NO900285L

NO900285L - Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridobenzodiazepinforbindelse.

Info

Publication number: NO900285L
Application number: NO900285A
Authority: NO
Inventors: Young Sek Lo
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1990-01-19
Publication date: 1985-10-07
Also published as: NO900285D0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse kjente pyrido [l,4]benzodiazepiner, og nye kjemiske mellomprodukter derfor.

Et viktig trekk ved fremgangsmåten er anvendelse av

en sterk ikke-nucleofil base slik som natriumhydrid for å utføre kondensasjon av et aminoklorpyridin og et aryl(aminofenyl)methanon i blanding med en mobil inert væskebærer for å fremstille pyrido [ l, 47 benzodiazepiner. Alternativt kan kondensasjon startes med titantetraklorid og avsluttes med den ikke nucleofile base, i hvilket tilfelle nye mellomprodukter fremstilles og anvendes.

Arylsubstituerte pyridofl,4]benzodiazepiner fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er beskrevet i syd-afrikansk patent 81/7866, og er gjenstand for en tilsvarende US CIP-søknad 395218 innlevert 6. juli 1982. Ved den frem-stillingsmetode som er beskrevet i disse publikasjoner oppvarmes amino-halogenpyridiner og aminoarylfenoner uten løs-ningsmidler under dannelse av pyrido (J., 4^ benzodiazepiner.

Allmenn tilgjengelig US patentsøknad 431997 innlevert 30. september 1982 beskriver fremstilling av £"2-(jnitropyridinyl) aminoj fenyljarylmethanoner som er anvendbare for fremstilling av pyrido (l,4^benzodiazepiner ved oppvarming av et ufortynnet halonitropyridin med et amino-arylfenon.

Oppvarming og omsetning av slike blandinger som beskrevet i de foregående publikasjoner innbefatter vanskelig håndtering av viskøse, klebrige reaktanter på reaksjons-produkter som kleber til reaksjonskaret. Ifølge oppfinnelsen dannes derimot diazepinringen av en sterk ikke-nucleofil base slik som natriumhydrid i et løsningsmiddel eller væskebærer som gir høy mobilitet, enkel drift og øket utbytte, og direkte dannelse av natriumsaltene av pyrido Tl, 4j benzodiazepiner.

Når det gjelder fremstilling av visse kjemiske mellomprodukter anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen beskriver Yamamoto, M. og Yamamoto, H. i Chem. Pharm. Bull.

29 (8), 2135-2156 (1981) omsetning av 2-amino-4-klorbenzo-fenon og et amin i nærvær av titantetraklorid som represen tert ved følgende ligning:

hvori R<1>=alkyl, cycloalkyl, fenylalkyl, dialkylaminoalkyl og 4-morfolinoalkyl.

Også når det gjelder fremstilling av visse andre mellomprodukter anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det beskrevet faseoverføringskatalysert N-monoalkylering av 2-aminobenzofenoner av Mouzin, G. et al, i Synthesis Communications Georg. Thieme Verlag 1981, s. 448-449 som representert ved følgende ligning: Pyridobenzodiazepinforbindelsene som fremstilles direkte ved den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen har formel

hvori R er valgt fra gruppen bestående av alkalimetallkation (M<+>), hydrogen, -alk^-Q hvor Q er valgt fra hydrogen, halo,

-NR<1>R<2>, -N=CH-0-C2H5eller

12

R og R er valgt fra gruppen bestående

av lavere alkyl, -C(0)O-lavere alkyl eller hvor R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en hetero-

syklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-piperidinyl, 1-fthalimido, 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, og 4-substituert-piperazin-l-yl; Ar er valgt fra gruppen bestående av 2, 3 og 4-pyridinyl, 2 eller 3-thienyl, fenyl eller fenyl substituert med 1 til 3 radikaler valgt fra halogen,lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller nitro, og kan være lik eller forskjellig; alk<*>er en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-8 carbonatomer; Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller nitro;

Y er valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller 1-2 radikaler valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy, og kan være lik eller forskjellig, og syreaddisjonssalter derav bortsatt fra når R=M<+>.

Forbindelsene av formel I kan anvendes som antidepressive farmasøytika eller som mellomprodukter ved fremstilling av andre forbindelser av formel I og formel I psom beskrevet i det etterfølgende.

I tillegg kan forbindelsene av formel I hvori R er

anvendes for å fremstille forbin-

delser av formel I hvori R er -alk -R R via nye mellomprodukter hvor R er alk -0H og alk^-OSC^W hvori W er som definert i det etterfølgende.

I den ytterligere definisjon av symboler i formlene og ellers i foreliggende beskrivelse og krav har uttrykkene følgende betydning: Den rettkjedede eller forgrenede, sammenbindende hydrocarbonkjede merket "alk" inneholdende 1-8 carbonatomer er eksemplifisert ved methylen (-CH„-), ethylen (-CH»-CH2~), propylen (-CH2CH2CH2-), ethyliden

1,2-propylen

eller

isopropylidin

1,3-butylen f-CH-CH2-CH2-3, og lignende.

CH3

Uttrykket "lavere alkyl" innbefatter rettkjedede og forgrenede hydrocarbonradikaler med opptil åtte carbon atomer, og er eksemplifisert med slike grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl, octyl og lignende. Uttrykket "halogen" innbefatter klor, brom, fluor og jod, fortrinnsvis klor, brom og fluor.

Uttrykket "4-substituert-l-piperazinyl" angir piperazin substituert i 4-stilling med lavere alkyl eller alkoxy-carbonylblokkerende gruppe som deretter kan fjernes under dannelse av usubstituert piperazin.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er de salter som dannes med pyridobenzodiazepinene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med en hvilken som helst syre som er fysiologisk forenlig med varmblodige dyr, idet slike salter enten dannes med sterke eller svake syrer. Eksempler på sterke syrer er saltsyre, svovelsyre og fosfor-syre. Eksempler på svake syrer er fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, oxalsyre, cyclohexansyre og lignende.

6-aryl-llH-pyrido£2,3-bJ [ l,4} benzodiazepinene og 5,6-dihydroderivatene derav omfattet av formel I har formel:

6-aryl-llH-pyrido f3 ,4-bJ Tl /4]benzodiazepiner og 5,6-dihydroderivatene derav omfattet av formel I har formel: 10-aryl-5H-pyrido ["4,3-b]Cl/4}benzodiazepiner og 10,11-dihydroderivatene derav omfattet av formel I har formel: 10-aryl-5H-pyrido/3 , 2-b] [ l, 4jbenzodiazepiner og 10,11-dihydrode^-ivatene derav omfattet av formel I har formel:

I alle de ovenfor angitte formler I w til Iz har sym-bolene R, Ar, Z og Y de betydninger som er angitt under formel I.

