti- • · 20 men haihdutuksen jälkeen öljy otettiin talteen 100 *···’ ml:lla vettä. Uutto suoritettiin 3x50 mlrlla CH-,Cl_:a 2 2 ja kuivatus suoritettiin ja liuotin haihdutettiin.
• · · : ·' Näin saatiin 8,2 g keltaista öljyä, jonka yleiskaava « 1 * 1 Oh 024^29^3 1 • 1 · 25 MNR-spektri (liuotin CDCl^, standardi TMS) : « · · · · • ·
:V: 1,2 ppm (t), 3H, OCH2-CH3 ; 2,5 ppm (m), 10H, CHj-N
ja CH--C= ; 3,4 ppm (t), 2H, CH-O-CH- ; 4,0 ppm (q), 2H, C-CH2 ; 5,1 ppm (s), 1H, CH-0; 5,4 ppm (s), 1H, '···' CH=C ; 7,0 ppm (m), 10H, 0.
IM
* · 9 4 · · « · 4 1 9 8 5 4 6 6
Infrapunaspektri 1610 cm"1 (C=C) ; 1660 cm"1 (C=0-) ESIMERKKI 3 : Etyyli 1-(bentshydryloksietyyli)-pipe-ridino-4-asetaatin maleaatin valmistus 5 menetelmän B mukaan (kaava I : = R2 = R^ = R4 = H, R = C2H,- ja n = 1)
Autoklaaviin sijoitettiin 3,52 g Raney-nikkeliä sus-pendoituneena 80 ml:aan vedetöntä etanolia. Lisättiin 7,6 g etyyli 1-(bentshydryloksietyyli)piperid-4-yli-10 deeniasetaattia (II), joka oli valmistettu esimerkin 2 mukaan. Hydrogenointi suoritettiin huoneenlämpötilassa 100 kg:n paineessa 24 tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Näin saatiin 7,5 g tuotetta.
15 Maleaatti valmistettiin saattamalla valmistettu eet teriin liuotettu öljy reagoimaan 1,5 g:n kanssa male-iinihappoa , joka oli liuenneena 2 ml:aan absoluuttista etanoliliuosta. Lisäyksen loputtua suoritettiin jäähdytys ja suodatus. Saatiin 9 g kiinteää ainetta, • 20 jonka sulamispiste F = 76°C ja bruttokaava C24H3iN03 x C .H.0. .
4 4 4 * .'· NMR-spektri (emäs liuotettuna CDCl^iin, standardi TMS): 1,2 ppm (t), 3H, CH^-C ; 1,3-2,0 ppm (m), 5H, CHj-C, 25 CH-C ; 2,2 ppm (t), 4H, CH2N ; 2,6 ppm (t), 2H, OCH2-CH2-N ; 2,8 ppm (d), 2H, CH2~CO ; 3,5 ppm (t), 2H, OCH2 ; 4,0 ppm (q), 2H, C00CH2 ; 5,2 ppm (s), 1H, *·’ ‘ CHO ; 7,0 ppm (m), 10H, 0.
* · » • » • · · ·»· • · · 10 8546 6
Suolan IR-spektri (1% KBr:ssa) 1730 cm-1 (C=0), 1740 cm'1 (C=0-), 1590 cm"1 (C=C), 2500 cm'1 (N-i-H) .
ESIMERKKI 4 : 4-karbetoksi-l-(bentshydryloksietyyli) -5 piperidiinin fumaraatin valmistus mene telmän A mukaan (kaava I : R, = R_ = R_ = R. = H ; R = C-Hc ; n = o) 1 2 3 4 2 5
Reaktoriin sijoitettiin 14 g l-bentshydryloksi-2-klo-roetaania, 8 g etyyli-isonipekotaattia liuenneena 140 10 ml:aan metyylietyyliketonia. Lisättiin 11,8 g kalium- karbonaattia ja 0,2 g KI:a. Kuumennus suoritettiin palautusjäähdytyksessä 16 tunnin ajan ja jäähdytyksen jälkeen liuottimet suodatettiin ja haihdutettiin. Viskoosi öljy otettiin talteen 80 ml :11a vettä ja 15 uutto suoritettiin 3x40 ml :11a CH2Cl2:a. Suodatus suoritettiin ja liuotin haihdutettiin. Tuotetta saatiin 18,5 g. Fumaraatti valmistettiin saattamalla valmistettu tuote reagoimaan 5,8 g:n kanssa fumarii-nihappoa liuenneena 2 ml:aan vedetöntä etanolia. Suo- •\j 20 datettiin ja suoritettiin kuivaus uunissa. Saatiin • * .···. kiinteää ainetta, jonka bruttokaava on C23H29N03 x C4H4°4· • · • · · I. NMR-spektri emäksestä (liuenneena CDCl^iin, standar- “ di TMS) : • m · • ·
O
* * 25 1,2 ppm (t), 3H, C-CH^-CH^ ; 1,8 ppm (m), 4H, CH2-C ; : 2,1 ppm (m), 1H, CH-COO ; 2,6 ppm (m), 6H, CI^N ; 3,4 ppm (t), 2H, CH20 ; 4,0 ppm (q), 2H, CH20C=0 ; 5,2 .·*·. ppm (s), 1H, CH-0 ; 7,0 ppm (m), 10H, 0.
