NO872271L - (2-((aminopyridinyl)amino(fenyl)-arylmethanoner. - Google Patents

(2-((aminopyridinyl)amino(fenyl)-arylmethanoner.

Info

Publication number
NO872271L
NO872271L NO872271A NO872271A NO872271L NO 872271 L NO872271 L NO 872271L NO 872271 A NO872271 A NO 872271A NO 872271 A NO872271 A NO 872271A NO 872271 L NO872271 L NO 872271L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
phenyl
pyrido
benzodiazepine
pyridinyl
Prior art date
Application number
NO872271A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872271D0 (no
Inventor
Chandler Roy Taylor Jr
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NO813839A external-priority patent/NO157700C/no
Publication of NO872271L publication Critical patent/NO872271L/no
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Priority to NO872271A priority Critical patent/NO872271D0/no
Publication of NO872271D0 publication Critical patent/NO872271D0/no

Links

Landscapes

  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

[2-[(minopyridinyl)amino]fenyl]-arylmethanoner med den generelle formel:. hvori Ar er valgt fra gruppen bestående av 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2- eller 3-thienyl, fenyl eller fenyl substituert med halogen, C-Calkyl, C^- C^ alkoxy, trifluormethyl eller nitro, og Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, CCalkyl eller C--C^ alkoxy. Forbindelsene kan anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av tera-peutisk aktive pyridot1,4]-benzodiazepiner med den generelle formel:hvori Ar og Z har de ovenfor angitte betydninger, R 1 og R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Cj-C4 alkyl eller -(0)0-(C1-C4 alkyl), eller Rog Rsammen med det tilsttende nitrogenatom danner en 1-fthalimido-, 1-pyrrolidinyl-.4-morfolino-, 1-piperidinyl- eller 4-substituert piperazin-l-yl-rest, og alk. er en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-4 carbonatomer.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrido[1,4]-benzodiazepiner, farmasøytiske metoder og preparater for behandling av depresjon i mennesker.
Wander, A., beskriver i britisk patentskrift
907 646 fremstilling av visse dibenzodiazepiner substituert med fenylradikaler på carbon og med alkyl eller aminoalkyl-radikaler på nitrogenbroatomet mellom fenylringene.
Greig, M.E., et al., J. Med. Chem. 14 No. 2, side 153 (1971) beskriver dibenzodiazepiner lik den foregående publikasjon, som er anvendbare overfor anafylaktisk sjokk.
Japansk patentskrift 73/43,520 (CA. 80: 1335501n) beskriver 6-fenyl-2,3,4,4a-tetrahydro-llH-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepiner med anticonfulsiv aktivitet som illu-strativt fremstilles fra 2-aminobenzofenoner og ornitin.
De nye pyrido[1,4]-penzodiazepiner ifølge oppfinnelsen har formel
hvori R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, -alk1-NR1N2 eller -alk<1->N=CH-OC2H5; R<1>og R<2>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, 1 2 -C(0)O-lavere alkyl, eller R og R kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en heterocyklisk rest og fra gruppen bestående av 1-fthalimido, 1-pyrrolidiny1, 4-morfolino, 1-piperazino, og 4-substituert piperazin-l-yl;
Ar er valgt fra gruppen bestående av 2, 3 og 4-pyridinyl,
2 eller 3-thineyl, fenyl eller fenyl substituert med én til
tre radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller nitro, og kan være like eller forskjellige;
Alk^ er en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-8 carbonatomer;
Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller nitro;
Y er valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller én til to radikaler valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy og"kan være like eller forskjellige;
n er 0 eller 1 og når n er null er den stiplede linje en dobbeltbinding, og syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene av formel I anvendes som antidepressive midler ved behandling av depresjon eller som mellomprodukter ved fremstilling av andre forbindelser av formel I.
De nye [2-[(amino-pyridiny1)amino]fenyl]arylmetha-non-mellomprodukter (eller forløpere) som dannes i raksjons-blandingen før cyklisering til diazepiner og som kan ytterligere anvendes som antidepressive midler for behandling av depresjon, er representert ved formelen
hvori R betegner et hydroatom, lavere alkyl, -alk^-NR^-R<2>eller en -alk<1>-N=CH-OC2H5-gruppe;
R"*" og R<2>betegner hver et hydrogenatom eller lavere alkyl, eller en -C(0)O-lavere alkylgruppe, eller R<1>og R<2>kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en 1-fthalimido, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidiny1, 4-morfolino, 1-piperazino eller 4-substituert piperazin-l-yl-heterocyklisk rest; Ar betegner en 2, 3 eller 4-pyridinyl, en 2 eller 3-thienyl-gruppe, eller en fenyl eller en substituert fenylgruppe, hvilken substituerte fenylgruppe er substituert med 1 til 3 halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethy1 eller nitroradikaler som kan være like eller forskjellige;
alk"'" betegner en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-8 carbonatomer;
Z betegner et hydrogenatom eller et halogenatom eller
lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller en nitrogruppe;
Y betegner et hydrogenatom eller 1 eller 2 lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxyradikaler som kan være like eller forskjellige;
og R3 og R4 betegner grupper som kan være like eller forskjellige og som ikke innvirker ved cykliseringen av forbindelser av formel II til forbindelser av formel I, eksempelvis kan R3 og R4 hver betegne et hydrogenatom; og hvori X betegner =0 eller 01 hvor Ql betegner en gruppe eller et atom som ikke innvirker ved cykliseringen av forbindelser av formel II til forbindelser av formel I og som enten kan spaltes av før eller under cykliseeringsreaksjonen under dannelse av en -C=0-gruppe eller en carbonylekvivalent slik som et ketal, thioketal eller gem-dihalogenid; og syreaddisjonssalter derav.
I en foretrukket klasse av forbindelser av formel II betegner R3 og R4 og R hver et hydrogenatom. I en ytterligere modifikasjon kan R3 og R4 hver betegne grupper som kan spaltes av før eller under cykliseringsreaksjonen, under dannelse av grupper (som kan være like eller forskjellige) som ikke innvirker ved cyklisering av forbindelser av formel II til forbindelser av formel I
Ved den videre definisjon av symboler i formlene
og hvor disse ville ellers fremkomme i denne beskrivelse og krav, har uttrykkene følgende betydning:
"alk"'"" som er en rettkjedet eller forgrenet for-bindende hydrocarbonkjede inneholdende 1-8 carbonatomer, kan eksemplifiseres ved methylen (-CH2~) , ethylen (-CH2-CH2-), propylen (-CH2CH2CH2-), ethyliden [-CH-], H<CH>3 1,2-propylen 1,2-propylen
eller
isopropyliden
eller 1,3-butylen
og
lignende.
Uttrykket "lavere alkyl" innbefatter rettkjede eller forgrenede hydrocarbonradikaler med opp til 8 carbonatomer og kan eksemplifiseres ved slike gruppe- som methylå ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl, octyl og lignende.
Uttrykket "halogen" innbefatter klor, brom, fluor, og jod, fortrinnsvis klor, brom og fluor.
Uttrykket "4-substituert-piperazin-l-yl" angir piperazin substituert i 4-stillingen med lavere alkyl eller alkyl-carbony1-blokkerende gruppe som derpå kan fjernes under dannelse av usubstituert piperazin.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er de salter som dannes av pyridobenzodiazepiner ifølge oppfinnelsen med hvilken som helst syre som er fysiologisk forenlig i varmblodige dyr, og slike salter dannes enten ved sterke eller svake syrer. Eksempler på sterke syrer er saltsyre, svovelsyre og fosforsyre. Eksempler på svake syrer er fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, oxalsyre, cyclohexansyre og lignende.
6-aryl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepiner og 5,6-dihydroderivatene derav som omfattes av formel I har formel
6-aryl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepiner og 5,6-dihydroderivatene derav som omfattes av formel I har formel 10-aryl-5H-pyrido[4,3-b][1,4]benzodiazepiner og 10,11-dihydroderivatene derav som omfattes av formelen I har formelen 10-aryl-5H-pyrido[3,2-b][1,4]benzodiazepiner og 10,11-dihydroderivatene derav som omfattes av formelen I har formelen
I alle formlene Iw til Iz har symbolene R, Ar, Z
og Y de tidligere angitte betydninger.
For å teste den antidepressive aktivitet av de nye forbindelser ble fremgangsmåten beskrevet av Englehardt, E.L., et al., J. Med. Chem. 11 (2): 325 (1968) anvendt, hvilken har vært indikativ i den siste tid for anvendeligheten av forbindelser for behandling av humane depresjoner: 20 mg/kg av forbindelsen som skulle testes ble administrert til fem voksne hunnmus (ICR-DUB-stamme), intra-peritonalt 30 minutter før administreringen av en ptotisk dose (32 mg/kg IP) av tetrabenazin (som methansulfonatsaltet). 30 minutter senere ble nærvær eller fravær av fullstendig øyelokk lukning (ptosis) fastslått i hvert dyr. En EE^q (midlere effektive dose) kan fastslås for hver testet forbindelse ved blokkering av tetrabenazin-indusert depresjon i mus etter den prosedyre som er beskrevet av Litchfield et Al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 96: 99-113 (1949). Forbindelser ifølge oppfinnelsen som omfattes av formel I som har vist antidepressiv aktivitet i den foregående prosedyre, har formel lp
hvori R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl eller -alk<1>-N-R<1>R<2>;
12
R og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, laver
1 2
alkyl eller hvor R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterocyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidiny1, 4-morfolinyl, 1-piperaziny1 eller 4-lavere-alkyl-piperazin-l-yl;
Ar er valgt fra gruppen bestående av 2, 3 eller 4-pyridinyl, 2 eller 3-thienyl, fenyl, eller fenyl substituert med én til tre radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller nitro og kan være like eller, forskjellige;
Alk"*" er en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-8 carbonatomer;
Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller nitro;
Y er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, eller 1-2 radikaler valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy, og kan være like eller forskjellige;
n er 0 eller 1 og når 1 er null, er den stiplede linje en dobbeltbinding, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. 1 12 Forbindelsene av formel lp hvori R er -alk -NR R 1 2
og R og R er lavere alkyl eller hydrogen, har vist tegn på å ha lav forekomst av antihistamin-, anticholinerg- og cardiotoksiske bivirkninger når disse ble testet i dyr.
De foretrukne pyridobenzodiazepiner for behandling av depresjon er følgende:
Visse av forbindelsene av formel I hvori R-delen bærer en fthalimido, klor, carbamoyl eller imidatkomponent er mellomprodukter heller enn antidepressive midler.
Det er derfor et mål med oppfinnelsen å tilveiebringe nye 6-aryl-llH-pyrido[1,4]benzodiazepiner som har antidepressiv aktivitet.
Et annet mål er å tilveiebringe metoder for behandling av depresjon og farmasøytiske preparater derfor.
Et ytterligere mål er å tilveiebringe nye mellomprodukter for fremstilling av arylsubstituerte -llii-pyrido-[1,4]benzodiazepiner som er antidepressive midler, hvor visse av mellomproduktene også har antidepressiv aktivitet.
Ytterligere mål og fordeler med oppfinnelsen vil fremkomme av den etterfølgende beskrivelse av den beste utførelsesform av oppfinnelsen og fra de ledsagende krav.
En detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen omfatter nye pyridobenzodiazepiner og methanon-mellomprodukter som angitt i formel I og II som forbindelser, og anvendelse av disse forbindelser som antidepressive midler eller som mellomprodukter ved fremstilling av andre antidepressive forbindelser.
Reaksjonsligningene for fremstilling av forbindelsene er angitt i reaksjonsskjerna 1. Alternative prosedyrer for fremstilling av visse forbindelser av formel I er angitt ved reaksjonsligninger i reaksjonsskjema 2, 3 og 4.
Methanoner, formel II, se reaksjonsskjema 1.
Methanon-mellomproduktene fremstilles ved oppvarming av en blanding av halo-aminopyridin og et aminobenzo fenon i et kortere tidsrom enn hva som er nødvendig for syklisering til pyridobenzodiazepin som angitt ved kjemisk ioniseringsmassespektrografisk analyse. For [2-[2(3-amino-2-pyridyl)aminofenylmethanoner er de krevede betingelser ca. 1 til 1,5 time ved 170 - 200° C. Methanonene kan isoleres som det dominerende produkt, om ønsket ved avkjøling og tilsetning av et egnet organisk løsningsmiddel slik som f.eks. methylenklorid som vil oppløse uomsatt utgangsmateriale og noe syklisert forbindelse (Ia) etterfulgt av vanlige metoder for isolering slik som oppdeling mellom løsnings-midlet oa vandig base eller methanolisk vandig base, etterfulgt av vasking, tørking, fordampning av løsningsmiddel-laget og omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel.
