NO160366B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (2-((amino- eller nitro-pyridinyl)amino)-fenyl)arylmethanoner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (2-((amino- eller nitro-pyridinyl)amino)-fenyl)arylmethanoner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160366B NO160366B NO824116A NO824116A NO160366B NO 160366 B NO160366 B NO 160366B NO 824116 A NO824116 A NO 824116A NO 824116 A NO824116 A NO 824116A NO 160366 B NO160366 B NO 160366B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- nitro
- phenyl
- formula
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- -1 NITRO-PYRIDINYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- OPACCTXYZFTUOQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-i][1,4]benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 OPACCTXYZFTUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- IJIFMPITVCRRFU-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)-[2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 IJIFMPITVCRRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRMOTKGMMJMALA-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MRMOTKGMMJMALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRIQBIVEXDHKBU-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DRIQBIVEXDHKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSVHDIUCIHBNAJ-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YSVHDIUCIHBNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- COMTXRHVBLIIOW-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(3-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 COMTXRHVBLIIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCLQQVOJWRMDI-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-[2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl GDCLQQVOJWRMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAAYIFNMUCNMCD-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-[2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 QAAYIFNMUCNMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNKGLCGQGJFRJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]phenyl]-(3-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 OJNKGLCGQGJFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGZNJBYLCBMQG-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]phenyl]-(3-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MVGZNJBYLCBMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWJJRNSCFIJFJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]phenyl]-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWJJRNSCFIJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABXSJIXCMARDGV-UHFFFAOYSA-N [N].[Br] Chemical group [N].[Br] ABXSJIXCMARDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical group 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001528 ptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- UKEYAMZBIGBEQL-UHFFFAOYSA-N tri(octanoyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC(=O)[NH+](C(=O)CCCCCCC)C(=O)CCCCCCC UKEYAMZBIGBEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Combination Of More Than One Step In Electrophotography (AREA)
- Paper (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive [2-[(amino-eller nitro-pyridinyl)amino]fenyl]arylmethanoner.
Britisk patentskrift 907 646 beskriver fremstilling av visse dibenzodiazepiner substituert med fenylradi-kaler på carbonatomet og med alkyl- eller aminoalkylradika-ler på det enslige bro-nitrogenatom. Fremstillingsmetoden er via cyclodehydrering av ortho-acylaminodifenylaminer. Arylmethanoner og pyridoforbindelser er ikke innbefattet.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive [2-[(amino-eller nitro-pyridinyl)amino]fenyl]arylmethanoner og analoger derav av formel
hvori
X er NH- eller NO ;
1
R er -alk -Q;
1 2
Q er hydrogen, -NR R eller halogen, bortsett fra klor;
1 2
R og R er lavere alkyl;
alk<1> er en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-8 carbonatomer;
Ar er fenyl eller fenyl substituert med 1 til 3 radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller nitro, som kan være like eller forskjellige;
Y er hydrogen eller 1-2 radikaler valgt fra lavere alkyl, hydroxy eller lavere alkoxy, og som kan være like eller forskjellige;
Z er hydrogen, halogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy eller nitro.
Som det ytterligere vil forståes ved den ubestemte stilling av pyridonitrogenet i formel I, har [2-[(nitro- og aminopyridinyl)amino]fenyl]arylmethanoner og deres analoger omfattet derved og som er anvendbare som antidepressive midler, varierende pyridonitrogen. De følgende variasjoner: Iw, lx, ly og Iz omfattet av formel I, dekker alle stillinger av pyridonitrogenet i relasjon til andre substituenter som følger:
hvori R, Z og A er som definert for formel I.
Med det formål å fastslå antidepressiv aktivitet av forbindelsene av formel I, ble prosedyren beskrevet av Engelhardt, E. L. et al, J. Med.Chem. 11 (2):325
(1968), fulgt. Forbindelsen i en mengde på 20 mg/kg ble administrert til fem voksne mus (ICR-DUB stamme) intra-peritonealt i 30 minutter før administrering av en ptotisk dose (32 mg/kg, IP) av tetrabenazin (som methansulfonatsal-tet). 30 minutter senere ble nærvær eller fravær av full-stendig øyelokklukning (ptosis) fastslått i hvert dyr. En EDj-q (middels effektiv dose) kunne fastslås for en hvilken som helst gitt forbindelse ved blokkerende tetrabenazin fremkalt ptosis i mus etter den prosedyre som er beskrevet av Litchfield, et al., J. Pharmacol. Ex. Therap. 96: 99 - 113 (1949).
Under anvendelse av den ovenfor beskrevne for-søksprosedyre ble forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 5, sammenlignet med den kjente forbindelse Imipramin. Resul-tatene var som følger:
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at trinn 1) omsetning av en forbindelse av formel med et halo-nitropyridin av formel under dannelse av en forbindelse av formel hvori Ar, Y og Z er som ovenfor definert; trinn 2) omsetning av en forbindelse erholdt i trinn 1 hvori R er hydrogen, med et reagens av formel hvori Q er som ovenfor angitt, under dannelse av en forbindelse av formel
hvori R er -alk^-Q og
Ar, Y, Z, alk<1> og Q er som ovenfor definert;
trinn 3) eventuelt redusering av nitrogruppen i en forbindelse fremstilt i trinn 1 eller 2 til en aminogruppe.
Reaksjonsrekken som viser fremstilling av forbind-eisene av formel I, er angitt i det etterfølgende: ; i Fremstilling av [ 2-[ ( nitropyridinyl) amino] fenyl] arylmethanoner og analoger. Generelt oppvarmes en blanding av halonitropyridin og aminobenzofenon (eller analog) (R = H, CH3 eller C2H5) sammen til temperaturer på 110 til 160° C
i en periode nødvendig for å bevirke omsetning, vanligvis 1/2 time til 4 timer. Methanonene (og analoger) isoleres ved avkjøling av smeiten og tilsetning av et egnet løsnings-middel og fordeling mellom løsningsmiddelet og en vandig base, etterfulgt av vasking og tørking av løsningsmiddel-laget og fordampning og omkrystallisering fra et egnet løs-ningsmiddel. Forbindelser av formel I hvori -alk-'—Q er et methyl- eller ethylradikal fullføres ved dette trinn.
Fremstilling av [ 2-[( aminopyridinyl) amino] fenyl] arylmethanoner og analoger. Nitroforbindelsene reduseres ved en hvilken som helst av flere metoder, for ekesempel med
a) palladium/C og hydrogen
b) jernpulver og eddiksyre
c) sinkpulver og base.
Fremstillingen av de nye [2-[(nitropyridinyl)-amino]fenyl]arylmethanoner og [2-[(aminopyridinyl)amino]-fenyl]arylmethanoner er illustrert i de etterfølgende eks-empler .
Eksempel 1
[ 2-[( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] fenyl] fenylmethanon
En blanding av 56,0 g (0,28 mol) 2-aminobenzofenon og 49,6 g (0,31 mol) 2-klor-3-nitropyridin ble oppvarmet ved hjelp av et oljebad under omrøring til 150° C i 45 minutter (utvikling av hydrogenkloridgass stanset). Produktet ble delt mellom 130 ml methylenklorid og 250 ml vandig bicarbonatløsning. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med 50 ml's porsjoner methylenklorid. Alle methylenklorid-løsninger ble kombinert og tørket over natriumsulfat og ble filtrert. Methylenklorid ble avdrevet på en vakuum-rotasjonsfordamper under dannelse av en mørk brun viskøs olje. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi og eluert med methylenklorid.på silicagel. Ved fordampning av methylenkloridet ble det erholdt en oransje olje som krystalliserte langsomt. Krystallene ble triturert i 105 ml 1:1 tertiær butylalkohol/petroleumether (30-*60) . 50,5 g (58 %) av et krystallinsk gult fast materiale ble erholdt ved sentri-fugrering og tørking, sm.p. 85° C.
Analyse: Beregnet for C^<gH->^<N>^<C>^: C 56,71 % H 4,10 % N 13,16 % Funnet: C 67,34 % Et 4,07 % N 13,12 % Eksempel 2
[ 2- [ ( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] fenyl] fenylmethanon-hydroklorid
En blanding av 56,0 g (0,28 mol) 2-aminobenzofenon
og 49,6 g (0,21 mol) 2-klor-3-nitropyridin ble oppvarmet på etoljebad under omrøring ved 150° C i 45 minutter. Etter
avkjøling ble en 8,7 g's porsjon av produktet oppløst i 45 ml methylenklorid, hydrogenkloridgass ble tilsatt i 15 min. og 100 ml hexan ble tilsatt. Etter omrøring i 20 minutter ble det faste materiale oppsamlet og vasket to ganger med 1:3 blanding av methylenklorid/hexaner. Etter tørking i
luft ble det erholdt 8,2 g (81,6 %) produkt. Eksempel 3
3- klorfenyl[ 2-[( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] fenyl] methanon
Til en omrørt smelte av 10,0 g (0,043 mol) 2-amino-3'-klorbenzofenon under nitrogengass ble tilsatt ved 115 - 120° C i to porsjoner med 20 minutters intervaller, 6,3 g j (0,0 40 mol) 2-klor-3-nitropyridin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125° C i 4 timer og ble deretter helt over i 250 ml varm 3N saltsyre under kraftig omrøring. Blandingen
ble avkjølt, den vandige del dekantert og residuet ble løst i 150 ml methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble vasket rekkefølge fem ganger med 30 ml's porsjoner 3N saltsyre, én gang med 30 ml 5 %-ig vandig natriumhydroxyd, én gang med 30 ml mettet vandig natriumkloridløsning. Den vaskede i i
methylenkloridløsning ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra isopropylether, og ga 4,23 g (28 %) av et mørkt gult fast materiale, sm.p. 124 - 125° C.
Analyse: Beregnet for C,gH,-N^C^Cl:
Eksempel 4a
[ 2-[[ 3-( dimethylamino) propyl]( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino]-fenyl] fenylmethanon
En blanding av 2 g (0,006 mol) [2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, 3 g (0,019 mol) 3-dimethylaminopropylklorid-hydroklorid, 10 ml 50 %-ig vandig natriumhydroxyd, 5 dråper tricaprylylmethylammoniumklorid (faseoverføringskatalysator) og 15 ml methylenklorid ble omrørt og opprettholdt ved tilbakeløpstemperaturen i 18 timer. Kjemisk ioniseringsmassespektralanalyse indikerte bare at et spor av methanolutgangsforbindelsen var tilstede med god omdannelse til tittelforbindelsen. Reaksjonsblandingen ble delvis nøytralisert med 10 % saltsyre. Den fortynne-de, men fremdeles basiske blanding ble ekstrahert med methylenklorid og methylenkloridlaget ble fordampet under dannelse av 1,1 g brunt residuum av tittelforbindelsen.
Eksempel 4b
[ 2-[[ 3-( dimethylamino) propyl]( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino]-fenyl] fenylmethanon
En blanding av 3,6 g (0,01 mol) [2-[ (3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon-hydroklorid, 4,7 g (0,0 3 mol) 3-dimethylaminopropylklorid, 0,1 g tricaprylyl-ammoniumklorid, 16 g (0,20 mol) 50 %-ig vandig natriumhydroxyd, 25 ml methylenklorid og 5 ml vann ble kokt under tilbakeløpskjøling i 27 timer. Kjemisk ioniseringsmasse-spektroskopianalyse indikerte at produktet hovedsakelig var tittelforbindelsen. Blandingen ble avkjølt og fortynnet méd
i methylenklorid-vannblandingen. Det vandige lag ble ekstra-
hert to ganger med methylenklorid. De kombinerte methylen-kloridlag ble vasket med vandig natriumkloridløsning, ble j tørket, behandlet med benkull, filtrert og fordampet under dannelse av 3,3 g av et sort materiale (81,5 %) som i over-veiende grad var tittelforbindelsen som indikert ved tynn-skiktskromatografi og kjemisk ioniseringsmasse-spektroskopi- j analyse av det kromatograferte materiale, dvs. m/e = 405.
<1>HNMR(CDC13) £7,1-8,3 (m, aromatisk)
I
3,58
(t, Cl-CH2-CH2-CH2NMe2), 2,2 (s, Me2N-begge forbindelser), 1,7-2,4 (m, Me2N-CH2-CH2-CH2-, begge forbindelser). Produktet inneholdt også noe 3-dimethylaminopropylklorid.
Eksempel 5
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl) amino] fenyl]( 3- klorfenyl) methanon
En løsning av 7,6 g (0,0215 mol) 3-klorfenyl-[2-I(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]methanon i 200 ml ethylacetat-ethanol (95:5) ble ristet sammen med 1 g palladium-hydroxyd (20 % på carbon) i en Parr-flaske under 2,7 kg/cm<2 >hydrogen i 1 3/4 time ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celite. Filterkaken ble vasket ved suspen-dering i methylenklorid tre ganger, og ble filtrert. Methy-lenkloridekstraktene ble kombinert med ethylacetat-ethanol-filtratet og alt ble konsentrert i vakuum under dannelse av 4 g residuum. Residuet ble løst i methylalkohol og løsningen ble surgjort med 6N saltsyre. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble blandingen gjort basisk med 10 % natriumhydroxyd og methanolen ble fjernet i vakuum. 50 ml vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med methylenklorid. Det kombinerte methylenkloridekstrakt ble vasket med vann, etterfulgt av vasking med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert to gangér fra isopropylalkohol (tilsatt benkull), og ga 1,09 g (15,7 %) av et klart rødt, fast materiale med sm.p. 120 - 121° C (etter en faseforand-ring ved 10 8 - 110° C) .
Analyse: Beregnet for C-^gH^^OCl:
Eksempel 6
( 2- klorfenyl)[ 2-[( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] fenyl] methanon
Under nitrogenatmosfære ble 44,4 g (0,192 mol) 2-amino-2'-klorbenzen tilsatt i fire porsjoner med 15 minutters intervaller til en omrørt smelte (130 - 135° C) av 33,5 g (0,221 mol) 2-klor-3-nitropyridin. Oppvarmingen ble fortsatt i 30 minutter ved 130 - 135° C og i 45 minutter ved 145° C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 110° C og 200 ml varm toluen ble tilsatt. Til den avkjølte blanding (romtemperatur) ble 100 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxyd tilsatt, og omrø-ringen ble fortsatt i 15 minutter. Toluenlaget ble fraskilt og vasket tre ganger med 75 ml's porsjoner vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i 300 ml methylenklorid og løsningen ble omrørt med 100 g fluorisil i 30 minutter. Blandingen ble filtrert, fluorisil-filterkaken ble skyllet flere ganger med methylenklorid. De kombinerte filtrater ble behandlet på samme måte med ytterligere 100 g fluorisil. Methylenkloridet ble fraskilt ved filtrering og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra ethylacetat-cyclohexan under dannelse av 26,0 g av et klart, gult, fast materiale med smeltepunkt 119°C. En annen masse (7,0 g) ble erholdt fra filtratet og ble omkrystallisert fra isopropylether med smeltepunkt 118 - 119° C. Det totale utbytte utgjorde 49 % av teoretisk.
Analyse: Beregnet for ci8H12N3°3C1:
Eksempel 7
( 4- klorfenyl)[ 2-[( 3- nitro- 2- pyrldinyl) amino] fenylmethanon
Under nitrogenatmosfære ble 50,0 g (0,216 mol) 2-amino-4'-klorbenzofenon tilsatt i fire porsjoner ved 15 minut-ters intervaller til en omrørt smelte (105 - 110° C) av j 35,9 g (0,22 7 mol) 2-klor-3-nitropyridin• Reaksjonstempera- j turen ble øket til 120° C i 3 timer og deretter til 150° C i < 2 timer. Den omrørte blanding ble avkjølt til 115° C og 100
ml varm toluen ble tilsatt. Den avkjølte blanding (romtemperatur) ble filtrert. Filtratet ble vasket med 75 ml 5 %-ig I natriumhydroxydløsning, 50 ml vann og 30 ml mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra ethylacetat-isopropyl- , ether under dannelse av 43 g (56,4 %) av et fast materiale.
x
Omkrystallisering fra ethylacetat-isopropylether ga 18,26 g av et klart, gult fast materiale, sm.p. 138 - 140° C.
i Analyse: Beregnet for C-,gH -N^O-jCl:
<X>Ytterligere 9,6 g av materiale ble erholdt fra filtratet. i Eksempel 8 ( 3- fluorfenyl)[ 2 -[( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] fenylJmethanol Under nitrogenatmosfære ble 45,0 g (0,209 mol) 2-amino-3<1->fluorbenzofenon tilsatt i fire porsjoner ved 15 minutters intervaller til en omrørt smelte (120 - 125° C) av 38,2 g (0,241 mol) 2-klor-3-nitropyridin. Reaksjonsblandingen i ble oppvarmet til 120 - 125° C i 1 time, og deretter til 145 - 150° C i 45 minutter. Blandingen ble avkjølt til 130°C og 100 ml toluen ble tilsatt. Den avkjølte blanding (romtemperatur) ble fortynnet med 100 ml ethylacetat og ekstrahert med 100 ml 10 %-ig kaliumhydroxyd. Det organiske lag ble ekstrahert med tre 100 ml<1>s porsjoner 3N saltsyre, 100 ml vann og 50 ml mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra ethylacetat-isopropylether, under dannelse av 35,5 g (50 %) av et fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i 200 ml methylenklorid og løsningen ble omrørt med i i 50 g fluorisil i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. En 5 g's porsjon av residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat-isopropylether under dannelse av 4,1 g av et gul-oransje fast materiale, sm.p. 98 - 101° C.
Analyse: Beregnet for C-ioH, 9N3°3f :
Eksempel 9
3-( fluorfenyl)[ 2-[ methyl( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] fenylmethanon
Under nitrogenatmosfære ble en løsning av 3,4 g (0,010 mol) (3-fluorfenyl)[2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]methanon i 20 ml tørr dimethylformamid tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 0,6 g (0,013 mol) natriumhydrid (50 % i olje) i 20 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter ved 55 - 60° C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til 10° C og 2,9 g (0,020 mol) methyljodid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer i en lukket kolbe og ble deretter helt i 200 ml isvann. Blandingen ble gjort basisk til pH 14 med 10 % natriumhydroxydløsning og ekstrahert tre ganger med 50 ml's porsjoner ethylacetat. De kombinerte ethylacetatekstrakter ble vasket med fire 75 ml's porsjoner vann, 25 ml mettet natriumklorid, og ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i ether og løsningen ble omrørt med 15 g fluorisil i 1 time. Blandingen ble filtrert, fluorisilet ble skyIdet flere ganger med ether. De kombinerte filtrater ble konsentrert i vakuum og residuet omkrystallisert to ganger fra isopropylether-ethylacetat under dannelse av 1,5 g (43 %) av et mørkt gulfarvet, fast materiale, sm.p. 117 - 119° C.
Analyse: Beregnet for C^gH^gN^O^F:
Eksempel 10
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl) amino] fenyl]( 4- klorfenyl) methanon
Under nitrogenatmosfære ble 29 g (0,187 mol) titantriklorid tilsatt porsjonsvis (forsiktig i avtrekksskap) til 200 g is, og den resulterende løsning ble fortynnet til 250 ml's volum med vann. Dette ble tilsatt, alt på én gang, ved 30° C til en omrørt løsning av 11,0 g (0,0312 mol) (4-klorfenyl) [2-t(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]methanon, 300 ml ethylacetat: methanol (1:1), 100 ml eddiksyre: vann (1:1) og 20 ml mer løsning av titantriklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter og ble deretter fortynnet med en liter vann og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og deretter fordelt mellom 200 ml methylenklorid og 75 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning. Methylenkloridlaget ble vasket med 75 ml vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (7 g) ble omkrystallisert fra ethylacetat-isopropylether under dannelse av 6,0 g av et gullfarvet fast materiale med smeltepunkt 145 - 146° C.
Analyse: Beregnet for C^gH^N^OCl:
Eksempel 11
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl) amino] fenyl]( 3- fluorfenyl) methanon
Under en nitrogenatmosfære ble 30 g titantriklorid tilsatt porsjonsvis (forsiktig) med omrøring til 200 ml is. Den resulterende løsning ble tilsatt alt på én gang til en omrørt løsning av 10,0 g (0,0297 mol) (3-fluorfenyl) [2-[ (3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]methanon i 150 ml eddiksyre: ethanol (1:1) og 150 ml eddiksyre: vann (1x1). Etter 30 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen helt over i 1 liter vann. Blandingen ble filtrert og den resulterende filterkake ble suspendert i 100 ml vann. Blandingen ble igjen filtrert og filterkaken (10,0 g) ble delvis oppløst i 100 ml varm methanol. Løsningen ble basisk med 25 ml konsentrert ammoniumhydroxyd, ble omrørt i ytterligere 15 minutter og ble deretter fortynnet med 500 ml vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 75 ml<1>s porsjoner med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket med 50 ml vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (6,9 g) ble omkrystallisert to ganger fra ethylacetat-isopropylether under samtidig behandling én gang med benkull, under dannelse av 4,5 g (49 %) av et mørkt gullfarvet fast materiale, sm.p. 135 - 137° C.
Analyse: Beregnet for C18H14N3OF:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive [2-[(amino- eller nitro-pyridinyl)amino]fenyl]arylmethanoner og analoger derav av formelhvori X er NH_ eller NO-; 1 R er -alk -Q; 1 2 Q er hydrogen, -NR R eller halogen, bortsett fra klor; 1 2 R og R er lavere alkyl; alk<1> er en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-8 carbonatomer; Ar er fenyl eller fenyl substituert med 1 til 3 radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller nitro, som kan være like eller forskjellige; Y er hydrogen eller 1-2 radikaler valgt fra lavere alkyl, hydroxy eller lavere alkoxy, og som kan være like eller forskjellige; j Z er hydrogen, halogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy ' eller nitro, karakterisert ved at trinn 1) omsetning av en forbindelse av formel med et halo-nitropyridin av formel i under dannelse av en forbindelse av formel ! hvori Ar, Y og Z er som ovenfor definert; trinn 2) omsetning av en forbindelse erholdt i trinn 1 i hvori R er hydrogen, med et reagens av formel j hvori Q er som ovenfor angitt, under dannelse av en forbind- i else av formel i hvori R er -alk^-Q og Ar, Y, Z, alk og Q er som ovenfor definert; trinn 3) eventuelt redusering av nitrogruppen i en forbindelse fremstilt i trinn 1 eller 2 til en aminogruppe.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO880084A NO880084D0 (no) | 1982-09-30 | 1988-01-11 | Utgangsmaterialer for fremstilling av pyrido(1,4)benzodiazepiner. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/431,997 US4480100A (en) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arymethanones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO824116L NO824116L (no) | 1984-04-02 |
| NO160366B true NO160366B (no) | 1989-01-02 |
| NO160366C NO160366C (no) | 1989-04-12 |
Family
ID=23714311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO824116A NO160366C (no) | 1982-09-30 | 1982-12-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (2-((amino- eller nitro-pyridinyl)amino)-fenyl)arylmethanoner. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4480100A (no) |
| EP (1) | EP0107261B1 (no) |
| JP (1) | JPS5970669A (no) |
| KR (1) | KR870000279B1 (no) |
| AT (1) | ATE37359T1 (no) |
| AU (1) | AU550964B2 (no) |
| CA (1) | CA1194869A (no) |
| DE (1) | DE3378047D1 (no) |
| DK (1) | DK547682A (no) |
| EG (1) | EG16124A (no) |
| ES (2) | ES518377A0 (no) |
| FI (1) | FI77032C (no) |
| GR (1) | GR77821B (no) |
| HU (2) | HU190448B (no) |
| IE (1) | IE54331B1 (no) |
| IL (1) | IL67499A (no) |
| IN (1) | IN156482B (no) |
| NO (1) | NO160366C (no) |
| NZ (1) | NZ202799A (no) |
| PH (1) | PH20696A (no) |
| PL (2) | PL139382B1 (no) |
| PT (1) | PT76094B (no) |
| YU (1) | YU125083A (no) |
| ZA (1) | ZA829154B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668675A (en) * | 1981-09-24 | 1987-05-26 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-[(amino-pyridinyl)amine]phenyl]aryl methanones, their thioxomethyl, ketal or thioketal analogs |
| US4628100A (en) * | 1984-04-06 | 1986-12-09 | A. H. Robins Company, Incorporated | Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines |
| US4560510A (en) * | 1984-04-06 | 1985-12-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines |
| US4749788A (en) * | 1987-04-13 | 1988-06-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT327200B (de) | 1972-09-06 | 1976-01-26 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen |
| DK209976A (da) | 1975-05-28 | 1976-11-29 | Merck & Co Inc | Fremgangsmade til fremstilling af 3h-1,2,2-triazol(4,5-b)pyridiner |
-
1982
- 1982-09-30 US US06/431,997 patent/US4480100A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-07 NO NO824116A patent/NO160366C/no unknown
- 1982-12-09 DK DK547682A patent/DK547682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-10 FI FI824248A patent/FI77032C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-13 ZA ZA829154A patent/ZA829154B/xx unknown
- 1982-12-14 NZ NZ202799A patent/NZ202799A/en unknown
- 1982-12-14 IN IN1443/CAL/82A patent/IN156482B/en unknown
- 1982-12-14 PH PH28277A patent/PH20696A/en unknown
- 1982-12-16 IL IL67499A patent/IL67499A/xx unknown
- 1982-12-17 IE IE3009/82A patent/IE54331B1/en unknown
- 1982-12-20 ES ES518377A patent/ES518377A0/es active Granted
- 1982-12-22 AU AU91779/82A patent/AU550964B2/en not_active Ceased
- 1982-12-29 GR GR70180A patent/GR77821B/el unknown
- 1982-12-31 KR KR8205903A patent/KR870000279B1/ko active
-
1983
- 1983-01-07 DE DE8383300097T patent/DE3378047D1/de not_active Expired
- 1983-01-07 EP EP83300097A patent/EP0107261B1/en not_active Expired
- 1983-01-07 AT AT83300097T patent/ATE37359T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-14 PT PT76094A patent/PT76094B/pt unknown
- 1983-01-15 EG EG28/83A patent/EG16124A/xx active
- 1983-02-08 JP JP58019545A patent/JPS5970669A/ja active Pending
- 1983-05-12 HU HU831646A patent/HU190448B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-12 HU HU86500A patent/HU193360B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 PL PL1983241970A patent/PL139382B1/pl unknown
- 1983-05-13 PL PL1983252857A patent/PL145081B1/pl unknown
- 1983-05-30 CA CA000429140A patent/CA1194869A/en not_active Expired
- 1983-06-06 YU YU01250/83A patent/YU125083A/xx unknown
- 1983-08-11 ES ES524877A patent/ES8502979A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0179383B1 (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EA002905B1 (ru) | 2,3-двузамещенные-4(3н)-хиназолиноны и содержащая их фармацевтическая композиция | |
| US4636506A (en) | 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones | |
| NO154883B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
| NO153430B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser. | |
| NO132932B (no) | ||
| NO142865B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler | |
| Coppola et al. | The chemistry of 2H‐3, 1‐benzoxazine‐2, 4 (1H)‐dione (isatoic anhydride). 21. a mild process for the preparation of 10‐alkyl‐9‐acridanones and it's application to the synthesis of acridone alkaloids | |
| IE47518B1 (en) | Indolo (2,3-a) quinolizidines,preparation and therapeutic use | |
| NO160366B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (2-((amino- eller nitro-pyridinyl)amino)-fenyl)arylmethanoner. | |
| EP0717733A1 (en) | Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| Beisler | A short synthesis of several gambir alkaloids | |
| IL22791A (en) | Tetrahydro indenopyridine compounds | |
| US4447361A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| Richardson Jr | The Synthesis and Chemistry of Certain 2-Substituted 5, 6-Dihydroimidazo-,-oxazolo-, and-thiazolo [ij] quinolines | |
| AU727647B2 (en) | Method of production and method of separation of 2,4'-dipyridyl derivatives and methods of production of benzoxazepine derivatives and salts thereof | |
| CA1167439A (en) | Pentacyclic compounds, processes for their preparation and their use | |
| NO129744B (no) | ||
| CA1199324A (en) | Phenyl substituted pyrido¬1,4|benzodiazepines and intermediates therefor | |
| NO880084L (no) | Utgangsmaterialer for fremstilling av pyrido(1,4)benzodiazepiner. | |
| US3265693A (en) | 3-phenyl-4-dialkylaminoalkylamino-cinnolines | |
| SU621317A3 (ru) | Способ получени производных пиридина | |
| KR830000255B1 (ko) | 디벤조[a, d] 사이클로옥텐-5,12-(및 6,12)-이민류의 제조방법 | |
| US4556667A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines and their use as antidepressives | |
| SU453840A3 (no) |