FI81567C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81567C FI81567C FI843053A FI843053A FI81567C FI 81567 C FI81567 C FI 81567C FI 843053 A FI843053 A FI 843053A FI 843053 A FI843053 A FI 843053A FI 81567 C FI81567 C FI 81567C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- piperidine
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
χ 31567
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen 4-oksipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen 4-oksipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi.
Tunnetaan ennestään N-substituoituja 4-hiilivetyoksipiperi-diinejä. Erityisesti US-patenttijulkaisusta 2 716 122 tunnetaan N-substituoituja 4-bis-fenyylimetoksipiperidiinejä, joilla esitetään olevan kouristusta ja kipua vastustava vaikutus. SE-patenttijulkaisusta 448 728 tunnetaan N-substituoituja 4-naftyyli-oksipiperidiinejä, joilla esitetään olevan antipsykoottinen vaikutus. Keksinnön mukaisesti on havaittu, että jäljempänä esitetyillä yleisen kaavan I mukaisilla yhdistellä on arvokkaita ja tehokkaita selektiivisiä histamiini-H^-reseptoreja salpaavia ja kalsiumanta-gonistisia ominaisuuksia.
Keksintö koskee näin ollen menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen N-substituoidun 4-oksipiperidiiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I: R1
- .CH-O-/ ' N-CH2-CH2-CH2-W-/r>\-R3 I
J&Y ^ R2 -"V. / jossa R* on tienyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla (edullisesti fluorilla tai kloorilla), C^-Cg-alkoksi- tai Ci-Cg-alkyyliryh-mällä, r2 on vety tai halogeeniatomi (edullisesti fluori), Cj-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryhmä, R3 on vety tai halogeeniatomi (edullisesti fluori), C^-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryhmä, tai 5 tai 6 hiiliatomia 4 2 81 567 sisältävä sykloalkyyliryhmä tai ryhmä, jolla on yleinen kaava: R4
-U
r5
jossa ja R^ kumpikin erikseen ovat vetyatomeja tai C^-Cg-alkyyliryhmiä, R^ on C^-Cg-sykloalkyyli-, hydroksime-tyyli-, karboksi- tai C2-C7~alkoksikarbonyyliryhmä, ja W
0
II
on karbonyyli (nimittäin -C-) tai hydroksimetyleeniryhmä [nimittäin -CH(OH)-], ja sen farmakologisesti hyväksyttävien suolojen, kuten happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Alkyyli-, alkyylitio- ja alkoksiryhmät sisältävät edullisesti 1-4 hiiliatomia.
Yleisen kaavan I mukaisista piperidiinijohdannaisista ovat erityisen tärkeitä ne, joissa R* on tienyyliryhmä tai fenyy-liryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomil-la, R^ on vety- tai halogeeniatomi ja on sykloheksyyli-tai C^-Cg-alkyyliryhmä (mieluiten isopropyyli- tai tert-butyyliryhmä). Jos R^ on yleisen kaavan II mukainen, niin ne yhdisteet, joissa R^ ja R^ molemmat ovat metyyliryhmiä ja R^ on karboksiryhmä, ovat suositeltavimmat. Mainittu halogeeniatomi on mieluiten fluori tai kloori. Tällä hetkellä parhaimpina pidetyt yhdisteet ovat 4-difenyylimetoksi-1-[3—(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-piperidiini, 4-difenyylimetoksi-a-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibu-tanoli, 4-di-(4-fluorofenyyli)metoksi-l-[3-(4-tert-butyyli-bentsoyyli)propyyli]-piperidiini, 4-[a-(2-tienyyli)bentsyy-lioksi]-1-[3—(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-piperidiini, 4-difenyylimetoksi-a-(4-sykloheksyylifenyyli)-l-piperi-diinibutanoli ja 4-difenyylimetoksi-l-[3-(4-isopropyyli-bentsoyyli)propyyli]-piperidiini.
Il 3 81567
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä (a)-(h).
Menetelmä a
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, paitsi yhdisteet, joissa R3 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R^ on hydroksimetyyli- tai karboksiryhmä, nimittäin piperidiinijohdannaiset, joilla on yleinen kaava:
, , ^CH-O-/ N-CHo-CHo-CHo-W-/('"A-R3' III
(jossa R^, R3 ja W ovat kuten dellä on määritelty ja R3' on vety- tai halogeeniatomi, C^-Cg-alkyylitio-, Cj^-Cg-alkok-si- tai Ci-C5-alkyyliryhmä, tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä tai edellä kuvatun kaavan II mukainen ryhmä, jossa R^ ja R3 ovat kuten edellä on kuvattu ja R^ on C3-C6-sykloalkyyli- tai C2-C7-alkoksikarbonyyliryhmä), valmistetaan menetelmällä, joka käsittää seuraavan yleisen kaavan mukaisen halogenidin reaktion: R1
--. ^TCHX IV
(jossa R1 ja R3 ovat kuten edellä on kuvattu ja X on kloori-tai bromiatomi) N-substituoidun 4-hydroksipiperidiinin kanssa, jolla on yleinen kaava:
ho-^ \-ch2-ch2-ch2-w-(^Q^)-r3 ’ V
jossa W ja R3' ovat kuten edellä on kuvattu.
4 ο 1 r: ,r r.' 0 i :..1 ’J /
Suositeltavimmin reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa, ksyleenissä, dioksaa-nissa, metyyli-isobutyyliketonissa tai N,N-dimetyyliformami-dissa, 80-140°C:n lämpötilassa ja happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin tai bikarbonaatin läsnäollessa.
Yleisen kaavan IV mukaiset halogenidilähtöaineet saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi seuraavan yleisen kaavan mukaisen hydroksiyhdisteen reaktiolla: R1
^ CHOH VI
(jossa R·1· ja R3 ovat kuten edellä on kuvattu) fosfori- tai tionyylikloridin tai -bromidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa.
N-substituoidut 4-hydroksipiperidiinilähtöaineet, joilla on yleinen kaava V, valmistetaan suositeltavimmin 4-hydroksipi-peridiinin kondensaatiolla seuraavan yleisen kaavan mukaisen halidin kanssa:
XCH2-CH2-CH2-W-^0^>-R3 ’ VII
(jossa W, R3’ ja X ovat kuten edellä on kuvattu) orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, dioksaanissa, ksyleenissä tai metyyli-isobutyyliketonissa tai N,N-dimetyyliformami-dissa, 80-140eC:n lämpötilassa ja happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin tai bikarbonaatin, läsnäollessa.
Menetelmä b
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, paitsi ne yhdisteet, joissa R3 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R^ on hydroksimetyyli- tai karboksiryhmä (nimittäin yleisen 5 pic. λ 7 kaavan III mukaiset piperidiinijohdannaiset) valmistetaan saattamalla fenyylimetoksipiperidiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava: R1 \ / \
,-V CH-0-( NH VIII
,/öV
R2"" ^-/ (jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on kuvattu) reagoimaan yleisen kaavan VII mukaisen halogenidin kanssa.
Suositeltavimmin reaktio suoritetaan orgaanisessa liuotti-messa, esimerkiksi tolueenissa, dioksaanissa, ksyleenissä, metyyli-isobutyyliketonissa tai N,N-dimetyyliformamidissa, 80-140°C:n lämpötilassa ja happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin tai bikarbonaatin, läsnäollessa.