Usubstituerte pyridobenzodiazepiner, formler Ia og Ia- 1 ( R=H), Se reaksjonsskjerna 1.
De rensede II-forbindelser eller urene II-forbindelser kan ytterligere oppvarmes i et aprotisk løsnings-middel for å syklisere disse til forbindelser av formel Ia, å fjerne vann fra reaksjonsblandingen på kjent måte, eksempelvis under kokning under tilbakeløpskjøling under anvendelse av en Dean-Stark-felle. Imidlertid er det ikke nød-vendig å stoppe oppvarmingen ved mellomprodukttrinnene; generelt er det tilstrekkelig å fortsette oppvarming av den opprinnelige reaksjonsblanding, dvs. III + IV i et lenger tidsrom under hvilket syklisering til Ia finner sted. Uansett hvilket alternativ som anvendes vil forholdet mellom temperatur og tid i sykliseringstrinnet variere i en viss grad avhengig av de anvendte reaktanter, og det er bare nødvendig å oppvarme i et tidsrom tilstrekkelig til å produsere det ønskede produkt som indikert ved kjemisk ioniseringsmassespektrofotometri. De usubstituerte pyridobenzodiazepiner renses ved oppdeling mellom et egnet løs-ningsmiddel som methylenklorid og vandig base, vasking og tørking av løsningsmidlet, fordampning og kromatografering i et egnet løsningsmiddelsystem slik som aceton-benzen.
Det tilsvarende dihydrodiazepin kan fremstilles ved reduksjon med natriumborcyanohydrin.
Substituerte pyridobenzodiazepiner. Formel Ib og Ib ( R~ lavere alkyl), se reaksjonsskjerna 1.
Forbindelser av formel Ia (eller Ia-1) hvori R er hydrogen alkylamineres, eller radikaler innføres som vil føre til alkylaminering ved først omsetning med natriumhydrid og deretter med et egnet reagens representert ved halo-alk-Q hvori "alk"'"" har den ovenfor angitte betydning og Q er som definert i realskjonsskjema 1. Forbindelsene suspendert i et egnet løsningsmiddel slik som dimethylformamid, tilsettes til en omrørt suspensjon av natriumhydrid i det samme løsningsmiddel. Halo-alk^-Q-reagenset (alkyl-aminerende middel eller middel som fører til alkylaminering) tilsettes ved romtemperatur og reaksjonsblandingen omrøres i et tidsrom inntil reaksjonen er fullført, for eksempel som bestemt ved tynnskiktskromatografi. Det uomsatte natriumhydrid spaltes ved tilsetning av vann og produktet ekstraheres med et egnet løsningsmiddel slik som methylenklorid etterfulgt av vandig syreekstraksjon av løsningsmiddellaget og isolering av produktet fra det vandige lag ved nøytrali-sering og re-ekstraskjon med methylenklorid, etterfulgt av fordampning og bunnfelling, fortrinnsvis som et addisjons-salt slik som fumaråt, hydroklorid, oxalat, maleat og lignende. Så snart man har erholdt og renset et syreaddisjons-salt, kan generelt den fri base regenereres ved oppdeling av saltet mellom en vandig base og et egnet løsningsmiddel slik som methylenklorid, og fordampning av methylenkloridlaget. De tilsvarende dihydrodiazepiner kan fremstilles ved reduksjon med natriumborcyanohydrin. Alternativt kan forbindelser av formel Ib hvori Q er halogen omdannes til forbindelser hvori Q er -N-(lavere-alkyl)2ved omsetning med et egnet dialkylamin som angitt i reaksjonsrekken i reaksjonsskjema 2.
De primære aminer av formel Ic; dvs. R-'- og R<2>er begge hydrogen, fremstilles fra -alk^-w-(1-fthalimido)-derivatene som vist i reaksjonsskjema 1, ved omsetning med hydrazinhydrat, under anvendelse av den metode som er beskrevet av Org. Syn. Coll. Vol. III, s. 151 - 153. Generelt er 2 til 3 timers kokning under tilbakeløpskjøling tilstrek kelig, hvoretter vandig syre tilsettes og blandingen filtre-res. De primære -alk^-aminer isoleres fra egnede løsnings-midler slik som isopropylalkohol. Hydroklorider og hydro-kloridhydrater er foretrukne salter i isolasjonstrinnet.
De tilsvarende dihydrodiazepiner kan erholes ved reduksjon med natriumborcyanohydrin.
Alk"^-to-monoalkylaminer (formel le), f. eks. R"*" = methyl, R 2= hydrogen, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 1 ved omsetning av de primære -alk^-Nf^-der ivater Ic eller Ic-1 med tilbakekokende triethy1-orthoformiat i et tidsrom tilstrekkelig til å danne methanimidinsyreesteren (I-d) som deretter omsettes med natriumborhydrid. Det uomsatte borhydrid spaltes med vann og produktet ekstraheres ut med et egnet løsningsmiddel.slik som ethylacetat, og kan renses ved kolonnekromatografi og oppdeling med basisk løs-nindsmiddel. Hydroklorider er foretrukne salter i isolasjonstrinnet. Metoden er fullt ut eksemplifisert i eksempler 27 og 28. De tilsvarende dihydrobenzodiazepiner kan deretter fremstilles ved reduksjon med natriumborcyanohidrin. -Alk"'"-oj-monomethylaminer kan også fremstilles ved omsetning av det primære amin med ethylklorformiat som vist i eksempel 29, og deretter reduksjon med lithiumaluminium-hydrid som eksemplifisert i reaksjonsskjema 3.
Et ytterligere mer generalisert alternativ for innføring av -alk<l>-oj-monolaverealkylamin-radikaler er via radikalet:
Se reaksjonsskjerna 1.
Alle formler Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ib-4, Ic, Ic-1, Ic-2, Id, le, Ie-1 er omfattet av formel I. 1 2 Forbindelser av formel I hvori -NR R -delen er usubstituert 1-piperazinyl erholdes ved hydrolysering av en forbindelse av formel I hvori -NR 1 R 2er piperazino substituert i 4-stillingen med alkylcarbonyl slik som t-butoxy-carbonyl. Q er valgt fra gruppen bestående av -N-(laverealkyl)2/ 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-substituert-piperazin-l-yl, 4-morfolino, 1-fthalimido,
eller halogen
Fremstilling av de nye [(amino-pyridyl)amino-fenylary1]methanoner som er mellomprodukter ved fremstilling av fenyl-substituerte pyrido[1,4]benzodiazepiner er mer fullstendig illustrert i deo etterfølgende fremstilling av mellomprodukter 1 til 16. Strukturene av mellomproduktene er illustrert i Tabell 1.
Fremstilling av methanon- mellomprodukter
Mellomprodukt 1
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridiny1) amino] fenyl] fenylmethanon
En omrørt blanding av 39,4 g (0,20 mol) 2-aminobenzofenon og 28,3 g (0,22 mol) 3-amino-2-klorpyridin ble oppvarmet til 18 0° C under nitrogenatmosfære i 1,5 timer. Blandingen fikk avkjøles noe og 200 ml methylenklorid ble langsomt tilsatt. Etter omrøring i 3 timer og henstand over natten ved romtemperatur ble 40,1 g fast materiale filtrert fra og omkrystallisert to ganger fra methanolisopropylether under dannelse av 4,3 g, sannsynligvis hydrokloridsaltet, med smeltepunkt 187 - 190° C. Dette faste materiale ble løst i en blanding av vann-methanol, basisk med 3N natriumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylether (kull) under dannelse av 2,1 g produkt med smeltepunkt 91 - 93° C. Tørking før analyse ble foretatt over natten ved romtemperatur/0,02 mm Hg. Analyse: beregnet for C18H15<N>30: C 74,72 H 5,23 N 14,52
Funnet: C 74,94 H 5,23 N 14,69 Mellomprodukt 2
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl) amino]- 4- klorfenyl] fenylmethanon
En omrørt blanding av 23,2 g (0,1 mol) 2-amino-4'-klorbenzofenon og 14,2 g (0,11 mol) 3-amino-2-klorpyri-din ble oppvarmet til 180° C under nitrogenatmosfære i 2,5 timer. Blandingen stivnet ved avkjøling til romtemperatur og ble brutt opp med en spatel. Det faste materiale ble suspendert i 100 ml methylenklorid og oppsamlet ved filtrering. Filterkaken ble oppløst i en blanding av vann-methanol, basisk med 3N natriumhydroxyd og ekstrahert to ganger med methylenklorid. De kombinerte methylenklorid-ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet som hadde krystallisert, ble triturert i isopropylether og det faste materiale
(16,7 g) ble oppsamlet ved filtrering. En 3 g's prøve ble omkrystallisert fra isopropylether og ga 1,6 g produkt med smeltepunkt 153 - 155° C.
Analyse: beregnet for C18H14<C>1N30: C 66,88 H 4,36 N 12,98
Funnet: C 67,06 H 4,36 N 13,17
Mellomprodukt 3
[2-[(3-amino-2-(pyridinyl)amino)fenyl](4-methylfenyl)-methanon
En omrørt blanding av 20,0 g (0,095 mol) 2-amino-4'-methylbenzofenon og 13,95 g (0,104 mol) 3-amino-2-klor- pyridin (96 %) ble oppvarmet under nitrogenatmosfære til 180° C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til et glass-aktig fast materiale som ble brutt opp, triturert i methylenklorid og blandingen ble omrørt over natten. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble løst i varm methanol. Løsningen ble gjort basisk med 3N natriumhydroxyd, ble fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert tre ganger med 250 ml methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet som krystalliserte ved henstand, ble omkrystallisert to ganger fra benzen-isooctan under dannelse av 4,2 g produkt med smeltepunkt 126 - 127,5 ° C.
Analyse: Beregnet for Cl9H17N30: C 75,23 H 5,65 N 13,85
Funnet : C 75,81 H 5,69 N 13,06 Mellomprodukt 4
[ 2-[( 2- amino- 2- pyridinyl) amino]- 5- klorfenyl]-( 2- klorfenyl)-methanon
En omrørt blanding av 20,0 g (0,156 mol) 3-amino-2-klorpyridin og 37,3 g (0,14 mol) 2-amino-2<1>,5-diklor-benzofenon ble oppvarmet til 190° C under nitrogenatmosfære i 5,5 timer. Tynnskiktskromatografi ( 5 % methylalkohol-benzen på silicagel) indikerte at reaksjonen ikke hadde forløpt vesentlig. Blandingen ble omrørt over natten ved 190° C, ble avkjølt noe og 100 ml methylenklorid ble tilsatt forsiktig. Suspensjonen ble omrørt i 3 timer og det sorte faste materiale som ble dannet ble separert ved filtrering. Det faste materiale ble suspendert i 500 ml methylenklorid og 300 ml fortynnet natriumhydroxyd ble tilsatt. En emulsjon bid dannet og blandingen ble filtrert, hvilket muliggjorde separasjon av lag. Methylenkloridlaget ble vasket med to 250 ml's porsjoner vann ved ekstraksjon, ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i benzen og filtrert gjennom en 300 g's kolonne av florisil for å fjerne materialer med lav Rf. Alle fraksjoner ble kombinert og fordampet under redusert trykk. Tynnskiktskromatografien viste nærvær av to hovedkomponenter med domminerende lavere Rf flekk. Residuet ble løst i benzen og kromatografert på en 600 g's kolonne av florisil pakket i benzen. Materialet med høyere Rf-verdi ble eluert med 1 % aceton-benzen. Ved fordampning ble residuet triturert i benzen og omkrystallisert fra benzen-isooctan under dannelse av 2,7 g produkt med smeltepunkt 162 - 164° C.