* · « • · · • · · • · · n 85466 ESIMERKKI 5 : Etyyli 1-bentsyyli-piperid-4-ylideenia-setaatin valmistus (kaava V : R = C2Hg ; n = 1)
Reaktoriin, jonka tilavuus oli 500 ml, sijoitettiin 5 7,92 g NaH:a suspendoituneena 150 ml:aan vedetöntä THF:a. Lisättiin tipoittain 20°C:ssa 73,9 g etyylidi-etyylifosfonoasetaattia liuenneena 80 mlraan THF:a. Seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan ja tämän jälkeen se jäähdytettiin 0°C:een. Lisättiin tipoittain 20 mi-10 nuutin aikana bentsyylipiperidonia (56,7 g) liuennee na 80 ml:aan THF:a. Sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa (reaktioseos tuli geelimäiseksi).
Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja tuote otettiin talteen 150 mlrssa vettä. Uutto suoritettiin 3x80 15 miellä Cl^C^sa. Happamointi suoritettiin pH-arvoon 6 5% HCl:lla ja suoritettiin dekantointi, kuivatus ja liuotin haihdutettiin. Talteen saatiin 61,5 g öljyä, jota käytettiin raakana seuraavassa esimerkissä.
NMR-spektri : (liuenneena CDCl^iiin, standardi TMS) .···.* 20 1,2 ppm (t), 3H, C0C-CH3 ; 2,4 ppm (m), 8H, l[‘m N-(CH2-CH2) ? 3,4 ppm (s), 2H, 0-CH2, 4,0 ppm (q), I 2H, O-CH--C ? 5,5 ppm (s), 1H, CH=C ; 7,1 ppm (m), 5h, 0.
ESIMERKKI 6 : Etyyli piperidiino-4-asetaatin valmis- 25 tus (kaava IV : R = C-H- ; n = 1)
/O
• a » • » ·
Etyyli 1-bentsyylipiperidylideeniasetaatin (21 g) .*·*. hydrogenointi suoritettiin absoluuttisessa etanoli- liuoksessa (60 ml) 1,6 g 10%:sen Pd/C:n ja 13 N kloo- • * * V : 30 rivetyhapon etanoliliuoksen läsnäollessa huoneenläm- *:**: Potilassa ja -paineessa. Katalyytti suodatettiin ja 12 85466 liuottimet haihdutettiin. Kiinteä aine liuotettiin 40 ml:aan vettä. NaHCO^rlla suoritetun neutralisoinnin jälkeen uutto suoritettiin CH2Cl2:ssa (4x50 ml). Kuivaus suoritettiin ja liuotin haihdutettiin. Näin saa-5 tiin 9,6 g tuotetta, jonka yleiskaava on C^H^NC^.
NMR-spektri (liuotin CDCl^, standardi TMS) :
1,2 ppm (t), 3H, CH^ ; 1,3-3,2 ppm (m), 10H, NH, NCH2-CH2-CH ; 2,1 ppm (d), 2H, CH2C ; 4,1 ppm (q) , 2H, 0CH2 O
10 ESIMERKKI 7 : Etyyli 1-(bentshydryloksietyyli)-pipe- ridiino-4-asetaatin valmistus (kaava I : R^ = R2 = R^ = R4 = H ; R = C2H5 ; n = 1)
Saattamalla kaavan (III) 1-(bentshydryloksi)-2-kloro-etaani reagoimaan edellisen esimerkin 6 mukaisesti 15 saadun etyyli piperidiino-4-asetaatin kanssa toluee- nissa kaliumkarbonaatin ja Nairn läsnäollessa voidaan saada menetelmän A mukaisesti esimerkin 3 yhdiste.