Yleisen kaavan VIII mukaiset fenyylimetoksipiperidiinijoh-dannaislähtöaineet voidaan valmistaa kondensoimalla yleisen kaavan IV mukainen halogenidi l-etoksikarbonyyli-4-hydroksi-piperidiinin kanssa samoissa aikaisemmin kuvatuissa olosuhteissa, joissa valmistettiin yleisen kaavan I mukaisia piperidiini johdannaisia saattamalla reagoimaan yleisten kaavojen IV ja V mukaiset yhdisteet, ja saatu välituoteyhdiste, jolla on yleinen kaava: R1
/-v ;CH-0-( N-COOCH9-CH0 IX
R2 (jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on kuvattu) hydrolysoidaan natrium- tai kaliumhydroksidilla orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi etanolissa tai isopropanolissa, liuottimen kiehumispisteessä.
6 81 567
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, jossa R1, R2 ja W ovat kuten edellä on kuvattu ja R^ on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R6 on karboksiryhmä, nimittäin yhdisteet, joilla on yleinen kaava: R1 \ _ _ r4 \ / \ /^\\ <gy w R2 (jossa R^-, R2 r^, r5 ja W ovat kuten edellä on kuvattu) valmistetaan vastaavasta alkyyliesteristä, jolla on yleinen kaava: R1 \ / \ /^\|4 7
CH-0-( N-CH7-CH2-CH2-W-( ( ) yC-COOR' XI
@y w \^a.
R2 (jossa R7 on alempi alkyyliryhmä ja muut symbolit ovat kuten edellä on kuvattu) hydrolysoimalla, esimerkiksi reaktiolla natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa tai suola- tai rikkihapon kanssa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metanoli tai etanoli tai vesi, 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
Yleisen kaavan XI mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan yleisen kaavan IV mukainen yhdiste yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R° on seuraavan kaavan mukainen ryhmä:
II
P 1 Γ r' 7 O I _ 'J / R4
-C-COOR7 XII
R5 jossa R4, R5 ja R7 ovat kuten edellä on määritelty.
Menetelmä c
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, jossa r! ja R2 ovat kuten edellä on määritelty, R2 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R® on hydroksimetyyliryhmä ja W on karbonyyliryhmä, nimittäin piperidiinijohdannaiset, joilla on yleinen kaava: R1 \ / \ ch-o/ n-ch2-ch2-ch2—c-/ f j Vc-ch2oh ; o)
R2 XIII
(jossa eri symbolit ovat kuten edellä on määritelty) valmistetaan pelkistämällä vastaavan yhdisteen karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jossa yhdisteessä karbonyyliryhmä on suojattu etyleeniketaalina ja jolla yhdisteellä on yleinen kaava: R1 \ ΓΛ il/rA"4 .
CH-0-( N-CH9-CH7-CH7— C —( ) Vc-COOR8 0 w υ^λ
R2 XIV
(jossa R1, R2, R4 ja R® ovat kuten edellä on määritelty ja R® on vetyatomi tai aikyyliryhmä, mieluiten alempi alkyyli-ryhmä) hydroksimetyyliryhmäksi ja saattamalla syntynyt hydroksimetyylijohdannainen, jolla on yleinan kaava: 81 867 8 R1 \ ' \ / \ R4 /—. CH-o/ n-ch2-ch2-ch2-V-( Γ^) \c-ch2oh {pY \_v Pry 4
Rz XV
(jossa eri symbolit ovat kuten edellä on määritelty) happo-hydrolyysiin, jolloin saadaan yleisen kaavan XIII mukainen piperidiinijohdannainen.
Yleisen kaavan XIV mukaisen yhdisteen karboksi- tai alkoksi-karbonyyliryhmän pelkistäminen suoritetaan suositeltavimmin diboraanilla tai litiumaluminiumhydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, di-iso-propyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, 20-80eC:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden happohydrolyysi suoritetaan suositeltavimmin suolahapolla tai rikkihapolla vedessä, metanolissa tai etanolissa, 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
Menetelmä d
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R3 on vety- tai halogeeniatomi, Ci-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryhmä tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli-ryhmä ja W on karbonyyliryhmä, nimittäin piperidiinijohdannaiset, joilla on yleinen kaava: R1 \ / \ »/7Λ 3..
,- CH-O-/ n-ch2-ch2-ch2-cY Vr3 XVI
(0 V_y w
II
P 1 r ' ^ 9 b I - / jossa R^ ja R2 ovat kuten edellä on määritelty ja R8" on vety- tai halogeeniatomi, C^-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi-tai C^-Cg-alkyyliryhmä tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, valmistetaan poistamalla happohydrolyy-sillä ketaaliryhmä dioksolaanijohdannaisista, joilla on kaava: R1 \ / \ ° °/7\ 3« <g>" w w r'2 (jossa eri symbolit ovat kuten edellä on määritelty) samoissa olosuhteissa kuin yleisen kaavan XV mukaisten yhdisteiden yhteydessä on tuotu esiin.
Menetelmä e
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, jossa r! ja R2 ovat kuten edellä on määritelty, R8 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R8 on hydroksimetyyliryhmä ja W on hydroksimetyleeniryhmä, valmistetaan pelkistämällä vastaavan yhdisteen karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jolla yhdisteellä on yleinen kaava: R1 \ /-V /-\ R4 ,-- )ch-o-( n-ch2-ch2-ch2-ch/ C j Vc-coor8 (pY \_/ 4
Rz XVIII
(jossa eri symbolit ovat kuten edellä on määritelty) hydrok-simetyyliryhmäksi.
10 81 567
Menetelmä f
Samat yleisen kaavan I piperidiinijohdannaiset (jotka on mainittu edellisessä kappaleessa) voidaan myöskin valmistaa pelkistämällä karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä ja kar-bonyyliryhmä seuraavasta yleisen kaavan mukaisesta yhdisteestä: R1 \ /”\ .
CH-O-Y N-CH2-CH2-CH2-CO-/ f ) C-COOR0 ,--\ / \_/ \_/ R5
PJ
XIX
jossa Rl, R^, R^, ja R® ovat kuten edellä on määritelty. Tässä tapauksessa karbonyyli- ja -COOR®-ryhmät pelkistetään samanaikaisesti hydroksimetyleeni- ja hydroksimetyyliryhmik-si, vastaavasti.
Yleisten kaavojen XVIII tai XIX mukaisten lähtöaineiden pelkistämiseen voidaan vaikuttaa käyttämällä samoja keinoja ja reaktio-olosuhteita kuin on aikaisemmin kuvattu yleisen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden pelkistämisen yhteydessä.
Menetelmä g
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, jossa R1, R2 ja R^ ovat kuten em. kaavan yhteydessä on määritelty ja W on hydroksimetyleeniryhmä, valmistetaan pelkistämällä yleisen kaavan I mukaisen vastaavan yhdisteen karbonyyliryhmä, jossa yhdisteessä W on karbonyyliryhmä, hydroksimety-leeniryhmäksi. Pelkistäminen suoritetaan edullisesti nat-riumborohydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa, 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
li 0 1 Γ £ r! 11 ο ί · . *J /
Menetelmä h
Yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset, jossa W on karbonyyliryhmä, R^- ja R^ ovat kuten edellä on määritelty ja R^ on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R^ ja R^ ovat kuten edellä on määritelty ja R^ on karboksiryhmä, valmistetaan muodostamalla ensin vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkoksikarbonyyliryhmä, edellä esitetyllä menetelmällä (a) tai (b) ja sitten hydrolysoidaan alkoksikarbonyyliryhmä karboksiryhmäksi.
Yleisen kaavan I piperidiinijohdannaiset voidaan muuttaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä hapoadditiosuoloiksi, esimerkiksi saattamalla perusyhdisteet reagoimaan happojen kanssa sopivissa liuottimissa, kuten alkoholeissa, eettereissä tai klooratuissa hiilivedyissä. Sopivia happoaddi-tiosuoloja ovat epäorgaanisista hapoista johdetut, esimerkiksi hydrokloridit ja -sulfaatit ja orgaaniset hapot, esimerkiksi fumaraatit, asetaatit, sukkinaatit ja sitraatit.
Yleisen kaavan I piperidiinijohdannaiset, jossa R^ on kaavan II mukainen ryhmä ja R® siinä on karboksiryhmä, voivat myös muodostaa farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja alkali-tai pi c. & 7 12 Ο I j J / alkaliinimaametallien kanssa, joita suoloja muodostuu mainittujen yleisen kaavan I mukaisten happojohdannaisten reagoidessa alkalimetalli- tai alkaliinimaametallikarbonaatin tai -hydroksidin kanssa liuottimen ollessa vesi, metanoli tai etanoli, 20-80°C lämpötilassa.
Yleisen kaavan I piperidiinijohdannaiset omaavat tehokkaan selektiivisen histamiini-H^-reseptorin esto-ominaisuuden ja kalsiumantagonistien ominaisuuden ja niiden luulisi osoittautuvan hyödyllisiksi erilaisten hengitys-, allergia- ja sydänverisuoni tautitilojen hoidossa.
Täten nämä yhdisteet rentouttavat keuhkoputken ja verisuonien pehmeitä lihaksi in vitro ja in vivo estäen noradrenaliinin, kaliumionien ja useiden muiden agonististen lääkeaineiden ko-koonvetävää vaikutusta. Yhdisteet myös estävät suolisto- ja henkitorvipreparaattien reaktiota histamiinia, asetyylikolii-nia ja bariumkloridia vastaan ja estävät histamiiniaerosolin indusoimaa keuhkoputkikonstruktiota marsuissa annoksina, jotka ovat pienempiä kuin 1 mg/eläimen ruumiinpainokilo suun kautta nautittuna. Ne omaavat myöskin antianafylaktisia ominaisuuksia rotissa, estävät useiden anafylaktisten välittäjien (histamiini, 5-hydroksitryptamiini, bradykiini, LCD^, jne.) aiheuttamien ihovaurioiden syntymistä ja vastustavat Schultz-Dale-vastusta herkistetyissä marsuissa.
Määrällisesti· yleisen kaavan I mukaiset piperidiini johdannaiset ovat tehokkaampia ja aikaansaavat pitempiaikaisen vaikutuksen kuin sinnaritsiini ja terfenadiini useimmissa testeissä ja ovat aktiivisia sekä ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti että oraalisesti annettuina. Keskushermostoon vaikuttavia sedatii-visia tai muita vaikutuksia ei esiinny ja yhdisteiden siedettävyys on hyvä, akuutin LD^-arvon ollessa hiirillä yli 1 g/eläi-men ruumiinpainokilo suun kautta nautittuna.
' Kokeita on suoritettu yleisen kaavan I mukaisilla tyypilli- ; sillä yhdisteillä, nimittäin:
II
,3 81 567 4-dif enyylinetoksi-l-/3- (4-tert-butyylibentsoyyli) propyyli7-piperidiini (yhdiste 1) , 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-isopropyylibentsoyyli)propyyliV-piperidiini (yhdiste 2), 4-dif enyylimetoksi-l-/3- (4-etyylibentsoyyli) propyvl_i7-piperi-diini (yhdiste 3), 4-difenyylimetoksi-l-/T-(4-syklopropyylimetyylibentsoyyli)pro-pyyli7~piperidiini (yhdiste 4), 4-/α- ( 2-tienyyli) bentsyylioksi/-l-/3- (4-tert-butyylibentsoyy-li)propyyli7~piperidiini (yhdiste 5), 4-difenyylimetoksi-α-(4-sykloheksyylifenyyli)-1-piperidiini-butanoli (yhdiste 6)- 4-di (4-fluorofenyyli)metoksi-l-/7-(4-tert-butyylibentsoyyli)-propyylj./-piperidiini (yhdiste 7) ja 4-difenyylimetoksi-α-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibu-tanoli (yhdiste 8), vertaamalla mm. tällaisia farmakologisia aktiivisuuksia lääkeaineen kanssa, joka tunnetaan nimellä sinnaritsiini, eli 1 4 N -bentshydryyli-N -kinnamyylipiperatsiini ja terfenadiini,. eli a-/4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli7-4-(hydroksidifenyylimetyy-li)-1-piperidiinibutanoli.
Kokeet tavanomaisilla koe-eläimillä suoritettiin ja arvioitiin seuraavalla tavalla: • · A. Rotan takaruumispreparaatti
Rotan takaruumiin, jota valeltiin vakionopeudella, vastus saatiin esiin kokeella -K+ (80 mM) Krebsin liuoksella. Testiyh-disteitä perfusoitiin 20 min ja sitten jatkettiin yhdisteistä vapaalla Krebsin liuoksella 40 min. Tulokset osoittavat yhdis-: teillä aikaansaadun maksimaalisen prosentuaalisen inhibition ja vastuksen palautumisprosentin 1 tunti tavallisella Krebsin liuoksella perfusoimisen jälkeen.
·;·’ B. Antihistamiiniaktiivisuus nukutetuissa rotissa
Koeyhdisteitä annettiin pentobarbitonilla nukutetuille rotille 0,3 mg/kg i.v., jonka jälkeen seurasi stabiili, submaksimaali- 81 567 14 maalinen, vasodepressorinen reaktio histamiinia vastaan. Tulokset laskettiin histamiinin vastareaktion prosentuaalisena estymisenä: + = 10-25 %, ++ = 25-50 % ja +++ = 50-75 %, ++++ = 75-100 % estyminen.
C. Histamiiniaerosoli
Niiden marsujen (5:n ryhmät) lukumäärä, jotka suojattiin 5 iron his-tamiinisuihkutuksen vaikutukselta 1 tunti oraalisen annostuksen jälkeen yhdisteillä pitoisuuksilla 0,3 mg/kg, kirjattiin ja ilmoitettiin: + = 10-25 %, ++ = 25-50 % ja +++ > 50 % suojaus.
D. Suojaaminen letaalista adrenaliiniannosta vastaan 10 S' sveitsiläistä hiirtä (25 + 3 g) käsittäviä ryhmiä esikä-siteltiin oraalisesti karboksimetyyliselluloosaan suspendoi-duilla yhdisteillä (100 mg/kg) 1 tunti ennen kuin ruiskutettiin adrenaliinia suonensisäisesti 2 mg/kg. Henkiin jääneiden eläinten lukumäärä 15 min myöhemmin kirjattiin ja ilmaistiin prosentteina.
E. Akuutti toksisuus
Akuutti toksisuus määrättiin kolmen hiiren ryhmissä. Hiirille annettiin 1 %:een karboksimetyyliselluloosaan suspendoituja yhdisteitä oraalisesti pitoisuuksina 30, 100, 300 ja 1000 mg/kg. Seuraavien 48 tunnin aikana kuolleiden lukumäärä merkittiin muistiin ja likimääriset LD5Q-arvot kirjattiin LD5Q-ann osaluemuodos sa.
Kokeiden tulokset on taulukoitu alla.