Med det formål å teste den antidepressive aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble prosedyren beskrevet av Englehardt, E.L. et al, J. Med. Chem. 11 (2) : 325 (1968) som har vært en god indikasjon på anvende-ligheten av forbindelser når det gjelder behandling av human depresjon anvendt som følger: 20 mg/kg av den forbindelse som skulle testes ble administrert til fem voksne hunmus (ICR-DUB stamme) intra-peritonealt 30 minutter før administrering av en ptotisk dose (32 mg/kg IP) av tetrabenazin (som methansulfonatsalt). 30 minutter senere ble nærvær eller fravær av fullstendig øyelokklukning (ptosis) bestemt i hvert dyr. En ED,-q (midlere effektiv dose) kan fastslås for hver testet forbindelse ved blokkering av tetrabenazin-fremkalt ptosis i mus etter den prosedyre som er angitt av Litchfield et al, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96: 99-113 (1949).

Forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge opp finnelsen eller fra mellomproduktene derav som har antidepressiv aktivitet ved den ovenfor angitte antidepressive testprosedyre har formel I hvori R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere

1 12 1 2

alkyl eller -alk -N-R R ; R og R er valgt fra gruppen- be- r stående av hydrogen, lavere alkyl eller hvor R 1 og R 2 sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en hydrosyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl eller 4-lavere alkyl-l-piperazinyl; Ar er valgt fra gruppen bestående av 2,3 eller 4-pyridinyl, 2 eller 3-thienyl, fenyl eller fenyl substituert med 1 til 3 radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller nitro, og kan være lik eller forskjellig; alk er en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-8 carbonatomer; Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy eller nitro; Y er valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller 1-2 radikaler valgt fra lavere alkyl, lavere alkoxy eller hydroxy, og kan være lik eller forskjellig, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. 1 1 2 Forbindelsen av formel I hvori R er -alk~-NR R og 12 p R og R er lavere alkyl eller hydrogen har vist små tegn på antihistamin-, anti-kolinerg- og kardiotoksiske bivirk-ninger når de ble testet i dyr.

I foretrukne pyridobenzodiazepiner ved behandling av depresjon er som følger: forbindelse som aktiv bestanddel (fri base) N,N-dimethyl — 6-fenyl-llH-pyrido [ 2 , 3-b7 fl, 4} benzodiazepin-ll-propanamin.

6- (4-fluor fenyl) -N, N-dimethyl-1 lH-pyrido C2 , 3-b] fl, 4} benzodiazepin-ll-propanamin.

6-fenyl-lH-pyrido [ 2 ,3-bJ fl,47benzodiazepin-l1-propanamin. N-methyl-6-fenyl-llH-pyrido£2,3-bJ fl,4]benzodiazepin-ll-

propanamin.

6-(2-klorfenyl)-N,N-dimethyl-1lH-pyrido [ 2, 3- b}[ l,4]benzodiazepin-11-propanamin.

6- (2-f luorf enyl) -N,N-dimethyl-1 lH-pyrido £2 , 2- b] Cl, 4]benzodiazepin-11-propanamin.

Den generaliserte skjematiske ligning for fremstilling av pyridobenzodiazepinene ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er angitt i reaksjonsskjerna I

<*>R = hydrogen, lavere alkyl, -alk<1->NR<1>R<2>, -alk<1->N=CH-OC2H5eller

1 2

og R og R er som definert under formel I.

X=klor, brom, fluor eller jod.

<**>R<3>= alkalimetallion, lavere alkyl, -alk1-NR1R2, -alk<1->N=

CH-OC2H5eller

1 2

og R og R er som

definert under formel I.

1 112

<***>Q=hydrogen, halogen, -alk -N=CH-OC2H5, alk -NR R eller

1 2

og R og R er som definert under

formel I.

<****>Tilsett dimethylformamid til reaksjonsblandingen når Q er

hydrogen, halogen -alk1N=CH-OC2H .

Forbindelser av formel I a , Ib , og ^ I c «\omfattes av formel I.

Ytterligere prosedyrer for omdannelse av forbindelser

av formel I a eller Ib, hvori Q er

som er blitt fraskilt fra reaksjonsblandingen (eller som er blitt fremstilt ved omsetning av isolerte forbindelser hvori R<3>er H med natriumhydrid og reagens til anvendbare antidepressive midler (formel VIII) er illustrert i den skjematiske reaksjonsligning angitt i reak-sjonsskjema II

*R 1 og R 2 er som definert i formel I + hydrogen. Forbindelser av formel I og VI omfattes av formel I og formel VII omfattes av formel I p . Forbindelser av formel I e' , V og^ VII er nye.

Nye mellomprodukter anvendbare ved fremstilling av pyridobenzodiazepinene av formel I har formel

hvori Ar, Y og Z er som definert under formel I; X=halogen -f€l, Br, F, I) og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, -alk<1->NR<1>R<2>, -alk1-N=CH-OC2H5 eller

11 2

hvori alk , R og R er som definert

under formel I, og syreaddisjonssalter derav.

Alle stillinger på pyridinylnitrogenet omfattet av formel II er illustrert som følger:

Forbindelser av formel II er nye forbindelser fremstilt etter følgende generaliserte reaksjonsblanding:

X=halo,

1 2R=Heller -alk<1>-©., hvori Q=H eller -NR R

Forbindelser av formel II er nye. Forbindelser av formel IV er tilgjengelig kommersielt eller kan lett fremstilles etter kjente metoder.

Forbindelser av formel III hvori R er H og svarende til formel Illa i

er tilgjengelig kommersielt eller kan fremstilles etter kjente metoder. Nye forbindelser av formel III hvori R er -alk^-Q og Q er H eller -NR 1 R 2 fremstilles etter følgende generaliserte skjematiske reaksjonsligning fra forbindelser av formel Illa hvori X er halogen, R er valgt fra -alk<*>NR^R2, alk^-N= N=CH-OC2H5eller

1 2

og Ar, Z og R R er

som definert under formel I, og syreaddisjonssalter derav.

Et mål med foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av aryl-llH-pyrido [ l,43benzodiazepiner som enten er antidepressive far-masøytiske midler eller som er anvendbare ved fremstilling av andre aryl-llH-pyridoQ,4]benzodiazepinmidler som har antidepressiv aktivitet som utnytter en sterk nucleofil base ved kondensasjonen av (aminofenyl)arylmethanoner og amino-klorpyridin eller delvis kondenserte mellomprodukter fra disse reaktanter, alle i omrørbar blanding med en inert væskebærer.

Et annet mål er å tilveiebringe nye kjemiske mellom produkter og fremgangsmåter derfor, idet slike mellomprodukter er anvendbare ved fremstilling av arylpyridobenzodia-zepiner, hvilke mellomprodukter generelt angitt er fenyl-aminer kjedet til aminfunksjonen via fenyl-substituert iminomethylenbro til halopyridin, og en fremgangsmåte derfor .