Analyse: Beregnet for C18H13C12N30: C 60,35 H 3,66 N 11,73
Funnet: C 60,67 H 3,67 N 11,77 Mellomprodukter 5a til 5u
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet for fremstilling av Mellomprodukt 3 og anvende like molare mengder av følgende i stedet for 2-amino-4'-methylbenzofenon: 2-amino-4'-ethylbenzofenon,
2-amino-4'-isopropylbenzofenon,
2-amino-4<1->brombenzofenon,
2-amino-3<1->fluorbenzofenon,
2-amino-4<1->ethoxybenzofenon,
2-amino-4'-nitrobenzofenon,
2-amino-4'-trifluormethylbenzofenon, 2-amino-3'-methylbenzofenon,
2-amino-3<1->ethylbenzofenon,
2-amino-3<1->methoxybenzofenon,
2-amino-3'-ethoxybenzofenon,
2-amino-2<1->nitrobenzofenon,
2-amino-3'-trifluormethylbenzofenon, 2-amino-2<1->mehylbenzofenon,
2-amino-2<1->ethylbenzofenon,
2-amino-2<1->methoxybenzofenon,
2-amino-2',4<1->diklorbenzofenon,
2-amino-3',4',5'-trimethoxybenzofenon, 2-amino-2<1->fluorbenzofenon,
2-amino-2<1->klorbenzofenon, og
2-amino-2'-brombenzofenon,
ble det erholdt:
a) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(4-ethylfenyl-methanon, b) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(4-isopropylfenyl)-methanon, c) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(4-bromfenyl)-methanon, d) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3-fluorfeny1)-methanon, e) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-4-(4-ethoxyfenyl)-methanon, f) [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]fenyl]-(4-nitrofeny1)-methanon, g) [2-[(3-amono-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(4-trifluormethyl-fenyl)methanon, h) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3-methylfenyl)-methanon, i) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3-ethylfeny1)-methanon, j) [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]fenyl]-(3-methoxyfenyl)-methanon, k) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3-ethoxyfenyl)-methanon, 1) 12-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(2-nitrofeny1)-methanon,
m) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3-trifluormethyl-feny1)methanon,
n) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(2-methylfeny1)-methanon,
o) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(2-ethylfenyl)-methanon,
p) [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]fenyl]-(2-methoxyfenyl)-methanon,
q) [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]fenyl]-(2,4-diklorfenyl)-methanon,
r) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3,4,5-trimethoxy-feny1)methanon,
s) [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]fenyl]-(2-fluorfenyl)-methanon,
t) [ 2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(2-klorfenyl)-methanon, og
u) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(2-bromfenyl-methanon.
Mellomprodukter 6a til 60
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet under Mellomprodukt 2 og anvende like molare mengder av de føl-gende i stedet for 2-amino-4-klorbenzofenon: 2-amino-5-klorbenzofenon,
2-amino-6-klorbenzofenon,
2-amino-4-fluorbenzofenon,
2-amino-4-brombenxofenon,
2-amino-4-trifluormethylbenzofenon, 2-amino-4-methylbenzofenon,
2-amino-5-methylbenzofenon,
2-amino-6-methylbenzofenon,
2-amino-4-ethylbenzofenon,
2-amino-4-methoxybenzofenon,
2-amino-4-ethoxybenzofenon,
2-amino-4-nitrobenzofenon,
2-amino-5-nitrobenzofenon,
2-amino-3-methylbenzofenon, og
2-amino-3-klorbenzofenon,
ble det erholdt:
a) [2- [ (3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-klorfenyl] fenylmethanon, b) [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]-6-klorfenyl]fenylmethanon, c) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino-]-4-fluorfenyl]fenylmethanon, d) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-bromfenyl]fenylmethanon, e) [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]-4-trifluormethylfenyl]-fenylmethanon, f) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-methylfenyl]fenylmethanon, g) t 2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-methylfenyl]fenylmethanon, h) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-6-methylfenyl]fenylmethanon,
i) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-ethylfenyl]fenylmethanon,
j) [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]-4-methoxyfenyl]fenylmethanon,
k) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-ethoxyfenyl]fenylmethanon, 1) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-nitrofeny1]feny1-methanon,
m) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-nitrofenyl]fenylmethanon,
n) [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]-3-methylfeny1]fenylmethanon, og
o) [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]-3-klorfenyl]fenylmethanon.
Mellomprodukter 7a til 7c
Ved å følge den prosedyre som er angitt i fremstilling 1 og anvende like molare mengder av de følgende i stedet for 3-amino-2-klorpyridin:
4-amino-3-klorpyridin,
3-amino-4-klorpyridin, og
2-amino-3-klorpyridin,
ble det erholdt:
a) [2-[(4-amino-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon,
b) [2-[(3-amino-4-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, og c) [2-[(2-amino-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon.
Mellomprodukt 8
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridiny1) amino] fenyl]-( 3- klorfenyl) methanon
En omrørt blanding av 35 g (0,152 mol) 2-amino-3<1->klorbenzofenon og 23,4 g (0,182 mol) 3-amino-2-klor-pyridin ble oppvarmet til 180° C i 2 timer. Den varme smelte fikk avkjøles til 110° C, hvoretter 100 ml varm toluen ble dråpevis tilsatt under kraftig omrøring. Blandingen fikk avkjøles under omrøring til 30° C, og 50 ml methylenklorid ble tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 1/2 time ble blandingen filtrert og filterkaken suspendert i methylenklorid under omrøring i 1/2 time, og methylen-kloridet ble fraskilt ved filtrering. Filterkaken inneholdende produktet (25,4 g) ble delvis oppløst i varm methanol (totalt volum 150 ml) og 50 %-ig vandig natriumhydroxyd ble tilsatt inntil blandingen var basisk. Isvann ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med methylenklorid. Dette methylenklorid-ekstrakt ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i isopropylalkohol og kokt med kull. Blandingen ble filtrert, redusert i volum under dannelse av en første mengde av krystaller som veide 16 g (33 %). En porsjon av krystallene ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av et teglsteinsrødt fast materiale med smeltepunkt 119 - 120° C.
Analyse: Beregnet for
Beregnet: C 66,77 H 4,36 N 12,98
Funnet : C 66,78 H 4,42 N 12,94
Mellomprodukt 9
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl) amino] fenyl]-( 4- fluorfenyl) methanon
En omrørt blanding av 35 g (0,16 3 mol) 2-amino-4<1->fluorbenzofenon og 27 g (0,21 mol) 3-amino-2-klorpyridin ble oppvarmet ved 175 - 180° Ci 2,5 timer. Blandingen fikk avkjøles til 110° C, hvoretter 100 ml varm toluen ble tilsatt. Ved avkjøling til 50° C ble 50 ml methylenklorid tilsatt. Løsningsmiddellaget ble dekantert, under dannelse av en sort fast masse som ble løst i varm methanol. Løs-ningsvolumet ble redusert til halvparten og fikk stå over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filterkaken vasket to ganger ved suspendering i methylenklorid. Vekten av det dannede urene faste materiale var 22,5 g.
Det faste materiale ble løst i methanol og gjort basisk
med 50 %-ig vandig natriumhydroxyd. Blandingen ble ekstrahert med methylenklorid og ekstraktet tørket og konsentrert. Residuet ble krystallisert to ganger fra isopropylalkohol, avfarvet ved kokning med kull den andre gang, under dannelse av 14 g (28 %) fast materiale som var rød-oransje i farve, sm.p. 121,5 - 122,5° C.
Analyse: Beregnet for Cl8H14N3OF: C 70,35 H 4,59 N 13,67 Funnet: C 70,23 H 4,59 N 13,64 Mellomprodukt 10
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl) amino] fenyl]-( 2- thienyl) methanon
Ved å gå frem som beskrevet under Mellomprodukt 9 ble (2-aminofenyl)(2-thienyl)methanon, fremstilt ved metoden ifølge «Steinkopf & Gunther, Ann. 522 , 28-34 (1936), omsatt med 3-amino-2-klorpyridin til titelforbindelsen. Mellomprodukt 11
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridiny1) amino] fenyl]-( 3- thieny1) methanon
Ved å gå frem som beskrevet i Mellomprodukt 9
ble (2-aminofenyl)(3-thieny1)methanon omsatt med 3-amino-2-klorpyridin til titelforbindelsen.
Mellomprodukt 12
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl) amino] fenyl]-( 2- pyridiny1) methanon
Titelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av (2-aminofenyl)(2-pyridiny1)methanon, fremstilt som beskrevet av Schofield, K., J. Chem. Soc. 1949, 2408-2412, med 3-amino-2-klorpyridin.
Mellomprodukt 13
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl) amino] fenyl]-( 3- pyridinyl) methanon
Titelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av (2-aminofenyl)(3-pyridinyl)methanon, fremstilt som beskrevet av Abramovitch R. A & Tertzakian, G., Tetrahedron Letters, 1963, 1511 - 1515 og Abramovitch, R. A. et al., Can. J. Chem. 43(4), 725 - 731 (1965), med 3-amino-2-klorpyridin. Mellomprodukt 14
[ 2-[( 3- amino- 2- pyridinyl) amino] fenyl]-( 4- pyridinyl) methanon
Titelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av (2-aminofenyl)(4-pyridinyl)methanon, fremstilt som beskrevet av Nann, A. J. og Schofield, K., J. Chem. Soc. 1952, 583 - 589, med 3-amino-2-klorpyridin.
Mellomprodukter 15a til 15g
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i fremstilling 1 og anvende like molare mengder av følgende i stedet for 3-amino-2-klorpyridin: 3-amino-2-klor-4-methylpyridin,
3-amino-2-klor-5-methylpyridin,
3-amino-2-klor-6-methylpyridin,
3-amino-2-klor-5,6-dimethylpyridin, 3-amino-2-klor-6-methoxypyridin,
3-amino-4-klor-2-methylpyridin, og
3-amino-2-klor-5-methoxypyridin,
ble det erholdt:
a) [2-[(3-amino-4-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl]-fenylmethanon , b) [2-[(3-amino-5-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl(-fenylmethanon , c) [2-[(3-amino-6-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl]-fenylmethanon, d) [2-[(3-amino-5,6-dimethyl-2-pyridiny1)amino]-fenyl]-fenylmethanon , e) [2-[(3-amino-6-methoxy-2-pyridinyl)amino]fenyl]-fenylmethanon, f) [2-[(3-araino-2-methyl-4-pyridinyl)amino]fenyl]-fenylmethanon, og g) [2-[(3-amino-5-methoxy-2-pyridinyl)amino]fenyl]-fenylmethanon.
Mellomprodukter 16a til 16f
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i fremstilling 1 og anvende like molare mengder av følgende forbindelser i stedet for 3-amino-2-klorpyridin: 2-amino-3-klor-5-methylpyridin,
2-amino-3-klor-4,6-dimethylpyridin, 2-amino-3-klor-5-ethylpyridin,
4-amino-3-klor-5-methylpyridin,
4-amino-3-klor-2,6-dimethylpyridin, og
4-amino-3-klor-2-methylpyridin,
ble det erholdt:
a) [2-[(2-amino-5-methyl-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, b) [2-[(2-amino-4,6-dimethyl-3-pyridiny1)amino]fenyl]-fenylmethanon, c) [2-[(2-amino-5-ethyl-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, d) t 2-[(4-amino-5-methyl-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon , e) [2-[(4-amino-6-methyl-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, og f) [2-[(4-aminq-2-methyl-3-pyridinyl]amino]fenyl]fenylmethanon .
Fremstilling av de nye fenyl-substituerte pyrido-[1,4]benzodiazepin-forbindelser og de nye fremgangsmåter er mer fullstendig eksemplifisert i de etterfølgende eksempler. Strukturene for forbindelsene i eksemplene er illustrert i tabell 2.
Eksempel 1
5- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
En blanding av 19,7 g (0,1 mol) 2-aminobenzofenon og^L5,0 g (0,12 mol) 3-amino-2-klorpyridin ble oppvarmet under nitrogenatmosfære til 190 C i 1,75 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom 3N vandig natriumhydroxyd og methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket med vann, tørket og magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet, 32,7 g, ble løst i benzen og kromatografert på en kolonne av florisil pakket i benzen, og eluert med benzen og 1 - 2 % aceton-benzen-blandinger. Etter fordampning ble det faste materiale krystallisert fra benzen under dannelse av 7,3 g produkt med smeltepunkt 106 - 108° C.
Analyse: beregnet for Cl8H13<N>3: C 79,68 H 4,83 N 15,49
Funnet : C 79,70 H 4,81 N 15,42 Eksempel 2
8- klor- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
En blanding av 15,0 g (0,0647 mol) 2-amino-5-klorbenzofenon og 9,1 g (0,068 mol) 3-amino-2-klorpyridin ble oppvarmet ved 200° C (i et oljebad) i 0,75 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen ble avkjølt og methylenklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og fikk deretter stå over natten. Brunt fast bunnfall som veide 8,7 g ble fraskilt ved filtrering. Filtratet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble kombinert med det brune faste materiale og fordelt mellom vandig natriumhydroxyd og methylenklorid, og urent produkt ble isolert som beskrevet som eksempel 1, med det unntak at krystallisasjonsløsnings-midlet var ethanol. Omkrystallisering fra ethanol og tør-king over natten ved 8 2° C/0,1 mmHg ga 3,0 g produkt med sm.p. 156,5 - 158,5° C.
Analyse: Beregnet for Clg<H>12ClN3:C 71,71 H 3,96 N 13,74
Funnet :C 70,24 H 4,01 N 13,76 Eksempel 3
9- klor- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b] [ 1, 4] benzodiazepin
En suspensjon av 6,6 g (0,02 mol) [2-[(3-amino-2-pyridyl)amino]-4-klorfenyl]-(fenyl)methanon (Mellomprodukt 2) i 200 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning over natten under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og filtratet oppvarmet tilbake til tilbake-løpstemperatur. Bunnfallet dannet ved avkjøling til romtemperatur ble fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra benzen og tørket i 4 timer ved 97 - 98° C/0,1 mmHg og over natten ved romtemperatur/0,1 mmHg under dannelse av 3,7 g med sm.p. 250,5 - 252° C. Elementæranalyse for carbon var høy og produktet ble tørket på nytt ved 139° C (xylener i tørkepistol) i 8 timer. Selv om carbonanalysen forble høy, var protonkjernemagnetisk resonansspektrum og massespektrum i overensstemmelse med den foreslåtte struktur. Analyse: Beregnet for C16<H>12C1N3: C70,71 H 3,96 N 13,74
Funnet : C 71,46 H 4,06 N 13,46 Eksempel 4
8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 5, 6- dihydro- llH- pyrido[ 2, 3- b]-[ 1, 4] benzodiazepin
Ytterligere eluering av florisilkolonnen ved fremstilling av Mellomprodukt 4 med 10 - 15 % aceton i benzen og 5 - 25 % methanol i benzen ga to fraksjoner av titelproduktet ifølge dette eksempel, 6,4 g og 5,7 g, og den andre masse var relativt uren. 6,4 g fraksjon ble omkrystallisert fra benzen-isooctan under dannelse av 3,7 g fast materiale med sm.p. 203 - 206° C (spaltning) som ble identifisert ved
1 13
kjemisk ioniseringsmassespektrisk analyse, H og C NMR
som 8-klor-6-(2-klorfenyl)-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b]-[1,4]-benzodiazepin.
Eksempel 5
6- ( 4- klorf enyl) - HH- pyrido [ 2 , 3- b] [ 1, 4] benzodiazepin
En blanding av 23,2 g (0,10 mol) 2-amino-4'-klor-benzofenon og 14,7 g (0,11 mol) 3-amino-2-klorpyridin (96 %) ble oppvarmet i 1 1/2 time til 180° C under nitrogen atmosfære. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og methylenklorid tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter ble det faste materiale fraskilt ved filtrering og triturert i varm 95 %-ig ethanol. Resten av det uløselige materiale ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra benzen-isooctan under dannelse av 2,7 g produkt med sm.p. 203 - 204,5° C. Tørkebetingelser før analysene var: tørking over natten ved 97 - 98° C/0,1 mmHg.
Analyse: Beregnet for C-^H^Cl^: C 70,71 H 3,96 N 13,74
Funnet : C 70,76 H 3,92 N 13,95 Eksempel 6"
6-( 4- methylfenyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
En løsning av 3,6 g (0,012 mol) [2-[(3-amino-2-pyridyl)amino]fenyl](4-methylfenyl)methanon i 100 ml vannfri toluen ble behandlet med en katalytisk mengde para-toluensulfonsyre og kokt under tilbakeløpskjøling over natten mens vann ble fraskilt med en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm. Produktet utfeltes ettersom filtratet ble avkjølt til romtemperatur, og ble oppsamlet ved filtrering. Vekt av det faste materiale etter at løsningsmidlet var fordampet var 2,5 g, sm.p. 203,5 - 205° C (spaltning).
Analyse: Beregnet for C-^H^Ny C 79 ,98 H 5,30 N 14,73
Funnet : C 79,95 H 5,27 N 14,76 Eksempel 7
6-( 4- methoxyfenyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
En omrørt blanding av 20,0 g (0,088 mol) 2-amino-4<1->methoxybenzofenon og 13,0 g (0,09 7 mol) 3-amino-2-klor-pyridin (96 %) ble oppvarmet til 180° C under nitrogenatmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 70° C og 100 ml methylenklorid ble langtomt tilsatt. Etter at blandingen var blitt avkjølt til romtemperatur ble ytterligere 50 ml methylenklorid tilsatt og blandingen ble omrørt over natten. Det suspenderte faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble lufttørket, løst i methanol og gjort basisk med 3N natriumhydroxyd. Suspensjonen ble fortynnet med 500 ml vann og eksxrahert med tre 250 ml<1>s porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Analyse ved massespekter (EI og CI) indikerte at resten var en blanding av [2-[(3-amino-2-pyridy1)amino]fenyl](4-methoxy-fenyl)methanon og titelforbindelsen. Residuumblandingen ble løst i 250 ml toluen med en katalytisk mengde para-toluensulfonsyre, og løsningen ble kokt under tilbakeløps-kjøling over natten under nitrogenatmosfære mens vann ble fraskilt i en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm. Produktet utfeltes etterso m filtratet ble avkjølt til romtemperatur og ble oppsamlet ved filtrering. Etter omkrystallisering fra benzen veide produktet 1,8 g,
og hadde sm.p. 198,5 - 200,5° C (spalting).
Analyse: Beregnet for C19H15<N>30: C 75,73 H 5,02 N 13,94
Funnet : C 75,65 H 4,98 N 14,03 Eksempel 8
8- klor- N, N- dlmethyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- propanamin- oxalat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 1,05 g (0,044 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 50 ml vannfri dimethylformamid under nitrogenatmosfære ble porsjonsvis tilsatt 6,1 g (0,02 mol) 8-klor-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 1/2 time, under hvilket tidsrom utviklingen av hydrogen stanset. Til blandingen ble tilsatt porsjonsvis 3,5 g (0,022 mol) 3-dimethylaminopropylklorid-hydroklorid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen heldt over i 1600 ml vann og kombinasjonen ekstrahert med tre 250 ml's porsjoner methylenklorid. Det kombinerte methylenklorid-ekstrakt ble vasket med to 250 ml<1>s porsjoner vann, ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i benzen og kromatografert med aceton-benzen på en 300 g's kolonne av florisil pakket i benzen. Utgangsmaterialet, 1,6 g, ble gjenvunnet i benzenelueringen og 3,6 g inneholdende produktet som fri base ble erholdt fra aceton-benzenelueringen ved fordampning av løsningsmidlet. En porsjon av den urene fri base, 2,5 g, ble oppløst i varm isopropylalkohol og omsatt med 0,8 g (0,0064 mol) oxalsyre-dihydrat. Oxalatsaltet som utfeltes ved avkjøling ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 2,2 g produkt med sm.p. 206 - 208° C. Tørkebetingelsene for analysene var: 5 timer ved 9 7 - 9 8° C/0,0 2 mmHg; over natten ved romtemperatur/ 0,0 2 mmHg.
Analyse: Beregnet for C25H25C1N404: C 62,43 H 5,24 N 11,65
Funnet : C 62,52 H 5,23 N 11,76 Eksempel 9
N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin-11- propanamin- fumarat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 1,68 g (0,070 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 25 ml vannfri dimethylformamid og under nitrogenatmosfære ble porsjonsvis tilsatt en suspensjon av 8,0 g (0,029 mol) 6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin i 20 ml vannfri dimethylformamid. Blandingen ble omrørt i 30 minutter etter at tilsetningen var fullført, ble oppvarmet til 65° C i 15 minutter og avkjølt igjen til romtemperatur. Til blandingen ble tilsatt 5,8 g (0,0 35 mol) 3-dimethylaminopropy1-klorid-hydroklorid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur indikerte tynnskiktskromatografi at reaksjonen var nesten fullført. Reaksjonsblandingen ble heldt over 1500 ml vann og ekstcahert med 250 ml methylenklorid. Methylenkloridekstraktet ble vasket med tre 250 ml's porsjoner vann, ble tørket over magnesium-sulf at og fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i methylenklorid og ekstrahert med 100 ml og 150 ml's porsjoner av 3N saltsyre. Uomsatt 6-fenyl-llH-pyrido-[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-utgangsmateriale ble utfelt fra den vandige syreløsning og ble fraskilt ved forsiktig dekan-tering av væsken fra faststoffet. Den vandige løsning ble basisk med 3N natriumhydroxyd og ekstrahert med tre 150 ml's porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenklorid-ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk under dannelse av 7,7 g residuum, den fri base av titelforbindelsen. En løsning av 6,6 g av residuet i varm isopropylalkohol ble omsatt med 2,15 g fumarsyre, og blandingen ble oppvarmet inntil oppløsningen var fullført. Ved henstand i 48 timer ble saltet som hadde bunnfelt oppsamlet ved filtrering. Etter omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether ble det erholdt 15,9 g produkt med sm.p. 171 - 173° C. Tørkebetingelser før analysene fra: 4 timer ved 90° C/0,1 mmHg; over natten ved romtemperatur/0,1 mmHg.
Analyse: Beregnet for C27<H>2<gH40>4: C 68,63 H 5,97 N 11,86
Funnet : C 68,37 H 6,05 N 11,73 Eksempel 10
N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin-11- ethamin- fumarat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 1,48 g (0,062 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 35 ml vannfri dimethylformamid og under nitrogenatmosfære ble porsjonsvis tilsatt 7,0 g (0,026 mol) 6-feny1-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble 4,46 g (0,031 mol) 2-dimethylaminoethy1-klorid-hydroklorid tilsatt porsjonsvis og omrøringen ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1500 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 250 ml methylenklorid. Ethylenkloridekstraktet ble vasket med tre 500 ml<1>s porsjoner vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk under dannelse av 8,6 g av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen, 6,9 g, ble omsatt med en lik molar mengde fumarsyre i isopropylalkohol. Tilsetning av isopropylether ga et oljeaktig fast materiale. Blandingen ble fordampet under redusert trykk og residuet omkrystallisert ved henstand. Krystallene ble triturert med aceton og krystallisert fra aceton-isopropylether under dannelse av 4,3 g av fumaratsaltet med sm.p. 175 - 177,5° C.
Analyse: Beregnet for<C>26H26N4°4: C 68'1]- H 5'72 N 12,22
Funnet : C 67,88 H 5,72 N 12,17 Eksempel 11
11-[ 3- ( 4- morfolinyl) propyl]- 6- feny1- llH- pyrido[ 2, 3- b] -
[ 1, 4] benzodiazepin- fumarat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 1,10 g (0,046 mol) natriumhydrid ( i mineralolje) i 25 ml vannfri dimethylformamid under nitrogentrykk ble porsjonsvis tilsatt 5,0 g
(0,0184 mol) 6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, ble oppvarmet til 65 - 70° C i 10 minutter og fikk avkjøles til romtemperatur. Til blandingen ble porsjonsvis tilsatt 4,1 g (0,02 mol) 4-(3-klorpropyl)morfolin-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter helt over i 800 ml vann. Denne blanding ble ekstrahert to ganger med 200 ml<1>s porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble ekstrahert med 150 ml og 75 ml<1>s porsjoner 3N saltsyre, og de kombinerte vandige ekstrakter ble gjort basiske med 3N natriumhydroxyd. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med to 150 ml's porsjoner methylenklorid,
og disse to sistnevnte ekstrakter ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet, den fri base av titelforbindelsen, ble omsatt med en lik molar mengde fumarsyre i varm isopropylalkohol, og blandingen ble behandlet med isopropylether. Fumaratsaltet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra ethanol-ethylacetat under dannelse av 5,6 g med sm.p. 154 - 157° C. Tørkebetingelsene før analysen var: 4 timer ved 97 - 98° C/ 0,1 mmHg; over natten ved romtemperatur/0,1 mm Hg.