Il 15 81 567 ο 3 •H 3
-PO OOOOOOOOOO
W -P -H OOOOOOOOOO
3 0 OOOOOOOOOO
Cl 3 r—^ '—I rH (—( r—1 I—I r—I rH ι—I f—( rH
O ,Υ O ΛΑΑΛΑΛΑΑΛΑ
« C -P
O
P -H
Xl c
Q 3 Ή OOOOOOOOOO
h-H ^rrMLnLDcN^frocN^vö
O -P rH
O 3 3 « cc 3
P -H
tn .h •ho -ΙΟ rC Ή tn + + + + + + + + rH -H CO + + + + + + + + + +
O -P -H M
O O C -H O
« c a 3 λ; 3
rH I
3 3
3 -P
E-· tn 3 + •Htn + + + + + + CQÄ-ntn + + + + + + + + + + •H C 3 + + + + + + + + + +
O -P -H -P
O C H O
X <C £ U
tn
OI
C 3
C -P
:3 3 # ooooooounnoo o 3 1 oointninHi^TirirHLn
ι—li—13 ι—li—I
O 3 -h
C Cu E
3 -V 3
•P ι •H
< C Λ op rirjouiinmiiihNa 3 -hi ^'srr^mvot^oLOoo u-p n o O O c -h
H4J
•H
C -H
H 3 . - *H ·Η
3 -H
P ro O -H 3
-P PCiHCCfOTjrLnvDt^-CO
3 3 0 H C Ή
Xl CP
X! -HO
>h tn h 8 s r* ,' f*/ ίου/
Kuten nähdään koetulosten yhteenvedosta taulukosta 1, yleisen kaavan I mukaiset piperidiinijohdannaiset in vitro rotan taka-ruumispreparaatissa saivat aikaan antivasokonstriktiivisia efektejä, jotka kestivät paljon pitempään kuin terfenadiinilla ja sinnaritsiinilla aikaansaadut. Huomionarvoisia ovat erityisesti yhdisteet 1, 5, 4, 3 ja 7. Yhdisteessä 1 tehokas, suoraan vaikuttava antivasokonstriktiivinen aktiivisuus on sidoksissa erittäin tehokkaisiin Hl-histamiinireseptoriantagonistisiin ominaisuuksiin sekä suonensisäisesti annettuna rotille että oraalisesti annettuna histamiiniaerosolia vastaan marsuille ja sillä on hiirissä suhteellisen alhainen oraalinen toksisuus. Antikolinergiset, sedatiiviset ja muut CNS-sivuvaikutukset eivät ole todennäköisiä näillä uusilla piperidiinijohdannaisilla edes suurilla pitoisuuksilla .
Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön mukaisten piperidiini johdannaisten valmistamista.
Esimerkki 1 (a) 4-hydroksipiperidiinin (40,4 g, 0,4 moolia), p-tert-butyy-li-ω-klooributyrofenonin (105 g, 0,44 moolia), natriumbikarbonaatin (67,2 g, 0,8 moolia) ja kaliumjodidikiteen seosta metyyli-isobutyyliketonissa (1 litra) refluksoitiin 24 tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettin vakuumissa. Jäännöksestä muodostettiin suola stökiömetrisellä määrällä fumaarihappoa asetonin ja etanolin seoksessa, jolloin saatiin 1-[3-(4-tert-butyylibentsoyyli)propyy-li]-4-hydroksipiperidiinifumaraatti (148 g), sp. 163-165°C. Tämä yhdiste muutettiin vapaaksi emäkseksi ja saatiin 1-[3-(4-tert-butyylibentsoyyli )propyyli] -4-hydroksipiperidiini , joka uudel-leenkiteytettiin dietyylieetterin ja petrolieetterin (kp. 50-70°C) seoksesta. Saatiin 102 g (saanto 84 %), sp. 63-65°C.
(b) 1-[3-(tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-4-hydroksipiperidii nin (60,68 g; 0,2 moolia) ja natriumkarbonaatin (42,4 g; 0,4 moolia) seosta metyyli-isobutyyliketonissa (500 ml) kuumennettiin kiehumispisteeseen ja lisättiin hi-taasti 1,5 tunnissa difenyylimetyylibromidiliuosta (49,42 g; 0,2 moolia) metyyli-isobutyyliketonissa (75 ml). Saatua liuosta refluksoitiin vielä 12 tuntia ja sitten lisättiin toinen difenyylimetyylibromidili-uos (24, 71 g; 0,1 moolia) isobutyyliketonissa (50 ml) ja seosta refluksoitiin jälleen 12 tuntia. Toinen
II
17 81 567 samansuuruinen määrä difenyylimetyylibroraidiliuosta lisättiin ja 12 lisätunnin refluksoinnin jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin vakuumissa.
Jäännösöljyä käsiteltiin stökiömetrisellä määrällä fumaari-happoa etanolissa ja 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-tert-butyyli-bentsoyyli) propyy l_i/piperidiinifumaraattia kiteytyi. Etanolista uudelleenkiteytyksen jälkeen saatiin puhdasta yhdistettä (88 g, saanto 75 %), sp. 197-198°C.
Sopivia yleisten kaavojen IV ja V mukaisia yhdisteitä lähtöaineina käyttäen saatiin kohdassa b kuvatulla tavalla myös seu-raavia: 4-difenyylimetoksi-α-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibu-tanoli, sp. 129-131°C; 4-(a-fenyyli-4-klooribentsyylioksi)-1-/3-(4-tert-butyylibentso-yyli)propyyli/piperidiinifumaraatti, sp. 202-204°C (haj.), 4-di{4—fluorofenyyli)metoksi-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)-propyylipiperidiinifumaraatti, sp. 214-216°C, 4-difenyylimetoksi-l-/3- (4-isopropyylibentsoyyli) propyy1/7-: : : piperidiinifumaraatti, sp. 155-157°C, 4-difenyylimetoksi-l-/7- (4-etyylibentsoyyli) propyyli7piperidii-”.· nifumaraatti, sp. 145-147°C, 4-dif enyylimetoksi-l-/3- (4-f luoribentsoyyli) propyy liTpiperi-diinifumaraatti, sp. 159-161°C, 4-difenyy1imetoksi-1-/7-(4-sykloheksyylibentsoyyli)propyyli7~ piperidiinifumaraatti, sp. 184-186°C, 4-difenyylimetoksi-l-(3-bentsoyylipropyyli)piperidiinifumaraatti, sp. 171-173°C (haj.), • bis/4-(a-fenyyli-4-klooribentsyylioksi)-a-(4-tert-butyylife- : : nyyli)-1-piperidiinibutanoli)fumaraatti, sp. 185-187°C, • .·. bis/T-di (4-fluorofenyyli)metoksi) -a- (4-tert-butyylifenyyli) -1- piperiäiinibutanoli)fumaraatti, sp. 201-203°C (haj.), bis/4-difenyylimetoksi-a-(4-isopropyylifenyyli)-1-piperidiini-..7 butanoli7fumaraatti, sp. 169-171°C, : 4-dif enyy 1 ime toksi-a- (4-syklohek syy lif enyyli) -1-piperidiini butanoli, sp. 106-108°C, ia 81567 4-difenyylimetoksi-a-fenyyli-l-piperidiinibutanoli, sp. 105-107°C, 4-difenyylimetoksi-a-(4-fluorofenyyli)-1-piperidiinibutanoli , sp. 91-93°C, 4-dif enyylimetoksi-l-/"3- (4-bromobentsoyyli) propyy li./piperi-diini, sp. 96-98°C, 4-difenyylimetoksi-a-(4-bromofenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 109-111°C, 4-difenyylimetoksi-1-/3-(4-syklopropyylimetyylibentsoyyli)-propyy Li/-piperidiinifumaraatti, sp. 127-129°C, 4-difenyylimetoksi-1-/3- (4 -metoksiben tsoyyli) propyy li/piper id iin i , sp. 80-82°C, 4-difenyylimetoksi-a-(4-metoksifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 93-95°C, 4-dif enyylimetoksi-l-/3- (4-isopropyylitiobentsoyyli) propyyli/-piperidiinifumaraatti, sp. 151-153°C, 4-di- (4-metoksifenyyli) metoksi-l-_/3- (4-tert-butyylibentsoyyli) -propyyli/-piperidiinifumaraatti, sp. 184-186°C, 4-/ä-(3-metyylifenyyli)-2-metyylibentsyylioksi7“l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli) propyyli.7piperidiinifumaraatti, sp. 189-191°C, 4-_/a- (2-tienyyli) bentsyylioks_i/-l-/3- (4-tert-butyylibentsoyyli) propyy li/piperidiinifumaraatt i, sp. 179-181°C (haj.), 4-di-(4-metoksifenyyli)metoksi-α-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 118-120°C, ja ; 4-/a-(3-metyylifenyyli)-2-metyylibentsyylioksi)-a-(4-tert- butyylifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 108-111°C.
Esimerkki 2 (a) l-etoksikarbonyyli-4-difenyylimetoksipiperidiinin (60 g, 0,176 moolia) ja 85 % kaliumhydroksidin (116 g, 1,76 moolia) seosta isopropanolissa (600 ml) refluksoitiin 6 tuntia. Jääh-;·. tymisen jälkeen lisättiin konsentroitua suolahappoa kunnes pH oli 2 ja liuotin poistettiin vakuumissa. Saatu jäännös i liuotettiin pieneen määrään vettä, pestiin dietyylieetterillä ..." ja vesipitoinen liuos tehtiin alkaliseksi vesipitoisella nat- riumhydroksidiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla.
,·, : Orgaaninen liuos kuivattiin (Na_SO.), liuotin poistettiin vakuu- missä ja jäännösöljyä käsiteltiin etanolisella vetykloridi- 19 81 567 liuoksella'. Saatiin 4-difenyylimetoksipiperidiinihydrokloridia (38 g, saanto 71 %) .
(b) 4-difenyylimetoksipiperidiinin (44,5 g, 0,166 moolia), p-tert-butyyli-w-klooributyrofenonin (46 g, 0,195 moolia) ja natriumkarbonaatin (20,6 g, 0,195 moolia) seosta metyyli-iso-butyyliketonissa (500 ml) refluksoitiin 48 tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin etanoliin ja muutettiin suolaksi stökiömetrisellä määrällä fumaarihappoa. Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin puhdasta 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli) propyyli7piperidiinifumaraattia (75 g, saanto 77 %), sp. 197-198°C.
Sopivia yleisten kaavojen VIII ja VII mukaisia yhdisteitä lähtöaineina käyttäen saatiin kohdassa (b) kuvatulla tavalla myös seuraavia: 4-di(4 — fluorofenyyli)metoksi-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)-propyyli/piperidiinifumaraatti, sp. 214-216°C, 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4—fluoribentsoyyli)propyyll7piperi-diinifumaraatti, sp. 159-161°C, 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-isopropyylibentsoyyli)propyyli7~ piperidiinifumaraatti, sp. 155-157°C, . 4-(a-fenyyli-4-klooribentsyylioksi)-1-/3-(4-tert-butyylibentso yyli) propyyli./-piperidiinifumaraatti , sp. 202-204°C (haj.), 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-sykloheksyylibentsoyyli)propyyli/-piperidiinifumaraatti, sp. 184-186°C, 4-difenyylimetoksi-l-(3-bentsoyylipropyyli)piperidiinifumaraatti, sp. 171-173°C, (haj.) ' 4-dif enyylimetoksi-l-/3- (4-etyylibentsoyyli) propyyl i7piperidii- . nifumaraatti, sp. 145-147°C, • .· 4-/ä~(2-tienyyli)bentsyylioksi/-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)- propyyli7-piperidiinifumaraatti, sp. 179-181°C (haj.), 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-syklopropyylimetyylibentsoyyli)-r propyyli7-piperidiinifumaraatti, sp. 127-129°C, 4-difenyylimetoksi-a- (4-sykloheksyylif enyyli) -1-piperidiini-butanoli, sp. 106-108°C, 20 81 567 4-difenyylimetoksi-α-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiini-butanoli, sp. 129-131°C, bis-/4-(a-fenyyli-4-klooribentsyylioksi)-a-(4-tert-butyylife-nyyli)-1-piperidiini/butanolifumaraatti, sp. 185-167°C, 4-difenyylimetoksΪ-1-/3-(4-bromobentsoyyli)propyyliVpiperidii-ni, sp. 96-98°C, 4-difenyylimetoksi-l-/3- (4-metoksibentsoyyli) propyyli/'piperi-diini, sp. 80-82°C, 4-difenyylimetoksi-α-(4-fluorifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 91-93°C, 4-difenyylimetoksi-a-fenyyli-1-piperidiinibutanoli, sp. 105-107°C, 4-difenyylimetoksi-l-/3-(4-isopropyylitiobentsoyyli)propyyli/-piperidiinifumaraatti, sp. 151-153°C, 4-di-(4-metoksifenyyli)metoksi-1-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)-propyyli/-piperidiinifumaraatti, sp. 184-186°C, bis-/4-di(4-fluorofenyyli)metoksi/-a-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibutanolifumaraatti, sp. 201-203°C (haj.), 4-/a-(3-metyylifenyyli)-2-metyylibentsyylioksi7-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)-propyyli7piperidiinifumaraatti, sp. 189-191°C.
* : Esimerkki 3 4-difenyylimetoksi-1-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli/-piperidiinin (4,7 g, 0,01 moolia) etanoliliuokseen (80 ml) -;· lisättiin natriumboorihydridia (0,4 g, 0,0105 moolia) ja seosta V: refluksoitiin 1,5 tuntia. Sitten liuotin poistettiin vakuumis- sa ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. Saatu liuos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin poistettiin vakuu-missa, jolloin saatiin öljy, joka kiteytettiin käsittelemällä ... petrolieetterillä (kp. 50-70°C) . Saatiin 4-difenyylimetoksi-a- 4-tert- (butyylif enyyli)-1-piperidiinibutanolia (3,8 g, saanto ·; ; 80,6 %) , sp. 129-131°C.
Samalla tavalla saatiin myös: 4-dif enyylimetoksi-α- (4-sykloheksyylif enyyli) -1-piperidiini-: butanoli, sp. 106-108°C, 21 81567 4-difenyylimetoksi-a-fenyyli-l-piperidiinibutanoli, sp. 105-107°C.
4-difenyylimetoksi-α-(4-metoksifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 93-95°C, 4-difenyylimetoksi-α-(4-bromifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 109-111°C, 4-difenyylimetoksi-α-(4-fluorifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 91-93°C, bis(4-difenyylimetoksi-α-(4-isopropyylifenyyli)-1-piperidiinibutanoli) fumaraatti, sp. 169-171°C, bis/4-di (4 — f luorofenyyli) metoks_i/-a-(4-tert-butyylifenyyli) -1-piperidiinibutanol i/fumaraatti, sp- 201-203°C (haj.), bis/4-(a-fenyyli-4-klocribentsyylioksi)-a-(4-tert-butyylife-nyyli)-1-piperidiinibutanoli/fumaraatti, sp. 185-187°C, 4-di(4-metoksifenyyli)-metoksi-α-(4-tert-butyylifenyyli)-1-piperidiinibutanoli , sp. 118-120°C, 4-/a-(3-metyylifenyyli)-2-metyylibentsyylioksi7-a-(4-tert-butyylifenyyli) -1-piperidiinibutanoli , sp. 108-110°C ja 4-difenyylimetoksi-a-(4-etyylifenyyli)-1-piperidiinibutanoli, sp. 103-105°C.
: .· Esimerkki 4 4-difenyylimetoksi-l-/3-/2-(4-tert-butyylifenyyli)-1,3-diok-solan-2-yyli.7propyyli17piperidiiniliuosta (10,3 g, 0,02 moolia) , valmistettiin kuten esimerkissä 2 on kuvattu, 2N suolahapon vesiliuoksessa (50 ml) ja etanolissa (50 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, jonka jälkeen seos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella. Etanoli poistettiin vakuumissa ja liukenematon kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-difenyylime-toksi-l-/3-(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli/piperidiiniä (8,2 g, 87,3 %), sp. 84-86°C, dietyylieetteristä uudelleenki-. *. teytettäessä.
'···' Samalla tavalla saatiin myös käyttäen lähtöaineena 4-di-(4- fluorofenyyli)-metoksi-l-/3~72-(4-tert-butyylifenyyli)-1,3-: dioksolan-2-yyli7propyyli7-piperidiiniä /fumaraatin sp. 227- 229°C (haj .)^/: 4-di-(4-fluorifenyyli) metoksi-l-/3-(4-tert- 22 81 567 butyylibentsoyyli)propyyli/piperidiiniä, fumaraatin sp. 214-216°C.
Esimerkki 5 a) Etyyli-4-/4-(4-hydroksipiperid-l-yyli)butyroyyli/-a, a-dime-tyylifenyyliasetaatin (18 g, 0,05 moolia) ja natriumkarbonaatin (10,6 g, 0,1 moolia) seokseen metyyli-isobutyyliketonissa (100 ml) lisättiin hitaasti difenyylimetyylibromidiliuosta (12 g, 0,05 moolia) metyyli-isobutyyliketonissa (50 ml) ja saatua seosta refluksoitiin 12 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin toinen difenyylimetyylibromidiliuos (6 g, 0,025 moolia) metyyli-isobutyyliketonissa (15 ml) ja seosta refluksoitiin jälleen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, pestiin vedellä, liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin stökiömetri-sellä määrällä fumaarihappoa etanolissa. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin metyylietyyliketonista ja etanolista, jolloin saatiin etyyli-4-/4-(4-difenyylimetoksipiperid-l-yyli)~ butyroyyl^7~ a, a-dimetyylifenyyliasetaattifumaraattia (5,6 g, saanto 17,4 %), joka sulaa 168-170°C:ssa.
.· · b) Etyyli-4-/4- (4-dif enyylimetoksipiperid-l-yyli)butyroyylj./- ; a, a-dimetyylif enyyliasetaatin (5,4 g, 0,0102 moolia), IN nat- : riumhydroksidin vesiliuoksen (15 ml) ja etanolin (15 ml) seosta refluksoitiin 4 tuntia, etanoli poistettiin vakuumissa ja saatu : .* vesiliuos laimennettiin vedellä ja neutraloitiin IN suolaha- pon vesiliuoksella. Liuotin poistettiin vakuumissa, jäännöstä : käsiteltiin vedettömällä etanolilla ja liukenematon natrium- kloridi suodatettiin pois. Liuos haihdutettiin kuiviin ja käsittely natriumkloridin poistamiseksi toistettiin, jonka jälkeen saatiin 3 g öljyä, joka muuttui kiinteäksi di-isopropyyli--· . eetterillä käsiteltäessä. Saatiin 4-/4-(4-difenyylimetoksipipe-""" rid-l-yyli) butyroyyli./-a, a-dimetyylifenyylietikkahappoa ( saanto 58,9 %) sp. 9 3-95°C.
Esimerkki 6 ’ ’ Etyyli-4-/4- (4-difenyylimetoksipiperid-l-yyli) butyroyyli-7-α, a- dimetyylifenyyliasetaattiliuos (5,2 g, 0,01 moolia), valmistettiin kuten esimerkissä 5-a on kuvattu, vedettömässä dietyyli-eetterissä (15 ml) lisättiin hitaasti litiumaluminiumhydridi- 23 81 567 suspensioon (1,52 g, 0,04 moolia) vedettömässä dietyylieet-terissä (60 ml). Reaktioseosta refluksoitiin 1 tunti ja, jäähdytyksen jälkeen, lisättiin vuorotellen vettä (1,5 ml), 4N natriumhydroksidin vesiliuosta (1,5 ml) ja vettä (4,5 ml). Valkoinen sakka suodatettiin pois, orgaaninen liuos kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin vakuumissa. Saatu jäännös liuotettiin asetoniin ja puhdistettiin kolonnikroma-tografisesti käyttäen silica gel-60:tä, Merck, Darmstadt. Saatiin puhdasta 4-difenyylimetoksi-a-[4-(1,l-dimetyyli-2-hydroksietyyli)fenyyli]-1-piperidiinibutanolia (saanto 52,4 %), sp. 122-124°C.
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-substituoi-dun 4-oksipiperidiiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I: R1 CHQ^\ ^N-CH2-CH2-CH2-W^QyR3 I jossa R^ on tienyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla (edullisesti fluorilla tai kloorilla), C^-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryh-mällä, R^ on vety tai halogeeniatomi (edullisesti fluori), C^-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryhmä, R^ on vety tai halogeeniatomi (edullisesti fluori), C^-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi- tai Cj-CQ-alkyyliryhmä, tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä tai ryhmä, jolla on yleinen kaava: R4 X# r5 jossa R^ ja R5 kumpikin erikseen ovat vetyatomeja tai Cj-Cg-alkyyliryhmiä, R^ on C3-Cg-sykloalkyyli-, hydroksime-tyyli-, karboksi- tai C2-C7-alkoksikarbonyyliryhmä, ja W O II on karbonyyli (nimittäin -C-) tai hydroksimetyleeniryhmä [nimittäin -CH(OH)-], ja sen farmakologisesti hyväksyttävien suolojen, kuten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) halogenidi, jolla on kaava IV R1 25 81 567 jossa Rl ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on Cl tai Br, saatetaan reagoimaan N-substituoidun 4-hydroksipipe-ridiinin kanssa, jolla on kaava V: ho-^ ~^n-ch2-ch2-ch2-w-^Q ^-R3' V jossa W tarkoittaa samaa kuin edellä ja R3' on vety tai halogeeni tai Ci-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi- tai C^-Cg-alkyyliryhmä tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 5 tai 6 ren-gashiiliatomia tai ryhmä, jolla on edellä esitetty kaava II, jossa R4 ja r5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on Cs-Cg-sykloalkyyli- tai C2_C7-alkoksikarbonyyliryhmä, tai b) fenyylimetoksipiperidiini, jolla on kaava VIII: R1 \ y- \ / \ J.CH-0-( NH VIII jossa R* ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava VII: XCH2-CH2-CH2-W-^Q^-R3' VII jossa X, W ja R3' tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa valmistaa sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on COOH, valmistetaan ensin edellä kuvatulla menetelmällä (a) tai (b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkoksi-karbonyyliryhmä ja sitten hydrolysoidaan alkoksikarbonyyli-ryhmä, tai c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rl ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, W on kar-bonyyliryhmä ja R3 on edellä esitetyn kaavan II mukainen ryhmä, jossa R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 26 81 567 on hydroksimetyyli, kaavan XIV mukaisen yhdisteen kerhoksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä pelkistetään R1 \ / V . ,_, CH-0-( N-CH9-CH0-CH9- C -( ' ) YC-C00RÖ @y w \^Λ R2 XIV jossa R^·, R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja r8 on H tai alkyyliryhmä, ja sen jälkeen poistetaan suojaava ketaaliryhmä happohydrolyysillä, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r! ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, W on kar-bonyyliryhmä ja R^ on ryhmä R^", joka on vety tai halogeeni tai C^-Cg-alkyylitio-, C^-Cg-alkoksi- tai Ci-C5~alkyyliryhmä tai 5 tai 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, ketaaliryhmä poistetaan kaavan XVII mukaisesta yhdisteestä happohydrolyysillä: R1 \ / \ ° /3.. /oy \_j R2 jossa R*·, R2 ja R^" tarkoittavat samaa kuin edellä, tai e) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R* ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, W on hydrok-simetyleeniryhmä ja R^ on edellä esitetyn kaavan II mukainen ryhmä, jossa R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on hydroksimetyyliryhmä, muodostetaan ensin yhdiste, jolla on kaava XVIII: II 27 81 567 R1 \ /-V /-v R4 XCH-o/ N-CHo-CHo-CHo-Ch/ Γ) \-C-COOR8 /^/ \_/ tYi/i· R2 XVIII jossa R1, R2, R4 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on H tai alkyyli, jollakin edellä esitetyllä menetelmällä (a)-(d) ja sitten pelkistetään karboksi- tai alkoksi-karbonyyliryhmä, tai f) pelkistetään sekä karbonyyliryhmä että karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä yhdisteessä, jolla on kaava XIX: R1 \ / \ /7^\_i4 8 ,_, CH-0-( N-CHo-CHo-CHo-CCK ( J >-C-COORö φγ w \τλ R2 XIX tai g) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa W on hydroksimetyleeniryhmä, muodostetaan vastaava yhdiste, jossa W on karbonyyliryhmä jollakin edellä esitetyllä menetelmällä (a)-(d) ja sitten pelkistetään karbonyyliryhmä, ja mahdollisesti, kun saatu kaavan I mukainen yhdiste on vapaassa emäsmuodossa, se muutetaan happoadditio-suolaksi reaktiolla farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa, tai h) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa W on karbonyyliryhmä ja R* ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R4 ja R8 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on karboksiryhmä, muodostetaan ensin vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R8 on alkoksikarbonyyliryhmä, edellä esitetyllä menetelmällä 28 81 567 (a) tai (b) ja sitten hydrolysoidaan alkoksikarbonyyliryhmä karboksiryhmäksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-difenyylimetoksi-a-(4-tert-butyylifenyyli)-l-piperidiinibutanolia tai sen happoadditiosuolaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-di-(4-fluorifenyy- li)-metoksi-l-[3-(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-piperi-diiniä tai sen happoadditiosuolaa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[a-(2-tienyyli)bent-syylioksi]-1-[3—(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-pipe-ridiinia tai sen happoadditiosuolaa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-difenyylimetoksi-a-(4-sykloheksyylifenyyli)-l-piperidiinibutanolia tai sen happoadditiosuolaa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-difenyylimetoksi-l-[3-(4-isopropyylibentsoyyli)propyyli]-piperidiiniä tai sen happoadditiosuolaa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-difenyylimetoksi-1-[3-(4-tert-butyylibentsoyyli)propyyli]-piperidiiniä tai sen happoadditiosuolaa.
8. Patenttivaatimuksen 1(h) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[4-(4-difenyylimetok-sipiperid-l-yyli)butyroyyli]-a,a-dimetyylifenyylietikkahap-poa. 29 81 567
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8321157 | 1983-08-05 | ||
GB838321157A GB8321157D0 (en) | 1983-08-05 | 1983-08-05 | Piperidine derivatives |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI843053A0 FI843053A0 (fi) | 1984-08-02 |
FI843053A FI843053A (fi) | 1985-02-06 |
FI81567B FI81567B (fi) | 1990-07-31 |
FI81567C true FI81567C (fi) | 1990-11-12 |
Family
ID=10546879
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI843053A FI81567C (fi) | 1983-08-05 | 1984-08-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4550116A (fi) |
EP (1) | EP0134124B1 (fi) |
JP (1) | JPS6094962A (fi) |
KR (1) | KR910009937B1 (fi) |
AT (1) | ATE30418T1 (fi) |
AU (1) | AU565293B2 (fi) |
CA (1) | CA1264324A (fi) |
DE (2) | DE19875026I2 (fi) |
DK (1) | DK158348C (fi) |
EG (1) | EG16936A (fi) |
ES (5) | ES8507128A1 (fi) |
FI (1) | FI81567C (fi) |
GB (1) | GB8321157D0 (fi) |
GR (1) | GR80031B (fi) |
HU (1) | HU196370B (fi) |
IL (1) | IL72465A (fi) |
MX (2) | MX156547A (fi) |
MY (1) | MY101017A (fi) |
NZ (1) | NZ209023A (fi) |
PH (1) | PH19880A (fi) |
PT (1) | PT79028B (fi) |
ZA (1) | ZA845968B (fi) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4673684A (en) * | 1984-04-04 | 1987-06-16 | Terumo Corporation | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
JPS625956A (ja) * | 1985-07-02 | 1987-01-12 | Terumo Corp | ビニル誘導体およびこれを含有する5−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
US4766215A (en) * | 1987-02-27 | 1988-08-23 | American Home Products Corporation | Histamine H1 -receptor antagonists |
US4929618A (en) * | 1988-03-25 | 1990-05-29 | Ube Industries, Ltd. | Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same |
US5231104A (en) * | 1988-07-08 | 1993-07-27 | Pfizer Inc. | 1-arylethyl-3-substituted piperidines |
CA2015949A1 (en) * | 1989-05-22 | 1990-11-22 | Yasuo Ito | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
FR2655649B1 (fr) * | 1989-12-12 | 1994-07-08 | Adir | Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
DE4034218A1 (de) * | 1990-10-27 | 1992-04-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von carebastin |
JP2624372B2 (ja) * | 1990-11-15 | 1997-06-25 | 宇部興産株式会社 | ジアリールメトキシピペリジン誘導体 |
FR2673842B1 (fr) * | 1991-03-13 | 1993-12-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions liquides a base de derives de la piperidine substitues en 1,4. |
US5190959A (en) * | 1991-08-08 | 1993-03-02 | Kaken Pharmaceutical Co. Ltd. | Piperidine compounds which have useful pharmaceutical activity |
FR2684298B1 (fr) * | 1991-12-03 | 1994-03-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques solides a base de derives de lapiperidine substitues en 1,4. |
DE69415319T2 (de) * | 1993-06-24 | 1999-06-10 | Albany Molecular Research, Inc., Albany, N.Y. | Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten |
US20020007068A1 (en) | 1999-07-16 | 2002-01-17 | D'ambra Thomas E. | Piperidine derivatives and process for their production |
ATE230395T1 (de) | 1993-06-25 | 2003-01-15 | Merrell Pharma Inc | Neue zwischenprodukte für die herstellung von antihistaminschen 4- diphenylmethyl/diphenylmethoxypiperidin-derivat n |
US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
CN1067385C (zh) | 1994-08-25 | 2001-06-20 | 默里尔药物公司 | 用于治疗变应性疾病的新的取代的哌啶类化合物 |
WO1996035667A1 (en) * | 1995-05-08 | 1996-11-14 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Alpha-(substituted alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators |
US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
US6201124B1 (en) * | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
US6153754A (en) | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US6541479B1 (en) | 1997-12-02 | 2003-04-01 | Massachusetts College Of Pharmacy | Calcium channel blockers |
US6683094B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-01-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
US6689898B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-02-10 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
US6613907B2 (en) | 2000-11-08 | 2003-09-02 | Amr Technology, Inc. | Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms |
TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
US7498443B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-03-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of carebastine |
US7498345B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-03-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
ES2231043B2 (es) * | 2004-10-29 | 2005-10-01 | Laboratorios Cinfa, S.A. | Composicion farmaceutica de ebastina de liberacion inmediata y su proceso de fabricacion. |
WO2006080415A1 (ja) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Y's Therapeutics Co., Limited | 膀胱障害を治療または予防するための組成物および方法 |
US20070059371A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-03-15 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate ebastine formulations |
EP2218442A1 (en) | 2005-11-09 | 2010-08-18 | CombinatoRx, Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders |
CN100443470C (zh) * | 2006-07-21 | 2008-12-17 | 杭州保灵有限公司 | 一种依巴斯汀的制备方法 |
DE102008000351B4 (de) | 2008-02-20 | 2017-08-10 | Aristo Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Ebastin enthaltenden Granulats sowie einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, Ebastin enthaltendes Granulat und dessen Verwendung |
PT2009157006W (pt) | 2008-06-26 | 2012-10-17 | Micro Labs Ltd | Processo de preparação de ebastina |
WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
EP2371817A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-05 | Arevipharma GmbH | Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof |
DE202011000756U1 (de) | 2011-03-31 | 2011-10-12 | Micro Labs Limited | Ebastine, nicht-mikronisierte Ebastinepartikel und pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Ebastine |
WO2013062498A1 (en) * | 2011-10-13 | 2013-05-02 | Mahmut Bilgic | Solid oral formulations comprising ebastine |
WO2013081562A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | Oral formulations comprising ebastine |
EP2589376B1 (en) | 2011-11-01 | 2016-09-21 | Inopharm Limited | Oral disintegrating composition of anti-histamine agents |
CN109593058B (zh) * | 2019-01-23 | 2021-09-24 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一种依巴斯汀的制备方法 |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
WO2022106923A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound |
CN112574097B (zh) * | 2020-12-21 | 2023-01-03 | 杭州仟源保灵药业有限公司 | Ebastine及其富马酸盐的制备方法 |
CN114014796A (zh) * | 2021-11-16 | 2022-02-08 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一类依巴斯汀的盐及其制备方法和应用 |
CN116496205A (zh) * | 2022-05-06 | 2023-07-28 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 一种卡瑞斯汀的盐及其用途 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB688354A (en) * | 1950-04-07 | 1953-03-04 | Nopco Chem Co | Improvements relating to compounds of the benzhydryl ether type |
US2716122A (en) * | 1953-10-19 | 1955-08-23 | Nopco Chem Co | N-substituted-4-benzhydryl ether-piperidines |
GB895309A (en) * | 1959-11-18 | 1962-05-02 | Res Lab Dr C Janssen Nv | Pyrrolidine and piperidine derivatives |
US3080372A (en) * | 1960-03-25 | 1963-03-05 | Res Lab Dr C Janssen | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives |
GB963639A (en) * | 1960-10-20 | 1964-07-15 | Arnold Heyworth Beckett | New piperidine derivatives and processes for preparing the same |
BE615410A (fi) * | 1961-03-22 | |||
DE1645968A1 (de) * | 1966-05-09 | 1972-04-06 | Aldrich Chem Co Inc | Piperidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
US3446014A (en) * | 1968-01-17 | 1969-05-27 | Struthers Energy Systems Inc | Pulverizer |
US3679666A (en) * | 1969-04-03 | 1972-07-25 | Hoffmann La Roche | 4-(4-hydroxypiperidino)-4'-fluorobutyrophenones |
US3799932A (en) * | 1970-03-20 | 1974-03-26 | Sumitomo Chemical Co | Gamma-piperidinobutyrophenones |
US3743645A (en) * | 1970-10-19 | 1973-07-03 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-4-phenoxypiperidines |
US4070473A (en) * | 1973-01-26 | 1978-01-24 | Ab Ferrosan | Piperidino-butyrophenones |
FI60559C (fi) * | 1975-07-17 | 1982-02-10 | Sumitomo Chemical Co | Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar |
US4216218A (en) * | 1979-02-23 | 1980-08-05 | American Hoechst Corporation | Antidepressant and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines |
US4312876A (en) * | 1979-02-23 | 1982-01-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines |
US4424357A (en) * | 1979-02-23 | 1984-01-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing 4-aryloxy-3-phenylpiperidines |
FR2450816A1 (fr) * | 1979-03-09 | 1980-10-03 | Metabio Joullie Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
IE49998B1 (en) * | 1979-08-06 | 1986-01-22 | Merrell Dow Pharma | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives |
EP0077427B1 (fr) * | 1981-10-15 | 1985-05-22 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
-
1983
- 1983-08-05 GB GB838321157A patent/GB8321157D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-19 ES ES534439A patent/ES8507128A1/es not_active Expired
- 1984-07-19 ES ES534438A patent/ES8505980A1/es not_active Expired
- 1984-07-19 ES ES534435A patent/ES534435A0/es active Granted
- 1984-07-19 ES ES534437A patent/ES8506298A1/es not_active Expired
- 1984-07-19 ES ES534436A patent/ES8507127A1/es not_active Expired
- 1984-07-20 IL IL72465A patent/IL72465A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-24 US US06/633,958 patent/US4550116A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-26 NZ NZ209023A patent/NZ209023A/en unknown
- 1984-08-01 ZA ZA845968A patent/ZA845968B/xx unknown
- 1984-08-01 PH PH31053A patent/PH19880A/en unknown
- 1984-08-01 EG EG49184A patent/EG16936A/xx active
- 1984-08-02 DE DE1998175026 patent/DE19875026I2/de active Active
- 1984-08-02 CA CA000460237A patent/CA1264324A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-02 FI FI843053A patent/FI81567C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 EP EP84305268A patent/EP0134124B1/en not_active Expired
- 1984-08-02 DE DE8484305268T patent/DE3466982D1/de not_active Expired
- 1984-08-02 AT AT84305268T patent/ATE30418T1/de active
- 1984-08-03 HU HU842961A patent/HU196370B/hu unknown
- 1984-08-03 PT PT79028A patent/PT79028B/pt unknown
- 1984-08-03 AU AU31465/84A patent/AU565293B2/en not_active Expired
- 1984-08-03 DK DK378784A patent/DK158348C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-03 MX MX202251A patent/MX156547A/es unknown
- 1984-08-03 KR KR1019840004629A patent/KR910009937B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-03 GR GR80031A patent/GR80031B/el unknown
- 1984-08-03 JP JP59164170A patent/JPS6094962A/ja active Granted
-
1987
- 1987-09-11 MY MYPI87001639A patent/MY101017A/en unknown
-
1992
- 1992-06-23 MX MX9203149A patent/MX9203149A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI81567C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar. | |
US7074935B2 (en) | Methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil | |
US4711899A (en) | 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives | |
DK153709B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede piperidinoalkanolderivater | |
DK160250B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede piperidinoalkanon-derivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
US4929621A (en) | 1-1[(2-pyrimidinyl)amino-alkyl]piperidines, their preparation and their application in therapy | |
US6852718B2 (en) | Phenylsulphonylipiperazinyl derivatives as 5-HT receptor ligands | |
US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
WO1999000376A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
US6518284B2 (en) | 4-substituted piperidines | |
DK156643B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af naphthalensulfonamidderivater | |
DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP1002794B1 (en) | 4-¬(Aryl)(aryloxy)methyl piperidine derivatives and their use as serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors | |
AU600378B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
FI85466C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foer behandling av spasmodiska tillstaond och allergier anvaendbara benzhydryloxietylpiperidinderivat. | |
CS195652B2 (en) | Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines | |
US3539579A (en) | 1 - (3 - cyano - 3,3 - diphenyl - propyl) - 4- phenyl - piperidine - 4 - carboxylic acid esters | |
US5057524A (en) | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders | |
DK150477B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(4-(naphthalenyloxy)-1-piperidinyl)-1-phenyl-1-butanonderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden | |
CA1173039A (en) | 4-benzyloxypiperidine compounds | |
JPH0588222B2 (fi) | ||
EP0158283A2 (en) | Substituted 1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines, a process for their preparation, intermediates thereof, and their use as medicaments | |
US4002618A (en) | 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles | |
DK167922B1 (da) | Quinaldinamidderivater, en fremgangsmaade til deres fremstilling samt et farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: FORDONAL S.L. |
|
MA | Patent expired |
Owner name: ALMIRALL PRODESFARMA, S.A. |