Et ytterligere mål er å tilveiebringe visse nye (aminofenyl)arylmethanoner som er anvendbare som mellomprodukter ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser av formel I omfattes av følgende fire—trinn 1 til 4 med et eventuelt preliminært trinn A. Trinn 1, omsetning av en forbindelse av formel

eller en blanding av forbindelser av formel hvori Ar, Y og Z er som definert under formel I, X er halogen (klor, brom, fluor eller jod), R er hydrogen eller alk -Q hvori alk er som ovenfor definert og Q er valgt fra hydrogen, -NR<1>R<2>, -N=CH-OC2H5eller

1 2

og R og R er valgt fra lavere alkyl,

-C(0)O-lavere alkyl eller hvor R og R sammen med det til-støtende nitrogenatom kan danne en heterosyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-piperidinyl, 1-fthalimido, 1-

pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl og 4-substituert-piperazin-l-ylsammen med minst en støkiometrisk mengde av

en sterk ikke-nucleofil alkalimetallbase i omrørbar blanding med en inert væskebærer, under dannelse av en forbindelse av

formel

i omrørbar blanding med inert væskebærer, hvori Ar, Y og Z er som ovenfor definert og R 3 er et alkalimetallion valgt fra natrium, kalium eller lithium eller -alk<*>-Q hvori alk* er som ovenfor definert og Q er det samme som i utgangsfor-bindelsen. Trinn 2, eventuelt om ønsket, omsetning av en forbindelse som fremstilt i trinn 1 i blanding med angitte væskebærer hvor R 3 er et alkalimetallion, med en protonkilde under dannelse av en forbindelse av formel i blanding med inert væskebærer, hvori Ar, Z og Y er som tidligere definert. Trinn 3, om ønsket, omsetning av en forbindelse som fremstilt i blanding med væskebærer i trinn 1 hvori R 3er et alkalimetallion, med en reagens av formel hvori Q er valgt fra hydrogen, -NR 1 R 2, -N=CH-0-C~H,- eller

1 2

og R og R er valgt fra gruppen bestående i

av lavere alkyl, -C(0)0 — lavere alkyl eller hvor R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterosyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-piperidinyl,

1-fthalimido, 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl og 4-substituert-piperazin-l-yl, under dannelse av en forbindelse av formel

i blanding med væskebærer, hvori Q har samme verdi som i ut-gangsreagensen og Ar, Y, Z og alk<*>er som ovenfor definert. Trinn 4, separering av en forbindelse fremstilt i trinn 1 forskjellig fra en forbindelse hvori R 3 er et alkalimetallkation, og i trinn 2 og 3 på konvensjonell måte fra bærer og reaksjonsblandingen, under dannelse av en forbindelse av formel

hvori Ar, Y, Z og R er som ovenfor definert, bortsett fra at R ikke er alkalimetallkation, og syreaddisjonssalter derav.

I en annen ny variant av fremgangsmåten fremstilles forbindelser av formel II som anvendt i trinn 1, se reak-sjonsskjema 1, ved et preliminært trinn A som følger: Trinn A, omsetning av en blanding av en forbindelse av formel hvori Ar, Z og R er som definert i trinn 1 og en forbindelse av formel

hvori X er halogen og Y er som definert under formel I, sammen med titantetraklorid og et overskudd av et tertiært organisk amin i en inert væskebærer, og separering av produktet fra reaksjonsblandingen.

Selvsagt kan trinn A også tjene som et enkelt pro-sesstrinn for fremstilling av forbindelser av formel II, se reaksjonsskjerna I, hvilke, som ovenfor angitt, er nye kjemiske mellomprodukter. Følgende beskrivelse gjelder den foregående prosess:

I trinn 1 må egnede væskebærere være ikke-reaktive med den sterke ikke-nucleofile base, f.eks. natriumhydrid^, og andre reaktanter frie for fuktighet og stabile nok til å motvirke utvikling av alkalimetallhydroxyder, som fører til forurensninger som er vanskelige å fjerne. Bærere som generelt klassifiseres som strengt protiske er ikke egnet. Egnede væskebærere kan eller kan ikke oppløseliggjøre reaktantene eller produktene, men en viss oppløsning av organiske reaktanter og produkter i bæreren er vanligvis ønskelig. Eksempler på aprotiske aromatiske, ikke-polare løsningsmidler som er egnede som bærere er toluen, xylen og benzen. Eksempler på aprotiske ikke-polare etherløsningsmidler som er egnede bærere er tetrahydrafuran, dioxan og ethylenglycol-dimethylether. Eksempler på aprotiske polare løsningsmidler som er egnede som bærere er dimethylformamid, morfolinoforma-mid, alkyl-2-pyrrolidinoner, pyridin og dimethylsulfoxyd. En foretrukket bærer er toluen. Anvendelse av blandinger av disse bærere har vist seg å være fordelaktig, og en slik for-del vil avhenge av de spesifikke reaktanter eller produkter som er involvert, i særdeleshet når løseligheten er en faktor. En slik foretrukket blanding omfatter toluen og tetrahydrofuran. En annen foretrukket kombinasjon er toluen og dimethylformamid som i tilfellet når radikale -alk^-O-

er involvert. Mengden av bærer kan variere

vidt varierende fra så lite som fem deler pr. 100 vektdeler av reaktantene til så mye som 100 deler eller mer pr. 100 vektdeler av reaktantene. Generelt er den minimumsmengde av bærer som kan anvendes den mengde av bærer som vil gi til-strekkelig mobilitet for at reaksjonsblandingen blir omrør-bar og som gir blandingen strømningsevne. Når toluen anvendes er 8-12 vektdeler bærer i forhold til reaksjonsblandingen et foretrukket område. Et vidt område av tempera-turer kan anvendes i trinn 1, hensiktsmessig fra 20 til 150°C, idet 40 til 120°C er foretrukket. Den mer spesifikt foretrukne temperatur er den som oppnås med kokende tetrahydrofuran og kokende toluen, dvs. 65 til 110°C. Selv om det er mulig å utføre reaksjonen under anvendelse av en støkiometrisk mengde av natriumhydrid, oppnås en mer fullstendig reaksjon ved anvendelse av minst ett molart overskudd av base. To molarekvivalenter av sterk alkalimetall, ikke-nucleofil base, f.eks. natriumhydrid er derfor foretrukket. En foretrukket måte for utførelse av reaksjonen i trinn 1 er å oppslemme eller oppløse aminohalopyridinet i en egnet aprotisk bærer, fortrinnsvis toluen, og samtidig tilsette en oppslemming av den ikke-nucleofile alkalimetallbase i samme bærer og en oppløsing av aminobenzofenon i et egnet aprotisk ikke-polart løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur slik at tetrahydrofuranene koker bort under tilsetningen etter som aminobenzofenonet omsettes. Som ovenfor angitt er natrium, kalium eller lithiumhydrider egnede sterke ikke-nucleofile baser som letter reaksjonen, som gjør det mulig å anvende løsningsmiddelbærerne, og som er foretrukne, idet natriumhydrid er spesielt foretrukket. Andre sterke, ikke-nucleofile baser som kan anvendes er kaliumtertiærbutoxyd, na-triumtrifenylmethan, natriumdimethylsulfoxyd og alkali-metallamider.

Det etterfølgende reaksjonsskjerna illustrerer den balanserte ligning innbefattet i trinn 1 for hver type av reaktanter når den sterke, ikke-nucleofile alkalimetallbase er natriumhydrid.

I hvert tilfelle er det foretrukket å anvende et overskudd av natriumhydrid.

I trinn 2 omdannes et alkalimetallsalt av forbindelser som fremstilt i trinn 1 og fremdeles i væskebæreren til

forbindelser ved omsetning med en hvilken som helst re-

agens som er i stand til å tilveiebringe en protonkilde. Eksempler på egnede midler er vann, svake eller sterke syrer, og vannholdige buffersalter. Det sistnevnte middel er foretrukket, og det foretrukne buffersalt er ammoniumklorid. En blågrønn farge på løsningen som i begynnelsen foreligger i dette trinn er en indikasjon på natriumsaltet av pyridobenzodiazepin, og etter som protonkilden tilsettes, slik som vandig ammoniumkloridløsning, utfelles et gyllen-gult fast materiale.

I trinn 3 tilsettes halo-alk^-Q reagensen i et egnet organisk løsningsmiddel til reaksjonsblandingen inneholdende et metallsalt, dvs. R 3=alkalimetallion, og reaksjonsblandingen oppvarmes inntil reaksjonen er fullført. Løsnings-midler anvendt for å oppløse reagensen er generelt de samme som anvendes for bærere i trinn 1, bortsett fra når Q er pyranoyloxy =

halo eller -N=CH-OC2H5anvendes dimethyl-

formamid. Reaksjonsblandingen filtreres for å fjerne halo-genbiproduktsaltet.

I trinn 4 kan produktene isoleres, a) ved ekstrak-sjon, fortrinnsvis ved fordeling mellom vann og methylenklorid; b) ved kromatografisk separasjon; c) ved omdannelse, til syreaddisjonssalter og omkrystallisering fra egnet løsningsmiddel eller løsningsmiddelkombinasjoner; d) ved oppløsning av de sterke syresalter slik som hydroklorid i vann- og utekstrahering av forurensninger med et løsnings-middel slik som toluen.

I preliminærtrinn A separeres forbindelser av formel II fra væskebærer på konvensjonell måte slik som fordampning av løsningsmidler og fordeling mellom vann og organisk løs-ningsmiddel, filtrering for å fjerne titanoxyd, vasking, tørking og fordampning av løsningsmiddellaget under dannelse av produktet som residuum som kan anvendes direkte i trinn 1. Produktet kan ytterligere renses ved kromatografi eller omkrystallisering fra organiske løsningsmidler.

En foretrukket prosedyre for utførelse av kombina-sjonen av trinn 1 og 3 (dvs. når trinn 2 ikke innbefattes) er samtidig å tilsette en tetrahydrofuran- eller dioxanløs-ning av en forbindelse av formel

hvori Ar, R og Z er som definert i trinn 1, og en oppslemming av natriumhydrid i toluen, til en varm toluenløsning av en pyridinforbindelse av formel hvori X og -Y er som definert i trinn 1, i en hastighet slik at tetrahydrofuranet eller dioxanet destilleres bort med samme hastighet som det tilsettes, hvoretter det tilsettes en toluenløsning inneholdende en reagens av formel hvori alk<*>og Q er som definert i trinn 3, bortsett fra i det tilfelle hvor Q er i hvilket tilfelle løsningsmiddelet for halo-alk -Q-reagensen fortrinnsvis er dimethylformamid. En foretrukket utførelsesform er anvendelse i trinn 1 av en blanding av forbindelser av formel

En annen foretrukket utførelsesform er anvendelse i trinn 1 av en blanding av forbindelser av formel III og IV og en sterk base bestående av natriumhydrid.

En ytterligere foretrukket utførelsesform er anvendelse i trinn 1 av en blanding av forbindelser av formel III og IV hvori R er H.

En ytterligere foretrukket utførelsesform er anvendelse i trinn 1 av en blanding av forbindelser av formel III og IV hvori R er H og den sterke base er natriumhydrid.

En annen foretrukket utførelsesform er anvendelse i trinn 1 av en blanding av forbindelser av formel III og IV bestående av 2-aminobenzofenon og 3-amino-2-klorpyridin og en sterk base bestående av natriumhydrid i trinn 1 under dannelse av natriumsaltet av 6-fenyl-llH-pyrido il,3-bJ £l ,4] benzodiazepin i trinn 2.

Som en forlengelse av fremgangsmåten illustrert i trinn 1-4 med eller uten det valgfrie trinn A, er følgende ytterligere trinn (se reaksjonsskjerna II) nylig anvendt for å oppnå visse forbindelser av formel I og I i trinn 5 til 8. Som det vil fremgå er den generiske ramme av forbindelser som er fremstillbare utvidet til å innbefatte R=OH,

-alk^-OSO^-alkyl, alk<*->OS09-fenyl og hvor en eller begge av R og R er H. Trinn 5, omsetning av en ny forbindelse erholdt i trinn 4 av formel

hvori Ar, Y, Z og alk<1>er som definert under formel I med en sterk konsentrert syre i et protisk løsningsmiddel, fortrinnsvis ethariol, under dannelse av en ny forbindelse av formel

hvori Ar, Y, Z og alk<*>er som ovenfor definert.

Trinn 6, omsetning av en forbindelse fremstilt i trinn 5 med thionylklorid under dannelse av en forbindelse av formel

ivori Ar, Y, Z og alk<*>er som ovenfor definert. Trinn 7, omsetning av en forbindelse fremstilt i trinn 5 med en reagens hvori W er lavere alkyl, fenyl eller tolyl under dannelse av en forbindelse av formel hvori Ar, Y, Z og alk* er som ovenfor definert.

Trinn 8, omsetning av en forbindelse fremstilt i trinn 6 eller 7, med et sekundært eller primært amin av formel

hvori R 1 og R 2 er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, og hvor -NR 1 R 2 kan være et heterosyklisk radikal som definert under formel I, under dannelse av en forbindelse av formel 1 12 12 hvori Ar, Y, Z, alk og R , R og -NR R er som ovenfor definert . Primære aminer kan fremstilles ved omsetning av forbindelser hvori -NR 1 R 2 er fthalimido, med hydrazinhydrat og syre. Forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten hvori Q er -NHC(0)0-lavere alkyl kan omsettes med lithiumaluminiumhydrid under dannelse av sekundære aminer av formel

Forbindelser hvori Q er -N=CH-0C2H,- kan også omsettes med natriumborhydrid under dannelse av sekundære aminer.

De etterfølgende fremstillinger 1 og 2 illustrerer metoden for fremstilling av aryl-2-amino-substituert-fenyl-methanon av formel III hvori R er forskjellig fra hydrogen (se reaksjonsskjerna II), og må ikke betraktes som begren-sende .

Fremstilling 1

C2 - II3 -( dimethylamino) propylJaminoJ fenylj fenylmetha-non~ monohydroklorid

Til en blanding av 78,8 g (0,4 mol) 2-aminobenzofenon, 160 g (4,0 mol) knust natriumhydroxyd og 8 g tetra-n-butyl-ammoniumbromid ble tilsatt en tørr løsning av 145,8 g (1,2 mol) 3-dimethylaminpropylklorid i 700 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt mekanisk og ble opprettholdt ved til-bakeløpskokning over natten. Tetrahydrofuranløsningen ble dekantert fra og konsentrert. Konsentratet ble oppløst i toluen. Det faste materiale fra hvilket tetrahydrofuranet ble dekantert ble oppløst i vann og ekstrahert med toluen-løsning. Det resulterende toluenlag ble fraskilt og vasket to ganger med vann og ble deretter ekstrahert tre ganger med porsjoner av 20% eddiksyre med totalt 600 ml. Den kombinerte eddiksyreløsning ble vasket én gang med toluen og ble deretter gjort basisk med 50% natriumhydroxyd i nærvær av toluen. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert én gang med toluen. Toluenlagene ble kombinert og vasket med vann, ble tørket over natriumsulfat og fordampet under dannelse av 112,8 g (100%) av nærmest ren, fri base av tittelforbindelsen. En 20 g's prøve ble oppløst i 75 ml isopropylalkohol til hvilken ble tilsatt 0,076 mol hydrogenklorid oppløst i 35 ml isopropylalkohol. Ytterligere isopropylalkohol og isopropylether (ca. 1:1) ble tilsatt for å bringe volumet til 200 ml. Blandingen ble omrørt over natten. Det gule faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket én gang med 1:1 isopropylalkohol/isopropylether og to ganger med isopropylether. Vekten av produktet erholdt fra 20 g's prøven var 16,4 g, smeltepunkt 182-183°C.

Analyse: Beregnet for ClgH23N2OCl: C,67,81; H,7,27;

N,8,79

Funnet : C,67,68; H,7,29;

N,8,70 Fremstilling 2

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i fremstilling 1 men erstatte 3-dimethylaminopropylklorid med følgende forbindelser: 3-(1-pyrrolidinyl)propylamin, 3-(l-piperidinyl)propylamin og 3 (4-morfolinyl)propylamin ble det erholdt: [ 2-[[ 3-(1-pyrrolidinyl)propyljaminojfenylJfenyl-methanon, C2- CC3-(1-piperidinyl)propyljaminoJfenylJfenyl-methanon og C2- CC3-(4-morfolinyl)propyljaminojfenyljfenyl-methanon.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

N- f( 2- aminofenyl) fenylmethylenj- 2- klor- 3- pyridinamin

Til en omrørt suspensjon av 3,94 g (0,02 mol) 2-aminobenzofenon og 2,58 g (0,02 mol) 3-amino-2-klorpyridin i 20 ml toluen og 6,2 ml (0,048 mol) triethylamin under et nitrogenteppe i et isbad ble tilsatt en løsning av 2,28.g (0,012 mol) titantetraklorid i 10 ml toluen i løpet av en fem minutters periode. Etter at tilsetningen var fullført ble isbadet fjernet. Blandingen ble mørkerød og et fast materiale fremkom. Ca. 15 ml toluen ble tilsatt etterfulgt av 15 ml methylenklorid. Etter totalt én time viste TLC at utgangsmateriale og produkt var til stede. Etter totalt tre timer ble ytterligere 1,52 g (0,08 mol) titanklorid i 4,15 ml (0,032 mol) triethylamin og methylenklorid tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt over natten. Blandingen ble fordampet. Residuet ble fordelt mellom vann og methylenklorid. Fast bunnfall ble fjernet ved filtrering. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert igjen med methylenklorid. Methylenkloridlagene ble kombinert og tilbakevasket med natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og fordampet under dannelse av 6,2 g av en orange olje. Det kjemiske ioniseringsmassespektrometer ga produkttopp ved m/e 308 og utgangsmaterialtopper ved m/e 198 og m/e 129. NMR-analyse indikerte at produktet var sammensatt av 75% av tittelforbindelsen.<*>HNMR-spekteret av det urene produkt ble erholdt i CDCl^inneholdende 1% tetramethylsilan (TMS). De kjemiske skiftninger, multiplisiteter og hva disse kan tilskrives er angitt i det etterfølgende.

Blanding

Forholdet mellom integrasjonene ved 7,50 ppm og de ved 7,35 ppm er grovt regnet 3:1, slik at produktet er ca. 75% A.

Eksempel 2

N- H2- aminofenyl) fenylmethylenj2- klor- 3- pyridinamin

Til en omrørt suspensjon av 7,88 g (0,04 mol) 2-aminobenzofenon og 5,14 (0,04 mol) 3-amino-2-klorpyridin i 100 ml methylenklorid og 27,2 ml (0,2 mol) triethylamin under nitrogenteppe ble tilsatt en løsning av 5,28 ml titantetraklorid i 20 ml methylenklorid dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Vann ble langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen inntil en tykk suspensjon ble dannet. Suspensjonen ble helt over i 150 ml vann, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter. Blandingen ble filtrert for å fjerne titandioxyd. Filterkaken ble skyllet med methylenklorid. Det organiske lag av filtratet ble fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert én gang med methylenklorid. Methylenkloridlagene ble kombinert, vasket med fortynnet natriumbicarbonatløsning, ble tørket og fordampet under dannelse av 12,6 g brun syrup. NMR-analyse indikerte at produktet var sammensatt hovedsakelig av tittelforbindelsen og med ca. 15% 3-amino-2-klorpyridin utgangsmateriale.<*>HNMR-spekteret av det urene produkt ble erholdt i CDCl^inneholdende 1% tetramethylsilan (TMS). De kjemiske skiftninger, multiplisiteter og hva disse kan tilskrives er angitt i det etterfølgende.

Forholdet mellom integrasjonene ved 7,70 ppm og de ved 7,55 ppm er grovt regnet 13:2, slik at produktet er 85% A.

Eksempel 3

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 2, men erstatte 3-amino-2-klorpyridin med følgende forbindelser: 4-amino-3-klorpyridin, 3-amino-4-klorpyridin og 2-amino-5-klorpyridin ble det erholdt

a) N- f(2-aminofenyl)fenylmethylen]-3-klor-4-pyridinamin,, b) N- C(2-aminofenyl)fenylmethylen]-4-klor-3-pyridinamin og c) N- f(2-aminofenyl)fenylmethylenj-3-klor-2-pyridinamin.

Eksempel 4

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 2 men erstatte 2-aminobenzofenon med følgende forbindelser: 2-amino-4-klorbenzofenon,

2-amino-4-methylbenzofenon,

2-amino-4-methoxybenzofenon,

2-amino-4-hydroxybenzofenon,

2-amino-4-nitrobenzofenon,

2-amino-5-klorbenzofenon,

2-amino-4'-klorbenzofenon og

2- amino-41-methylbenzofenon, ble det erholdt:

a) N- IT(2-amino-4-klorfenyl) fenylmethylen] -2-klor-3-pyridinamin, b) N- [(2-amino-4-methylfenyl)fenylmethylen]-2-klor-3-pyridinamin, c) N- f(2-amino-4-methoxyfenyl)fenylmethylen]-2-klor-3-pyridinamin, d) N- C(2-amino-4-hydroxyfenyl)fenylmethylen]-2-klor-3-pyridinamin, e) N-f(2-amino-4-nitrofenyl)fenylmethylen]-2-klor-3-pyridinamin, f) N- f(2-amino-5-klorfenyl)fenylmethylen]-2-klorpyridinamin, g) N-f(2-aminofenyl)-4-klorfenylmethylen]-2-klor-3-pyridin- ' amin og h) N- £"(2-aminofenyl) -4-methylfenylmethylen] -2-klor-3-pyri dinamin. Eksempel 5 N'- 12- £( 2- klor- 3- pyridinylimino) fenylmethyl] fenyl - N, N- dimethy1- 1, 3- propandiamin Til en blanding 2,82 g (0,01 mol) C2-f f3-(dimethylamino)propyl]amino]fenyl]fenylmethanon og 1,29 g (0,01 mol) 3- amino-2-klorpyridin, 6,2 ml (0,048 mol) triethylamin og 20 ml methylenklorid omrørt i et isbad og under nitrogen-atmosfære ble tilsatt 2,28 g (0,012 mol) titantetraklorid i 10 ml methylenklorid i løpet av fem minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i to dager under hvilket tidsrom massespekter-CI utviste liten forandring i relativ intensitet for M.W.129 (utgangspyridin) og M.W. 393 (tittelprodukt). Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrøringen ble fortsatt 1,5 time. Blandingen ble filtrert for å fjerne faste materialer og filterkaken ble skyllet med methylenklorid. Mettet natriumkloridløsning ble tilsatt for å lette separasjonen av lagene. Methylenklorid-laget ble vasket én gang med mer natriumkloridløsning. Det vandige lag med pH på 6 ble gjort basiskt til pH 8-9 med kaliumcarbonat og ble deretter ekstrahert to ganger med methylenklorid. De sistnevnte methylenkloridlag ble vasket med natriumkloridløsning. Alle methylenkloridekstrakter ble kombinert, tørket og fordampet under dannelse av 4,8 g av et halvfast produkt. TLC av produktet viste at det inneholdt meget lite utgangs-3-amino-2-klorpyridin. Massespektro-fotometrisk analyse viste nærvær av forbindelser med mole-kylvekt svarende til tittelproduktet (393), 3-amino-2-klorpyridin (129) og triethylamin (102) men ikke noe C2-CT3-(dimethylamino)propyl]amino] fenyl]fenylmethanon.<*>HNMR-spekteret i CDCl^inneholdende 1% TMS indikerte at produktet besto av i første rekke tittelforbindelsen og noe triethylamin. Ikke noe 3-amino-2-klorpyridin ble observert. De kjemiske skiftninger, multiplisiteter og hva disse kan tilskrives er angitt i det etterfølgende. En blanding av

Eksempel 6

N'-f 2- l ( 2- klor- 3- pyridinylimino) fenylmethyllfenyll-N, N- dimethyl- 1, 3- propandiamin

Til en blanding av 6,37 g (0,02 mol) C2- C03-(dimethylamino)propylJamino]fenyljfenylmethanon og 2,57 g (0,02 mol) 3-amino-2-klorpyridin, 16,8 ml (0,12 mol) triethylamin i 80 ml methylenklorid, omrørt på et isbad og under nitrogen-atmosfære, ble tilsatt dråpevis 2,64 ml (0,024 mol) titantetraklorid i 20 ml methylenklorid i løpet av 10 minutter. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur under kontinuer-lig omrøring. Neste dag viste kjemisk ioniseringsmasse-spektrometri at reaksjonen var hovedsakelig fullført uten noe tilstedeværende methanon utgangsforbindelse. TLC viste at lite av utgangspyridinet var til stede. Blandingen ble omrørt over helgen. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrøringen ble fortsatt i 1,5 time. Blandingen ble filtrert for å fjerne fast materiale, og filterkaken ble skyllet med methylenklorid. Mettet natriumbicarbonatløsning ble tilsatt for å lette separasjonen av lagene. Methylen-kloridlaget ble vasket én gang med mer bicarbonatløsning. Det vandige lag ble vasket med methylenklorid og alt av methylenkloridekstraktene ble kombinert, tørket og fordampet under dannelse av 7,35 g (93%) av en brun olje. Det kjemiske ioniseringsmassespekter ga et signal svarende til en molekyl-vekt på tittelforbindelsen ved m/e 393,5, og utviste spor av forbindelse ved m/e 282 (utgangsmethanon - fri base) og noe forbindelse ved m/e 102 (triethylamin) og noe forbindelse ved m/e 129,5 (amino-klorpyridin utgangsforbindelse).<*>HNMR-spekteret av produktet ble erholdt i CDCl^inneholdende 1% tetramethylsilan (TMS) og var i overensstemmelse med den foreslåtte struktur og med methylenklorid som en mindre for-urensning. Ikke noe signal fra utgangsmaterialene ble påvist. De kjemiske skiftninger, multiplisiteter og hva disse kan tilskrives er angitt i det etterfølgende.

Eksempel 7

6- fenyl- llH- pyridoC2, 3- b] Cl, 4lbenzodiazepin- ll- pyra- noyloxypropyl

Til en løsning av 10,82 g (0,04 mol) 6-fenyl-llH-pyridof2,3-b]f 1,4]benzodiazepin i 60 ml dimethylformamid ble tilsatt 3,2 g (0,08 mol) natriumhydrid som en 60%-ig suspensjon i mineralolje, etterfulgt av 13, 2 ml (0,08 mol) l-klor-3-pyranoyloxypropan. Reaksjonsforløpet ble fulgt via TLC, og ytterligere 0,7 g 60% natriumhydrid ble tilsatt. Etter at reaksjonsblandingen var blitt omrørt i tre dager ble spor av pyridobenzodiazepin-utgangsmateriale påvist. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vandig ammoniumklorid og ble ekstrahert tre ganger med toluen. Toluenlaget ble tilbakevasket med vann, ble tørket, behandlet med aktivert carbon og filtrert. Filtratet ble fordampet under dannelse av 22,8 g av en sort olje. Oljen ble ført gjennom en kort kolonne av 45 g silicagel, og ble først eluert med toluen og deretter med toluen-ethylacetat. Fraksjon A ble konsentrert under dannelse av 16,3 gav en blanding bestående av 85% av tittelprodukt og 15% l-klor-3-pyranoyloxypropan + mineralolje + toluen. Fraksjon B ble konsentrert under dannelse av 2,4 g residuum. Massespekter av fraksjon A viste følgende: m/e 179 som er l-klor-3-pyranoyloxypropan-utgangsforbindel-sen anvendt i overskudd, m/e 330 som er et fragment fra produktet, og m/e 414 som er tittelproduktet.

<*>HNMR-spekteret av det urene produkt ble erholdt og var i overensstemmelse med den foreslåtte struktur og med toluen og l-klor-3-pyranoyloxypropan. De kjemiske skiftninger, multiplisiteter og hva disse kan tilskrives er angitt i det etterfølgende.

Eksempel 8

6- fenyl- llH- pyrido[ 2 , 3- b] fl, 4] benzodiazepin- ll- hyd-roxypropyl

En blanding av 3,6 g (0,0088 mol) 6-fenyl-llH-pyrido C2,3-b] Tl,4}benzodiazepin-ll-pyranoyloxypropyl, 3,6 ml 37%-ig vandig saltsyre og 15 ml 95% ethanol ble omrørt over natten. 1,7 g natriumhydroxyd-pellets ble tilsatt og blandingen ble omrørt inntil pellettene var oppløst. Løsnings-middelet ble fordampet og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Det vandige lag ble ekstrahert ytterligere én gang med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridlag ble vasket med vann, tørket og fordampet under dannelse av 2,93 g av en brun olje som ble krystallisert. Krystallene ble fraskilt ved filtrering og vasket med isopropylether-petroleumether. Etter tørking veide de gule krystaller 1,91 g, smeltepunkt 131-134°C. Massespekter av produktet viste følgende: m/e 103 som er isopropylether som ble anvendt som krystallisasjonsmiddel, m/e 414 som er ut gangsmateriale, spormengde, og m/e 330 som er tittelproduktet.<1>HNMR-spekteret av det krystallinske produkt ble erholdt, og var i overensstemmelse med den foreslåtte struktur

De kjemiske skiftninger, multiplisiteter og hva disse kan tilskrives er angitt i det etterfølgende.

Eksempel 9

N'- r2- klor- 6- C( 3- klor- 4- pyridinylimino) fenylmethyl] fenyl]- N, N- dimethyl- 1, 3- propandiamin

Ved å følge en prosedyre beskrevet i eksempel 6 under anvendelse av £2-fr3-(dimethylamino)propyl]aminoU6-klor-fenyl]fenylmethanon ble tittelforbindelsen fremstilt.

Eksempel 10

6- fenyl- llH- pyrido f2, 3- b] Cl, 47 benzodiazepinnatrium-salt ( uren blanding)

Til en løsning av 516 g (4 mol) 3-amino-2-klorpyridin i 3,8 1 toluen ble samtidig tilsatt i satser en løsning av 830 g (4,2 mol) 2-amino-benzofenon i 2,2 1 pyridin, og en oppslemming av 290 g (12 mol) (som 60% i mineralolje) av natriumhydrid oppslemmet i 500 ml toluen i løpet av to timer ved tilbakeløpsbetingelser. Tilbakeløpskokningen ble fortsatt i ytterligere tre timer. Utviklingen av hydrogen var kraftig. Etter omrøring over n-atten ved omgivende temperatur ble blandingen oppvarmet for å fjerne et volum destillat på 3,8 1 som NMR viste å være 65% toluen og 35% pyridin.

Eksempel 11

6- fenyl- llH- pyrido f2, 3] Cl, 4] benzodiazepin

Til restblandingen ifølge eksempel 10 ble tilsatt forsiktig en løsning av 440 g (8 mol) ammoniumklorid i 700 ml vann (stor skumming). Blandingen ble oppvarmet for å fjerne 1,5 1 destillat sammensatt av vann, pyridin og toluen. Til restløsningen ble tilsatt 500 ml toluen, og blandingen ble oppvarmet en annen gang for å fjerne 900 ml destillat. Til restløsningen ble ytterligere tilsatt 500 ml toluen og blandingen ble igjen oppvarmet for å fjerne 500 ml destillat. Den orangefargede restoppslemming ble fortynnet med 7,2 1 tetrahydrofuran. Blandingen ble filtrert, filterkaken ble vasket ved oppslemming i 3 1 varm tetrahydrofuran og opp-slemmingen ble filtrert. Filtratene ble kombinert og ført gjennom en silicagelkolonne. Elueringsmiddelet ble konsentrert og residuet oppslemmet i isopropylether-toluen (3:1). Et brun-orange fast materiale ble oppsamlet ved filtrering.. Filtratet ble konsentrert og destillert azeotropt med toluen for å fjerne pyridin. Restløsningen ble fortynnet med isopropylether-toluen (1:1) og løsningen ble kjølt under dannelse av gule krystaller. Det kombinerte utbytte av tittelforbindelsen var 813 g (75%) basert på utgangsmaterialer ifølge eksempel 10.

TLC-analyse av produktet ga et godt sammenlignbart resultat med kjent tittelprodukt.

Eksempel 12

N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2 , 3- bJ fl, 4] benzodiazepin- ll- propanaminfuramat Tl: lj

En blanding av 920 g (3,4 mol) 6-fenyl-1lH-pyrido-[2,3-b]Cl,4]benzodiazepin fremstilt som beskrevet i eksempel 11 (og et ytterligere mindre forsøk) i 2 1 toluen og 1,5 1 tetrahydrofuran, og 84 g (3,5 mol) natriumhydrid (som 60% i mineralolje) ble oppvarmet til tilbakeløpskokning under kraftig utvikling av hydrogen. Blandingen ble mørkegrønn i farge. Til blandingen ble tilsatt en løsning av 7,6 mol 3-dimethylaminopropyl i 2 1 toluen, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i fem timer og ble deretter avkjølt over natten. Den mørkegule blanding ble filtrert under vanskeligheter med å få fjerne natrium-kloridet. Filtratet ble konsentrert for å fjerne alt bortsett fra 1,5-2 1 toluen. Resttoluenkonsentratet ble fortynnet med 2 1 methylenklorid, og løsningen ble vasket med vann. Den vaskede løsning ble konsentrert på en rotasjonsfordamper ved 80°C badtemperatur. Den gjenværende sorte syrup veide 1400 g. Syrupen ble helt langsomt over i en varm løsning av 394 g (3,4 mol) fumarsyre i 4 1 isopropylalkohol. Løsningen ble behandlet med aktivt carbon og ble filtrert. Filtratet ble podet og kjølt over natten. Det gule bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en liten mengde isopropylether og ble tørket under dannelse av 1491 g (93%) av fumaratsaltet. Saltet ble oppløst i 17,2 1 isopropylalkohol, og løsningen ble behandlet med 75 g carbon oppvarmet til tilbakeløpskokning i 15 minutter, og ble filtrert gjennom en kolonne inneholdende 100 g celitt som var blitt fuktet med 200 ml isopropylalkohol. Filtratet ble deretter omrørt i 20 timer. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, filterkaken ble vasket med kald isopropyl-alko-hol etterfulgt av 3 1 isopropylether og ble tørket under dannelse av 1255 g (85%) krystallinsk produkt. Krystallene ble trituert med 1 1 isopropylether-methylenklorid (3:1 på volumbasis), og blandingen ble underkastet filtrering. Filterkaken ble vakuumtørket ved 60°C under natten og under høyvakuum, smeltepunkt 174-175°C, ukorri-gert. Analyse: kalkulert for C27H2gN404: C,68,63; H,5,97;

