FI77032C - Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77032C FI77032C FI824248A FI824248A FI77032C FI 77032 C FI77032 C FI 77032C FI 824248 A FI824248 A FI 824248A FI 824248 A FI824248 A FI 824248A FI 77032 C FI77032 C FI 77032C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- alk
- amino
- formula
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Paper (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Combination Of More Than One Step In Electrophotography (AREA)
Description
77032
Menetelmä 6-f enyyli-llH-pyrido/i5,3-fe.7^1, i7bentsodiatsepii-nien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää määrättyjen pyrido^i,i/bentsodiatsepiinien valmistamiseksi, joilla on depressiota estävä aktiivisuus, ja jotka on esitetty aikaisemmassa PI-patenttijulkaisussamme 71935.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavilla 6-aryyli-llH-pyrido/2,3-b7/l,47bentsodiateepiineillä on kaava
Ar
alk1-Q
jossa alk on alempi alkyleeni, edullisesti etyleeni tai propy-leeni; 1 2 Q^on vety tai -NR R ; 12 R ja R ovat kukin alempi alkyyli tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa heterosyklisen ryhmän, joka on l-piperidinyyli tai 4-morfolinyyli;
Ar on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai nitrolla; Z on vety tai halogeeni.
GB-patentissa 907 646 on esitety määrättyjen dibentsodiatse-piinien valmistus, jotka ovat substituoituja hiilessä olevilla fenyyliradikaaleilla ja joissa on alkyyli- tai ami-noalkyyliradikaaleja ainoassa sillan muodostavassa typessä. Tässä patenttijulkaisussa käytetty valmistusmenetelmä ta- 77032 2 pahtuu ortoaeyyiiaminodifenyyliamiinien syklodehydrauksen välityksellä. Aryylimetanoneja ja pyridoyhdieteitä ei käytetä.
JP-patentieea 73/43520 (C.A. ££: 133501η) on esitetty di-bentsodiataepiinien valmistus 2-aminobentsofanoneista ja ornitiinistä.
FI-patenttijulkaisussa 71935 on esitety menetelmä määrättyjen pyrido£I,47bentsodiatsepiinien valmistamiseksi. Tässä patenttijulkaisussa 71935 esitetty valmistusmenetelmä käsittää halogeeniaminopyridiinin käytön lähtöaineena eikä ha-logeeninitropydiriinin käyttöä, kuten esillä olevassa keksinnössä .
GB-patenttijulkaisusta 1 433 906 tunnetaan tiettyjä diatse-piineja, joilla on kaava 1 /
Alk - N
\ 2
R
Y
| I --—- z f I 2 3
Hal Alk -R
1 2 jossa Alk ja Alk , jotka voivat olla samanlaiset tai eri- 1 2 laiset, ovat alkyleeniryhmiä, R ja R ovat kukin alkyyli tai muodostavat yhdessä N-atomin kanssa 4-7-jäsenisen tyydytetyn renkaan, joka mahdollisesti voi sisältää happi- tai 3 rikkiatomin tai toisen typpiatomin, R on vety, hydroksi, sykloalkyyli tai halogeeni, Hal on halogeeniatomi, Y on happi, rikki tai NH-ryhmä ja Z on vety, alkyyli, halogeeni, hydroksi, nitro tai alkoksi. Tämän GB-patenttijulkaisun 1 433 906 mukaan näitä yhdisteitä voidaan valmistaa välituotteista, joilla on kaava 3 77032
OH
Y =
Hal N^" -N ^ ll
R
1 2 3 2 3 jossa R on vety tai Aik R ja Hal, Y, Z, Aik ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. Nämä välituotteet pelkistetään vastaaviksi aminoyhdisteiksi, jotka syklisoidaan ja saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 1 12
Hal-Alk NR R , edellä esitettyjen lopputuotteiden muodostamiseksi .
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää kaavan X mukaisten 6-f enyyli-llH-pyrido£2,3-fe//.l, l/-bentsodiatsepiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi siten, että vaihe 1> yhdiste, jolla on kaava:
O
» ^\^C-Ar
ztO IV
NHR
saatetaan reagoimaan halogeeninitropyridiinin kanssa, jolla on kaava: halo sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava 4 77032 4
Ar J^3°) I "
R
joeea Ar ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä ja R on vety, metyyli tai etyyli; vaihe 2) vaiheessa 1 saatu yhdiste, jossa R on vety, saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, jolla on kaava: Q-alk -halogeeni 1 jossa Q ja alk tarkoittavat samaa kuin yllä, yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava O Ar toi °2n/7^\ ib I \*r^
alk1-Q
jossa Ar, Z, alk ja Q tarkoittavat samaa kuin yllä; vaihe 3> vaiheessa 1 saadun yhdisteen, jossa R on metyyli tai etyyli, tai vaiheessa 2 saadun yhdisteen Ib nitroryhmä pelkistetään sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava: 0 Ar
alk1-Q
5 77032 jossa Ar, Z, alk ja Q tarkoittavat samaa kuin yllä; vaihe 4) eyklisoidaan vaiheessa 3 saatu yhdiste sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava
alk1-Q
jossa Ar, Z, alk ja Q tarkoittavat samaa kuin yllä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan sen happoadditiosuolaksi.
Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1-8 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, tertiääristä butyyliä, amyyliä, isoamyyliä, n-heksyyliä, n-heptyyliä tai n-oktyyliä. "Alempi alkoksi" "radikaaleilla on kaava "-O-alempi alkyyli".
Termillä "alk " tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta hii-livetyketjua, jossa on 1-Θ hiiliatomia, ja se voi esimerkiksi olla metyleeni (-CHg"), etyleeni (-CHgCHg-), propy- r* — leeni <-CHgCHgCHg">, etylideeni -CH- , 1,2-propylideeni CH3 ΓCH3~
-CH-CHo- tai -CHo-C- , isopropylideeni -C- tai I z z I I
CHg CHg CHg 1,3-butyleeni -CH-CHg-CHg- __ CHg
Termillä "halogeeni tarkoitetaan klooria, bromia, fluoria tai jodia, edullisesti klooria, bromia tai fluoria.
6 77032 "Happoadditiosuolalla" tarkoitetaan sellaisia suoloja, jotka on muodostettu kaavan X mukaisten yhdisteiden kanssa, ja jotka voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä tai menetelmän reaktioiden kuluessa. Esimerkkejä vahvojen happojen additiosuoloista ovat sellaiset, jotka on muodostettu kloorivety-, rikki- ja fosforihappojen yms. kanssa. Esimerkkejä heikkojen happojen additiosuoloista ovat sellaiset, jotka ovat muodostetut fumaari-, maleiini- ja oksaalihappojen yms. kanssa. Farmaseuttisesti sopivia happoaddi-tiosuoloja ovat sellaiset, jotka on muodostettu happojen kanssa, jotka ovat sopivia ihmisten nautittaviksi.
Yhdisteiden valmistuksen kuvaus
Reaktiosarja, jossa on esitetty kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistus, on esitetty kaaviossa I.
/2-/7nitropyridinyyli)amino/fenyyli7fenyylimetanonien valmistus
Yleisesti ottaen kuumennetaan halonitropyridiinin ja amino-bentsofenonin <R = H, CHg tai C2H5) seosta lämpötilassa 110-160 C riittävän pitkän ajan reaktion aikaansaamiseksi, tavallisesti 1/2-4 h. Metanonit erotetaan jäähdyttämällä sulate ja lisäämällä sopivaa liuotinta ja jakamalla liuottimen ja vesipitoisen emäksen kesken, jota seuraa peseminen ja liuotinkerroksen kuivaaminen ja haihduttaminen ja uudel-leenkiteyttäminen sopivasta 1iuottimesta. Sellaiset kaavan Ie mukaiset yhdisteet, joissa R on metyyli- tai etyyliradi-kaali, ovat valmiita tässä vaiheessa. Sellaiset kaavan Ie mukaiset yhdisteet, joissa R on H, saatetaan reagoimaan edelleen sellaisen reagenssin kanssa, jolla on kaava Q-alk -halogeeni, kuten kaaviossa I on määritelty, edullisesti kuumentamalla seoksena vesipitoisen alkalimetal1 in, sopivasti natriumhydroksidin kanssa, ja orgaanisen liuottimen, sopivasti metyleenikloridin, sekä faasinsiirtokatalyytin, sopivasti trikaprylyyliammoniumkloridin kanssa riittävän pitkän ajan hyvän reaktion aikaansaamiseksi, joka voidaan 7 77032 todeta maeeaepektroekopia-arvon perusteella. Raakatuote voidaan saada säätämällä varovasti pH voimakkaasti emäksisestä hieman emäksiseksi, ja uuttamalla tämän jälkeen sopivalla liuottimena, kuten metyleenikloridilla ja haihduttamalla liuotin.
/l?-/7aminopyridinyyli )amino7f enyyliZf enyylimetanonien valmistus
Nitroyhdisteet pelkistetään jollain sopivalla menetelmällä, esimerkiksi käyttäen: a) palladium/C ja vetyä, b) rautajauhetta ja etikkahappoa, c) sinkkijauhetta ja emästä.
Nämä välituotteet ovat vaikeat erottaa reaktioseoksesta ja . niitä käytetään sopivammin antamalla syklisoimisen tapahtua suoraan pyrido/1,4/bentsodiatsepiiniksi tuotetta erottamatta ja tämä on tämän johdosta edullisin käsittelytapa.
β 77032
Kaavi? .1 0
/\ ,C-Ar OoN
^ * Jpj \^"^NHR halo <R = H, CHg tai C2Hg) Kuumennus V"
/09N
βχ Jo)________________ ----- R kun R = H n.
+ 1 \ reaktio Q alk - l halogeenin kanssa I Ψ / O Ar % /
C
(ΓΛ \ j \ f kun R = CH3 tai C^Hg, Q on H
^ ^ nJ reaktiota ei tarvita
1 alk1Q* J
Pelkistys 'V/
11 iikV
^ syklisointi
Ar . <§Ö§) älk1-Q* * Q on vety, -N-<alempi alkyyli>2. l-piperidinyyli tai 4-mor-f oiinyyli.
9 77032
Seuraavaeea keksintöä kuvataan lähemmin esimerkkien avulla. Esimerkit 1-Θ kuvaavat kaavojen Ib ja Ie mukaisten £2-£init-ropyridinyy1i > amino? f enyy1i7f enyylimetanonien valmistusta, esimerkit 9-12 kuvaavat kaavan Ia mukaisten £2-£7aminopyri-dinyyli)amina/fenyyli7fenyylimetanonien valmistusta ja esimerkit 13-15 kuvaavat kaavan X mukaisten pyrido£l,£7bentso-diatsepiinien valmistusta.
Esimerkki 1 /~2-/T3-nitro-2-pyridinvvli ) amino? f enyy li7 f enyy 1 imet anon i Seosta, jossa oli 56,0 g <0,28 moolia) 2-aminobentsofenonia ja 49,6 g (0,31 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä, kuumennettiin öljyhauteen avulla samalla sekoittaen lämpötilassa o 150 C 45 minuuttia (kloorivetykaasun kehittyminen päättyi). Tuote jaettiin 130 millilitran metyleenikloridia ja 250 ml:n bikarbonaatin vesiliuosta kesken. Vesipitoinen kerros uutettiin kolmasti 50 ml:n erillä metyleenikloridia. Kaikki metyleenikloridiliuokset yhdistettiin ja kuivattiin nat-riumsulfaatin avulla ja suodatettiin. Metyleenikloridi haihdutettiin pyörivässä tyhjöhaihduttajassa, jolloin saatiin tummanruskea, viskoottinen öljy. Tuote puhdistettiin patsaskromatografiän avulla ja eluoitiin metyleeniklori-— dilla piioksidigeelissä. Metyleenikloridin haihduttamisen jälkeen saatiin oranssinvärinen öljy, joka kiteytyi hitaasti. Näitä kiteitä hangattiin 105 ml:ssa 1:1 tert-butyylial-Jcoholi/petrolieetteriä <30 -> 60). Saatiin kiteistä, keltaista. kiinteätä ainetta 50,5 g <58 %) eentrifugoitaessa o ja kuivattaessa, sp. 85 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C18H13N303: X C 67,71, H 4,10, N 13,16 todettu C 67,34, H 4,07, N 13,12.
10 77032
BsimgrKfci. 2 /2-/<3-nitro-2-pyridinyyli)aminQ7fenyyliJfenyylimetanoni-hydrpKloridi----------
Seosta, jossa oli 56,0 g (0,28 moolia) 2-aminobentsofenonia ja 49,6 g <0,31 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä, kuumen- o nettiin öljyhauteella samalla sekoittaen lämpötilassa 150 C 45 min. Jäähdyttämisen jälkeen liuotettiin 8,7 g tuotetta 45 ml:aan metyleenikloridia, lisättiin kloorivetykaasua 15 min ja tämän jälkeen 100 ml heksaania. Kun oli sekoitettu 20 min, otettiin kiinteä aine talteen ja pestiin kahdesti 1:3 seoksella metyleenikloridia ja heksaania. Kuivaamisen jälkeen ilmassa saatiin 8,2 g <81,6 X) tuotetta.
Esimerkki 3 3-kloorif enyyli£2-/T3-nitro-2-pyridinyyl i >aming/f enyyli.7- metanoni --
Sekoitettuun sulatteeseen, jossa oli 10,0 g <0,043 moolia) 2-amino-3'-klooribentsofenonia typpikehässä, lisättiin läm- o
Potilassa 115-120 C kahdessa erässä 20 min välein 6,3 g <0,040 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä. Reaktioeeosta o kuumennettiin lämpötilassa 125 C 4 h ja se kaadettiin sitten 250 ml:aan kuumaa 3N kloorivetyhappoa samalla voimakkaasti sekoittaen. Seos jäähdytettiin, vesipitoinen osa dekantoi-tiin ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan metyleenikloridia. Metyleenikloridiliuos pestiin peräkkäin viidesti 30 ml:n erillä 3N kloorivetyhappoa, kerran 30 ml:lla 5-X:eta nat-riumhydroksidin vesiliuosta ja kerran 30 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta. Pesty metyleenikloridiliuos kuivattiin natriumeulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 4,23 g <28 X) tummankeltaista, kiinteätä ainetta, sp. o 124-125 C.
11 77032
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^18^12^3^3^1 X C 61,11, H 3,42, N 11,68 todettu : C 60,68, H 3,40, H 11,75.
Esimerkki 4a £"5-/'Z3-<dimetyyliamino>propyyli_? (3-nitro-2-pyridinyyli > - amino7 f envy 1 jl7 f envvl imetanoni_
Seosta, jossa oli 2 g <0,006 moolia) jf2-/f< 3-nitro-2-pyr idi-nyyli)aminq7fenyyl\7fenyy1imetanonia, 3 g (0,019 moolia) 3-dimetyyliaminopropyylikloridi-hydrokloridia, 10 ml 50-X:sta natriumhydroksidin vesiliosta, 5 tippaa trikapry-lyylimetyyliammoniumkloridia (faasinsiirtokatalyytti) ja 15 ml metyleenikloridia, sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 18 h. Kemialliseen ionisoitumiseen perustuva massaspektraa-lianalyysi osoitti, että ainoastaan jälkiä lähtöaineena käytetystä metanonista oli läsnä ja oli aikaansaatu hyvä muuttuminen otsikossa mainituksi yhdisteeksi. Reaktioseos neutraloitiin osittain 10-X:sella kloorivetyhapolla. Laimennettu, mutta vielä emäksinen seos uutettiin metyleeni-kloridilla ja metyleenikloridikerros haihdutettiin, jolloin saatiin 1,1 g ruskeaa jäännöstä, joka oli pääasiallisesti otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 4b 3-kloorif enyyl i-L2~i~C&- < dimetyyliamio)propyyli_7 <3-nitro-2- pvridinvvli)amino7fenvvl^7metanoni_
Kun esimerkin 4a mukaisessa menetelmässä ekvivalentti moo-limäärä 3-kloor if enyyl ϊ-Λ-Ζ'ί 3-nitro-2-pyridinyyli > amino 7-fenyyli_7metanonia käytetään ^~2-£*(3-nitro-2-pyridinyyl i )ami-no7fenyyli.7fenyylimetanonin sijasta, saadaan oteikosa mainittu yhdiste.
i2 77032
Esimerkki 4c C< dimetyyliamino)propyyliJ (3-ni tro-2-pyridinyyli)- amin97fenyvlpf0nwiimetanoni_
Seosta, jossa oli 3,6 g <0,01 moolia) £5-£~<3-nitro-2-pyri-dinyy 1 i ) amino.? f enyyli7f enyylimetanoni-hydroklor idia , 4,7 g <0,03 moolia) 3-dimetyyliaminopropyylikloridia, 0,1 g tri-kaprylyyliammoniumkloridia, 16 g <0,20 moolia) 50-%:sta natriumhydrokeidin vesiliuosta, 25 ml metyleenikloridia ja 5 ml vettä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 27 h. Kemikaalien ionieoitumiseen perustuva massaspektroskopia-analyysi osoitti, että tuote oli pääasiallisesti otsikossa mainittua yhdistettä. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin metyleeni-kloridi-vesi-seoksella. Vesipitoinen kerros uutettiin kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridiker-rokset pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja haihdutattiin, jolloin saatiin 3,3 g mustaa materiaalia <81,5 %), joka oli pääasiallisesti otsikossa mainittua yhdistettä, mikä voitiin todeta ohutkerroskromatografiän ja kemikaalien ionieoitumiseen perustuvan massaspektroskopianalyysin perusteella kro-matografoitua materiaalia käyttäen, so. m/e = 405.
Esimerkki 5 <2-kloorif enyyl i) (.2- L<- 3-ni tr o-2-pyr idinyyl i ) amino? f enyyl i?-metanon^__
Typpikehässä lisättiin 44,4 g <0,192 moolia) 2-amino-2'- klooribentsofenonia neljässä erässä 15 minuutin väliajoin o sekoitettuun sulatteeseen <130-135 C), jossa oli 33,5 g <0,211 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä. Kuumentamista o jatkettiin 30 minuuttia lämpötilassa 130-135 C ja 45 mi- o nuuttia lämpötilassa 145 C. Reaktioseos jäähdytettiin lämpö-o tilaan 110 C ja lisättiin 200 ml kuumaa tolueenia. Jäähdytettyyn seokseen (huoneen lämpötila) lisättiin 100 ml 10-X:eta natriumhydroksidin vesiliuosta ja sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia. Tolueenikerroe erotettiin ja pestiin kolmasti 75 ml:n erillä vettä, kuivattiin natriumsul- 1, 77032 faatin avulla ja vakavoitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan matyleenikloridia ja liuosta sekoitettiin 100 g:n kanssa tuotetta "fluorisil" 30 min. Seos suodatettiin ja "fluorisil"-suodatuekakku huuhdottiin useita kertoja me-tyleenikloridillä. Yhdistetyt suodokset käsiteltiin samalla tavoin vielä 100 g:11a tuotetta "fluorisil". Metyleeniklo-ridi erotettiin suodattamalla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-sykloheksaanista, jolloin saatiin 26,0 g vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, sp. o 119 C. Toinen erä <7,0 g> saatiin suodoksesta ja kiteytet- o tiin uudelleen isopropyylieetteristä, sp. 118-119 C. Kokonaissaanto oli 49 % teoreettisesta määrästä.
Analyysi: laskettu yhdisteelle : * C 61,11, H 3,42, N 11,88 todettu C 61,47, H 3,43, H 11,79.
Esimerkki 6 <4-kloorif enyyli > & -R. 3-nitro-2-pyridinyyli)amino?fenyyli7~ metanoni_
Typpikehässä lisättiin 50,5 g (0,216 moolia) 2-amino-4'- klooribentsofenonia neljässä erässä 15 minuutin väliajoin o sekoitettuun sulatteeseen (105-110 C), jossa oli 35,9 g <0,227 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä. Reaktiolämpötila o nostettiin arvoon 120 C 3 tunnin ajaksi ja sitten lämpöti-o laan 150 C 2 tunnin ajaksi. Sekoitettu seos jäähdytettiin o lämpötilaan 115 C ja lisättiin 100 ml kuumaa tolueenia. Jäähdytetty seos (huoneen lämpötilassa) suodatettiin. Suo-dos pestiin 75 ml:lla 5-X:sta natriumhydroksidiliuosta, 50 ml :11a vettä ja 30 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuos-ta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 43 g (56,4 X) kiinteää ainetta. Kiteytet- 14 77032 täeeeä uudelleen etyyliaeetaatti-ieopropyylieetterietä saa-* tiin 18,26 g kirkkaankeltaista kiinteätä ainetta, sp.
o 138-140 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gHj^NgOgCl: * ^ 61,11, H 3,42, N 11,88 todettu C 61,09, H 3,37, N 11,81.
*
Suodoksesta saatiin vielä 9,6 g materiaalia.
Esimerkki 7 < 3-f luorif enyyli ) 3-nitro-2-pyridinyyli >amino7 f enyyljj?- metanoni______
Typpikehässä lisättiin 45,0 g <0,209 moolia) 2-amino-3'- fluoribentsofenonia neljässä erässä 15 minuutin väliajoin o sekoitettuun sulatteeseen <120-125 C> , jossa oli 38,2 g <0,241 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä. Reaktioseosta o kuumennettiin lämpötilassa 120-125 C 1 h ja sitten lämpö- o tilassa 145-150 C 45 min. Seos jäähdytettiin lämpötilaan o 130 C Ja lisättiin 100 ml tolueenia. Jäähdytetty seos (huoneen lämpötila) laimennettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja uutettiin 100 ml :11a 10-*:sta kaliumhydroksidia. Orgaaninen kerros uutettiin kolmella 100 ml:n erällä 3N kloorivetyhap-poa, 100 ml:lla vettä ja 50 ml :11a kyllästettyä natriumklo-ridiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöi-tiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-isopro-pyy1ieetteristä, jolloin saatiin 35,5 g <50 %) kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine liuotettiin 200 ml:aan metylee-nikloridia ja liuos sekoitetiin 50 g kanssa tuotetta "fluo-risil" 2 h. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. 5 g:n erä jäännöstä kiteytettiin uudelleen etyyliaee- taatti-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 4,1 g keltai- o senoranesia kiinteätä ainetta, sp. 98-101 C.
i5 77032
Analyysi: laskettu yhdisteelle CleH12N303P: X C 64,10, H 3,58, N 12,46 todettu c β4<13ί H 3,52, N 12,43.
Esimerkki 8 <3-fluorifenyyli)/2-/metyyli-<3-nitro-2-pyridinyyli)amino7- f enw li7met anon i______
Typpikehässä lisättiin liuos, jossa oli 3,4 g <0,010 moolia) < 3-f luorif enyy 1 i > /2 -/_< 3-nitro-2-pyridinyyli >anting/f enyyli.7-metanonia 20 ml:saa kuivaa dimetyyliformamidia, tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,6 g <0,013 moolia) natriumhydridiä <50 * öljyssä) 20 ml:esa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 mi— o nuuttia ja sitten lämpötilassa 55-60 C 3 h. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 10 C ja siihen lisättiin 2,9 g <0,020 moolia) metyylijodidia. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 h suljetussa pullossa ja se kaadettiin sitten 200 ml:aan jäävettä. Seos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 14 10-X:sella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kolmasti 50 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliase-taattiuutteet pestiin neljälllä 75 ml:n erällä vettä, 25 ml :11a kyllästettyä natriumkloridia, kuivattiin natriumsul-faatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin eetteriin ja liuosta sekoitettiin 15 g:n kanssa tuotetta "fluorisi1” 1 h. Seos suodatettiin ja "fluorisil" huuhdottiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt suodokset väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropyylieetteri-etyyliasetaatieta, jolloin saatiin 1,5 g <43 X) tummmankullanväristä kiinteätä ainetta, sp. o 117-119 C.
i6 77032
Analyysi: laekettu yhdisteelle CigHieN303F: X C 64,95, H 4,02, N 11,06 todettu C 64,98, H 3,96, N 11,84.
Esimerkki 9
Ci-Ci 3-amino-2-pyridinyyli )amino7f enyy 117 < 3-kloor i f enyy 1 i > - metanoni -----.
Liuosta, jossa oli 7,6 g <0,0216 moolia) 3-kloorifenyyli-Ci-Ci 3-nitro-2-pyridinyy li )amino7 f enyy1i7metanonia 200 ml:ssa etyyliasetaatti-etanolia (95:5), ravistettiin 1 g:n kanssa palladiumhydroksidia <20 X hiilellä) Parr-pulloesa vetypaineessa 2,7 kp/cm 1,75 h huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin "celiten" lävitse. Suodoskakku pestiin suspen-doimalla metyleenikloridiin kolmasti ja suodatettiin. Mety-leenikloridiuutteet yhdistettiin etyyliaeetaatti-etanoli-suodoksen kanssa ja nämä kaikki väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 4 g jäännöstä. Tämä jäännös liuotettiin metyylialkoholiin ja liuos hapotettiin 6N kloorivetyhapolla. Kun oli sekoitettu 16 h huoneen lämpötilassa, tehtiin seos emäksiseksi 10-X:sella natriumhydroksidiliuoksella ja meta-noli poistettiin tyhjössä. Lisättiin 50 ml vettä ja seos uutettiin kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt metylee-nikloridiuutteet pestiin vedellä ja tämän jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropyy1ialkoholista <käsitelty hiilellä), jolloin saatiin 1,09 g <15,7 X) tiilenpunaista, kiinteätä o ainetta, ep. 120-121 C (faasimuutoksen jälkeen lämpötilassa 108-110 C).
i7 77032
Analyysi: laskettu yhdisteelle C10H14N3OC1: X C 66,77, H 4,36, N 12,96 todettu C 67,06, H 4,35, N 13,10.
Esimerkki 10a
Cl-CCB-c dimetyyliamino > propyy1i7< 3-amino-2-pyridinyy1i )- »roinp7 f enyy1i7 f envviimetanoni _
Seosta, jossa oli <0,05 moolia) Cl-CCl-<dimetyyliamino)pro-pyy147 < 3-nitro-2-pyridinyyli)amino7fenyylt? fenyylimetanonia, 13 g (0,20 moolia) sinkkipölyä ja 2 g <0,05 moolia) nat-riumhydroksidia 75 ml:ssa etanolia ja 25 ml:ssa vettä, sekoitettiin palautus jäähdyttäen 1 h. Seos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin metyleeni-kloridiin, saatu liuos kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, siitä poistettiin väri hiilen avulla ja se suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste raakaseoksena.
SeimgjrfcKi 10)?
Cl-CCl-< dimetyyl iamino) propyy li_7 < 3-amino-2-pyr idinyyli) -aminoZ.flenvv 1 i7 f envvi imetanoni_ 1.1 g esimerkissä 4a saatua raakaa <f2-/7’*3-(dimetyyl iami-no)propyyli_7 < 3-nitro-2-pyridinyyli)amino7f enyyli7f «nyylime-tanonia liuotettiin metanoliin ja hydrattiin 5-X:sen hiilellä olevan palladiumkatalyytin läsnäollessa vetypaineesea 2 2.1 kp/cm 3 h. Seos suodatettiin ja haihdutettiin ruskeaksi jäännökseksi. C -atomien magneettisen resonanssin määräys — C=X alueella osoitti — C=0 signaalin, mutta ei — C=N signaalia. Kemikaalien ionisoitumisen massaspektroskopia osoitti, ettei ^ C=0 johtunut lähtöaineesta.
Esimerkki 11
Cl-rt. 3-amino-2-pyridinyyli)amino7f enyyl i7 <4-kloorif enyyli)-metanoni_ 77032
IS
Typpikehäeeä lisättiin 29 g (0,187 moolia titaanitriklori-dia annoksittain (varovaisesti, kuvun alapuolella) 200 g:aan jäätä ja saatu liuos laimennettiin 250 ml:n tilavuuteen vedellä. Tämä lisättiin yhdellä kertaa lämpötilassa o 30 C sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11,0 g (0,0312 moolia) (4-kloorifenyyli) Cl-3-nitro-2-pyridinyy1i)aminq7fenyyli7-metanonia, 300 ml etyyliasetaatti:metanolia (1:1), 100 ml etikkahappo:vettä (1:1) ja 20 ml lisää titaanitrikloridi-liuosta. Reaktioseoeta sekoitettiin 20 minuuttia, se laimennettiin sitten 1 litralla vettä ja suodatettiin. Suodos-kakku pestiin vedellä ja jaettiin sitten 200 ml:n metylee-nikloridia ja 75 ml:n 10-*:sta natriumhydroksidin vesiliuosta kesken. Metyleenikloridiseos pestiin 75 ml :11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä.
Jäännös (7 g) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-isopro- pyy1ieetteristä, jolloin saatiin 6,0 g kullanväristä kiin- o teätä ainetta, sp. 145-146 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^qHi^^OCI: C 66,77, H 4,36, N 12,98 todettu : C 66,63, H 4,32 N 12,98 12 £2-£73-amino-2-pyridinyyli)amino?f enyyli?(3-fluorif enyyli)- metanoni_
Typpikehäeeä lisättiin 30 g titaanitrikloridia annoksittain samalla sekoittaen 200 ml:aan jäätä. Saatu liuos lisättiin yhdellä kertaa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,0297 moolia) ( 3-f luorif enyyli > £2.-£(. 3-nitro-2-pyridinyy-li)amino7fenyyli7metanonia 150 ml:ssa etikkahappo:etanolia (1:1) ja 150 ml:ssa etikkahappo:vettä (1:1). 30 minuutin pituisen sekoittamisen jälkeen kaadettiin reaktioseos 1 litraan vettä. Seos suodatettiin ja saatu suodoskakku sus-pendoitiin 100 ml:aan vettä. Seos suodatettiin jälleen ja suodoskakku (10,0 g) liuotettiin osittain 100 ml:aan kuuma metanolia. Liuos tehtiin emäksiseksi 25 ml :11a väkevää am- l9 77032 moniumhydroksidia, sekoitettiin vielä 15 min ja laimennettiin sitten 500 ml :11a vettä. Seosta uutettiin kolmasti 75 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleeniklori-diuutteet pestiin 50 ml :11a vettä, kuivattiin natriumsul-faatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös <6,9 g) kiteytettiin kahdesti uudelleen käsittelemällä kerran hiilellä etyyliasetaatti-isopropyylieetterietä, jolloin saatiin 4,5 g <49 %) tummankeltaista kiinteätä ainetta, sp. o 135-137 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CieH14N3OF: C 70,35, H 4,59, N 13,67 todettu : C 70,29, H 4,56 N 13,68
Esimerkki 13 N,N-dimetyyli-6-f enyyli-llH-pyrido£2,3-b7 Λ »i/bentsodiatse- piini-ll-propanamiini__
Esimerkissä 10a saatua Zi-^Zä-CdimetyyliaminoJpropyyliJO-amino-2-pyr idinyy 1 i > amino.7 f enyy 1 i7 f enyyl imet anonia kuumennetaan palautus jäähdyttäen ylimäärin käytetyn etikkahapon kanssa tai tolueeniliuoksessa, joka sisältää katalyyttisen määrän p-tolueenisulfonihappoa, jolloin saadaan otsikossa mainitun yhdisteen liuos.
Esimerkki 14 M, N-dimetyyli-6-f enyyli-llH-pyrido/2,3-b7£l,47bentsodiatse- piini-ll-propanamiini-f umaraatti <~1: ji7_
Raakaa ^"5-^<l”3-<dimetyyliamino)propyyli7 < 3-nitro-2-pyridi-nyyli>amino7fenyyli7fenyylimetanonia valmistettiin esimerkin 4c mukaisesti ja liuotettiin etanolin ja veden seokseen (tilavuussuhde 75:25). Sinkkipölyä ja natriumhydroksidia lisättiin samalla tavoin kuin esimerkissä 21a ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen siksi, kunnes ohutker-roskromatografiässä todettiin reaktio päättyneeksi. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös lisättiin etikkahappoon, joka sisälsi pienen määrän p-tolueenisulfo- 20 77032 nih&ppoa ja liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen siksi, kunnes reaktio oli päättynyt. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin. Liuoksesta poistettiin väri hiilen avulla ja se suodatettiin. Suodokseen lisättiin fumaarihappoa, jolloin sakkana saatiin otsikossa mainittu yhdiste. Sulamispiste oli uudel- leenkiteyttämisen jälkeen isopropyylialkoholi-isopropyyli- o eetteristä 171-173 C.
Esimerkki 15 N,H-dimetyyli-6-fenyyli-llH-pyridoZ2,3-b?/l,47bentsodiatse- piini-ll-propanamiini_____
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,3 g raakaa Z2-Z£3-<dime- tyyliamino)propyyliV < 3-nitro-2-pyridinyyli>amino7 fenyy1i?- fenyylimetanonia, joka oli saatu esimerkistä 4c, 20 ml:ssa o etikkahappoa lämpötilassa 65 C, lisättiin annoksittain 6,6 g rautajauhoa. Reaktio oli alussa eksoterminen ja lämpötila o nousi arvoon 90 C. Tämän jälkeen lämpötilaa pidettiin ar- o vossa Θ5 C 1 h. Seos suodatettiin "celiten" lävitse ja pestiin etikkahapo1la ja metanolilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös liuotettiin meta-noliin. Liuos suodatettiin liukenemattoman rauta-asetaatin poistamiseksi. Suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin vesi/metyleenikloridiin ja tehtiin emäksiseksi natriumhydr-oksidin ja kaliumkarbonaatin avulla. Seos sekoitettiin "celiten" kanssa ja suodatettiin "celiten" lävitse. Suodok-sen vesikerros uutettiin kahdesti metyleenikloridilla, jota oli käytetty kakun pesussa. Yhdistetyt metyleenikloridi-liuokset pestiin kerran NaCl-liuoksella, kuivattiin ja käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin mustaa vaahtoa 1,63 g (46 %>. Tämä vaahto liuotettiin isopropyylialkoholiin. Liuosta käsiteltiin hiilellä ja seos suodatettiin liuokseen, jossa oli 0,7 g fumaarihappoa isopropyylialkoholissa. Tämä liuos käsiteltiin jälleen hiilellä ja suodatettiin. Kemikaalien ionieoitumiaen maaaa-spektraalianalyysi ja ohutkerroskromatografia vahvistivat, että läsnä oli otsikossa mainittua yhdistettä.
2i 77032
Taulukko 1 O Ar N' O 2 N\r—
R
Esim.
n: o R Ar Z Suola
1 H C6H5 ~ H
2 H c6H5" H HC1
3 H 3-Cl-C6H4- H
4a -< CH2 > 3N < CHg)2 C6H5“ H
4b -(CH2 > 3N( CH3)2 3-Cl-C6H4- H
4c -<CH2)3N<CH3)2 C6H5~ H
5 H 2-Cl-C6H4- H
6 H 4-Cl-C6H4- H
7 H 3-F-C6H4- H
8 -CH3 3-F-C6H4- H
Taulukko 2 O Ar
R
Esim.
n:o R Ar Z Suola
9 H 3-Cl-C6H4- H
10a -<CH2>3N<CH3>2 c6h5“ h
10b -<CH2)3M<CH3>2 C6H5- H
11 H 4-Cl-C6H4- H
12 H 3-F-C6H4- H
22 7 7 0 3 2
TsuLUkiSQ- 3.
Ar 6 5/—"lv z—i^O I 11/ O 3/
UinA'NA , 2/ I NNi—'
R
Esim.
n:o R Ar Z Suola
13 -<CH2>3NCCH3>2 C6H5- H
14 -(CH2)3N<CH3)2 c6H5" H fumaraatti 15 -<CH2)3N(CH3)2 c6h5" h
Claims (3)
1. Menetelmä 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/l,47bentsodiat- sepiinien valmistamiseksi, joilla on kaava: Ar I i alk -Q jossa alk on alempi alkyleeni, edullisesti etyleeni tai propy-leeni; 1 2 Q on vety tai -NR R ; 12 12 R ja R ovat kukin alempi alkyyli tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa heterosyklisen ryhmän, joka on 1-piperidinyyli tai 4-morfolinyyli; Ar on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai nitrolla; Z on vety tai halogeeni? tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo- jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vaihe 1) yhdiste, jolla on kaava: O ^J-Ar z+0 Ϊ IV saatetaan reagoimaan halogeeninitropyridiinin kanssa, jolla on kaava: ON halo -^\N^ 24 77032 sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava °\/Ar
0 N J§U°) R jossa Ar ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä ja R on vety, metyyli tai etyyli; vaihe 2) vaiheessa 1 saatu yhdiste, jossa R on vety, saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, jolla on kaava: Q-alk -halogeeni 1 jossa Q ja alk tarkoittavat samaa kuin yllä, yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava O. Ar ioY Ib I iN^ alk -Q jossa Ar, Z, alk ja Q tarkoittavat samaa kuin yllä; vaihe 3) vaiheessa 1 saadun yhdisteen, jossa R on metyyli tai etyyli, tai vaiheessa 2 saadun yhdisteen Ib nitroryhmä pelkistetään sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava : O .Ar (ol *ilo) Ia z\ / alk -Q 77032 jossa Ar, Z, alk ja Q tarkoittavat samaa kuin yllä? vaihe 4) syklisoidaan vaiheessa 3 saatu yhdiste sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jolla on kaava •gÖS) I i alk -Q jossa Ar, Z, alk ja Q tarkoittavat samaa kuin yllä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan sen happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N,N-dimetyy- li-6-fenyyli-llH-pyrido/2, 3-b//l, 4/bentsodiatsepiini-ll-pro-paaniamiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1) 2-kloori-3-nitropyridiini saatetaan reagoimaan 2-amino-bentsofenonin kanssa; 2 ) /2-/( 3-nitro-2-pyridinyyli) amino/ fenyyli/fenyylimetanoni saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyylikloridin kanssa /2-£”/3-(dimetyyliamino)propyyli/(3-nitro-2-pyridinyyli)-aming7fenyyli/fenyylimetanonin aikaansaamiseksi? 3) /2-["/3- (dimetyyliamino )propyyli/( 3-nitro-2-pyr idinyy li )-amino/fenyyli/fenyylimetanoni pelkistetään emäksisissä olosuhteissa /2-/”/3-(dimetyyliamino)propyyli/(3-amino-2-pyridi-nyyli)amino/fenyyli/fenyylimetanonin aikaansaamiseksi, ja 4) (2-/”/3-(dimetyyliamino)propyyli/(3-amino-2-pyridinyyli)-aminq7fenyyli/fenyylimetanoni syklisoidaan happamissa olosuhteissa N,N-dimetyyli-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//Ϊ,4/-bentso-diatsepiini-ll-propaaniamiinin aikaansaamiseksi, joka haluttaessa muunnetaan sen happoadditiosuolaksi. 26 770 32
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI834829A FI834829A (fi) | 1982-09-30 | 1983-12-28 | /2-/(nitro- pyridinyl)amino/fenyl/arylmetanoner i ett foerfarande foer fram framstaellning av pyrido/1,4/benzodiazepiner. |
| FI834828A FI78687C (fi) | 1982-09-30 | 1983-12-28 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva /2-/(3-amino-2-pyridinyl)amino/fenyl/arylmetanoner. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/431,997 US4480100A (en) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arymethanones |
| US43199782 | 1982-09-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824248A0 FI824248A0 (fi) | 1982-12-10 |
| FI824248L FI824248L (fi) | 1984-03-31 |
| FI77032B FI77032B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77032C true FI77032C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=23714311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824248A FI77032C (fi) | 1982-09-30 | 1982-12-10 | Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4480100A (fi) |
| EP (1) | EP0107261B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5970669A (fi) |
| KR (1) | KR870000279B1 (fi) |
| AT (1) | ATE37359T1 (fi) |
| AU (1) | AU550964B2 (fi) |
| CA (1) | CA1194869A (fi) |
| DE (1) | DE3378047D1 (fi) |
| DK (1) | DK547682A (fi) |
| EG (1) | EG16124A (fi) |
| ES (2) | ES518377A0 (fi) |
| FI (1) | FI77032C (fi) |
| GR (1) | GR77821B (fi) |
| HU (2) | HU193360B (fi) |
| IE (1) | IE54331B1 (fi) |
| IL (1) | IL67499A (fi) |
| IN (1) | IN156482B (fi) |
| NO (1) | NO160366C (fi) |
| NZ (1) | NZ202799A (fi) |
| PH (1) | PH20696A (fi) |
| PL (2) | PL145081B1 (fi) |
| PT (1) | PT76094B (fi) |
| YU (1) | YU125083A (fi) |
| ZA (1) | ZA829154B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668675A (en) * | 1981-09-24 | 1987-05-26 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-[(amino-pyridinyl)amine]phenyl]aryl methanones, their thioxomethyl, ketal or thioketal analogs |
| US4628100A (en) * | 1984-04-06 | 1986-12-09 | A. H. Robins Company, Incorporated | Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines |
| US4560510A (en) * | 1984-04-06 | 1985-12-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines |
| US4749788A (en) * | 1987-04-13 | 1988-06-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT327200B (de) * | 1972-09-06 | 1976-01-26 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen |
| SE7605398L (sv) * | 1975-05-28 | 1976-11-29 | Merck & Co Inc | 3h-1,2,3-trizol(4,5-b)pyridiner |
-
1982
- 1982-09-30 US US06/431,997 patent/US4480100A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-07 NO NO824116A patent/NO160366C/no unknown
- 1982-12-09 DK DK547682A patent/DK547682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-10 FI FI824248A patent/FI77032C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-13 ZA ZA829154A patent/ZA829154B/xx unknown
- 1982-12-14 PH PH28277A patent/PH20696A/en unknown
- 1982-12-14 NZ NZ202799A patent/NZ202799A/en unknown
- 1982-12-14 IN IN1443/CAL/82A patent/IN156482B/en unknown
- 1982-12-16 IL IL67499A patent/IL67499A/xx unknown
- 1982-12-17 IE IE3009/82A patent/IE54331B1/en unknown
- 1982-12-20 ES ES518377A patent/ES518377A0/es active Granted
- 1982-12-22 AU AU91779/82A patent/AU550964B2/en not_active Ceased
- 1982-12-29 GR GR70180A patent/GR77821B/el unknown
- 1982-12-31 KR KR8205903A patent/KR870000279B1/ko active
-
1983
- 1983-01-07 EP EP83300097A patent/EP0107261B1/en not_active Expired
- 1983-01-07 AT AT83300097T patent/ATE37359T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-07 DE DE8383300097T patent/DE3378047D1/de not_active Expired
- 1983-01-14 PT PT76094A patent/PT76094B/pt unknown
- 1983-01-15 EG EG28/83A patent/EG16124A/xx active
- 1983-02-08 JP JP58019545A patent/JPS5970669A/ja active Pending
- 1983-05-12 HU HU86500A patent/HU193360B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-12 HU HU831646A patent/HU190448B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 PL PL1983252857A patent/PL145081B1/pl unknown
- 1983-05-13 PL PL1983241970A patent/PL139382B1/pl unknown
- 1983-05-30 CA CA000429140A patent/CA1194869A/en not_active Expired
- 1983-06-06 YU YU01250/83A patent/YU125083A/xx unknown
- 1983-08-11 ES ES524877A patent/ES8502979A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU185857B (en) | Process for preparing imidazol/1,2-a/pyridines | |
| CA2122886A1 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| PL132141B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dibenzoimidazoazepins | |
| US3957783A (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| IE66181B1 (en) | New imidazo [1,2-c] quinazoline derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3966736A (en) | 2,9-Dihydro-3H-pyrido[3,2-c]-s-triazolo[4,3-a][1,5]-benzodiazepin-3-ones | |
| FI77032C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner. | |
| US4528288A (en) | Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines | |
| US4447361A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| Duncan Jr et al. | Synthesis of Indolo and benzimidazoquinazolines and benzodiazepines | |
| CA1171083A (en) | Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them | |
| Biagi et al. | 1, 2, 3‐Triazolodiazepines. I. Preparation and benzodiazepine receptor binding of 1‐benzyl‐and 1‐phenethyl‐1, 2, 3‐triazolo‐[4, 5‐b][1, 4] diazepines | |
| US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| FI78076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nitro-, amino- och aroylamino-n-fenylpyridinaminer och mellanprodukter som bildar sig vid foerfarandet. | |
| US4075202A (en) | S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones | |
| SU725564A1 (ru) | Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей | |
| US4767858A (en) | Anti-arthritic pyrazolo-triazine derivatives | |
| FI78687C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva /2-/(3-amino-2-pyridinyl)amino/fenyl/arylmetanoner. | |
| EP0076017B1 (en) | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor | |
| US3931226A (en) | Process for the preparation of diazepino[1,2-a]indoles | |
| Olagbemiro et al. | Alkylation and an unusual reductive ring opening of some thieno [3, 4‐b][1, 5] benzoxazepin‐10‐ones | |
| US4518603A (en) | [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arylmethanones in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| US4001261A (en) | Process for the production of 1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepine | |
| US4556667A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines and their use as antidepressives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS CO INCORPORATED |