: ESIMERKIT 8-13 : • » • ·« a * m a
Toimien edellisissä esimerkeissä 2 ja 3 kuvattujen • a » .11 20 työmenetelmien mukaan saatiin kaavojen I ja II yhdis- I. teet, jotka on merkitty seuraavaan taulukkoon: * · · a • · » » · a · • · a t · « a a a a • • aa a « a a a a a a a a a · a a a a a a a a a • a · aa· a 13 85466
TAULUKKO I
Esim. Johdannai- R2 n R T°C valmistus- n:o sen kaava esimerkki 8 I H 4-CH3 H H 1 C2H5 85° (a) 3 5 9 I H 4-Cl H H 1 (a) 3 10 I H 4-CH3 H 4-CH3 1 C2H5 (a) 3 Π II H 4-Cl H H - C2H5 (b) 2 12 II H 4-CH3 H 4-CH3 - C^ (b) 2 13 II H 4-CH3 H H 1 C^ (a) 2 10 (a) maleaatti (b) fumaraatti Näiden yhdisteiden NMR-spektrit on esitetty seuraa-vassa: (liuotin CDC13 ; standardi TMS)
Johdannainen 8 1,2 ppm (t), 3H, CH3~C ; 1,3-2,0 ppm (m), 5H, 15 Oi2-C, CH-C ; 2,2 ppm (t), 4H, N-O^-C ; 2,3 ppm (s), 1H, OJ30 ; 2,6 ppm (t), 2H, C-CH2-N ; 2,8 ppm (d), 2H, CH2C-0 ; 3,5 ppm (t), 2H, O-CH-, ; Ö » « ^ 4,0 ppm (q), 2H, C-OCH- ; ... N * 20 0 : : 5,2 ppm (s), lH,CH-0 ; 7,0 ppm (m), 9H, p.
Johdannainen £ 1,2 ppm (t), 3H, CH3C ; 1,3-2,0 ppm (m), 5H,
Oi2-C, CH-C ; 2,2 ppm (t), 4H, NCH2C ; 2,6 ppm (t), 2H, 0CH--N ; 2,8 ppm (d), 2H, CH_ C-0 ;
* 1 H
25 0 ... 3,5 ppm (t), 2H, 0CH2 ; 4,0 ppm (q), 2H, C-OCH- ; 5,2 ppm (s), 1H, CH-0 ; 7,1 ppm (m), ... II *· : o C: 9- # · i4 85466
Johdannainen 10 1,2 ppm (t), 3H, CH^C ; 1,3-2,0 ppm, 5H, CH-,-C, CH-C ; 2,2 ppm (s), 6H, CH^ 0 ; 2,2 ppm (t), 4H, N-CH2-C ; 2,6 ppm (t), 2H, C-CH2-N ; 2,8 ppm (d), 2H, CH0-C-0 ; 3,5 ppm (t), 2H,
5 O
OCH2 ' 4,0 ppm (q), 2H, C-OCH2 ’> 5,2 ppm (s),
O
1H, CH-0 ; 7,0 ppm (m), 8H, 0.
10 Johdannainen 11 1,2 ppm (t), 3H, CH^-C ; 2,0-3,0 ppm (m), 10H, ^2^2^' 5¾ N ; 3,5 ppm (t), 2H, 0-CH2 ; 4.0 ppm (q), 2H, COOCH2 ; 5,2 ppm (s), 1H, CH-0 ; 5,5 ppm (s), 1H, C=CH ; 7,1 ppm (m), 9H, 0.
15 Johdannainen 12 1,2 ppm (t), 3H, CH^C ; 2,1-3,1 ppm (m), 10H, C-CH-^Q^-NCH^ ; 2,2 ppm (s), 6H, CH30 ; 3,5 ppm (t), 2H, 0CH2 ; 4,0 ppm (q), 2H, C-OCH^
O
5.1 ppm (s), 1H, CHO ; 5,4 ppm (s), 1H, 20 OCH-C-O ; 7,0 ppm (m), 8H, 0.
Il
O
• · f · # • 1 • « ί( : Johdannainen 13 1,2 ppm (t), 3H, CH^-C ; 2,0-3,2 ppm, 10H, :V: OQ^CHjNQ^ ; 2,2 ppm (s), 3H, CH3~0 ; 3,5 ppm (t), 2H, OCH- ; 4,0 ppm (q), 2H, C-OCH- ; • · 1 11 1
25 O
5,5 ppm (s), 1H, OCH-C-O ; 7,1 ppm (m), 9H, *. 1. · 11
0. O
• · » 1 · »1· ψ · » » ♦ »·1 • » · • · · • · « t · • · # • · · is Ö 5 4 6 6 ESIMERKIT 14-16:
Kaavan I mukaisten bentshydryylioksietyylipiperidiini-johdannaisten valmistus, joissa 5
Rl, r2, r3, r4 = h n =0 tai 1 R = H, sykloheksyyliammonium- kationi tai kalsiumkationi 10 ESIMERKKI 14; 1-(bentshydryloksietyyli)-piperidino-4-etikkahapon valmistus (n = 1, R = H)
Yhdiste valmistetaan hydrolysoimalla vastaavaa yhdis-15 tettä, jossa R = C2H5 (esimerkin 3 yhdiste).
Reaktoriin sijoitettiin 5,36 g (0,014 mol) etyyli 1-(bentshydryloksietyyli)-piperidinoasetaattia (kaava I; Rx, R2, R3, R4 = H, n = 1, R = C2H5). Lisättiin 50 ml 20 kaliumhydroksidin alkoholi liuosta (10 %) . Sekoitettiin 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännösöljy otettiin talteen 50 ml:aan vettä. Jäännösesteri uutettiin 20 ml:11a etyylieet- • teriä. Kun vesiliuoksen pH oli saatettu arvoon 6 * · · 25 lisäämällä 1 N kloorivetyhappoa, uutettiin 2 kertaa 50 ml:11a metyleenikloridia.
: MgS04:lla suoritetun kuivauksen ja liuottimen haih- dutuksen jälkeen saatiin 4,12 g kiinteää ainetta, 30 jonka sulamispiste F oli 43...49°c ja bruttokaava C22H27N03· NMR-spektri (emäs liuotettuna CDCl3:iin, standardi : TMS): 1,7-4,2 ppm (m), 15H, CH2-C, CH2N; 5,4 ppm (s) , O 35 1H, CH-0; 7,3 ppm (s), 10H, 0; 11,8 ppm (s), 1H, COOH.
tn» » * ♦ IR-spektri: 1710 cm-1 (C = 0), 1770 cm-1 (C = C), 3300 cm"1 (OH) 16 85466 ESIMERKKI 15: N-(bentshydryloksietyyli)isonipekoot- tihapon sykloheksyyliammoniumsuolan valmistus ..0\ ^ \ g ‘ ^ ^-C - Gr hn-G y N-(bentshydryloksietyyli)isonipekoottihappo (R3, R21 R3» R4 = H, n = 0, R = H) 10 valmistetaan menetelmällä, joka on kuvattu edellä 1- (bentshydryloksietyyli) -piperidino-4-etikkahapon valmistuksen yhteydessä. Tämän jälkeen liuotetaan 2,63 g happoa reaktorissa 50 ml:aan asetoni-eetteri-seosta (50 %/50 %) . Seos saatetaan haaleaksi (30°C) ja 15 lisätään sykloheksyyliamiinin (0,44 g) liuosta 10 ml:ssa eetteriä. Seos sentrifugoidaan ja saatu kiinteä aine kuivataan. Saadaan 1,8 g suolaa, jonka bruttokaava on C27H38N2°3· 20 NMR-spektri (liuotin CDCI3, standardi TMS) 1,3-2,5 ppm (m), 5H, CH2-C, CH-C; 2,5-3,0 ppm (m), 6H, CH2N; 3,5 ppm (m), 3H + NH, CH20; 5,3 ppm (s), 1H, CH-O; 7,2 ppm (m), 10 H, 0 25 Suolan IR-spektri 1550 cm-1 C = 0 • · • ♦ ♦ • · · » · »· · : 1.·’ ESIMERKKI 16; 1- (bentshydryloksietyyli) -piperidino-4- • etikkahapon kalsiumsuolan valmistus :X: 30 Λ> λ .,ντχ / \ ».I , ----: J ch-o-ch.-ck,-n )-CHo t-(P L Ca^
τ; XX/ I
*.· ‘35 V / • « · ·...· 3,1 g:aan 1-(bentshydryloksietyyli) -piperidino-4- etikkahappoa (kaava I: Rj_, R2, R3, R4 = H, n = 1,
R « H) , joka on valmistettu edellä kuvatun menetelmän C
• · i7 85466 avulla ja liuotettu 50 ml:aan vettä, lisätään 0.44 g kalsiumkarbonattia. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuos suodatetaan ja pestään 2 x 20 ml:11a tolueenia. Liuos haihdutetaan kuivaksi 5 osittaisessa tyhjiössä. Näin saadaan 3,5 g kalsium-suolaa, jonka bruttokaava on C44H52N20gCa ja joka muodostaa tahnan 100°C:ssa.
Emäksen RMN spektri (liuotin CDC12, standardi TMS) 10 Sama kuin edellä olevassa esimerkissä 14.
Suolan IR spektri
1570 cm-1, C = 0, 2940 cm-1 - CH
• · · • · • · · • · 1 · · »·· • · * · « • · · • » · ie 85 466
I - TOKSISUUSTESTIT
Keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys määritettiin seuraavien testien avulla: 5 A. Tappavan annoksen 50 (LD5Q) määrittäminen hiirillä Tutkitut johdannaiset annettiin vatsakalvonsisälsesti ja suun kautta ryhmille, jotka koostuivat viidestä uroshiirestä ja viidestä naarashiirestä, suhteessa 10 0,1 ml kymmentä ruumiinpainogrammaa kohti.
Käytettiin seuraavia annoksia: - vatsakalvonsisälsesti: 100, 150, 200, 300 ja 400 mg/kg 15 - suun kautta: 400, 500, 600, 700, 750 ja 800 mg/kg.
Havaitun kuolleisuuden perusteella arvioitu LD5q on ilmoitettu seuraavassa taulukossa II:
20 TAULUKKO II
Johdannainen LD50 (Ι·Ρ·) LD50 (p·0·)
Esimerkki 3 (BM 113) 160 mg/kg 585 mg/kg 25 Esimerkki 2 (BM 138) 300 mg/kg .'.·. Esimerkki 4 (BM 159) 456 mg/kg
Esimerkki 14 410 mg/kg I·/ Esimerkki 15 >400 mg/kg \ . Esimerkki 16 >4 00 mg/kg 30 B. Tappavan minimiannoksen MLD määrittäminen rotilla
Tutkitut johdannaiset annettiin vatsakalvonsisälsesti .···. 35 rotille kahdessa ryhmässä, jotka kukin koostuivat viidestä uroksesta. Seuraavia annoksia käytettiin: • t 1 · '9 b 5 4 6 6 75 ja 150 mg/kg. Havaitun kuolleisuuden perusteella arvioitu MLD on ilmoitettu seuraavassa taulukossa III :
TAULUKKO III
5 Johdannainen MLD mg/kg I.P.
Esimerkki 3 (BM 113) 75 mg/kg
II - FARMAKOLOGISET TESTIT
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet määritettiin käyttämällä seuraavia testejä: 10 Koepöytäkirj at A - Spontaanin liikuntakyvyn tutkimus ·’·.· Hiirten liikeaktiivisuus määritettiin Boissier'in ja .***. Simon' in valosähköisen aktimetrin avulla. Hiiret si- joitettiin viiden ryhmissä kannella suljettuun laa-;·.·# 15 tikkoon, jonka läpäisi kaksi kohtisuoraa valonsädet- I. ’ tä, joita hiiret leikkasivat liikkuessaan. Nämä liik- kumiset mitattiin laskurilla, joka luettiin 30 minuu-* * tin ja tunnin jälkeen.
·«··· B - Tutkimuskäyttäytyminen • * * 20 30 minuuttia keksinnön mukaisten johdannaisten vatsa- .*··. kalvonsisäisen antamisen jälkeen jokainen hiiri si- [·’ joitettiin automatisoidulle reikäpöydälle viiden 20 8 5 466 minuutin ajaksi ja tutkittujen reikien lukumäärä merkittiin muistiin minuutin välein. Saatujen tulosten perusteella voidaan laskea tehollinen annos 50.
C - Vaikutus deksamfetamiinin aikaansaamaan liika-5 liikkuvuuteen
Tutkitaan mahdollista vastavaikutusta liikaliikkuvuu-teen, joka on aiheutettu 3,5 mg/kg suuruisena annoksena vatsakalvonsisäisesti annetun deksamfetamiinin avulla. Hiiret sijoitettiin viiden ryhmissä Bois-10 sier'in ja Simon'in valosähköiseen aktimetriin, joka koostui kuudesta kannella suljetusta laatikosta, joita kutakin lävisti kaksi kohtisuoraa valonsädettä, joita hiiret leikkasivat liikkuessaan. Nämä liikkumiset mitattiin laskurilla, joka luettiin 30 ja 60 mi-15 nuutin jälkeen.
D - Lihaksia rentouttava vaikutus (vetovoimakoe) Tämä testi kuvaa suoristusten ilmenemistä tai puutetta hiiressä, joka on etukäpäliensä avulla vaakasuo- : ralla metallilangalla. Muistiin merkittiin niiden • · • « .··♦. 20 hiirten lukumäärä, jotka eivät voineet tarttua lan- kaan toisella takakäpälällään ennen viiden sekunnin .1I kulumista umpeen. Tehollinen annos 50 voitiin laskea *.* saatujen tulosten perusteella.
*·'·* E - Vaikutus pentobarbitaalin kanssa * 25 Mahdollista barbituraattiunen lisääntymistä tutkit- ··· : tiin antamalla vatsakalvonsisäisesti testattavaa tuo- tetta viisi minuuttia ennen pentobarbitaalin vatsa- • · · kalvonsisäistä ruisketta (37,5 mg/kg). Tehollinen an- • · nos 50 voitiin laskea saatujen tulosten perusteella.
• » · • · · • · * 2i 85466 F- Periferaalinen kivuntuntoa turruttava vaikutus
Vatsakalvon kipu aiheutettiin hiirelle antamalla vat-sakalvonsisäisenä ruiskeena fenyylibentsokinonia (PBQ). Vatsan vääntöliikkeen ilmaiseman kipuoireen 5 vähenemistä tutkitaan antamalla ruiskeena tutkittavaa tuotetta 30 minuuttia ennen PBQ:n antoa. Tehollinen annos 50 on laskettu prosentuaalisesti kipuoireen vähentymisen perusteella vertailueläimien suhteen.
G - Keskushermoston kivuntuntoa turruttava vaikutus 10 Tutkittiin sen ajan lisääntymistä, jonka hiiret viet tivät 60°C:een kuumennetulla levyllä hiirten ollessa käsiteltyjä tutkittavalla tuotteella 30 minuuttia ennen kokeen alkamista. Tehollinen annos 50 laskettiin prosentuaalisesti sen ajan lisääntymisen perusteella, 15 joka vietettiin kuumentavalla levyllä (käpälien nuo leminen tai mahdolliset hypyt).
H - Vaikutus oksotremoriinin kanssa .·. : Koska oksotremoriini on koliinivaikutuksen aiheutta- *·*. vien (kolinergisten) reseptorien vaikuttaja, voidaan • · 20 ajatella, että ne aineet, joilla on vastavaikutusta .1 l tämän tuotteen aiheuttamiin väristyksiin, hypoter- *. * miaan ja periferaalisiin merkkeihin (syljen eritys, : " karvojen kohoaminen), ovat antikolinergisia. Tutkit- tava tuote annettiin 30 minuuttia ennen oksotremorii-25 nin vatsakalvonsisäistä ruisketta.
* · · • * · ··* • · m * · m 22 85466 I - Eristetyn elimen tutkiminen (marsun sykkyräsuoli)
Tutkimus vastavaikutuksesta histamiinihydrokloridin aiheuttamiin supistuksiin eristetyssä marsun sykkyrä-suolessa (ileum), jota pidetään 35°C:ssa Tyroden 5 liuoksessa.
J - Histamiiniliuoksen sisäänhengityksen aiheuttama keuhkoputken kouristus
Marsut sijoitettiin suljettuun kammioon, johon sumu-tettiin histamiinia ja vain ne otettiin mukaan, jotka osoittivat hyvin selviä merkkejä tukehtumisesta neljän minuutin aikana. Tutkittava aine annetaan marsujen ryhmille 30 minuuttia ennen uutta jaksoa kammiossa histamiinin vastustuskyvyn tutkimiseksi. Marsua pidettiin suojattuna, jos se pysyi 10 minuuttia his-25 tamiiniaerosolissa ilman, että siinä oli havaittavis sa tukehtumisen merkkejä. Saatujen tulosten perusteella laskettiin tehollinen annos 50.
K - Antihistamiiniaktiivisuus • · • 1 * · !..t - Tutkimus suojaavasta annoksesta, joka suo- 20 jasi 50% marsuista histamiinin tappavaa an- • · * nosta vastaan.
» · · ; ·’ - Tuotteen anto 30 minuuttia ennen histamii- • · • · : 1' nihydrokloridin laskimonsisäistä ruisketta • · « (1 mg/kg). Tehollinen annos 50 laskettiin 25 saatujen tulosten perusteella.
• · · • · · • » 1 • · · • » » • » 1 • · · • · • · » · · » · • · · • » » 23 85466 L - Tutkimus 50 % marsuista herkistvmä- iärkvtvstä vastaan suoiaavasta annoksesta Tämä koe toteutettiin seuraavan pöytäkirjan mukaan: 5
Marsuille annettiin vatsakalvonsisäisesti 2 ml hevosseerumia fysiologisessa liuoksessa kolmena päivänä: päivä 1, päivä 3 ja päivä 5.
10
Laukaiseva vaikutus: Päivänä 15 tutkittavan tuotteen anto suun kautta 45 minuuttia ennen 0,5 ml puhtaan hevosseerumin antoa ruiskeena laskimonsisäisesti. Esimerkin 3 15 yhdisteellä (Bm 113) saatiin aikaan DE5g, jonka arvo on 0,829 mg/kg (P.O.).
Tulokset 20 Saadut tulokset on koottu seuraaviin taulukoihin IV ja V. Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on antihistamiininen aktiivisuus ja kouristuksia vastustava vaikutus.
25 Verta ilukokeet
Vertailun vuoksi edelliset testit suoritettiin Ter- * · · : ·* fenadiinilla, joka on tekniikan tasoon kuuluva yhdiste.
: 1 Tämä yhdiste antoi seuraavat tulokset edellä määritel- 30 lyissä eri testeissä: * * m • · · • * · • * · • · · * · • · • · * 24 85466
HIIRI
Toksisuus vatsakalvon- LD50 = ^0 mg ^<3 ^ I.P.
sisäisesti annettuna
Liikeaktiivisuus merkittävä vähentyminen arvolla 5 25 mg kg ^ I.P.
Tutkimuskäyttäytyminen ED50 = 37 mg kg ^ I.P.
Lihaksia rentouttava vaikutus - Vetovoimakoe ED50 = 31 mg kg ^ I.P.
Vaikutus pentobarbi- 10 taalin kanssa ED50 = m<3 ^ Ι·Ρ·
Periferaalinen kivun- tuntoa turruttava vaikutus ED50 = m<3 ^g ^ I.P.
MARSU
Keuhkoputken kouristus 15 suun kautta annettuna ED50 = 1»60 mg kg~^ P.O.
Histamiinishokki suun kautta annettuna ED50 = 2'^® m9 P.O.
• · • > • · · • · · •« · • 1 * · · • · · • I f m » 25 8 5 466 f 1 rt 3 f o S 3 X ^ jf gP 0-0 o o S „ q 9 a 5 5 « 5^ oi o o o tl i % * ®- ®. * || I J h ° ° I |||^ 5 3 f g 1 5! s! ;£ ||s h ia ia ia ||g J 5) « tl n '3! 3 j!| . jjl lW £ Si T* E M -H -H 555 | lii j i ^ ^ ^ ° ^ o Λ • · • « ·
:.·* = ^ i lii f g β I
:—: Il "3 "3 ·* 5 .·;·. Iti is Is li 26 8 5 4 6 6
TAULUKKO V
Liike- Keuhko- Hista- aktii- putken miini- visuus kouristus shokki
Keksinnön (hiiri) (marsu) (marsu) j ohdan- nainen mg /kg ED50 m9/k9 ED50 m9/k9 I.P. P.O. P.O.
Esim. 14 0 0,058 0,107
Esim. 15 lisäys 0,29 0,22 arvossa 50
Esim. 16 - 0,048 0,082 * · • · 1 • · • · • · · »·« • · 1 · «

Claims (3)

1. Menetelmä kouristustilojen ja allergioiden hoitoon käytettävien bentshydryloksietyylipiperidiniini-5 johdannaisten valmistamiseksi, jotka vastaavat kaavoja: hO\ / \ ch-o-ch2-ch2-n V(CH2) n-COOR (15 10 ^/ .£^\ / \ CH-O-CH-CH.-N VcH-COOR Ό/ ^ <n) R4 20 joissa: Rl, R2, R3 ja R4, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyatomia, halogeeniatomia tai 1-4 hiiliatomin alkyyliryhmää, R merkitsee vetyä, kationia tai 1-4 hiiliatomin : 25 alkyyliryhmää, - n on 0 tai 1, 11 21^ ja johdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, * · 1 .II tunnettu siitä, että menetelmässä kaavan III « · · * · I. 1 halogeeni johdannaista : “ 30 Ar ,-= \ch-o<ch2>2-x ««« / • « · / • 1 · f 2/
35 Ar/ • · · · · 2 · "" jossa Ar1, Ar2 merkitsevät samassa järjestyksessä ’ kaavan 28 85466 y=\_ rv=n
5 R2 R, ryhmiä, joissa R^, R2, R3 ja R4 ovat kuten edellä on määritelty ja X on halogeeniatomi, kuumennetaan 10 palautusjäähdytyksessä kaavan IV amiinin kanssa / V H-N / (CH_) -C00R (IV) \_- <1 n 15 jossa n ja R ovat kuten edellä on määritelty, aromaattisessa liuottimessa hapon akseptorina toimivan aineen läsnäollessa, ja näin saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan joksikin sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 20 suolaksi, tai että menetelmässä saatetaan kaavaa I (n = 1) vastaava etyleenijohdannainen primäärisessä alkoholissa katalyyttiseen hydrogenointiin Raney-nikkelin läsnäollessa ·1·.· 25 huoneenlämpötilassa ja vedyn paineessa, ja näin saatu • « yhdiste mahdollisesti muutetaan joksikin sen farma- • 1 · seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai • · ·· « J. 1 että kaavan VI \ 30 C2H5°\ ?, (VI) \ P-CH--C-0R / >' L C-Η,υ 0 ·.· 1 2 j 35 • · · .···. alkyylidietyylif osf onoasetaatin natriumkarbanioni, • · j jolloin kaavassa R on kuten edellä on määritelty, *·’ 1 saatetaan reagoimaan tetrahydrofuraanissa 0°C:ssa 29 85466 kaavan VIII bentshydryloksietyylipiperidonin kanssa Ar1 5 2/ N (VIII) Ar ' jossa Ar1, Ar2 ovat kuten edellä on määritelty, ja näin saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti joksikin 10 sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. • · • · • » · * · · * · • · · • · 4 • · · • · · • « · 1 k * · • « · 30 85466 Patenttarev:
FI873802A 1986-09-05 1987-09-02 Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av spasmodiska tillstaond och allergier anvaendbara benzhydryloxietylpiperidinderivat. FI85466C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8612508A FR2603583B1 (fr) 1986-09-05 1986-09-05 Derives de la benzhydryloxyethyl-piperidine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR8612508 1986-09-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873802A0 FI873802A0 (fi) 1987-09-02
FI873802A FI873802A (fi) 1988-03-06
FI85466B FI85466B (fi) 1992-01-15
FI85466C true FI85466C (fi) 1992-04-27

Family

ID=9338739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873802A FI85466C (fi) 1986-09-05 1987-09-02 Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av spasmodiska tillstaond och allergier anvaendbara benzhydryloxietylpiperidinderivat.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4983614A (fi)
EP (1) EP0259227B1 (fi)
JP (1) JPS6368564A (fi)
AT (1) ATE70827T1 (fi)
AU (1) AU598584B2 (fi)
CA (1) CA1303044C (fi)
DE (1) DE3775496D1 (fi)
DK (1) DK461687A (fi)
ES (1) ES2038194T3 (fi)
FI (1) FI85466C (fi)
FR (1) FR2603583B1 (fi)
GR (1) GR3003594T3 (fi)
MA (1) MA21053A1 (fi)
NO (1) NO170274C (fi)
OA (1) OA08655A (fi)
TN (1) TNSN87102A1 (fi)
ZA (1) ZA876625B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214057A (en) * 1984-12-14 1993-05-25 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
TW230771B (fi) * 1990-08-09 1994-09-21 Sankyo Co
EP0539164A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-28 Sankyo Company Limited Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use
FR2717803B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Meram Lab Dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2815031A1 (fr) * 2000-10-11 2002-04-12 Gilles Fillion Compositions et methodes pour la regulation du systeme nerveux
WO2002036122A1 (fr) * 2000-10-30 2002-05-10 Sankyo Company,Limited Medicaments preventifs ou therapeutiques contre l'hepatite et/ou l'hepatopathie
FR2853316A1 (fr) * 2003-04-04 2004-10-08 Solvay Procede pour la fabrication enantioselective d'un derive d'acide amine comprenant au moins un heterocycle azote
JP4894571B2 (ja) * 2007-03-13 2012-03-14 トヨタ自動車株式会社 無段変速機

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH444157A (de) * 1963-05-03 1967-09-30 Eprova Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidincarbonsäureestern
FR2276824A1 (fr) * 1974-07-04 1976-01-30 Melon Jean Marie Derives de la piperazine 1,4-disubstituee, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FR2310763A1 (fr) * 1975-05-13 1976-12-10 Buzas Andre Derives 1,4-disubstitues de la piperazine, leur procede de preparation et leurs applications
FR2350100A1 (fr) * 1976-05-06 1977-12-02 Sauba Lab Derives disubstitues de la piperazine, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
NO157931C (no) * 1980-09-18 1988-06-15 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter.
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
HU186655B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU598584B2 (en) 1990-06-28
FI85466B (fi) 1992-01-15
DK461687D0 (da) 1987-09-04
FR2603583B1 (fr) 1988-12-09
OA08655A (fr) 1988-11-30
ES2038194T3 (es) 1993-07-16
DE3775496D1 (de) 1992-02-06
US4983614A (en) 1991-01-08
JPS6368564A (ja) 1988-03-28
EP0259227B1 (fr) 1991-12-27
EP0259227A1 (fr) 1988-03-09
ZA876625B (en) 1988-05-25
NO873611D0 (no) 1987-08-27
GR3003594T3 (fi) 1993-03-16
DK461687A (da) 1988-03-06
CA1303044C (en) 1992-06-09
TNSN87102A1 (fr) 1990-01-01
FI873802A0 (fi) 1987-09-02
AU7812087A (en) 1988-03-10
NO170274C (no) 1992-09-30
FR2603583A1 (fr) 1988-03-11
FI873802A (fi) 1988-03-06
NO873611L (no) 1988-03-07
MA21053A1 (fr) 1988-04-01
ATE70827T1 (de) 1992-01-15
NO170274B (no) 1992-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81567C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar.
EP0026848B1 (de) Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
US4908365A (en) Benzhydryloxyethylpiperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FI85466C (fi) Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av spasmodiska tillstaond och allergier anvaendbara benzhydryloxietylpiperidinderivat.
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
EP0000220A1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CH643554A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten.
CH543509A (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
CH633249A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
GB2076403A (en) 1-(4-chlorobenzhydryl)-4-(2,3-bishydroxypropyl)- piperazine
DE2628570B2 (fi)
DK149133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
DD208980A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans- und tetrahydropyridoindolen
US3663548A (en) 1,4-disubstituted 2-phenyl piperazines
CH635834A5 (de) Dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate.
US4333930A (en) Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions
CH644364A5 (de) 4-(naphthalinyloxy)piperidin-derivate.
EP0000013A1 (de) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate
AT335458B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-substituierten 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-(2&#39;,1&#39;:6,1)-pyrido-(3,4-b)-indolen und ihren salzen
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
US4031094A (en) N-meta-trifluoromethylpiperazines
EP0213080A2 (de) Hydropyridin-Derivate
NO151154B (no) Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater
US2596099A (en) Aminoesters of nu-substituted pyrrolidine 2, 5-dicarboxylic acids
US3211736A (en) N-[(1-piperidyl)-lower-alkyl]-(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkanoylamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: LES LABORATOIRES MERAM