Analyse: Beregnet for C29H3Q<N>4<0>5<:>C 67,69 H 5,88 N 10,88
Funnet : C 67,52 H 5,84 N 10,90 Eksempel 12
N, N- diethyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin-11- propanamin- oxalat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 1,10 g (0,0461 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 25 ml vannfri dimethylformamid under nitrogenatmosfære ble tilsatt porsjonsvis 5,0 g (0,0184 mol) 6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1/2 time, ble oppvarmet til 65 - 70° C og avkjølt langsomt til romtemperatur. Til blandingen ble tilsatt porsjonsvis 3,77 g (0,020 mol) 3-diethylamino-propylklorid-hydroklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble helt over i 750 ml vann og ekstraherr med tre 150 ml<1>s porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble ekstrahert med 150 ml og 75 ml<1>s porsjoner 3N saltsyre. De kombinerte vandige ekstrakter ble gjort basisk med 3N natriumhydroxyd og ble deretter ekstrahert med 300 ml<1>s porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk under dannelse av 7,5 g av den fri base av titelforbindelsen. En porsjon, 5,6 g, ble omsatt med en lik molar mengde oxalsyre-dihydrat i varm isopropylalkohol. Oxalatsaltet ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 5,5 g produkt med sm.p. 196 - 199° C. Tørkebetingelser før analysene var: 1 time ved 97 - 98° C/ 0,11 mm Hg.
Analyse: Beregnet for C27<H>3QN4<0>4<:>C 68,34 H 6,37 N 11,81
Funnet : C 68,31 H 6,43 N 11,86 Eksempel 13
9- klor- N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b] [ 1, 4] benzodiazepin- ll- propanamin- fumarat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 0,98 g (0,041 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 25 ml vannfri dimethylformamid under nitrogenatmosfære ble porsjonsvis tilsatt 5,0 g (0,016 mol) 9-klor-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin i løpet av en 45 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, ble oppvarmet til 70° C, og deretter langsomt avkjølt til romtemperatur. Til blandingen ble<p>orsjonsvis tilsatt i løpet av en 30 minutters periode, 2,84 g (0,018 mol) 3-dimethylaminopropylklorid-hydroklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble helt over i 750 ml vann og ekstrahert med 150 ml og to 100 ml's porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket med 200 ml's porsjoner vann, etterfulgt av ekstraskjon med 100 ml og 75 ml's porsjoner 3N saltsyre. Syreekstraktene ble kombinert og filtrert for å fjerne bunnfall som var blitt dannet, og filtratet ble gjort basisk med 3N natriumhydroxyd og ekstrahert med 300 ml<1>s porsjoner methylenklorid._ De kombinerte methylenkloridekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i methylenklorid og filtrert gjennom et 50 - 60 g's skikt florisil i en sintret glasstrakt. Skiktet ble vasket suksessivt med 1 %, 2 %, 3 % og 5 % methanol-methylenklorid-blandinger, filtratene ble kombinert og fordampet under redusert trykk under dannelse av den fri base av titelforbindelsen. Den fri base ble omsatt med en lik molar mengde fumarsyre i varm isopropanol under dannelse av 3,3 g fumarat, sm.p. 199 - 202° C.
Analyse: Beregnet for C27H27<N>404C1: C 63,96 H 5,37 N 11,05
Funnet : C 63,63 H 5,36 N 11,00
Eksempel 14
6- f enyl- 1 "!.- [ 3- ( 1- piper id i ny 1) propy 1 ] - llH- pyrido [ 2 , 3- b ] -
[ 1, 4] benzodiazepin- fumarat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 1,10 g (0,0461 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 25 ml vannfri dimethylformamid under nitrogenatmosfære ble porsjonsvis tilsatt 5,0 g (0,018 mol) 6-feny1-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, ble oppvarmet til 70° C og avkjølt til romtemperatur. Til blandingen ble porsjonsvis tilsatt 4,14 g (0,0203 mol) N-(3-klorpropyl)-piperidin-hydroklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble helt over i 750 ml vann, ble ekstrahert med 150 ml methylenklorid og omrørt i 15 minutter. Det vandige lag ble ekstrahert med to ytterligere 100 ml's porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble ekstrahert med 150 ml og 75 ml<1>s porsjoner 3N saltsyre og de kombinerte syreekstrakter ble gjort basiske med 3N natriumhydroxyd og ble deretter ekstrahert med tre 100 ml's porsjoner methylenklorid. Methylen-kloridekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i et minimum av methylenklorid og filtrert gjennom et 100 g's skikt av florisil i en sintret glasstrakt. Skiktet ble vasket suksessivt med methylenklorid, 1%, 2%, 3% og 5% methanol-methylenklorid-blandinger. Alle filtratene ble kombinert og fordampet under redusert trykk. Residuet ble omsatt med 1,3 g fumarsyre i varm isopropanol, og isopropylether ble tilsatt. Et amorft bunnfall ble dannet. Hele blandingen ble fordampet til tørrhet og residuet løst i 200 ml ethanol. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning, ble filtrert og isopropylether tilsatt til filtratet. Krystaller som ble dannet over natten, ble filtrert fra, under dannelse av 4,1 g fumaratsalt, sm.p. 153 - 156° C. tørkebetingelser før analyser var: 4 timer ved 97 - 98° q/ 0,1 mm Hg.
Analyse: Beregnet for C3QH32N4<0>4<:>C 70,29 H 6,29 N 10,93
Funnet : C 70,38 H 6,32 N 10,92 Eksempel 15
6-( 4- klorfenyl)- N, N- dimethy1- 1lH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 11- propanamin- f umarat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 1,57 g (0,065 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 25 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt under nitrogenatmosfære, 8,2 g (0,026 mol) 6-(4-klorfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, ble oppvarmet til 80° C i 15 minutter og avkjølt til romtemperatur. Til blandingen ble porsjonsvis tilsatt 4,55 g (0,029 mol) 3-dimethylaminopropyl-klorid-hydroklorid, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i 750 ml vann og omrørt i 30 minutter med 150 ml methylenklorid. Det vandige lag ble ekstrahert ytterligere med 300 ml<1>s porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk under dannelse av den fri base av titelforbindelsen. Den fri base ble omsatt med en lik molar mengde fumarsyre i varm isopropanol. Ved avkjø-ling ble det utfelt 3,6 g av fumarsaltet med smeltepunkt 200,5 - 202,5° C. Produktet ble lufttørket før analysen. Analyse: Beregnet for C27H27C1N404: C 63,96 H 5,37 N 11,05
Funnet : C 64,18 H 5,33 N 11,07 Eksempel 16
8- klor- N, N- dimethyl- 6- feny1- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- ethanamin- oxalat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 1,05 g (0,044 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 5 ml vannfri dimethylformamid ble porsjonsvis tilsatt 6,1 g (0,02 mol) 8-klor-6-fenyl-HH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 1/2 time, under hvilket tidsrom utviklingen av hydrogen var stanset. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5° C, og 3,2 g (0,022 mol) 2-dimethylaminoethy1-klorid-hydroklorid ble tilsatt.porsjonsvis, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i ca. 60 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1600 ml vann og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 500 ml<1>s porsjoner methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med to 500 ml's porsjoner vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Tynnskiktskromatografi (20 % methanol/benzen på silicagel) indikerte nærvær av fri base av titelforbindelsen og av utgangsmaterialet. Residuet ble løst i benzen og kromatografert på en 200 g's kolonne florisil pakket i benzen. Utgangsmaterialet, 1,3 g 8-klor-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, ble eluert med benzen, og den fri base av titelforbindelsen ble eluert med blandinger av aceton i benzen. Den fri base ble omsatt med en lik molar mengde oxalsyredihydrat i tilbakeløpskokende isopropylalkohol, og produktet omkrystallisert fra isopropylalkohol veide 1,6 g og hadde smeltepunkt på 228,5 - 232° C. Tørkebetingelser før analyse var 6 timer ved 82° C/0,1 mm Hg; over natten ved romtemperatur.
Analyse: Beregnet for C2^23C1N404: C 61,74 H 4,96 N 12,00
Funnet : C 61,62 H 4,95 N 11,98 Eksempel 17
8- klor- ll- methyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
Til en omrørt suspensjon av 0,25 g (0,01 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 15 ml vannfri dimethylformamid ble porsjonsvis tilsatt 3,05 g (0,01 mol) 8-klor-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin. Blandingen ble oppvarmet til ca. 60° C i 1 time. En løsning av 1,42 g (0,01 mol) methyljodid i 10 ml vannfri dimethylformamid ble dråpevis tilsatt i løpet av 1/2 time, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, hvoretter den ble helt over i 400 ml vann og omrørt i 2 timer. Det utfelte faste materiale ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol under dannelse av 2,0 g produkt med smeltepunkt 153 - 156° C. Tørkebetingelser før analyser var 1 time ved
82° C/0,1 mmHg.
Analyse: Beregnet for C19<H>14<C>1N3: C 71,36 H 4,41 N 13,14
Funnet : C 71,64 H 4,43 N 13,32 Eksempel 18
N, N- dimethyl- 6-( 4- methylfenyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]-b enzodiazepin- ll- propanamin- fumarat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 0,51 g (0,022 mol) natriumhydrid i 25 ml vannfri dimethylformamid under nitrogenatmosfære ble porsjonsvis tilsatt 4,2 g (0,0147 mol) 6-(4-methylfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin i løpet av 45 minutter. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, ble oppvarmet til 75 - 80° C i 1 time, ble avkjølt til romtemperatur, og en løsning av 0,0184 mol 3-dimethylaminopropyl-klorid i 10 ml vannfritt dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble helt over i 1000 ml vann. Suspensjonen ble ekstrahert med tre 150 ml<1>s porsjoner methylenklorid, og de kombinerte methylenkloridekstrakter ble ekstrahert med to 150 ml's porsjoner 3N saltsyre. Et bunnfall dannet i den sure løsning ble fjernet ved filtrering og kastet. Filtratet ble gjort basisk med 3N NaOH og ekstrahert med tre 100 ml<1>s porsjoner methylenklorid. De kombonerte methylenklorid-ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. Denne restolje ble opp-løst i varm isopropylalkohol og omsatt med en lik molar mengde fumarsyre. Fumaratsaltet krystalliserte ettersom løsningen ble avkjølt til romtemperatur, og ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol-isopropylether under dannelse av 1,7 g produkt med smeltepunkt 18 7 - 189° C (spaltning).
Analyse: Beregnet for C2gH30<N>4<O>4<:>C 69,12 H 6,22 N 11,52
Funnet : C 68,86 H 6,32 N 11,36 Eksempel 19
6-( 4- methoxyfenyl)- N, N- dimethyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]-benzodiazepin- rl- propanamin- fumarat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 0,45 g (0,0187 mol) natriumhydrid i 25 ml vannfri dimethylformamid under nitrogenatmosfære ble tilsatt 4,5 g (0,015 mol) 6-(4-methoxy-fenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur etterfulgt av oppvarming til 80 - 9 0° C i 1 time,
og ble avkjølt til romtemperatur hvorpå en løsning av 0,019 mol 3-dimethylaminopropylklorid i 5 ml vannfri dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble helt over i 800 ml vann. Suspensjonen ble ekstrahert med to 150 ml's porsjoner methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 500 ml vann og ble deretter ekstrahert med to
100 ml<1>s porsjoner 3N saltsyre. Det faste materiale som ble utfelt fra de kombinerte sure ekstrakter, ble filtrert fra og kastet. Filtratet ble gjort basisk med 3N natriumhydroxyd og ekstrahert med tre 100 ml's porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble tørket over mag-nesiumsulf at og fordampet under redusert trykk. Restoljen hadde delvis krystallisert og ble triturert i methylenklorid og filtrert, under dannelse av et residuum på 0,32 g. Filtratet ble fordampet under redusert trykk og restoljen triturert i varm benzen og filtrert, under dannelse av et residuum på 0,8 g. Benzenfiltratet ble fordampet under redusert trykk og restoljen ble omsatt med 1,02 g fumarsyre i varm isopropylalkohol. Ved avkjøling utskiltes oljen fra løsningen. Den overliggende væske ble dekantert og oljen sådd. Etter delvis krystallisering ble blandingen filtrert under dannelse av 2,5 g fast materiale med sm.p. 157 -
160° C. Et forsøk på omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether ga igjen en olje-faststoffblanding. Blandingen ble oppvarmet med ytterligere isopropylalkohol, ble op<p>løst, filtrert, sådd og avkjølt. Det utfelte fumaratsalt ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 2,0 g med sm.p. 159 - 161° C.
Analyse: Beregnet for<C>28H30N4°5: C 66'92 H 6'02 N H/15
Funnet : C 66,90 H 6,08 N 11,08
Eksempel 20
6-( 3- klorfeny1)- llH- pyrido[ 2 , 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
En blanding av 14 g (0,0433 mol) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl](3-klorfenyl)-methanon og 0,3 g para-toluensulfonsyre i 500 ml toluen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning over natten under anvendelse av en Dean-Stark-felle for å oppsamle vann. Ved slutten av tilbakeløpstiden ble noe toluen (ca. 250 ml) destillert av, og den varme løsning ble filtrert. Petroleumether (30 - 60° C) ble tilsatt til blakningspunktet. Løsningen ble kjølt over natten og filtrert, og ga etter lufttørking, 10 g (76 %) gull-farvede krystaller. En del ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, sm.p. 160 - 160,5° C. Analyse: Beregnet for C10H12<N>3<C1:>C 70,71 H 3,96 N 13,74
Funnet : C 70,47 H 3,98 N 13,62 Eksempel 21
6-( 3- klorfenyl)- N, N- dimethyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- propanamin- fumarat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 3,4 g (0,07 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 250 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt under nitrogenatmosfære og porsjonsvis 8,5 g (0,028 mol) 5-(3-klorfenyl)-llH-pyrido[2,3-b] [ 1, 4]-benzodiazepin. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Temperaturen ble hevet til 80° C i 3 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,9 g (0,031 mol) 3-dimethylaminopropy1-klorid-hydroklorid i 30 ml dimethylformamid i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogenatmosfære. Tynnskiktskromatografien indikerte noe tilstede-værende utgangsmateriale. Ytterligere natriumhydrid, 1,4 g (0,03 mol), ble tilsatt, og etter 15 minutter ble 4,7 g (0,03 mol) 3-dimethylaminopropyl-klorid-hydroklorid tilsatt etterfulgt av omrøring i 4 1/2 time. 20 ml vann ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert på en rotasjonsfordamper. Residuet ble fordelt mellom diethylether og fortynnet natriumhydroxyd. Etherlaget ble vasket med vann tre ganger og ekstrahert med fortynnet vandig saltsyre. Vannlaget ble gjort basisk med natriumhydroxydpellets og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridlaget ble tørket og konsentrert under dannelse av et residuum på 7,5 g produkt. Den fri base ble omsatt med fumarsyre og fumaratsaltet ble omkrystallisert fra ethylacetat-ethanol, sm.p. 167,5 - 168,5° C.
Analyse: Beregnet for C23<H>23N4C1: C 63,96 H 5,47 N 11,05
Funnet : C 63,95 H 5,39 N 11,00 Eksempel 22
6-( 4- fluorfenyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
En blanding av 11,5 g (0,037 mol) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl](4-fluorfenyl)methanon og 0,6 g para-toluensulfonsyre i toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer under anvendelse av en Dean-Stark-felle for å oppsamle vann. Ved slutten av tilbakeløpskokningen ble noe av toluenet (300 ml) destillert av og den varme løsning ble filtrert. Petroleumether (30 - 60° C) ble tilsatt til blakningspunktet. Løsningen ble kjølt over natten (0° C) og filtrert under dannelse av 10,7 g krystaller. En del av materialet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og tør-ket i vakuum over natten ved 65° C, sm,p. 203 - 205° C. Analyse: Beregnet for C18H12<N>3F: C 74,73 H 4,18 N 14,52
Funnet : C 74,61 H 4,17 N 14,54 Eksempel 2 3
6-( 4- fluorfenyl)- N, N- dimethyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 11- propanamin- hy dr ok lor id- hemihy dr at
Til en omrørt suspensjon av 3,6 g (0,075 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 250 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt under nitrogenatmosfære og i porsjoner, 8,7 g (0,03 mol) 6-(4-fluorfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Temperaturen ble hevet til 80° C i 3 1/2 time, og fikk deretter avkjøles til 45° C. Til reaksjonsblandingen ble dråpsvis tilsatt en løsning av 5,2 g (0,033 mol) 3-dimethylaminopropyl-klorid-hydroklorid i 30 ml dimethylformamid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur indikerte tynnskiktskromatografi nærvær av utgangsmateriale. Ytterligere natriumhydrid, 3,6 g (0,075 mol), ble tilsatt og etter 45 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 50 - 60° C i 1/2 time. En grønn-farve ble utviklet under dannelse av gass. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. En løsning av 5,2 g (0,033 mol) 3-dimethylaminopropylklorid i 30 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. (Ca. halvveis under tilsetningen ble det utviklet en grønnfarve og tilsetningen ble stanset temporært i ca. 1 time). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til blandingen ble tilsatt 30 ml vann under avkjøling. Etter at gassutviklin-gen hadde stoppet, ble blandingen filtrert og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Residuet ble fordelt mellom diethylether og vann, og etherlaget ble ekstrahert med fortynnet vandig saltsyreløsning. Det vandige lag ble filtrert etter 1 - 1/2 time for å fjerne fast materiale. Filtratet ble gjort basisk med natriumhydroxydpellets og ekstrahert med methylenklorid. Ekstraktet ble tørket og konsentrert. Residuet ble fordelt i to like deler og renset ved tørr-kolonnekromatografi på to 50,8 x 3,8 cm's kolonner av silicagel som var blitt deaktivert av det fremkallende løsningsmiddel (10 % methanol, 1 % konsentrert ammonium-hydroxyd, 89 % methylenklorid). Senterdelen av kolonnen ble kuttet ut og ekstrahert med det fremkallende løsnings-middel. De kombinerte ekstrakter ble konsentrert under redusert trykk og residuet løst i ethylacetat-ethanol-blanding og ble surgjort med konsentrert saltsyre. Hydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra ethanol-ethylacetat-blandingen. Det faste materiale som ble erholdt ved filtrering, ble tørket ved 99° C i 48 timer under dannelse av titelforbindelsen som monohydroklorid-hemihydrat med sm.p.
120 - 123° C.
Analyse: Beregnet for C^H^NgF^^O: C 65,78 H 6,00 N 13,34
Funnet : C 65,58 H 5,77 N 13,47 Eksempel 24
11-[ 3-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl) propyl]- 6-fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
Til en omrørt suspensjon av 0,56 g (0 ,023 mol) natriumhydrid i 25 ml vannfri dimethylformamid ble tilsatt porsjonsvis, 5,0 g (0,0184 mol) 6-fenyl-llH-pyrido[2,3]-[1,4]benzodiazepin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80° C - 2° C i 1 time og ble avkjølt til romtemperatur.
En løsning av 5,55 g (0,020 mol) N-(3-brompropy1)-fthalimid i 10 ml vannfri dimethylformamid ble dråpevis tilsatt, og etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsblandingen helt over i 6 50 ml vann og omrørt i 30 minutter.
Det gule fast materiale ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert tre ganger fra isopropylalkohol under dannelse av 3,7 g produkt med sm.p. 170 - 172° C.
Analyse: Beregnet for C29H22<N>402: C 75,97 H 4,84 N 12,22
Funnet : C 76,25 H 4,87 N 12,34 Eksempel 25
6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 11-propanamin— dihydroklorid- hemihydrat
En blanding av 16,2 g (0,035 mol) 6-fenyl-11-[3-(fthalimido)propyl]-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin og 2,29 g (0,0387 mol) hydrazinhydrat, 85 % i 175 ml 95%-ig ethylalkohol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 1/2 time og fikk stå i 72 timer. En løsning av 10 ml konsentrert saltsyre i 50 ml vann ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt over natten. Det faste bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og fjernet. Filtratet ble fordampet under redusert trykk. Residuet som var betydelig vått ble suspendert i 200 ml vann, blandingen ble omrørt i 2 timer og filtrert gjennom celit. Filtratet ble fordampet under redusert trykk og residuet suspendert i 100 ml 100 %-ig ethylalkohol og fordampet under redusert trykk. Den sistnevnte prosedyre ble gjentatt. Det urene, fuktige residuum (42,1 g) ble omkrystallisert fra isopropanol under henstand i ca. 15 timer. Det faste materiale, oppsamlet ved filtrering, ble tørket ved 82° C over fosforanhydrid ved 0,1 mm HG i 3 timer; sm.p. 210 - 220° C (spaltning).
Analyse: Beregnet for C^H^C^NgO: C 61,47 H 5,65 N 13,65
Funnet : C 61,36 H 5,72 N 13,90
Eksempel 26
6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- propanamin
En porsjon av 6-feny1-llH-pyrido[ 2,3-b] [1, 4]-benzodiazepin-ll-propanamin-dihydroklorid-hemihydrat erholdt i eksempel 25, ble løst i vann, gjort basisk med fortynnet natriumhydroxyd og ekstrahert med tre porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble filtrert gjennom et 50-60 g's skikt av florisil i en sintret glasstrakt. Skiktet ble vasket il%, 2%, 3% og 5% methanol-methylenklorid-blandinger, filtratene ble kombinert og fordampet under redusert trykk under dannelse av den fri base, titelforbindelsen.
Eksempel 2 7
N- [ 3-[ 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b] [ 1, 4] benzodiazepin- ll- yl]-propyl] methanimidin- syreethylester
En løsning av 8,8 g (0,021 mol) 6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-ll-propanamin i 150 ml tri-ethylorthoformiat ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 4 1/2 time og fikk stå over natten. Blandingen ble konsentrert i vakuum, residuet ble vasket med petroleumether
(30 - 60° C). Kjemisk ioniserings-massespektrometri indikerte at produktet var en blanding inneholdende titelforbindelsen.
Eksempel 28
N- methyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 11-propanamin- dihydroklorid
Fremstilling av imidatester
[Prosedyre beskrevet av Crochet, T.A. & Blanton, C.D., Jr. Synthesis 1974 (1) 55-56]
25 g (0,06 mol) 6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin-dihydroklorid-hemihydrat fra
eksempel 25 ble omdannet til den fri base ved oppdeling mellom fortynnet natriumhydroxyd og methylenklorid, tørking og konsentrering av methylenkloridlaget til tørrhet, tilsetning av tørr benzen og igjen konsentrering for å drive av benze-net. Den resulterende fri base ble oppløst i 300 ml (267 g, 1,8 mol) friskt destillert triethyl-orthoformiat under til-bakeløpskokning i 9 timer. Blandingen ble konsentrert i
vakuum, ethanol ble tilsatt og blandingen ble konsentrert igjen.
Omdannelse av amidat til amin
23,4 g (0,061 mol) amidat fremstilt i foregående avsnitt ble løst i 200 ml ethanol og natriumborhydrat ble tilsatt under omrøring ved 15 - 20° C inntil tynnskiktskromatografi indikerte at reaksjonen var hovedsakelig full-ført som indikert ved fravær av utgangsmateriale. 50 ml vann ble langsomt tilsatt under omrøring og avkjølingen ble fortsatt i 15 minutter etter vanntilsetningen. Blandingen ble deretter overøst med 2 liter vann og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann inntil nøytralt vaskevann ble erholdt, og ble deretter mettet med natriumklorid. Det resulterende ethylacetatlag ble tørket og konsentrert. Diethylether ble tilsatt og blandingen av-kjølt. Noe uløselig materiale ble filtrert fra og kastet. Etherlaget ble konsentrert og produktet kromatografert på
en aluminiumoxydkolonne (nøytral, aktivitet-1) og eluert med ethylacetat + methanol + spor av triethylamin. Frak-sjonene inneholdende hovedsakelig produkt (TLC) ble fordelt mellom ethylacetat og vandig natriumhydroxyd. Etherisk hydrogenklorid ble tilsatt til ethylacetatlaget og det kry-stallinske produkt ble omkrystallisert fra acetonitril-vann-blanding. Smeltepunkt på produktet var 139 - 141° C. Analyse: Beregnet for C22H24<N>4C12: C 63,62 H 5,82 N 13,49
Funnet : C 63,81 H 6,15 N 13,60 Eksempel 29
N-[ 3-[ 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- yl]-propyl] carbaminsyre- ethylester
Til en løsning av 1,6 g (0,0045 mol) 6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-ll-propanamin i tørr methylenklorid ble tilsatt 0,53 g (0,0052 mol) triethylamin.
Til denne løsning ble dråpevis tilsatt under avkjøling 0,54 g (0,0050 mol) ethylklorformiat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Methylenkloridløsningen av produktet (som indikert ved kjemisk ioniseringsmassespektrofotometri) ble vasket med fortynnet natriumhydroxyd-natriumklorid mettet vandig løsning og ble tørket og konsentrert til tørrhet. Residuet ble triturert i isopropylether. Utbyttet var 1,5 g av titelproduktet.
Eksempel 30
is—
5, 6- dihydro- N, N- dimethhyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4]-benzodiazepin- ll- propanamin- dihydroklorid- hemihydrat
En løsning av 3,0 g (0,0064 mol) N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-ll-propanamin i absolutt methanol ble justert til pH 5,6 med methanolisk hydrogenkloridløsning. Til denne løsning ble tilsatt på én gang 0,7 g (0,011 mol) NaBH^CN og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 minutter. Ethanolen ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom fortynnet natriumhydroxyd og methylenklorid. Methylenkloridlaget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av residuum som to ganger ble krystallisert fra 2-propanol og isopropylether. Et gult fast materiale, 1,6 g (57 %) ble erholdt ,. som tapte dets krystalline struktur ved oppvarming som startet ved 156 - 160° C med spaltning ved 180 - 195° C. Analyse: Beregnet for<C>46H5g<NgO>Cl4: C 62,73 H 6,64 N 12,72
Funnet : C 62,40 H 6,90 N 12,61 Eksempel 31a - 31r
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 6, ble følgende methanforbindelser: [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(4-ethylfenyl)- methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(4-isopropylfenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(4-bromfenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]fenyl]-(4-fluorfenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(4-ethoxyfeny1)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(4-nitrofenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2^pyridihyl)amino]fenyl]-(4-trifluormethyl-fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3-methy1fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3-ethylfenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3-methoxyfenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3-ethoxyfeny1)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(2-nitrofeny1)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3-trifluormethy1-fenyl)methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(2-methylfenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(2-ethylfeny1)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]fenyl]-(2-methoxyfenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-2,4-diklorfenyl)-methanon, og
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]feny1]-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)methanon,
cyklisert til følgende pyridobenzodiazepiner:
a) 6-(4-ethylfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
b) 6-(4-isopropylfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
c) 6-(4-bromf enyl)-HH-pyrrido [ 2 , 3-b] [ 1, 4 ] benzodiazepin,
d) 6-(4-fluorfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
e) 6-(4-ethoxyfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
f) 6-(4-nitrifenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
g) 6-(4-trifluormethylmethylfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin,
h) 6-(3-methylfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
i) 6-(3-ethylfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
j) 6-(3-methoxyfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, k) 6-(3-ethoxyfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
1) 6-(2-nitrofenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, m) 6-(3-trifluormethylfenyl)-llH-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin,
n) 6-(2-methylfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, o) 6-(2-ethylfenyl)-llH-pyrido[2,3-b] [1, 4]benzodiazepin,
p) 6-(2-methoxyfeny1)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, q) 6-(2,4-diklorfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, og
r) 6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin .
Eksempel 32a - 32o
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, ble følgende methanforbindelser: [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-klorfenyl](fenyl)- methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-6-klorfenyl](fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-bromfeny1](fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-fluorfeny1](fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-trifluormethylfenyl]-(fenyl)methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-methylfenyl](fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-<p>yridinyl)amino]-5-methylfenyl](fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-6-methylfenyl](fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-ethylfenyl] (fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]-4-methoxyfenyl](fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]-4-ethoxyfenyl](fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-nitrofenyl](fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-nitrofenyl](fenyl)-methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]-3-methylfenyl](fenyl)-methanon, og
[2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino-3-klorfenyl](fenyl)-methanon
cyklisert til de følgende benzodiazepiner:
a) 8-klor-6-fenyl-llH-pyridot2,3-b][1,4]benzodiazepin,
b) 7-klor-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin,
c) 9-brom-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
d) 9-fluor-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
e) 6-fenyl-9-trifluormethy1-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin,
f) 9-methyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
g) 8-methyl-6-feny1-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
h) 7-methyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
i) 9-ethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
j) 9-methoxy-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
k) 9-ethoxy-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazpin,
1) 9-nitro-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazpin,
m) 8-nitro-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
n) 10-methyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, og o) 10-klor-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-bJ [1,4]benzodiazepin.
E ksempler 33a - 33r
Ved å anvende den prosedyre som er beskrevet i eksempel 15, men anvende like molare mengder av hver av forbindelsene fremstilt i eksempel 31, ble følgende 6-fenyl-substituert-pyridobenzodiazepiner fremstilt: a) 6-(4-ethylfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, b) N,N-dimethyl-6-[4-(1-methylethyl)fenyl]-HH-pyrido-[ 2,3-b] [1,4]benzodiazepin-ll-propanamin, c) 6-(4-bromfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, d) 6-(4-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, e) 6-(4-ethoxyfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, f) N,N-dimethyl-6-(4-nitrofenyl)-llH-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, g) N,N-dimethyl-6-[4-(trifluormethy1)fenyl]-llH-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-ll-propanamin, h) N,N-dimethyl-6-(3-methylfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, i) 6-(3-ethylfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, j) 6-(3-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-bsnzodiazepin-ll-propanamin, k) 6-(3-ethoxyfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, 1) N,N-dimethyl-6-(2-nitrofenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin,
m) N,N-dimethyl-6-[4-(trifluormethy1)fenyl]-llH-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-ll-propanamin,
n) N,N-dimethyl-6-(2-methylfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin,
o) 6-(2-ethylfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin,
p) 6-(2-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin,
q) 6-(2,4-diklorfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, og
r) N,N-dimethyl-6-(3,4,5-trimethoxyfeny1)-llH-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-ll-propanamin.
Eksempel 34a - 34o
Ved å anvende den prosedyre som er beskrevet i eksempel 13, men å anvende like molare mengder av forbindelsene fremstilt i eksempel 32 i stedet for 9-klor-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, ble følgende pyridobenzodiazepiner fremstilt: a) 8-klor-N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, b) 7-klor-N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, c) 9-brom-N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, d) 9-fluor-N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, e) N,N-dimethyl-6-feny1-9-(trifluormethy1) -llH-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-ll-propanamin, f) N,N,9-trimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-ll-propanamin , g) N,N,8-trimethy1-6-feny1-llH-pyrido[2-,3-b][l,4]benzodiazepin-ll-propanamin, h) N,N,7-trimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-ll-propanamin, i) 9-ethyl-N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, j) 9-methoxy-N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, k) 9-ethoxy-N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin,11-propanamin, 1) N,N-dimethyl-9-nitro-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin,
m) N,N-dimethyl-8-nitro-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-d][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin,
n) N,N-10-trimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-ll-propanamin, og
o) 19-klor-N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin.
Eksempel 35a - 35c
*■
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, og anvende like molare mengder av følgende forbindelser i stedet for 3-amino-2-klorpyridin:
4-amino-3-klorpyridin,
3-amino-4-klorpyridin, og
2-amino-3-klorpyridin,
ble det erholdt:
a) 6-fenyl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepin,
b) 10-fenyl-5H-åyrido[4,3-b][1,4]benzodiazepin, og
c) 10-fenyl-5H-pyrido[3,2-b][1,4]benzodiazepin.
Eksempel 36a - 36c
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, ble følgende: [2-[(4-amino-3-pyridiny1)amino]fenylmethanon, [2-[(3-amino-4-pyridinyl)amino]fenylmethanon, og
[2-[(2-amino-3-pyridinyl)amino]fenylmethanon,
omdannet til:
a) 6-fenyl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepin,
b) 10-fenyl-5H-pyrido[4,3-b][1,4]benzodiazepin, og
c) 10-fenyl-5H-pyrido[3 *2-b] [1,4]benzodiazepin.
Eksempel 37a - 37c
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 9, og anvende like molare mengder av følgende forbindelser i stedet for 6-feny1-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin : 6-fenyl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepin, 10-fenyl-5H-pyrido[4,3-b][1,4]benzodiazepin, og
10- fenyl-5H-pyrido[3,2-b][1,4]benzodiazepin,
ble det erholdt:
a) N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepin-11- propanfumarat, b) N,N-dimethyl-10-fenyl-5H-pyrido[4,3-b] [1, 4]benzodiazepin-5-propanamin-fumarat, og c) N,N-dimethyl-10-fenyl-5H-pyrido[3,2-b][1,4]benzodiazepin, 5-proanamin-fumarat.
Eksempel 38
5, 6- dihydro- 6- feny1- N- methy1- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- propanamin
Til en løsning av 1,4 g (0,0035 mol) N-[3-(6-fenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-11-yl]propyl]-carbaminsyre-ethylester (fra eksempel 29) i tetrahydrofuran under nitrogengass ble tilsatt 0,4 g (0,0105 mol) lithium-aluminiumhydrid og en svak eksoterm reaksjon fant sted. Blandingen ble avkjølt for å forhindre overoppvarming. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 16 timer. Tynnskiktskromatografi indikerte at bare delvis omdannelse hadde funnet sted. Ytterligere 0,4 g (0,0105 mol) lithium-aluminiumhydrid ble tilsatt og blandingen ble kokt under til b akeløpsk j_øling over natten. Tynnskiktskromatograf i indikerte at produktet var hovedsakelig titelforbindelsen.
Eksempel 3 9
6-( 2- ethienyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 20, ble [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl](2-thienyl)methanon oppvarmet med paratoluensulfonsyre-katalysator i et organisk løsningsmiddel mens vann ble fjernet i en Dean-Stark-felle under dannelse av titelforbindelsen.
Eksempel 40
6-( 3- thienyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 20, ble [2-[(3-amino-2-pyridinyl)aminofenyl](3-thienylJmethanon oppvarmet med paratoluensulfonsyre-katalysator i et organisk løsningsmiddel mens vann ble fjernet i en Dean-Stark-felle under dannelse av titelforbindelsen.
Eksempel 41
6-( 2- pyridinyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazapin
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, ble [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl](2-pyridinyl)methanon cyklisert til titelforbindelsen.
Eksempel 42
6-( 3- pyridinyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, ble [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]fenyl](3-pyridinyl)methanon cyklisert til titelforbindelsen.
Eksempel 43
6-( 4- pyridinyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, ble [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl](4-pyridinyDmethanon cyklisert til titelforbindelsen.
Eksempel 44
N, N- dimethyl- 6-( 2- thienyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- propanamin
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 23, ble 6-(2-thienyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin omsatt med natriumhydrid etterfulgt av omsetning med 3-dimethylaminopropylklorid under dannelse av titelforbindelsen.
Eksempel 45
N, N- dimethyl- 6-( 3- thieny1)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- propanamin
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 23, ble 6-(3-thienyl)-llH-pyrido[2,3-b] [ 1,4]-benzodiazepin omsatt med natriumhydrid etterfulgt av omsetning med 3-dimethylaminopropylklorid under dannelse av titelforbindelsen.
Eksempel 4 6
N, N- dimethyl- 6-( 2- pyridiny1)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- propanamin
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 23, ble 6-(2-pyridiny1)-llH-pyrido[2,3-b] [1, 4]-benzodiazepin omsatt med natriumhydrid etterfulgt av omsetning med 3-dimethylaminopropylklorid under dannelse av titelforbindelsen.
Eksempel 4 7
N, N- dimethyl- 6-( 3- pyridinyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ l, 4] benzodiazepin- ll- propanamin
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 23, ble 6-(3-pyridinyl)-llH-pyrido[2,3-b] [ 1,4]-benzodiazepin omsatt med natriumhydrid etterfulgt av omsetning med 3-dimethylaminopropylklorid under dannelse av titelforbindelsen.
Eksempel 4 8
N, N- dimethyl- 6-( 4- pyridinyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- propanamin
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 23, ble 6-(4-pyridinyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin omsatt med natriumhydrid etterfulgt av omsetning med 3-dimethylaminopropylklorid.
Eksempel 49a - 49g
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 6, ble følgende methanonforbindelser av Mellomprodukt 15 : [2-[(3-amino-4-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenyl methanon ,
[2-[(3-amino-5-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon,
[2-[(3-amino-6-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl]-fenylmethanon,
[2-[(3-amino-5,6-dimethy1-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon ,
[2-[(3-amino-6-methoxy-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon ,
[2-[(3-amino-2-methyl-4-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, og
[2-[(3-amino-5-methoxy-2-pyridiny1)amino]fenyl]fenylmethanon
omdannet til følgende pyridobenzodiazepiner:
a) 4-methyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
b) 3-methyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
c) 2-methyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
d) 2,3-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
e) 2-methoxy-6-fenyl-llH-pyrido[ 2,3-b][1,4]benzodiazepin,
f) l-methyl-10-fenyl-5H-pyrido[4,3-b][1,4]benzodiazepin, og g) 3-methoxy-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin
Eksempler 50a - 50g
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 23, ble pyridobenzodiazepinene fremstilt i eksempel 49, omsatt med natriumhydrid og 3-dimethylaminopropylklorid under dannelse av følgende: a) N,N,4-trimethyl-6-feny1-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-ll-propanamin, b) N,N,3-trimethyl-6-feny1-1lH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-ll-propanamin, c) N,N,2-trimeth<y>l-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-ll-propanamin, d) N, N, 2 , 3-tetramethy 1- 6-f eny 1- HH-py rido [ 2 , 3-b ] [1,4] benzodiazepin-ll-propanamin , e) 2-methoxy-N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, f) N,N,l-trimethyl-10-fenyl-5H-<p>yrido[4,3-b][l,4]benzodiazepin-5-propanamin, og g) 3-methoxy-N,_N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido [2 , 3-b] [1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin.
Eksempel 51a - 51c
éi
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 22, men anvende følgende forbindelser i steden for [2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]fenyl]-(4-fluorfeny1)-methanon: [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl](2-fluorfenyl)- methanon,
[2-[(3-amino-2-pyridiny1)amino]fenyl](2-klorfenyl)-methanon,
[ 2- [ (3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl](2-bromfeny1)-methanon,
ble det erholdt:
a) 6-(2-fluorfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin
b) 6-(2-klorfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, og
c) 6-(2-bromfenyl)-llH-pyridot2,3-b][1,4]benzodiazepin.
Eksempel 5 2a - 52c
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 23, men anvende følgende pyrido[1,4]benzodiazepiner i stedet for 6-(4-fluorfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin: 6-(2-fluorfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, 6-(2-klorfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, 6-(2-bromfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
ble det erholdt:
a) 6-(2-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, sm.p. 92 - 94° C; omkrystalliserende løsningsmiddel: iropropylalkohol-isopropylether, b) 6-(2-klorfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, sm.p. 104 - 105° C; omkrystalliserende løsningsmiddel: isorpopylether, og c) 6-(2-bromfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, sm.p. 96 - 98° C; omkrystalliserende løsningsmiddel: isopropylether.
Eksempel 53a - 53b
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 9, ble følgende anvendt i stedet for 3-dimethylaminopropylklorid: 3- dimethyl-2-methylpropylklorid, og
4- dimethylaminobutylklorid,
og det ble erholdt:
a) N,N,(3-trimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-ll-propanarain-fumarat, og b) N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b] [1, 4]benzodiazepin-' 1 1-butanamin-fumarat.
Eksempel 54a og 54b
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 11 ble anvendt følgende forbindelser i stedet for 4-(3-klorproy1)-morfolin-hydroklorid: 1-(3-klorpropyl)pyrrolidin-hydroklorid, og
1- (3-klorpropyl)-4-methylpiperazin-hydroklorid,
ble det erholdt
6-feny1-11-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-llH-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin, og
6-feny1-11-[3-(4-methy1-1-piperazinyl)propyl]-llH-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin.
Eksempel 55a - 55c
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 9 ble anvendt følgende forbindelser i stedet for 6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin: 8-methyl-6-fehyl-llH-pyrido[3,3-b][1,4]benzodiazepin, 6-(4-klorfenyl)-llH-pyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepin, og 3-methoxy-6-fenyl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepin, ble det erholdt: a) N,N,8-trimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]benzodiazepin-ll-propanamin , b) 6-(4-klorfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin, og c) 3-methoxy-N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[3,4-b][1,4]-benzodiazepin-ll-propanamin.
Eksempel 56a til 56d
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ble anvendt følgende forbindelser i stedet for 8-klor-6-feny1-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin: 6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, 8-klor-6-(2-nitrofenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin ,
8-klor-6-(2-klorfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin, og
8-klor-6-(2-bromfenyl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin ,
ble det erholdt:
a) ll-methyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin,
b) 8-klor-ll-methyl-6-(2-nitrofenyl)-llH-pyrido[2 ,3-b] [1,4]-benzodiazepin, sm.p. 165 - 166° C; omkrystalliserende
løsningsmiddel: ethylalkohol,
c) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-ll-methyl-llH-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin, sm.p. 150 - 152° C, omkrystalliserende
løsningsmiddel: isopropylalkohol-isopropylether, og
d) 6-(2-bromfenyl)-8-klor-ll-methyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin, sm.p. 121 - 123° C, omkrystalliserende
løsningsmiddel: isopropylether.
Eksempel 57
N- methyl- N-[ 3-( llH- pyrido[ 2, 3, b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- y1)-propyl] carbaminsyre- methylester
Titelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin og (3-klorpropyl)-methylcarbaminsyre-methylester.
Eksempel 58
9- hydroxy- N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- propanamin
Titelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 11-[3-(dimethylamino)propyl]-9-methoxy-6-fenyl-llH-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin med hydrogenjodid og iseddik. Eksempel 59
3- hydroxy- N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- ll- propanamin
Titelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 3-methoxy-N,N-dimethyl-6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diaze<p>in-ll-propanamin med hydrogenjodid og iseddik.
Formulering og administrering
Effektive mengder av de foregående farmakologiske aktive forbindelser av Formel lp eller Formel II kan administreres til mennesker for terapeutiske formål etter vanlige administreringsmåter og i vanlige former, slik som oralt i løsninger, emulsjoner, suspensjoner, piller, tabletter og kapsler, i farmasøytisk akseptable bærer, og parenteralt i form av sterile løsninger.
Eksempler på faste bærere for oral administrering er slike som lactose, magnesiumstearat, terra alba, sucrose, talkum, stearinsyre, gelatin, agar, pectin eller acacia.
Eksempler på væskebærere for oral administrering er vegetabilske oljer og vann.
For intramuskulær administrering kan bæreren eller eksipienten være en steril, parenteralt akseptabel væske, f.eks. vann eller en parenteralt akseptabel olje, f.eks. arachinolje inneholdt i ampuller.
Selv om meget små mengder av de aktive materialer ifølge oppfinnelsen er effektive innen litt terapi eller for administrering til pasienter med relativt lett kropps-vekt, er enhetsdoser vanligvis fra 5 mg eller mer, og fortrinnsvis 10, 25, 50 eller 100 mg eller til og med høyere, fortrinnsvis administrert tre eller fire ganger pr. dag, avhengig selvsagt av situasjonen, den anvendte forbindelse og det ønskede resultat. 25 - 200 mg synes optimalt pr. enhetsdose eller vanlig bredere områder synes å være 10 - 500 mg pr. enhetsdose. Daglige doser bør variere fra 0,3 til 20 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,3 - 10 mg/kg for de mer aktive forbindelser. De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan kombineres med andre forenlige farmakologisk aktive midler. Det er bare nødvendig at den aktive bestanddel utgjør en effektiv mengde, dvs. slik at en egnet effektiv dose vil være inneholdt i overensstemmelse med den dose-ringsform som anvendes. Selvsagt kan flere enhetsdoserings-former administreres samtidig. Den eksakte individuelle dose såvel som daglig dose vil selvsagt bestemmes etter standard medisinsk praksis under ledelse av en lege.
De etterfølgende formuleringer er representative for de farmakologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen. Formuleringer
1. Kapsler
Kapsler på 10 mg og 50 mg aktiv bestanddel pr. kapsel ble fremstilt. Med høyere mengder av aktiv bestanddel kan det foretas en reduksjon i mengden av lactose.
Ytterligere kapselformuleringer inneholder fortrinnsvis en høyere dose aktiv bestanddel og er som følger:
I hvert tilfelle blandes jevnt den valgte aktive bestanddel med lactose, stivelse og magnesiumstearat og blandingen innkapslees.
2. Tabletter
En typisk formulering for en tablett inneholdende 5,0 mg aktiv bestanddel pr. tablett er som i det etter-følgende. Formuleringen kan anvendes for andre styrker aktiv bestanddel av vekten av dicalsiumfosfat.
1, 2, 4 og 5 blandes jevnt. 3 fremstilles som
en 10 %'s pasta i vann. Blandingen granuleres med stivelses-
pasta og den våte masse føres gjennom en 8 mesh sikt. Den våte granulering tørkes og siktes gjennom en 12 mesh sikt. De tørrede granuler blandes med calsiumstearat og presses.
Løsningen fremstilles, klares ved filtrering,
fylles i ampuller, forsegles og autoklaveres.

Claims (1)

  1. [ 2-[(Aminopyr idinyl) amino] f eny 1 ] ary lmethanoner, karakterisert ved at de har den generelle formel
    hvori Ar er valgt fra gruppen bestående av 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2- eller 3-thienyl, fenyl eller fenyl substituert med halogen, C-^-C^ alkyl, C^- C^ alkoxy, trifluormethyl eller nitro, og Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C-^-C^ alkyl eller C-^ -C^ alkoxy.
NO872271A 1981-09-24 1987-05-29 (2-((aminopyridinyl)amino)fenyl)-arylmethanoner. NO872271D0 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO872271A NO872271D0 (no) 1981-09-24 1987-05-29 (2-((aminopyridinyl)amino)fenyl)-arylmethanoner.

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30508081A 1981-09-24 1981-09-24
NO813839A NO157700C (no) 1981-09-24 1981-11-12 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido(1,4)benzodiazepiner.
NO872271A NO872271D0 (no) 1981-09-24 1987-05-29 (2-((aminopyridinyl)amino)fenyl)-arylmethanoner.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO872271L true NO872271L (no) 1983-03-25
NO872271D0 NO872271D0 (no) 1987-05-29

Family

ID=27352808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872271A NO872271D0 (no) 1981-09-24 1987-05-29 (2-((aminopyridinyl)amino)fenyl)-arylmethanoner.

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO872271D0 (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NO872271D0 (no) 1987-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171023B1 (da) Basisk substituerede tricykliske diazepinoner, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
UA54449C2 (uk) 3-заміщені похідні піридо[4&#39;,3&#39;:4,5]тієно[2,3-d]піримідину
FI57106C (fi) Foerfarande foer framstaellning av dibenso(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepinderivat
US4447361A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
DK166620B1 (da) 4-amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, en fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et laegemiddel samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater
NO872271L (no) (2-((aminopyridinyl)amino(fenyl)-arylmethanoner.
PL69663B1 (no)
EP0076017B1 (en) Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor
KR870000279B1 (ko) 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법
US4495183A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines for treatment of depression
US4668675A (en) 2-[(amino-pyridinyl)amine]phenyl]aryl methanones, their thioxomethyl, ketal or thioketal analogs
US4556667A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines and their use as antidepressives
KR890000764B1 (ko) 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법
Ogawa et al. Facile synthesis of furobenzothiazepines
NO158062B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (1,4)benzodiazepiner.
NO880084L (no) Utgangsmaterialer for fremstilling av pyrido(1,4)benzodiazepiner.
US4518603A (en) [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arylmethanones in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines
US4698430A (en) Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines
US3402174A (en) Aminoalkyl pyrrol-3-yl ketones and 3-haloalkanoyl pyrroles
NO872691L (no) Nye nitro-, amino- og aroylamino-n-fenylpyridinaminer.
JPS6254114B2 (no)
EP0547705A1 (en) Pharmacologically active tricyclic benzotriazepine derivatives
EP0306826A1 (en) N-(substituted alkylidene)fused bicycloalkylidene and hetero-alkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
NO900285L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridobenzodiazepinforbindelse.