NO880084L - Utgangsmaterialer for fremstilling av pyrido(1,4)benzodiazepiner. - Google Patents
Utgangsmaterialer for fremstilling av pyrido(1,4)benzodiazepiner.Info
- Publication number
- NO880084L NO880084L NO880084A NO880084A NO880084L NO 880084 L NO880084 L NO 880084L NO 880084 A NO880084 A NO 880084A NO 880084 A NO880084 A NO 880084A NO 880084 L NO880084 L NO 880084L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- pyridinyl
- nitro
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title description 6
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 title description 4
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- OPACCTXYZFTUOQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-i][1,4]benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 OPACCTXYZFTUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YSVHDIUCIHBNAJ-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YSVHDIUCIHBNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MRMOTKGMMJMALA-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MRMOTKGMMJMALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- QAAYIFNMUCNMCD-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-[2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 QAAYIFNMUCNMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJIFMPITVCRRFU-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)-[2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 IJIFMPITVCRRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNRCDRFAOHHTHM-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C(N)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DNRCDRFAOHHTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MZPDVYDLHYUTQS-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 MZPDVYDLHYUTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDCLQQVOJWRMDI-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-[2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl GDCLQQVOJWRMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- KFOFUTPMJYBLAL-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[2-[3-(dimethylamino)propyl-(4-nitropyridin-3-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound C=1N=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KFOFUTPMJYBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLVEHGKYCYAIO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC=C1Cl CWLVEHGKYCYAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- VBLKGQLDXDXCEY-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-aminopyridin-3-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CN=C1N VBLKGQLDXDXCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIRJGSUGCKGALR-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-nitropyridin-3-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AIRJGSUGCKGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZLDIFZVXZIPJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)-(3-piperidin-1-ylpropyl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CN=C1N(C=1C(=CC=CC=1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)CCCN1CCCCC1 WZZLDIFZVXZIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCRPHSFBAWTDJQ-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CN=C1N(C=1C(=CC=CC=1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)CCCN1CCCC1 CCRPHSFBAWTDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWYAHQDKLRDUHO-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]-4-methoxyphenyl]-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound N=1C=CC=C(N)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LWYAHQDKLRDUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSVSLKMDYHDWTF-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]phenyl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C(N)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 JSVSLKMDYHDWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKYDZORVHULZQJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]phenyl]-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C(N)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 IKYDZORVHULZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJZDVFJIBOKZDP-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]phenyl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C(N)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 LJZDVFJIBOKZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DETWWQIZTOBVMH-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-4-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=NC=C1N DETWWQIZTOBVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFGFEAHOEYMZHK-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-nitropyridin-2-yl)-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1N(C=1C(=CC=CC=1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)CCCN1CCCC1 CFGFEAHOEYMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRIQBIVEXDHKBU-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DRIQBIVEXDHKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAWBBCLTXIQDKJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-nitropyridin-4-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZAWBBCLTXIQDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUOPCKXOSVHDNV-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-amino-6-methoxypyridin-3-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=NC(OC)=CC(N)=C1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 JUOPCKXOSVHDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USXQGGWAETYIRS-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-aminopyridin-3-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]-5-methylphenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1N(CCCN(C)C)C1=CN=CC=C1N USXQGGWAETYIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAVBUBPPOTGSH-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-aminopyridin-3-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1N(CCCN(C)C)C1=CN=CC=C1N HBAVBUBPPOTGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCWVBYGRXAOSAT-UHFFFAOYSA-N [2-[(6-methoxy-4-nitropyridin-3-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=NC(OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PCWVBYGRXAOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWNKYSBSGXGEHS-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(dimethylamino)ethyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YWNKYSBSGXGEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUZHMXGNQBUJM-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 XAUZHMXGNQBUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBEBEBGAZLFDOM-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(3-nitropyridin-4-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=NC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZBEBEBGAZLFDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAUFLOBQADBMFM-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(4-nitropyridin-3-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1N=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAUFLOBQADBMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZLUXHMHLRZQHI-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(5-methoxy-3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CN=C1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PZLUXHMHLRZQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSALAMZLDTPZ-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(6-methoxy-4-nitropyridin-3-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=NC(OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AZKSALAMZLDTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSYHKWWGSSTRIW-UHFFFAOYSA-N [2-[3-morpholin-4-ylpropyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1N(C=1C(=CC=CC=1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)CCCN1CCOCC1 OSYHKWWGSSTRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNNOOXXLSAHTMV-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-2-[(4-nitropyridin-3-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1NC1=CN=CC=C1[N+]([O-])=O RNNOOXXLSAHTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABXSJIXCMARDGV-UHFFFAOYSA-N [N].[Br] Chemical group [N].[Br] ABXSJIXCMARDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical group 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- UKEYAMZBIGBEQL-UHFFFAOYSA-N tri(octanoyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC(=O)[NH+](C(=O)CCCCCCC)C(=O)CCCCCCC UKEYAMZBIGBEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJIWUHVGTKIPBO-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-methoxyphenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LJIWUHVGTKIPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COMTXRHVBLIIOW-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(3-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 COMTXRHVBLIIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVWNQULLHZBDY-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanethione Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=S)C1=CC=CC=C1 AGVWNQULLHZBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRZCHOZJGIXTRX-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 LRZCHOZJGIXTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMAJNCFORYAML-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-thiophen-3-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CSC=C1 VUMAJNCFORYAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIZYECEVGJGST-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-[2-[3-(dimethylamino)propyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 XYIZYECEVGJGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKIDXYWLNJZRSE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UKIDXYWLNJZRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEPWZALOJCJIR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[2-[(4-nitropyridin-3-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VSEPWZALOJCJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTMCVPMNLOZSG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-methoxy-2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]methanone Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1NC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YUTMCVPMNLOZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropane Chemical compound ClCCCCl YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCCN1CCCCC1 OBOBUDMMFXRNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPCYQIIQHSPKR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCN1CCCC1 UUPCYQIIQHSPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTNXCWPKZIJDI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)OCCO1 SZTNXCWPKZIJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIKMOOBCALVUQS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-dithiolan-2-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)SCCS1 OIKMOOBCALVUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OICXBBQRBJJFJM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 OICXBBQRBJJFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUGPFPYOAHNBE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloropropyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]benzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1N(CCCCl)C1=CC=CC=C1C=O AXUGPFPYOAHNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHIVEPPZZIGNI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 AUHIVEPPZZIGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJCDCHOSWVPGOO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxy-6-phenylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CN=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 JJCDCHOSWVPGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUQREUWRMVDZBC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxy-6-phenylpyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C=2C=NC(OC)=CC=2N=C1C1=CC=CC=C1 QUQREUWRMVDZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVRSYXTLDPNSC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-chlorophenyl)-9-methoxy-6-phenyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1N(CCCN(C)C)C1=NC=CC=C1NC2(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WBVRSYXTLDPNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGXHUZATNBXIW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-chlorophenyl)pyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepin-11-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CN=CC=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GMGXHUZATNBXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSGASDJUCYTRAD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=C1Cl PSGASDJUCYTRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- BFRXIHAVVMJNCI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-[2-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)OCCO1 BFRXIHAVVMJNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClCCC[NH+]1CCOCC1 PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1Cl JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYHKQHLOZUTVKA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCCl LYHKQHLOZUTVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZQXEZKFJVGJSY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-4-nitropyridine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=N1 VZQXEZKFJVGJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220438 Arachis Species 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGKPGIOZNCJFTQ-UHFFFAOYSA-N [2-(methylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AGKPGIOZNCJFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXKOMPMNJIJSTC-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-amino-5-methoxypyridin-2-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC(OC)=CN=C1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GXKOMPMNJIJSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLXYRGLFYMHTGM-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)-[2-(dimethylamino)ethyl]amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C(N)C=1N(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YLXYRGLFYMHTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBVXZCOZILAAW-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]-5-methylphenyl]-phenylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C(N)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=C(C)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YKBVXZCOZILAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZFMOLASBZNAA-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)-[3-(dimethylamino)propyl]amino]phenyl]-thiophen-3-ylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C(N)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C=1C=CSC=1 MJZFMOLASBZNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNKGLCGQGJFRJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]phenyl]-(3-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 OJNKGLCGQGJFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGZNJBYLCBMQG-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]phenyl]-(3-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MVGZNJBYLCBMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTAYMMHCFJTOCY-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-nitropyridin-2-yl)-(3-piperidin-1-ylpropyl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1N(C=1C(=CC=CC=1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)CCCN1CCCCC1 GTAYMMHCFJTOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCDTUVPZKVSQJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanethione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=S)C1=CC=CC=C1 GYCDTUVPZKVSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBBNQVNZWCCKSA-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KBBNQVNZWCCKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCTHIQAESHSMLW-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-thiophen-3-ylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CSC=C1 FCTHIQAESHSMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOKIOOYIHRYFD-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-nitropyridin-3-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 JHOKIOOYIHRYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NARGEEJIWBQFFE-UHFFFAOYSA-N [2-[(5-methoxy-3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NARGEEJIWBQFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBKCKRMABUUTBZ-UHFFFAOYSA-N [2-[1-(ethylamino)-3-nitro-2h-pyridin-2-yl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CCNN1C=CC=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QBKCKRMABUUTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYKPUYUFUMUHB-UHFFFAOYSA-N [2-[1-(methylamino)-3-nitro-2h-pyridin-2-yl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CNN1C=CC=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VNYKPUYUFUMUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEBRKJJJYFAHBL-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(2-nitro-1h-pyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N1C=CC=CC1([N+]([O-])=O)N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GEBRKJJJYFAHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOCYIBJPPLACI-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]-5-methylphenyl]-phenylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=C(C)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IDOCYIBJPPLACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCAMBESOJMRDPX-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 XCAMBESOJMRDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOLOJRJQLYBFFF-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 ZOLOJRJQLYBFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVRITTVFXBZLW-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propyl-(4-nitropyridin-3-yl)amino]-5-methylphenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1N=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C)C1=CC=C(C)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LRVRITTVFXBZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZENDVJFFNWBJR-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(methylamino)propyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCNC)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LZENDVJFFNWBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBYUKYYKHXIQF-UHFFFAOYSA-N [2-[3-aminopropyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GDBYUKYYKHXIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBWFPURANOSBY-UHFFFAOYSA-N [2-[3-chloropropyl-(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1N(CCCCl)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HPBWFPURANOSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXHILTYSFOWFN-UHFFFAOYSA-N [2-[[3-[1-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-3-nitro-2h-pyridin-2-yl]amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC=NC(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C1([N+]([O-])=O)C(CC)N1CCN(C)CC1 LXXHILTYSFOWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGXRNQSLVZENIU-UHFFFAOYSA-N [2-[[3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-3-nitro-2h-pyridin-2-yl]amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCC1([N+]([O-])=O)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)N=CC=C1 KGXRNQSLVZENIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTSDGXKRBVCBRK-UHFFFAOYSA-N [2-[[3-amino-3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-2h-pyridin-2-yl]amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCC1(N)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)N=CC=C1 WTSDGXKRBVCBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWDPMIKCRPRNDR-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-2-[(3-nitropyridin-2-yl)amino]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1NC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O FWDPMIKCRPRNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K iron(3+);triacetate Chemical compound [Fe+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBWHULHHDOIOMB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(6-phenylpyrido[3,2-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)propan-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CN=C2N=C1C1=CC=CC=C1 QBWHULHHDOIOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEDABYOXRIGQG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(6-pyridin-2-ylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)propan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=CN=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=N1 NZEDABYOXRIGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKTIVHOBWHYDNA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(6-pyridin-4-ylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)propan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=CN=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 BKTIVHOBWHYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFGARUVTJGVYHG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(6-thiophen-2-ylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)propan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=CN=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CS1 PFGARUVTJGVYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQHBJFMMNPSTI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(6-thiophen-3-ylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)propan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=CN=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C2C=1C=1C=CSC=1 YZQHBJFMMNPSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZEXLLIAQDNFPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(8-methyl-6-phenylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)propan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=CN=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=C(C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 VZEXLLIAQDNFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXPAZHMWLDTUFJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(8-methyl-6-phenylpyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)propan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=NC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=C(C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 RXPAZHMWLDTUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFAQNIGQOWUTJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(6-phenylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl)butan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=CN=C2N(CCCCN(C)C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 IYFAQNIGQOWUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001528 ptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BVGHWHRLCIXJTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-chloropropyl)-n-methylcarbamate Chemical compound ClCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C BVGHWHRLCIXJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFXYHQDLCRLQFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(2-benzoyl-n-(3-nitropyridin-2-yl)anilino)propyl]-n-methylcarbamate Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(CCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RFXYHQDLCRLQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av visse pyrido[1,4]benzodiazepiner med antidepressiv aktivitet, via nye [2-[ (nitropyridinyl) - amino]fenyl]arylmethanon-forløpere og thioxomethy1, ketal eller thioketalanaloger derav. Visse av disse forløper-forbindelser og derivater som utgjør en del av oppfinnelsen, har anti-depressiv aktivitet.
Britisk patentskrift 907 646 beskriver fremstilling av visse dibenzodiazepiner substituert med fenylradi-kaler på carbonåtomet og med alkyl- eller aminoalkylradika-ler på det enslige bro-nitrogenatom. Fremstillingsmetoden er via cyclodehydrering av ortho-acylaminodifenylaminer. AryImethanoner og pyridoforbindelser er ikke innbefattet.
Japansk patentskrift 73/54.520 (CA. 80: 133501n) beskriver fremstilling av dibenzodiazepiner iluustrativt fra 2-aminobenzofenoner og ornithin.
[2- [ (aminopyridin^l) amino] fenyl ] ary Ime thanoner som er anvendbare som antidepressive "midler"eller som mellomprodukter véd fremstilling av visse pyrido[1,4]benzodiazepiner er beskrevet i Fremstillingsmetoden ifølge denne søknad innbefatter å starte med et haloaminopyridin heller enn et halonitropyridin som ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for fremstilling av visse pyrido[1,4]benzo-diazepiner via nye [ 2-[(nitropyridinyl)amino]fenyl]-arylmethanoner og analoger derav formel:
hvori
R er valgt fra hydrogen eller -alk^-Q;
Q er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -NR^R^ eller halogen;
alk"<*>" er en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-8 carbonatomer; ;B er valgt fra gruppen bestående av carbonyl, thioxomethyl, ketal eller thioketal; ;R 1 og R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, -C (0)-O-lavere-alky1, eller R 1 og R<2>kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en heterocyklisk rest valgt fra 1-fthalimido, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperaziny1 og 4-substituert-l-piperaziny1; ;Ar er valgt fra gruppen bestående av 2 eller 3 thienyl, 2,;3 eller 4-pyridinyl, fenyl eller fenyl substituert med 1 til;3 radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller nitro, som kan være like eller forskjellige ; ;Y er valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller 1-2 radikaler valgt fra lavere alkyl, hydroxy eller lavere alkoxy, og som kan være like eller forskjellige; ;Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, lavere-alkyl, hydroxy, lavere alkoxy eller nitro; ;og syreaddisjonssalter derav.;Ved fremgangsmåten for fremstilling av pyrido-[1,4]benzodiazepin reduseres forbindelser av formel I til [2-[(aminopyridinyl)amino]fenyl]arylmethanoner og deres thioxomethyl, ketal eller thioketalanaloger av generell formel II: ; hvori Ar, B, Y, Z og R har de tidligere angitte betydninger. Forbindelsene av formel II hvori B er carbonyl eller thioxomethyl har antidepressiv aktivitet unntatt når Q er fthali- 12 1 2 mido, klor eller nar Q er NR R hvor enten R eller R er ;-C (0)-O-lavere alkyl.;Forbindelsene av formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter hvor B er carbonyl eller thioxomethyl har generelt antidepressiv aktivitet unntatt når R er lik H eller når Q er 1-ftalimido, klor eller når ;12 ]o;Q er NR R hvor enten R eller R er -C(0)-0-lavere alkyl. Forbindelser representert ved disse unntak er kjemiske mellomprodukter ved prosessen. Forbindelsene av formel II er beskrevet som antidepressive midler eller kjemiske mellomprodukter i den tidligere angitte patentsøknad. ;Forbindelsene av formel I og II, unntatt hvori én 1 2 ;eller begge av R og R er hydrogen, er generelt kjemiske mellomprodukter ved fremstillingen av pyrido[1,4]benzo-diazepiner av generell formel: ; ;
hvori Ar, Y, Z, alk<1>og Q har de betydninger som er angitt for formel I. ;I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles generelt [2-[(nitropyridinyl)amino]fenyl]aryImethanoner og analoger substituert på det enslige bronitrogen med et ;1 1o;alkyl (alkylering) eller et -alk NR R -radikal (aminoalky-;1 2 ;lering) hvori R og R er som ovenfor definert, unntatt hydrogen, og nitroradikalet reduseres til amino. Det resulterende [ 2-[(aminopyridinyl)amino]fenyl]arylmethanon cykli-seres til pyrido[1,4]benzodiazepin av formel X. ;Som det vil fremgå er forbindelser av formel I hvori én eller begge R 1 og R 2 er hydrogen, ikke mellomprodukter ved fremstillingen av pyrido[1,4]benzodiazepiner av formel X, men de kan fremstilles for anvendelse som antidepressive ved egnede omdannelser av andre mellomprodukter som angitt i det etterfølgende. Det skal videre forståes ;1 2 ;at forbindelser av formel X hvori R og R enten hver for seg eller begge er hydrogen, kan fremstilles ved lignende teknikker. ;Som indikert ved den foregående formel X er lokali-seringen av pyridonitrogenet variabel, som illustreres i formlene Xa, Xb, Xc og Xd, som alle omfattes av formel X. ;6-aryl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepiner omfattet av formel X har formel ; 6-aryl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepiner omfattet av formel X har formel 10-aryl-5H-pyrido[4,3-b][1,4]benzodiazepiner omfattet av formel X har formel 10-aryl-5H-pyrido[3,2-b][1,4]benzodiazepiner omfattet av formel X har formel ;
Som det ytterligere vil forståes ved den ubestemte stilling av pyridonitrogenet i formel I har [2-[(nitro og aminopyridinyl)amino]fenyl]aryImethanoner og deres analoger omfattet derved og som er anvendbare som antidepressive midler eller ved fremstilling av de tilsvarende forbindelser av formel Xa, Xb, Xc og Xd varierende av pyridonitrogen. De følgende variasjoner: Iw, lx, ly og Iz omfattet av formel I dekker alle stillinger av pyridonitrogenet innen oppfinnelsens ramme i relasjon til andre substituenter som følger: ;
hvori R, B, Z og A er som definert for formel I.;I den ytterligere definisjon av symboler innbefatter uttrykket "lavere alkyl" rettkjedede eller forgrenede radikaler inneholdende 1-8 carbonatomer, slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær butyl, amyl, isoamyl, n-hexyl, n-heptyl og n-octylradikaler og lignende. "Lavere alkoxy"-radikalet har formel "-0-laverealkyl". ;Den rettkjedede eller forgrenede sammenbindende hydrocarbonkjede "alk<1>" inneholdende 1-8 carbonatomer er eksemplifisert ved methylen (-CH2~) , ethylen (-CH2CH2-) / propylen (-CH2CH2CH2) , ethyliden f-CH-~i ;_ CH3j;1,2-propyliden -CH-CH2~ eller -CH2-0 ,;_CH3 CH3_;CH o;isopropyliden -C- eller 1,3-butylen -CH-CH2-CH3-;_CH3 )_CH3X;og lignende.;Uttrykket halogen innbefatter klor, brom, fluor og jod, fortrinnsvis klor, brom og fluor. ;Uttrykket "4-substituert-l-piperazinyl" angir piperazinradikalet substituert i 4-stillingen med lavere alkyl eller alkoxycarbonyl eller en hvilken som helst blokkerende gruppe som deretter kan fjernes under dannelse av det substituerte piperazinradikal. ;Med "syreaddisjonssalter" menes salter dannet med forbindelsene av formeil I eller X som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, eller under forløpet av reaksjonen i prosessen eller med det formål å lette isole-ringen eller rensing av en hvilken som helst forbindelse i et hvilket som helst farmasøytisk preparat. Eksempler på syreaddisjonssalter av sterke syrer er de som dannes med saltsyre, svovelsyre og fosforsyrer og lignende. Eksempler på addisjonssalter med svake syrer er de som dannes med fumarsyre, maleinsyre og oxalsyrer. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er de som dannes med syrer som er egnet for human administrering. ;Salter av forbindelser av formel I, II og X kan omdannes til den fri base ved fordeling av disse mellom et løsningsmiddel slik som methylenklorid og en vandig base slik som natriumhydroxyd og fordampning av løsningsmiddel-laget i vakuum. ;Med det formål å fastslå antidepressiv aktivitet av forbindelsene av formeil I, II og X ble prosedyren beskrevet av Engelhardt, E. L. et al, J. Med.Chem. 11 (2):325 ;(1968) fulgt. Forbindelsen i en mengde på 20 mg/kg ble administrert til fem voksne mus (ICR-DUB stamme) intra-peritonealt i 30 minutter før administrering av en ptotisk dose (32 mg/kg, IP) av tetrabenazin (som methansulfonatsal-tet). 30 minutter senere ble nærvær eller fravær av full- ;stendig øyelokklukning (ptosis) fastslått i hvert dyr.;En ED50(middels effektiv dose) kunne fastslås for en hvilken som helst gitt forbindelse ved blokkerende tetrabenazin fremkalt ptosis i mus etter den prosedyre som er beskrevet av Litchfield, et al., J. Pharmacol. Ex. Therap. 96: 99 - 113 (1949). ;Det er et mål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av pyrido-[1,4]benzodiazepiner substituert med alkyl og aminoalkyl-radikaler på det enslige bronitrogen. ;Et annet mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe nye [2-[(nitropyridinyl)amino]fenyl]arylmethanoner og analoger av formel I, metoder for fremstilling og bruk som antidepressive midler eller som mellomprodukter ved fremstilling av [2-[(aminopyridinyl)amino]fenyl]arylmethanoner og analoger derav og pyrido[1,4]benzodiazepiner som begge har antidepressiv aktivitet. ;Ytterligere mål og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den etterfølgende beskrivelse av den beste måte for utførelse av oppfinnelsen. ;Foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av pyrido[1,4]benzodiazepiner (Formel X), [2-[(nitropyridinyl)amino]fenyl]arylmethanonene og analoger (Formel I) som sådanne og anvendelse av disse som antidepressive midler såvel som en hvilken som helst del av prosessen når det gjelder fremstilling av mellomproduktene (Formel I og II). ;Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av pyrido[1,4]benzodiazepiner omfatter trinnene: Trinn 1) omsetning av et 2-aminofenyl-arylmethanon eller analog av formelen ; med et halo-nitropyridin av formelen: under dannelse av [2-[(nitropyridinyl)amino]fenyl]arylmethanon eller analog av formelen: ;
hvori R er valgt fra gruppen hydrogen, methyl eller ethyl; og Ar, B, Y og Z er som ovenfor definert; ;Trinn 2) omsetning av en forbindelse erholdt i trinn 1 hvori R er hydrogen med et reagens av formel: ; under dannelse av en forbindelse av formel hvori R er -alk^-Q og Ar, B, Y, Z, alk1 og Q er som definert 1 2 under formel I, unntatt at hverken R eller R er hydrogen; Trinn 3) redusering av nitrogruppen av en forbindelse fremstilt i trinn 1 og 2, under dannelse av en forbindelse valgt fra formelen: ;
hvor Ar, B, Y, Z, R, alk<1>og Q er som definert under;1 2 ;formel I, med det unntak at hverken R eller R er hydrogen; Trinn 4) cyklisering av en forbindelse erholdt i trinn 3 under dannelse av en forbindelse av formelen: ; ;
hvori Ar, Y, Z og R er som definert under fomrel I, med det ;1 2 ;unntak av hverken R eller R er hydrogen.;Reaksjonsrekken som viser fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen (formel I) og anvendelse derav ved fremstilling av de tilsvarende [2-[(aminopyridinyl)-amino]fenyl]arylmethanoner (formel II) og pyrido[1,4]-benzodiazepinene er angitt i Reaksjonsskjema I til V. Fremstilling av [ 2-[( nitropyridinyl) amino] fenyl] aryl-methanoner og analoger. Generelt oppvarmes en blanding av halonitropyridin og aminobenzofenon (eller analog) (R = H, CH3eller C2H5) sammen til temperaturer på 110 til 160° C ;i en periode nødvendig for å bevirke omsetning, vanligvis 1/2 time til 4 timer. Methanonene (og analoger) isoleres ved avkjøling av smeiten og tilsetning av et egnet løsnings-middel og fordeling mellom løsningsmiddelet og en vandig base, etterfulgt av vasking og tørking av løsningsmiddel-laget og fordampning og omkrystallisering fra et egnet løs-ningsmiddel. Forbindelser av formel I hvori -alk-^-Q er et methyl- eller ethylradikal fullføres ved dette trinn. Forbindelser av formel I hvori R er H omsettes videre med et ragens av formel Q-alk -halo som definert i Reaksjonsskjerna I, fortrinnsvis ved oppvarming i en blanding med en vandig alkalimetallbase, hensiktsmessig natriumhydroxyd; et orga-nisk løsningsmiddel, hensiktsmessig methylenklorid; og en faseoverføringskatalysator, hensiktsmessig tricaprylyl-ammoniumklorid, i et tidsrom tilstrekkelig til å gi en god reaksjon som indikert ved massespektroskopidata. Det urene ;produkt kan erholdes ved forsiktig justering av pH fra sterkt basisk til svak basisk og etterfølgende ekstrahering med et egnet løsningsmiddel, slik som methylenklorid og fordampning av løsningsmidlet. ;Fremstilling av [ 2-[( aminopyridinyl) amino] fenyl] arylmetha-noner og analoger. Nitroforbindelsene reduseres ved en hvilken som helst av flere metoder, for ekesempel med ;a) palladium/C og hydrogen;b) jernpulver og eddiksyre;c) sinkpulver og base.;Disse mellomprodukter er vanskelig å isolere fra ;reaksjonsblandingen og utnyttes mer hensiktsmessig ved at de direkte tillates å cyklisere til pyrido[1,4]benzodiazepin uten isolering, og dette er derfor en foretrukket prosedyre. ;1 2 ;De primære aminer av formel I hvori R og R begge er hydrogen, fremstilles fra forbindelsene av formel I og II hvori bronitrogenet er substituert ved -alk<1->(1-fthalimido) som vist i Reaksjonsskjerna II, eller ved omsetning med hydrazinhydrat under anvendelse av den metode som er beskrevet av Org. Syn. Coll. Vol. III, s. 151 - 153. Etter en tilstrekkelig kokning under tilbakeløpskjøling tilsettes generelt til vandig syre og blandingen filtreres. De primære -alk^-aminer isoleres fra egnede løsningsmidler som kan velges på erfaringsbasis. Hydroklorider er foretrukne salter i isolasjonstrinnet. ;Alk^-monoalkylaminene av formel I, f.eks. R<1>= methyl, R 2= hydrogen, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema II ved omsetning av de primære -alk^-NI^-derivater med tilbakeløpskokende triethylorthoformiat i et tidsrom tilstrekkelig til å danne methanimidinsyreestere som deretter omsettes med natriumborhydrid. Det uomsatte borhydrid spaltes med vann og produktet isoleres ut med et egnet løs-ningsmiddel slik som ethylacetat, og kan renses ved kolonnekromatografi og fordelning med løsningsmiddel og vandig base. Hydroklorider er foretrukne salter i isoleringstrinnet. ;-Alk"'"-monomethylaminer av formel I kan også fremstilles ved omsetning av det primære amin med ethylklor-formiat og deretter redusering med lithiumaluminiumhydrid ;som eksemplifisert i Reaksjonsskjerna II. Alternative reduk-sjoner når B varieres, er ofte vist i Reaksjonsskjerna II. ;Et ytterligere generalisert alternativt for inn-føring av -alk^-monolaverealkylaminradikaler er via hydrolyse ;0 ;av radikalet -alk 1 -N-C"-O-laverealkyl. Se Reaksjonsskjema ;l<i>averealkyl ;I og IV.;En alternativ metode for fremstilling av forbindelser av formel I hvori Q er -NR^-R^, er illustrert i reaks jonssk jerna III. ;Forbindelser av formel I hvori -NR 1 R 2-delen er usubstituert 1-piperazinyl erholdes ved hydrolyse av for- ;1 2
bindelser av formel I hvori -NR R er piperazino substituert i 4-stillingen med et alkylcarbonyl slik som t-butoxycarbo-nyl. R eaksjonsskjerna I ;
Q er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, -N-(laverealkyl)2 i 1-pyrrolidiny1, 1-piperidiny1, 4-substituert piperazin-l-yl, 4-morfolinyl, 1-fthalimido eller ;
R eaksjonsskjerna II R eaksjonsskjema III ;
Reaksjons§J<iema_jy R eaks jonssk jerna V ;
B<X*>er -C(0)- eller -C(S)-
Q xx er -NR 1R 2 når R 1 og R 2 er som ovenfor definert.
Fremstillingen av de nye [2-[(nitropyridinyl)amino]-fenyl]arylmethanoner og [2-[(aminopyridinyl)amino]fenyl]-arylmethanoner som kan fremstilles derfra er illustrert i de etterfølgende eksempler og vist strukturelt i Tabell 1. Cyklisering til pyrido[1,4]benzodiazepiner er også illustrert i de etterfølgende eksempler og produkter derav er vist strukturelt i Tabell 2.
Eksempel 1
[ 2-[ ( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] fenyl] fenylmethanon
En blanding av 56,0 g (0,28 mol) 2-aminobenzofenon og 49,6 g (0,31 mol) 2-klor-3^nitropyridin ble oppvarmet ved hjelp av et oljebad under omrøring til 150° C i 45 minutter (utvikling av hydrogenkloridgass stanset). Produktet ble delt mellom 130 ml methylenklorid og 250 ml vandig bicarbonatløsning. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med 50 ml<1>s porsjoner methylenklorid. Alle methylenklorid-løsninger ble kombinert og tørket over natriumsulfat og ble filtrert. Methylenklorid ble avdrevet på en vakuum-rotasjonsfordamper under dannelse av en mørk brun viskøs olje. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi og eluert med methylenklorid.på silicagel. Ved fordampning av methylenkloridet ble det erholdt en oransje olje som krystalliserte langsomt. Krystallene ble triturert i 105 ml 1:1 tertiær butylalkohol/petroleumether (30+60). 50,5 g (58 %) av et krystallinsk gult fast materiale ble erholdt ved sentri-fugrering og tørking, sm.p. 85° C.
Analyse: Beregnet for C^<gH>^<N>^<O->^<:>
C 56,71 % H 4,10 % N 13,16 %
Funnet: C 67,34 % H 4,07 % N 13,12 %
Eksempel 2
[ 2-[( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] fenyl] fenylmethanon-hydroklorid
En blanding av 56,0 g (0,28 mol) 2-aminobenzofenon og 49,6 g (0,21 mol) 2-klor-3-nitropyridin ble oppvarmet på etoljebad under omrøring ved 150° C i 45 minutter. Etter avkjøling ble en 8,7 g's porsjon av produktet oppløst i 45 ml methylenklorid, hydrogenkloridgass ble tilsatt i 15 min. og 100 ml hexan ble tilsatt. Etter omrøring i 20 minutter ble det faste materiale oppsamlet og vasket to ganger med 1:3 blanding av methylenklorid/hexaner. Etter tørking i luft ble det erholdt 8,2 g (81,6 %) produkt.
Eksempel 3a
3- klorfenyl[ 2-[( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] feny1] methanon
Til en omrørt smelte av 10,0 g (0,043 mol) 2-amino-3<1->klorbenzofenon under nitrogengass ble tilsatt ved 115 - 120° C i to porsjoner med 20 minutters intervaller, 6,3 g (0,040 mol) 2-klor-3-nitropyridin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125° C i 4 timer og ble deretter helt over i 250 ml varm 3N saltsyre under kraftig omrøring. Blandingen ble avkjølt, den vandige del dekantert og residuet ble løst i 150 ml methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble vasket rekkefølge fem ganger med 30 ml<1>s porsjoner 3N saltsyre, én gang med 30 ml - %-ig vandig natriumhydroxyd, én gang med 30 ml mettet vandig natriumkloridløsning. Den vaskede methylenkloridløsning ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra isopropylether, og ga 4,23 g (28 %) av et mørkt gult fast materiale, sm.p. 124 - 125° C.
Analyse: Beregnet for C^gH^^C^Cl:
C 61,11 H 3,42 N 11,88
Funnet : C 60,88 H 3,40 N 11,75
Eksempel 3b og c
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 3a men erstatte 2-amino-3'-klorbenzofenon med like molare mengder av 2-amino-5-methylbenzofenon og
2-amino-4-methoxy-4'-klorbenzofenon,
ble det erholdt
3b) [2-[ (3-nitro-2-pyridinyl)amino]-5-methylfenyl]-fenylmethanon og
3c) 4-klorfenyl-[4-methoxy-2-[(3-nitro-2-pyridinyl)-amino]fenyl]methanon.
Eksempel 4a til 4e
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1 men erstatte 2-klor-3-nitropyridin med like molare mengder av 2- klor-5-methoxy-3-nitropyridin,
3- klor-4-nitropyridin,
5-klor-2-methoxy-4-nitropyridin,
4- klor-3-nitropyridin og
3-klor-2-nitropyridin
ble det erholdt
a) [2-[(5-methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]-fenylmethanon, b) [ 2-[(4-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, c) [2-[(6-methoxy-4-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]-fenylmethanon, d) [2- [ (3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon og e) [2-[(2-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon.
Eksempel 5a til e
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1 men erstatte 2-aminobenzofenon med
2-aminofenyl-2-thienylmethanon,
2-aminofenyl-3-thienylmethanon,
2-aminofeny1-2-pyridinylmethanon,
2-aminofeny1-3-pyridinylmethanon og
2-aminofeny1-4-pyridinylmethanon,
ble det erholdt
a) [2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]-2-thienyl-methanon, b) [2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]-3-thienyl-methanon, c) [2-[3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]-2-pyridinyl-methanon, d) [2-[3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]-3-pyridinyl-methanon og e) [2-[3-nitro-2-pyridiny1)amino]fenyl]-4-pyridinyl-methanon.
Eksempel 6a og b
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1 men erstatte 2-aminobenzofenon med like molare mengder av 2-amino-5-methyIbenzofenon og
2-amino-4'-klorbenzofenon,
og like molare mengder av 3-klor-4-nitropyridin i stedet for 2-klor-3-nitropyridin, ble det erholdt a) [5-methyl-2-[(4-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]-fenylmethanon og b) (4-klorfenyl)-[2-[(4-nitro-3-pyridinyl)amino]-feny1]me than on.
Eksempel 7a til c
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1 og erstatte 2-aminobenzofenon med like molare mengder av (2-aminofenyl)fenyImethanthion,
2-(2-fenyl-l,3-dioxolan-2-yl)benzenamin og
2-(2-fenyl-l,3-dithiolan-2-yl)benzenamin,
ble det erholdt
a) [2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenyl-methan-thion, b) 3-nitro-N 2-[2-(2-fenyl-l,3-dioxolan-2-yl)fenyl]-2-pyridinamin og c) 3-nitro-N<2->[2-(2-fenyl-l,3-ditholan-2-yl)fenyl]-2-pyridinamin.
Eksempel 8a
[ 2-[[ 3-( dimethylamino) propyl]( 3- nitro- 2- pyridiny1) amino]-fenyl] fenylmethanon
En blanding av 2 g (0,006 mol) [ 2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, 3 g (0,019 mol) 3-dimethylaminopropylklorid-hydroklorid, 10 ml 50 %-ig vandig natriumhydroxyd , 5 dråper tricaprylylmethylammoniumklorid (faseoverføringskatalysator) og 15 ml methylenklorid ble omrørt og opprettholdt ved tilbakeløpstemperaturen i 18
timer. Kjemisk ioniseringsmassespekaralanalyse indikerte bare at et spor av methanolutgangsforbindelsen var tilstede med god omdannelse til titelforbindelsen. Reaksjonsblandingen ble delvis nøytralisert med 10 % saltsyre. Den fortynne-de men fremdeles basiske blanding ble ekstrahert med methylenklorid og methylenkloridlaget ble fordampet under dannelse av 1,1 g brunt residuum, i overveiende grad titelforbindelsen. Eksempel 8b
3- klorfenyl-[ 2-[[ 3-( dimethylamino) propy1] ( 3- nitro- 2- pyridinyl) ■ amino] fenyl] methanon
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 8a men anvende like molare mengder av 3-klorfenyl-[2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]methanon i stedet for [2-[ (3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, ble titelforbindelsen fremstilt.
Eksempel 8c
[ 2-[[ 3-( dimethylamino) propy1]( 3- nitro- 2- pyridiny1) amino]-fenyl] fenylmethanon
En blanding av 3,6 g (0,01 mol) [2-[ (3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon-hydroklorid, 4,7 g (0,03 mol) 3-dimethylaminopropylklorid, 0,1 g tricaprylyl-ammoniumklorid, 16 g (0,20 mol) 50 %-ig vandig natriumhydroxyd, 25 ml methylenklorid og 5 ml vann ble kokt under tilbakeløpskjøling i 27 timer. Kjemisk ioniseringsmasse-spektroskopianalyse indikerte at produktet hovedsakelig var titelforbindelsen. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med methylenklorid-vannblandingen. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med methylenklorid. De kombinerte methylen-kloridlag ble vasket med vandig natriumkloridløsning, ble tørket, behandlet med benkull, filtrert og fordampet under dannelse av 3,3 g av et sort materiale (81,5 %) som i overveiende grad var titelforbindelsen som indikert ved tynnskiktskromatografi og kjemisk ioniseringsmasse-spektroskopi-analyse av det kromatograferte materiale, dvs. m/e = 40 5.
Eksempel 9a til 9i
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 8a men eratte [ 2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenyImethanon-hydroklorid med like molare mengder av [2-[ (3-nitro-2-pyridinyl)amino]-5-methy1feny1]fenylmethanon, 4-klorfeny1[4-methoxy-2-[(3-nitro-2-pyridiny1)amino]-fenylmethanon,
[2-[(5-methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)aminofenyl]fenylmethanon, [2-[(4-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenyImethanon, [5-methyl-2-[(4-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, (4-klorfenyl([2-[(4-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]methanon, [2-[(6-methoxy-4-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, [2-[(3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, og [2-[(2-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon,
ble det erholdt:
a) [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridiny1)amino]-5-methy1fenyl]fenylmethanon, b) [2-[[3-(dimethylamino)propy1](3-nitro-2-pyridiny1)amino]-4- methoxyfenyl](4-klorfenyl)methanon, c) [2-[[3-(dimethylamino)propy1](5-methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, d) [2-[[3-(dimethylamino)propyl](4-nitro-3-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon, e) [2-[[3-(dimethylamino)propyl](4-nitro-3-pyridinyl]amino]-5- methylfenyl]fenylmethanon, f) (4-klorfenyl) [2-[[3-(dimethylamino)propy1] (4-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]methanon, g) [ 2-[[ 3-(dimethylamino)propyl](6-methoxy-4-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, h) [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-4-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon, og
i) [2-[[3-(dimethylamino)propyl](2-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon.
Eksempel 10
2- [ 3-[ ( 2- benzoylfenyl) ( 3- nitro- 2- pyridinyl) aminojpropyl]- 1H-isoindol- 1, 3-( 2H) dion
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 8a, men anvende N-(3-brompropyl)fthalimid-hydroklorid i stedet for 3-dimethylaminopropyl-klorid-hydroklorid, ble titelforbindelsen erholdt.
Eksempel 11
[ 3- [ ( 2- benzoylfenyl) ( 3- nitro- 2- pyridinyl) ] aminojpropyl]-m ethylcarbaminsyre- 1, 1- dimethylethylester
Titelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av [2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon og (3-klorpropyl)methylcarbaminsyre-tertiær-butylester.
Eksempel 12
[ 2-[( 3- klorpropy1)( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] fenyl] fenylmethanon
Ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 8a
men anvende like molare mengder av 1,3-diklorpropan i stedet for 3-dimethylaminopropy1-klorid-hydroklorid, ble titelforbindelsen erholdt.
Eksempel 13
[ 2-[[ 3-( dimethylamino) propyl]( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino]-fenyl] fenylmethanon
Titelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av [2-[[3-klorprodpyl)(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenylmethanon og dimethylamin.
Eksempel 14a og 14b
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 8a men erstatte 3-dimethylaminopropylklorid-hydroklorid med like molare mengder av
2-dimethylaminoethylklo-rid og
4-dimethylaminobutylklorid,
ble det erholdt
a) [2-[[2-(dimethylamino)ethyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon og b) [2-[[4-(dimethylamino)butyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyImethanon.
Eksempel 15 a til d
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 8a men erstatte 3-dimethylaminopropylklorid-hydroklorid med 4-(3-klorpropyl)-morfolin-hydroklorid,
N- (3-klorpropyl)-piperidin-hydroklorid,
N-(3-klorpropyl)-pyrrolidin-hydroklorid og N-(3-klorpropyl)-4-methy1-1-piperazinyl-hydroklorid,
ble det erholdt
a) [2- [ [ 3- (4-morf olinyl) propyl] (3-nitro-2-pyridinyl) amino] - fenyl]fenylmethanon, b) [2- [ [3- (1-piperidinyl)propyl] (3-nitro-2-pyridiny1)amino]-fenyl]fenylmethanon, c) [2-[[3-(1-pyrrolidinyl)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon, og d) [2-[[3-(4-methylpiperazin-l-yl-propyl)](3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon.
Eksempel 16a til e
Ved å gå frem som beskreve t i Eksempel 8a men erstatte [ 2-[(3-nitro-2-pyridiny1)amino]fenyl]fenylmethanon med
[2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl-2-thieny1-methanon, [2-[(3-nitro-2-pyridinyl]amino]fenyl-3-thienyl-methanon, [2-[3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]-2-pyridiny1-methanon, [2-[3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl-3-pyridinyl-methanon,
[2-[3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl-4-pyridinyl-methanon, ble det erholdt
a) [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]-2-thienylmethanon, b) [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridiny1)amino]-fenyl]-3-thienylmethanon, c) [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]-2-pyridinylmethanon, d) [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]-2-pyridinyImethanon, og e) [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]-4-pyridinyImethanon.
Eksempel 17
[ 2-[( 3- aminopropyl)( 3- nitro- 2- pyridiny1) amino] fenyl]-fenylmethanon
[2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon ble omsatt med a) natriumhydrid i løsningsmiddel etterfulgt av N-(3-brompropyl)fthalimid. Produktet fra a) ble omsatt med alkoholisk hydrazinhydrat og syre under dannelse av titelforbindelsen .
Alternativt omsettes produktet fra Eksempel 10, 2- [3- [ (2-benzoylfenyl) (3-nitro-2-pyridinyl)amino]propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)dion med alkolisk hydrazinhydrat og syre under dannelse av titelforbindelsen.
Eksempel 18
[ 2-[[ 3-( dimethylamino) propyl]( 3- nitro- 2- pyridiny1) amino]-fenyl] fenylmethanon
[3-[ (2-benzoylfenyl) (3-nitro-2-pyridiny1)amino]-propyl]methyl-carbaminsyre-1,1-dimethylethylester ble hydro-lysert i en vandig løsning av saltsyre, under dannelse av titelforbindelsen.
Eksempel 19a og b
Ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 1 men erstatte 2-aminobenzofenon med
N-methyl-aminobenzofenon og
N-ethy1-aminobenzofenon,
ble det erholdt
[2-[N-methylamino-(3-nitro-2-pyridinyl)]fenyl]fenylmethanon og
[2-[N-ethylamino-(3-nitro-2-pyridinyl)]fenyl]fenylmethanon .
Eksempel 2 0
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl) amino] fenyl] ( 3- klorfenyl) methanon
En løsning av 7,6 g (0,0215 mol) 3-klorfenyl-[2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]methanon i 200 ml ethylacetat-ethanol (95:5) ble ristet sammen med 1 g palladium-hydroxyd (20 % på carbon) i en Parr-flaske under 2,7 kg/cm<2>hydrogen i 1 3/4 time ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celite. Filterkaken ble vasket ved suspen-dering i methylenklorid tre ganger, og ble filtrert. Methy-lenkloridekstraktene ble kombinert med ethylacetat-ethanol-filtratet og alt ble konsentrert i vakuum under dannelse av 4 g residuum. Residuet ble løst i methylalkohol og løsningen ble surgjort med 6N saltsyre. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble blandingen gjort basisk med 10 % natriumhydroxyd og methanolen ble fjernet i vakuum. 50 ml vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med methylenklorid. Det kombinerte methylenkloridekstrakt ble vasket med vann, etterfulgt av vasking med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol (tilsatt benkull), og ga 1,09 g (15,7 %) av et klart rødt, fast materiale med sm.p. 120 - 121° C (etter en faseforand-ring ved 108 - 110° C).
Analyse: Beregnet for C-^gH-^N-^OCl:
C 66,77 H 4,36 N 12,98
Funnet : C 67,06 H 4,35 N 13,10
E ksempel 21a
[ 2-[[ 3-( dimethylamino) propyl] ( 3- amino- 2- pyridiny1) amino]-fenyl] fenylmethanon
En blanding av (0,05 mol) [2-[ [3-(dimethylamino)-propyl](3-nitro-2-pyridiny1)amino]fenyl]fenylmethanon, 13 g (0,20 mol) sinkstøv, 2 g (0,05 mol) natriumhydroxyd i 75 ml ethanol og 25 ml vann ble omrørt under tilbakeløpskokning i 1 time. Blandingen ble filtrert og fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i methylenklorid og den resulterende løsning ble tørket over magnesiumsulfat og avfarvet med benkull og ble filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet under dannelse av titelforbindelsen i en uren blanding.
Eksempel 21b
[ 2-[[ 3-( dimethylamino) propyl]( 3- amino- 2- pyridinyl) amino]-fenyl] fenylmethanon
Urent [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, 1,1 g erholdt i Eksempel 8a, ble oppløst i methanol og hydrogenert i nærvær av 5 % palladium-på-carbonkatalysator under 2,1 kg/cm hydrogen i 3 timer. Blandingen ble filtrert og fordampet til et brunt
13
residuum. C kjernemagnetisk resonansbestemmelse i C=X-region viste signal for C=0 og ikke C=N-. Kjemisk ioni-seringsmassespektroskopi viste at ,C=0 ikke skyldtes utgangs-materialet.
Eksempel 22a til 1
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 21a, men erstatte [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)-amino]fenyl]fenylmethanon med like molare mengder av: [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-5-methylfeny1]fenylmethanon,
[2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridiny1]amino]-4- methoxyfeny1]-(4-klorfenyl)methanon,
[2-[[3-(dimethylamino)propyl](5-methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon,
[2-[[3-(dimethylamino)propyl](4-nitro-3-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon,
[ 2-[[ 3-(dimethylamino)propyl](4-nitro-3-pyridinyl)amino]-5- methylfeny1]fenylmethanon,
(4-klorfenyl) [2-[[3-(dimethylamino)propyl] (4-nitro-3-pyridiny1)amino]fenyl]methanon,
[2-[[3-(dimethylamino)propyl](6-methoxy-4-nitro-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon,
[2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-4-pyridiny1)amino]-fenyl]fenyIme thanon,
f2-[[3-(dimethylamino)propyl](2-nitro-3-pyridinyl]amino]-fenyl ] fenylmethanon,
1,3-dihydro-2-[3-[(2-benzoylfenyl)(3-nitro-2-pyridiny1)-amino]propyl]-lH-isoindol-1,3-dion,
[3-[(2-benzoylfenyl) (3-nitro-2-pyridiny1) ]amino]propyl]-methylcarbaminsyre-1,1-dimethylester, og
3- klorfenyl-[2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]methanon
ble det erholdt
a) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propy1]amino]-5-methylfenyl]fenylmethanon, b) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-4- methoxyfeny1](4-klorfenyl)methanon, c) [2-[(3-amino-5-methoxy-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)-propyl]amino]fenyl]fenylmethanon, d) [2-[(4-amino-3-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]fenylmethanon, e) [2-[(4-amino-3-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-5- methylfenyl]fenylmethanon, f) [2-[(4-amino-3-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]aminofenyl]-4-klorfenyImethanon, g) [2-[(4-amino-6-methoxy-3-pyridinyl)[3-(dimethylamino)-propyl]amino]fenyl]fenylmethanon, h) [2-[(3-amino-4-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]fenylmethanon, i) [2-[(2-amino-3-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]fenylmethanon, j) 2-[3-[[3-amino-2-pyridinyl)(2-benzoylfenyl)amino]propyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)-dion, k) [3-[(3-amino-2-pyridinyl)(2-benzoylfenyl)]amino]propyl]-methylcarbaminsyre-1,1-dimethylethylester, og 1) [3-%(3-amino-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]-3-klorfenylmethanon.
Eksempel 2 3a og b
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 21a men erstatte [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)-amino]fenyl]fenylmethanon med: [2-[[2-(dimethylamino)ethyl] (3-nitro-2-pyridiny1)amino]-fenyl]fenylmethanon, og
[2-[[4-(dimethylamino)butyl] (3-nitro-2-pyridiny1)amino]-fenyl]fenylmethanon,
ble det erholdt:
a) [2-[[2-(dimethylamino)ethyl] (3-amino-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon, og b) [2-t[4-(dimethylamino)butyl](3-amino-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon.
Eksempel 24a til d
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 21a men erstatte [2-[[3-(dimethylamino)propyl] (3-nitro-2-pyridinyl)-amino]fenyl]fenylmethanon med: [2-[[3-(4-morfolinyl)propyl](3-nitro-2-pyridiny1)amino]-fenyl]fenylmethanon,
[2-[[3-(1-piperidinyl)propyl] (3-nitro-2-pyridiny1)amino]-fenyl]fenylmethanon,
[2-[[3-(1-pyrrolidinyl)propyl] (3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon, og
[2-[[3-(1-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl)] (3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon
ble det erholdt:
a) [2-[[3-(4-morfoliny1)propyl](3-amino-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon, b) [2-[[3-(1-piperidinyl)propyl](3-amino-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon, c) [2-[[3-(1-pyrrolidinyl)propyl](3-amino-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon, og d) [2-[[3-(4-methylpiperazin-l-y1)propyl)](3-amino-2-pyridiny1)amino]fenyl]fenylmethanon.
Eksempel 25a til e
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 21a men erstatte [2-[[3-(dimethylamino)propyl]-(3-nitro-2-pyridinyl)-amino]fenyl]fenylmethanon med: [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]-2-thienylme thanon,
[2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]-3-thienyImethanon,
[2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]-2-pyridinyImethanon,
[2-[[3-(dimethylamino)propyl] (3-nitro-2-pyridiny1)amino]-fenyl]-3-pyridinyImethanon, og
[2-[[3-(dimethylamino)propy1](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]-4-pyridinylmethanon,
ble det erholdt:
a) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]-2-thienylmethanon, b) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]-3-thienylmethanon, c) [2- [ ( 3-amino-2-pyridinyl) ] 3- (dimethylamino) propyl] araino] - fenyl]-2-pyridinyImethanon, d) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propy1]amino]-fenyl]-3-pyridinylmethanon, og e) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]-4-pyridinylmethanon.
Eksempel 26
2-[( 3- amino- 2- pyridiny1)( 3- aminopropy1) amino] fenyl] fenylmethanon
Ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 21a ble [2-[(3-aminopropyl)(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon redusert under dannelse av titelforbindelsen.
Eksempel 2 7
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl)[ 3-( methylamino) propyl] fenyl]-f enylmethanon
Ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 21a ble [2-[[3-(methylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenyImethanon redusert til titelforbindelsen.
E ksempel 28
N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzo- diazepin- 11-p ropanamin
[2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-amino-2-pyridiny1)-amino]fenyl]fenylmethanon fra Eksempel 21a ble kokt under tilbakeløpskjøling i overskudd av eddiksyre eller i toluen-løsning inneholdende en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre, under dannelse av en løsning av titelforbindelsen.
Eksempel 29
N, N- dimethy1- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzo- diazepin- ll-propanamin- f umarat [ 1:1]
Urent [2-[[3-(dimethylamino)propyl] (3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 8c og oppløst i 75 - 25 volumblanding av ethanol og vann. Sinkstøv og natriumhydroxyd ble tilsatt som i Eksempel 21a, og blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling inntil tynnskiktskromatografi viste at reaksjonen var fullført. Blandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Residuet ble tilsatt til eddiksyre inneholdende en liten mengde p-toluensulfonsyre, og løsningen ble kokt under til-bakeløpsk jøling inntil reaksjonen var fullført. Løsningen ble fordampet til tørrhet og residuet oppløst i varm isopropylalkohol. Løsningen ble avfarvet med benkull og filtrert. Fumarsyre ble tilsatt til filtratet under dannelse av titel-produktet som et bunnfall. Smeltepunktet etter omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether er 171 - 173° C.
Eksempel 30a til d
Ved å gå frem som beskrevet i Eksemepl 28 men erstatte [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-amino-2-pyridinyl)-amino]fenyl]fenylmethanon med: [2-[[3-(4-morfolinyl)propyl](3-amino-2-pyridinyl)amino]-fenylmethanon,
[2-[[3-(1-piperidinyl)propyl](3-amino-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon,
[2-[[3-(1-pyrrolidinyl)propyl](3-amino-2-pyridinyl)amino]-fenyl]fenylmethanon, og
[2-[[3-(4-methylpiperazin-l-yl-propyl)](3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon,
ble det erholdt:
a) 11-[3-(4-morfolinyl)propyl]-6-fenyl-llH-pyrido][2,3-b]-1,4-benzodiazepin, b) 6-f enyl-11-[ 3-(1-piperidinyl) propyl ]-HH-pyrido] [2,3-b]-
[ 1,4]benzodiazepin, c) 6-feny1-11-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-llH-pyrido][2,3-b]-[1,4]benzodiazepin, og d) 6-fenyl-11-[3- (4-methylpiperazin-l-yl)propyl]-lH-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin.
Eksempel 31a til e
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 2 8 men erstatte [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-amino-2-pyridinyl)-amino]fenyl]fenylmethanon med: [2-[(3-amino-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]-2-thienylmethanon,
[2-[(3-amino-2-pyridiny1)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]-3-thienylmethanon,
[ 2-[(3-amino-2-pyridiny1)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]-2-pyridinyImethanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]-3-pyridinylmethanon, og
[ 2-[(3-amino-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]-4-pyridinylmethanon,
ble det erholdt:
a) 11-[3-(dimethylamino)propyl]-6-(2-thienyl)-llH-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin, b) 11-[3-(dimethylamino)propyl]-6-(3-thienyl)-llH-pyrido-[2,3-b] [1, 4]benzodiazepin, c) 11-[3-(dimethylamino)propyl]-6-(2-pyridinyl)-llH-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin, 11-[3-(dimethylaminolpropy1]-6-(3-pyridinyl)-llH-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin, og e) 11-[3-(dimethylamino)propyl]-6-(4-pyridinyl)-llH-pyrido-[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin.
Eksempel 32a til 1
Ved å gå frem slik som beskrevet i Eksempel 2 8 men erstatte [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-amino-2-pyridinyl)-amino]fenyl]fenyImethanon med
[2-[(3-amino-2-pyridiny1)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-5-methylfenyl]fenylmethanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-4- methoxyfenyl](4-klorfenyl)methanon,
[2-[(3-amino-5-methoxy-2-pyridinyl)[3-(dimethylamino)-propyl]amino]fenyl]fenylmethanon,
[2-[(4-amino-3-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]fenylmethanon,
[2-[(4-amino-3-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-5- methylfenyl]fenylmethanon,
[2-[(4-amino-3-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]aminofenyl]-4-klorfenylmethanon,
[2-[(4-amino-2-methoxy-5-pyridinyl)[3-(dimethylamino)-propyl]amino]fenyl]fenylmethanon,
[2-[(3-amino-4-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]fenylmethanon,
[2-[(2-amino-3-pyridinyl)[3-(dimethylamino)propyl]amino]-fenyl]fenylmethanon,
2-[3-[(3-amino-2-pyridiny1) (2-benzoylfenyl)amino]propyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)-dion,
[2-[[2-(dimethylamino)ethyl](3-amino-2-pyridiny1)amino]-fenyl]fenylmethanon, og
[2-[[4-(dimethylamino)butyl](3-amino-2-pyridiny1)amino]-fenyl]fenylmethanon,
ble det erholdt:
a) N,N-dimethyl-8-methyl-6-fenyl-llH-pyrido[2 , 3-b] [1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, b) 6-(4-klorfenyl)-N,N-dimethyl-9-methoxy-6-fenyl-llH-pyrido [ 2,3-b] [1,4]benzodiazepin-ll-propanamin, c) N,N-dimethyl-3-methoxy-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, d) N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepin-11-propanamin, e) N,N-dimethyl-8-methyl-6-fenyl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, f) 6-(4-klorfenyl)-N,N-dimethy1-llH-pyrido[3,4-b] [1,4]-ben zodiazepin-ll-propanamin, g) N,N-dimethyl-3-methoxy-6-fenyl-llH-pyrido[3,4-b] [1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, h) N,N-dimethyl-ll-fenyl-5H-pyrido[4,3-b][1,4]benzodiazepin-5-propanamin, i) N,N-dimethyl-10-fenyl-5H-pyrido[3,2-b][1,4]benzodiazepin-5-propanamin, j) 11,[3-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propyl]-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, k) N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-ethanamin, og 1) N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-butanamin.
Eksempel 33
N, N- dimethy1- 6- feny1- 11H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 11-p ropanamin
Til en omrørt løsning av 3,3 g urent [2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon erholdt i Eksempel 8c) i 20 ml eddiksyre ved 65° C ble porsjonsvis tilsatt 6,6 g jernpulver. Reaksjonen var eksoterm i starten idet temperaturen steg til 90° C Deretter ble temperaturen regulert til 85° C i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom celite og vasket med eddiksyre og methanol. Filtratet og vaskevannet ble kombinert og fordampet, og residuet ble oppløst i methanol. Løsningen ble filtrert for å fjerne uløselig jernacetat. Filtratet ble fordampet og residuet oppløst i vann/methylenklorid og gjort basisk med natriumhydroxyd og kaliumcarbonat. Blandingen ble blandet med celite og filtrert gjennom celite. Det vandige lag av filtratet ble ekstrahert to ganger med methylenklorid som var blitt anvendt til å vaske filterkaken. Den kombinerte methylenkloridløsning ble vasket én gang med NaCl-løs-ning, ble tørket og behandlet med benkull, ble filtrert og fordampet under dannelse av sort skum som veide 1,6 3 g (46 %) . Skummet ble oppløst i isopropylalkohol. Løsningen ble behandlet med benkull og blandingen ble filtrert inn i en løsning av 0,7 g fumarsyre i isopropylalkohol. Denne løs-ning ble gjenbehandlet med benkull og filtrert. Kjemisk ioniseringsmasse-spektralanalyse og tynnskiktskromatografi fastslo nærværet av titelforbindelsen.
Eksempel 34
( 2- klorfenyl) [ 2-[( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] feny1] methanon
Under nitrogenatmosfære ble 44,4 g (0,192 mol) 2-amino-2<1->klorbenzen tilsatt i fire porsjoner med 15 minutters intervaller til en omrørt smelte (130 - 135° C) av 33,5 g (0,221 mol) 2-klor-3-nitropyridin. Oppvarmingen ble fortsatt
i 30 minutter ved 130 - 135° C og i 45 minutter ved 145° C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 110° C og 200 ml varm toluen ble tilsatt. Til den avkjølte blanding (romtemperatur) ble 100 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxyd tilsatt, og omrø-ringen ble fortsatt i 15 minutter. Toluenlaget ble fraskilt og vasket tre ganger med 75 ml's porsjoner vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i 300 ml methylenklorid og løsningen ble omrørt med 100 g fluorisil i 30 minutter. Blandingen ble filtrert, fluorisil-filterkaken ble skyllet flere ganger med methylenklorid. De kombinerte filtrater ble behandlet på samme måte med ytterligere 100 g fluorisil. Methylenkloridet ble fraskilt ved filtrering og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra ethylacetat-cyclohexan under dannelse av 26,0 g av et klart, gult, fast materiale med smeltepunkt 119°C. En annen masse (7,0 g) ble erholdt fra filtratet og ble omkrystallisert fra isopropylether med smeltepunkt 118 - 119° C. Det totale utbytte utgjorde 49 % av teoretisk.
Analyse: Beregnet for C-^gH-^^<C>^d:
C 61,11 H 3,42 N 11,88
Funnet : C 61,47 H 3,43 N 11,79
Eksempel 35
( 4- klorfenyl) [ 2-[ ( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] fenylmethanon Under nitrogenatmosfære ble 50,0 g (0,216 mol) 2-amino-4<1->klorbenzofenon tilsatt i fire porsjoner ved 15 minut-
ters intervaller til en omrørt smelte (105 - 110° C) av 35,9 g (0,227 mol) 2-klor-3-nitropyridin. Reaksjonstempera-turen ble øket til 120° C i 3 timer og deretter til 150° C i 2 timer. Den omrørte blanding ble avkjølt til 115° C og 100 ml varm toluen ble tilsatt. Den avkjølte blanding (romtemperatur) ble filtrert. Filtratet ble vasket med 75 ml 5 %-ig natriumhydroxydløsning, 50 ml vann og 30 ml mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra ethylacetat-isopropylether under dannelse av 43 g (56,4 %) av et fast materiale.
x Omkrystallisering fra ethylacetat-isopropylether ga 18,26 g av et klart, gult fast materiale, sm.p. 138 - 140° C.
Analyse: Beregnet for C,0Hnn<No0>oCl:
lo ±z jj
C 61,11 H 3,42 N 11,88
Funnet : C 61,09 H 3,37 N 11,81
^Ytterligere 9,6 g av materiale ble erholdt fra filtratet. Eksempel 36
( 3- fluorfenyl)[ 2-[( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] feny1] methanol Under nitrogenatmosfære ble 45,0 g (0,209 mol) 2-amino-3<1->fluorbenzofenon tilsatt i fire porsjoner ved 15 minutters intervaller til en omrørt smelte (120 - 125° C) av 38,2 g (0,241 mol) 2-klor-3-nitropyridin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 - 125° C i 1 time, og deretter til 145 - 150° C i 45 minutter. Blandingen ble avkjølt til 130°C og 100 ml toluen ble tilsatt. Den avkjølte blanding (romtemperatur) ble fortynnet med 100 ml ethylacetat og ekstrahert med 100 ml 10 %-ig kaliumhydroxyd. Det organiske lag ble ekstrahert med tre 100 ml's porsjoner 3N saltsyre, 100 ml vann og 50 ml mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra ethylacetat-isopropylether, under dannelse av 35,5 g (50 %) av et fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i 200 ml methylenklorid og løsningen ble omrørt med 50 g fluorisil i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. En 5 g's porsjon av residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat-isopropylether under dannelse av 4,1 g av et gul-oransje fast materiale, sm.p. 98 - 101° C.
Analyse: Beregnet for C^<gH->^^<O>^F:
C 64,10 H 3,58 N 12,46
Funnet : C 64,13 H 3,52 N 12,43
Eksempel 3 7
3-( fluorfenyl) [ 2- [ methyl ( 3- nitro- 2- pyridinyl) amino] fenylmethanon
Under nitrogenatmosfære ble en løsning av 3,4 g (0,010 mol) (3-fluorfenyl) [2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]-fenyl]methanon i 20 ml tørr dimethylformamid tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 0,6 g (0,013 mol) natriumhydrid (50 % i olje) i 20 ml dimethy1formamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter ved 55 - 60° C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til 10° C og 2,9 g (0,020 mol) methyljodid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer i en lukket kolbe og ble deretter helt i 200 ml isvann. Blandingen ble gjort basisk til pH 14 med 10 % natriumhydroxydløsning og ekstrahert tre ganger med 50 ml<1>s porsjoner ethylacetat. De kombinerte ethylacetatekstrakter ble vasket med fire 75 ml's porsjoner vann, 25 ml mettet natriumklorid, og ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i ether og løsningen ble omrørt med 15 g fluorisil i 1 time. Blandingen ble filtrert, fluorisilet ble skyldet flere ganger med ether. De kombinerte filtrater ble konsentrert i vakuum og residuet omkrystallisert to ganger fra isopropylether-ethylacetat under dannelse av 1,5 g (43 %) av et mørkt gulfarvet, fast materiale, sm.p. 117 - 119° C.
Analyse: Beregnet for C-^gH^gN^O^F:
C 64,95 H 4,02 N 11,06
Funnet : C 64,98 H 3,96 N 11,84
Eksempel 38
Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 8a, men erstatte 3-klorfenyl-[2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]-methanon med like molare mengder av
(2-klorfenyl)[2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]-methanon,
(4-klorfenyl)[2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]-methanon, og
(3-fluorfeny1)[2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]-methanon,
ble det erholdt
a) 2-klorfenyl-[2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenylmethanon, b) 4-klorfenyl-[2-[[3-(dimethylamino)propyl](3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenylmethanon, og c) 3-fluorfenyl)[2-(3-nitro-2-pyridiny1)amino]feny1]methanon. Eksempel 39
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridiny1) amino] fenyl]( 4- klorfenyl) methanon
Under nitrogenatmosfære ble 29 g (0,187 mol) titantriklorid tilsatt porsjonsvis (forsiktig i avtrekksskap) til 200 g is, og den resulterende løsning ble fortynnet til 250 ml's volum med vann. Dette ble tilsatt, alt på én gang, ved 30° C til en omrørt løsning av 11,0 g (0,0312 mol) (4-klorfenyl )[ 2- [( 3-nitro-2-pyridinyl ) amino ] feny 1 ] methanon , 300 ml ethylacetat: methanol (1:1), 100 ml eddiksyre: vann (1:1) og 20 ml mer løsning av titantriklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter og ble deretter fortynnet med en liter vann og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og deretter fordelt mellom 200 ml methylenklorid og 75 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning. Methylenkloridlaget ble vasket med 75 ml vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (7 g) ble omkrystallisert fra ethylacetat-isopropylether under dannelse av 6,0 g av et gullfarvet fast materiale med smeltepunkt 145 - 146° C.
Analyse: Beregnet for C^gH-^^N^OCl:
C 66,77 H 4,36 N 12,98
Funnet : C 66,63 H 4,32 N 12,98
Eksempel 40
[ 2- [ ( 3- amino- 2- pyridinyl) amino] fenyl] ( 3- fluorfenyl) methanon
Under en nitrogenatmosfære ble 30 g titantriklorid tilsatt porsjonsvis (forsiktig) med omrøring til 200 ml is. Den resulterende løsning ble tilsatt alt på én gang til en omrørt løsning av 10,0 g (0, 0297 mol) (3-fluorfenyl) [2-[(3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl]methanon i 150 ml eddiksyre: ethanol (1:1) og 150 ml eddiksyre: vann (1:1). Etter 30 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen helt over i 1 liter vann. Blandingen ble filtrert og den resulterende filterkake ble suspendert i 100 ml vann. Blandingen ble igjen filtrert og filterkaken (10,0 g) ble delvis oppløst i 100 ml varm methanol. Løsningen ble basisk med 25 ml konsentrert ammoniumhydroxyd, ble omrørt i ytterligere 15 minutter og ble deretter fortynnet med 500 ml vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 75 ml's porsjoner med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket med 50 ml vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (6,9 g) ble omkrystallisert to ganger fra ethylacetat-isopropylether under samtidig behandling én gang med benkull, under dannelse av 4,5 g (49 %) av et mørkt gullfarvet fast materiale, sm.p. 135 - 137° C.
Analyse: Beregnet for C-^gH-^N^OF:
C 70,35 H 4,59 N 13,67
Funnet: C 70,29 H 4,56 N 13,68
Eksempel 41
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl) amino] fenyl]( 2- klorfehyl) methanon
Ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 39 ble (2-klorfenyl)[2-[(3-nitro-2-pyridiny1)amino]fenyl]methanon redusert til titelforbindelsen.
Eksempel 42
6-( 3- klorfenyl)- N, N- dimethy1- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 11- propanamin
[3-[(3-amino-2-pyridiny1)[3-(dimethylamino)propyl]-amino]fenyl-3-klorfenylmethanon ble kokt under tilbakeløps-kjøling i overskudd av eddiksyre eller i toluenløsning inneholdende en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre under dannelse av titelforbindelsen.
Formulering og administrering
Effektive mengder av forbindelsene av formel:
hvori R er -alk^-Q,
1 2
Q er hydrogen eller -NR R ,
alk<1>er en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-8 carbonatomer,
B er carbonyl eller thioxomethyl,
12
R og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl eller kan sammen med tilstøtende nitrogenatom danne en heterocyklisk rest valgt fra 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl eller 4-laverealkyl-1-piperazinyl,
Ar er valgt fra gruppen bestående av 2 eller 3-thienyl, 2, 3 eller 4-pyridinyl, fenyl eller fenyl substituert med 1 til 3 radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller nitro som kan være like eller forskjellige,
Y er valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller 1-2 radikaler valgt fra lavere alkyl, hydroxy eller lavere-alkoxy og kan være like eller forskjellige,
Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy eller nitro, og farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, kan anvendes i terapeutiske preparater.
For parenteral administrering kan bæreren eller ekcipienten være en steril, parenteralt akseptabel væske, f.eks. vann eller en parenteralt akseptabel olje, f.eks. arachisolje inneholdt i ampuller.
Selv om meget små mengder av de aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen er effektive når lett terapi er innbefattet eller for administrering til pasienter med relativ lett kroppsvekt, er enhetsdoser vanligvis fra 5 mg eller høyere og er fortrinnsvis 25, 50 eller 100 mg eller til og med høyere, avhengig av den aktuelle situasjon og det ønskede resultat. 5 til 50 mg synes å være optimalt pr. enhetsdose eller bredere områder synes å være 1 til 500 mg pr. enhetsdose. Daglige doser skal fortrinnsvis variere fra 10 mg til 100 mg. De aktive bestanddeler kan kombineres med andre farmakologisk aktive midler som ovenfor angitt. Det er bare nødvendig at den aktive bestanddel utgjør en effektiv mengde, dvs. slik at en egnet effektiv dose vil erholdes i overensstemmelse med den doseringsform som anvendes. Selv-sagt kan flere enhetsdoseringsformer administreres samtidig. De eksakte individuelle doser såvel som de daglite doser vil bli bestemt etter standard medisinsk praksis under ledelse av en lege.
De etterfølgende formuleringer er representative for alle av de farmakologisk aktive forbindelser av formel Ia: Formuleringer
1. Kapsler
Kaplser på 5 mg, 10 mg, 25 mg og 50 mg aktiv bestanddel pr. kapsel ble fremstilt. Med høyere mengder av aktiv bestanddel kan det foretas reduksjon i mengden av lactose.
Ytterligere kapselformuleringer inneholder fortrinnsvis en høyere dose av aktiv bestanddel og er som følger:
Bland i hvert tilfelle den valgte aktive bestanddel med lactose, stivelse og magnesiumstearat og innkapsl blandingen.
2. Tabletter
En typisk formulering for en tablett inneholdende 5,0 mg aktiv bestanddel pr. tablett er som følger. Formu-leringen kan anvendes for andre styrker av aktiv bestanddel ved justering av vekten av dicalsiumfosfat.
Bland jevnt 1, 2, 4 og 5. Fremstill 3 som en 10 % pasta i vann. Granuler blandingen med stivelsepasta og før den våte masse gjennom en 8 mesh sikt. Den våte granulering tørkes og siktes gjennom en 12 mesh sikt. De tørrede granuler blandes med calsiumstearat og presses.
Fremstill løsningen, gjør denne klar ved filtrering, fyll i ampuller, forsegl og autoklaver.
Claims (1)
- Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido[1,4]benzodiazepiner, karakterisert ved at de har generell formel:hvori X er N0„ eller NH ,1 R er valgt fra hydrogen eller -alk -Q; Q er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -NR^-R2 eller halogen; alk <1> er en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-8 carbonatomer; B er valgt fra gruppen bestående av ketal eller thioketal; 1 2 R og R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, -C(0)-O-lavere-alky1, eller R 1 og R <2> kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en heterocyklisk rest valgt fra 1-fthalimido, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperaziny1 og 4-substituert-l-piperazinyl; Ar er valgt fra gruppen bestående av 2 eller 3 thienyl, 2, 3 eller 4-pyridinyl, fenyl eller fenyl substituert med 1 til 3 radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller nitro, som kan være like eller forskjellige; Y er valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller 1-2 radikaler valgt fra lavere alkyl, hydroxy eller lavere alkoxy, og som kan være like eller forskjellige; Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, lavere-alkyl, hydroxy, lavere alkoxy eller nitro; og syreaddisjonssalter derav.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO880084A NO880084D0 (no) | 1982-09-30 | 1988-01-11 | Utgangsmaterialer for fremstilling av pyrido(1,4)benzodiazepiner. |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/431,997 US4480100A (en) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arymethanones |
NO824116A NO160366C (no) | 1982-09-30 | 1982-12-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (2-((amino- eller nitro-pyridinyl)amino)-fenyl)arylmethanoner. |
NO880084A NO880084D0 (no) | 1982-09-30 | 1988-01-11 | Utgangsmaterialer for fremstilling av pyrido(1,4)benzodiazepiner. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO880084L true NO880084L (no) | 1984-04-02 |
NO880084D0 NO880084D0 (no) | 1988-01-11 |
Family
ID=27352841
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO880084A NO880084D0 (no) | 1982-09-30 | 1988-01-11 | Utgangsmaterialer for fremstilling av pyrido(1,4)benzodiazepiner. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO880084D0 (no) |
-
1988
- 1988-01-11 NO NO880084A patent/NO880084D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO880084D0 (no) | 1988-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101136183B1 (ko) | 신규 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체 | |
US3546226A (en) | 11-basic-substituted dibenzoxazepines | |
EA004140B1 (ru) | β-КАРБОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ | |
IL99452A (en) | 2,4-diazepines, and 2,4-diazocines compressed with aryl or taryl their preparation and pharmaceutical preparations containing | |
NO172490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater | |
EP0107261B1 (en) | (2-((nitropyridinyl)amino)phenyl)arylmethanones and salts, their use in medicine, pharmaceutical compositions containing them and their use in the preparation of (2-((aminopyridinyl)amino)phenyl)arylmethanones and pyrido(1,4)benzodiazepines | |
US4447361A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
DK170670B1 (da) | Kondenserede diazepinoner, fremgangsmåde til deresfremstilling, lægemidler indeholdende en sådan diazepinon, samt anvendelse af sådanne diazepinoner til fremstilling af lægemidler | |
NO880084L (no) | Utgangsmaterialer for fremstilling av pyrido(1,4)benzodiazepiner. | |
US3271396A (en) | Pyrido-quinazoline derivatives | |
US4518603A (en) | [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arylmethanones in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines | |
DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
US4558132A (en) | Nitro, amino and aroylamino-N-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines | |
US4698430A (en) | Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines | |
EP0157656A2 (en) | Process and intermediates for the preparation of aryl substituded pyrido [1,4] benzodiazepines | |
JPH02193996A (ja) | 1,2,3,4―テトラヒドロアクリジンの縮合複素環状誘導体 | |
EP0076017B1 (en) | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor | |
CA1199324A (en) | Phenyl substituted pyrido¬1,4|benzodiazepines and intermediates therefor | |
NO872271L (no) | (2-((aminopyridinyl)amino(fenyl)-arylmethanoner. | |
NO860933L (no) | Benzo(c)-1,5-naftyridiner og fremgangsmaate til fremstillling derav. | |
NO872691L (no) | Nye nitro-, amino- og aroylamino-n-fenylpyridinaminer. | |
KR830000255B1 (ko) | 디벤조[a, d] 사이클로옥텐-5,12-(및 6,12)-이민류의 제조방법 | |
US4556667A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines and their use as antidepressives | |
US4668675A (en) | 2-[(amino-pyridinyl)amine]phenyl]aryl methanones, their thioxomethyl, ketal or thioketal analogs | |
NO900285L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridobenzodiazepinforbindelse. |