CN100443470C - 一种依巴斯汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种依巴斯汀的制备方法，它至少包括：第一步，将4-氯丁酰氯与叔丁基苯缩合生成4-氯-1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-丁酮，此为中间体1；第二步，将中间体1与4-羟基哌啶缩合后得到1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮，此为中间体2；其特征在于：第三步，以甲基异丁基甲酮或者甲苯为加入氯代二苯甲烷，1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮中间体2，加入少量的过氧化苯乙酰(BPO)作为反应的引发剂进行回流缩合反应；反应完成后，在反应液中加入反应物等体积的2N盐酸；振摇，分去有机层，在酸液中加2N氢氧化钠液中和至PH9，搅拌，有固形物析出，过滤，用水洗涤至中性，得依巴斯汀产品；它具有反应进行得较完全，能够提高收率，减少废料，还能加强环保，降低生产成本等特点。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种抗过敏药物依巴斯汀的生产制备方法，属于医药化工领域的原料药合成工艺技术。
背景技术
依巴斯汀属于一种抗过敏药物，其常见的生产制备过程通常分为如下三步：
1、4-氯丁酰氯与叔丁基苯缩合生成4-氯-1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-丁酮，此为中间体1；
2、中间体1与4-羟基哌啶缩合后得到1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮，此为中间体2；
3、中间体2与溴代二苯甲烷缩合反应后再与富马酸成盐，所得固体再经过游离生成1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮，即为依巴斯汀产品。
上述依巴斯汀的制备方法中的第三步缩合工艺，使用了腐蚀性和毒性较强的溴化物，即溴代二苯甲烷，而且反应不能完全进行，工艺中需要有较复杂的成盐后再游离分离的纯化过程影响了收率，小试收率一般为50％左右。
发明内容
本发明的目的在于克服上述存在的不足，而提供一种能使制备过程中的反应进行得更完全，提高收率，减少废料，加强环保，降低生产成本的依巴斯汀的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的：它至少包括：第一步，将4-氯丁酰氯与叔丁基苯缩合生成4-氯-1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-丁酮，此为中间体1；第二步，将中间体1与4-羟基哌啶缩合后得到1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮，此为中间体2；其特征在于：第三步，以甲基异丁基甲酮或者甲苯为溶剂，加入氯代二苯甲烷，1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮中间体2，加入少量的过氧化苯乙酰(BPO)作为反应的引发剂进行回流缩合反应；反应完成后，在反应液中加入反应物等体积的2N盐酸；振摇，分去有机层，在酸液中加2N氢氧化钠液中和至PH＝9，搅拌，有固形物析出，过滤，用水洗涤至中性，得依巴斯汀产品。
本发明在甲基异丁基甲酮或甲苯溶剂中，加入碳酸钠和1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮中间体2，再加入过氧化苯乙酰适量，加热回流；将氯代二苯甲烷用甲基异丁基甲酮溶解后滴加入反应液中，反应20小时结束后，再用饱和氯化钠液洗涤反应液，在分离出有机层中加入2N盐酸，分取酸化液，用2N氢氧化钠液中和至pH＝9，得到依巴斯汀析出，经过滤、洗涤、干燥，得依巴斯汀产品。
本发明主要是对现有技术的一种改良，它以甲基异丁基甲酮或者甲苯为溶剂，用廉价的氯代二苯甲烷替代腐蚀性强、价格贵的溴代二苯甲烷，在反应中加入少量的过氧化苯乙酰(BPO)作为反应的引发剂，缩合反应时间由原来的36小时缩短为20小时；后处理工艺由原来用富马酸成盐，再经游离后获得依巴斯汀粗制品改为在反应完成后，在反应液中加入反应物等体积的2N盐酸。振摇，分去有机层，在酸液中加2N氢氧化钠液中和至PH9，搅拌，有固形物析出，过滤，用水洗涤至中性，得依巴斯汀产品，收率在76％左右。它具有反应进行得较完全，能够提高收率，减少废料，还能加强环保，降低生产成本等特点。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作详细的介绍：本发明包括如下制备工序：第一步，将4-氯丁酰氯与叔丁基苯缩合生成4-氯-1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-丁酮，此为中间体1；第二步，将中间体1与4-羟基哌啶缩合后得到1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮，此为中间体2；第三步，以甲基异丁基甲酮或者甲苯为溶剂，加入氯代二苯甲烷，1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮中间体2，加入少量的过氧化苯乙酰(BPO)作为反应的引发剂进行回流缩合反应；反应完成后，在反应液中加入反应物等体积的2N盐酸；振摇，分去有机层，在酸液中加2N氢氧化钠液中和至PH＝9，搅拌，有固形物析出，过滤，用水洗涤至中性，得依巴斯汀产品。
本发明在甲基异丁基甲酮或甲苯溶剂中，加入碳酸钠和1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮中间体2，再加入过氧化苯乙酰适量，加热回流；将氯代二苯甲烷用甲基异丁基甲酮溶解后滴加入反应液中，反应20小时结束后，再用饱和氯化钠液洗涤反应液，在分离出有机层中加入2N盐酸，分取酸化液，用2N氢氧化钠液中和至pH＝9，得到依巴斯汀析出，经过滤、洗涤、干燥，得依巴斯汀产品。本发明由于是在现有技术基础上的一种技术改良，因而上述未涉及的内容可以认为是公知的内容，或本领域技术人员通过简单的实验就能够获得的技术内容，因而本领域的技术人员在获知上述技术内容以及下述的实施例基础上，能够方便地实施本发明。
实施例1：在反应瓶中加入甲基异丁基甲酮280ml，无水碳酸钠18克(0.17mol)、1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮(中间体2)26克(0.085mol)、过氧化苯乙酰(BPO)0.5克，加入氯代二苯甲烷34克(0.17mol)。进行回流反应20小时后。加水洗涤反应液，在分离出的有机层中加入300ml2N盐酸，分去有机层，取酸化液，用2N氢氧化钠液中和至pH＝9。固体析出。滤过，洗涤、干燥。得依巴斯汀31克，收率77.0％，mp83-85.5℃
实施例2：在反应瓶中加入150ml的甲苯溶液，1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮(中间体2)15克(0.05mol)、无水碳酸钠10.6克(0.1mol)，加少量过氧化苯乙酰(BPO)，加20克氯代二苯甲烷(0.1mol)，回流反应20小时。用10％氯化钠洗涤，分层，反应液加15％盐酸100ml，搅拌，在分出的酸液中加10％浓度氢氧化钠液中和到pH＝9。滤过、洗涤、干燥。得依巴斯汀结晶18克，收率为77.5％。
实施例3：在反应瓶中加入甲基异丁基甲酮230ml，无水碳酸钠21克(0.2mol)、1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮(中间体2)30.5克(0.1mol)、过氧化苯乙酰(BPO)适量。加热回流。将氯代二苯甲烷40克(0.2mol)用50ml甲基异丁基甲酮溶解后在2小时内滴加入反应液中。反应20小时结束。用饱和氯化钠液洗涤反应液，在分离出有机层中加入300ml2N盐酸，分取酸化液，用2N氢氧化钠液中和至pH＝9。依巴斯汀析出。滤过、洗涤、干燥。得依巴斯汀36克，收率为76.2％。
Claims (2)
1、一种依巴斯汀的制备方法，它至少包括：第一步，将4-氯丁酰氯与叔丁基苯缩合生成4-氯-1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-丁酮，此为中间体1；第二步，将中间体1与4-羟基哌啶缩合后得到1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮，此为中间体2；其特征在于：第三步，以甲基异丁基甲酮或者甲苯为溶剂，加入氯代二苯甲烷，1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮中间体2，加入少量的过氧化苯乙酰作为反应的引发剂进行回流缩合反应；反应完成后，在反应液中加入反应物等体积的2N盐酸；振摇，分去有机层，在酸液中加2N氢氧化钠液中和至pH＝9，搅拌，有固形物析出，过滤，用水洗涤至中性，得依巴斯汀产品。
2、根据权利要求1所述的依巴斯汀的制备方法，其特征在于在甲基异丁基甲酮或甲苯溶剂中，加入碳酸钠和1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-羟基-1-哌啶基]-丁烷酮中间体2，再加入过氧化苯乙酰少量，加热回流；将氯代二苯甲烷用甲基异丁基甲酮溶解后滴加入反应液中，反应20小时结束后，再用饱和氯化钠液洗涤反应液，在分离出反应液中加入2N盐酸，分取酸化液，用2N氢氧化钠液中和至pH＝9，得到依巴斯汀析出，经过滤、洗涤、干燥，得依巴斯汀产品。
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Assignee: Hangzhou Aoyi Baoling Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Hangzhou Baoling Co., Ltd. Contract fulfillment period: 2008.8.6 to 2026.7.21 Contract record no.: 2008330002022 Denomination of invention: Prepn of ebastine Granted publication date: 20081217 License type: Exclusive license Record date: 20081114 |
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