N,ll,86

funnet : C,68,48; H,6,00; N,11,80

Eksempel 13

N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyridof2, 3- b] Cl , 4] benzodiazepin- ll- propanaminfumarat Li:11

Fremstilling av den urene frie base av tittelforbindelsen

Til en løsning av 780 g (6 mol) 3-amino-2-klorpyridin 1 2 1 toluen ved tilbakeløpsbetingelser ble tilsatt samtidig en løsning av 1320 g (6,6 mol) 2-aminobenzofenon i 3 1 tetrahydrofuran, og en oppslemming av 444,0 g (18,5 mol) natriumhydrid i 1,2 1 toluen i løpet av tre timer. (Under tilsetningen ved tilbakeløpsbetingelser ble tetrahydrofuranet destillert fra i samme hastighet som den ble tilsatt). Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 12 mol 3-dimethylaminopropylklorid i 3,5 1 toluen. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i fem timer og fikk deretter avkjøles, og fikk stå over natten ved omgivende temperatur. TLC indikerte at noe 6-fenyl-llH-pyrido 12,3-b]Tl,4]benzodiazepin var til stede hvorfor ytterligere 12 g natriumhydrid ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning for å full-føre reaksjonen. Blandingen fikk avkjøles noe og 2 1 mettet ammoniumklorid og 3 1 vann ble tilsatt. Det vandige lag ble kastet og toluenlaget ble vasket fire ganger, hver gang med 2 1 vann. Toluenlaget ble konsentrert på en rotasjonsfordamper og ble til slutt underkastet høy vakuumdestillasjon for å fjerne uomsatt 3-dimethylaminopropylklorid. Utbytte av uren syrup inneholdende primært en fri base av tittelforbindelsen var 2680 g.

Omdannelse av fumaratsalt og rensing derav

Den urene syrup ble blandet med 6 mol fumarsyre i 10 1 isopropylalkohol. Bunnfallet ble oppsamlet og vasket med 3 1 isopropylalkohol og ble omkrystallisert to ganger under dannelse av 2200 g gule krystaller. En prøve triturert med en blanding av varm isopropylether-methylenklorid (3:1 på volumbasis) ga følgende analyse: Analyse: kalkulert for C27H2<gN>4<0>4<:><C>,68,63;H,5,97;

N,11,86

funnet : C,68,23; H,5,99;

N,11,87

Eksempel 14

N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido C2, 3- b] Cl, 4] benzodiazepin- ll- propanaminfumarat Cl :1]

Fremstilling av den urene frie base av tittelforbindelsen

Til en løsning av 129 g (1 mol) 3-amino-2-klorpyridin i 350 ml ren toluen ved tilbakeløpskokning ble tilsatt samtidig en løsning av 217 g (1,1 mol) 2-aminobenzofenon i 500 ml tetrahydrofuran, og en oppslemming av 74,5 g (3,1 mol) natriumhydrid i 250 ml toluen i løpet av 1,5 time. (Under tilsetningen ved tilbakeløpskokning ble tetrahydrofuranet destillert fra i samme hastighet som det ble tilsatt). Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 mol 3-dimethylaminopropylklorid i 600 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i fem timer.

Til den sorte oppslemming sammensatt av fri base av tittelforbindelsen og noe uomsatt natriumhydrid og 3-dimethylaminopropylklorid i toluen (vist ved TLC å være fri for 6-fenyl-llH-pyrido [ 2 ,3-b] Cl,4Jbenzodiazepin) ble tilsatt 1 mol ammoniumklorid i 800 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med fire 500 ml's porsjoner vann. Det organiske lag ble konsentrert på en rotasjonsfordamper for å fjerne løsningsmiddel og under høyvakuum for å fjerne uomsatt 3-dimethylaminopropyl. Utbytte av den mørke brun-gule syrup sammensatt hovedsakelig av fri base av tittelforbindelsen var 433 g.

Omdannelse til fumaratsalt

Syrupen ble oppløst i 800 ml isopropylalkohol, og til løsningen ble tilsatt 1 mol fumarsyre i 1,5 1 isopropylalkohol. Saltet ble krystallisert ved podning og ble fraskilt ved filtrering.

Eksempel 15

6- ( 2- thienyl)- llH- pyrido C2, 3- b] Cl , 4] benzodiazepin

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10 og 11 men anvende 2-aminofenyl-(2-thienyl)methanon i stedet for 2-aminobenzofenon ifølge eksempel 10 ble tittelforbindelsen erholdt.

Eksempel 16

6- ( 3- thienyl) - HH- pyridoC2 , 3- b] Cl, 4] benzodiazepin

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10 og 11 men anvende 2-aminofenyl-(3-thienyl)methanon i stedet for 2-aminobenzofenon ifølge eksempel 10, ble tittelforbindelsen erholdt.

Eksempel 17

6-( 2- pyridinyl)- llH- pyrido Z2 , 3- bJ Cl, 4] benzodiazepin

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10 og 11 men anvende 2-aminofenyl-(2-pyridinyl)methanon i stedet for 2-aminobenzofenon ifølge eksempel 10, ble tittelforbindelsen erholdt.

Eksempel 18

6-( 3- pyridinyl)- llH- pyrido[ 2 , 3- b] Cl, 4jbenzodiazepin

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10 og 11 men anvende 2-aminofenyl-(3-pyridinyl)methanon i stedet for 2-aminobenzofenon ifølge eksempel 10, ble tittelforbindelsen erholdt.

Eksempel 19

6-( 4- pyridinyl)- llH- pyrido [ 2 , 3- b] Cl, 4] benzodiazepin

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10 og 11 men anvende 2-aminofenyl-(-pyridinyl)methanon i stedet for 2-aminobenzofenon ifølge eksempel 10, ble tittelforbindelsen erholdt.

Eksempel 20

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 12 men erstatte 6-fenyl-llH-pyrido C2 ,3-b]fl,4]benzodiazepin med følgende forbindelser: 6-(2-thienyl)-lH-pyrido C2,3-b]Cl,4]benzodiazepin, 6-(3-thienyl)-llH-pyrido C2,3-b]<C>l,4]benzodiazepin, 6-(2-pyridinyl)-llH-pyridoC2,3-b] Cl,4]benzodiazepin, 6-(3-pyridinyl)-llH-pyridoD,3-bJ Cl,4]benzodiazepin og 6-(4-pyridinyl)-llH-pyridoD,3-b] Cl,4Jbenzodiazepin ble det erholdt: a) N,N-dimethyl-6-(2-thienyl)-1lH-pyridoC2,3-b] Cl, 4]benzodiazepin-11-propanaminfumarat, b) N,N-dimethyl-6-(3-thienyl)-1lH-pyridoC2,3-b3 Cl,4lbenzodiazepin-11-propanaminfumarat, c) N,N-dimethyl-6-(2-pyridinyl)-llH-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-11-propanaminfumarat, d) N,N-dimethyl-6-(3-pyridinyl)-llH-pyrido C2,3-b]Cl,4]benzodiazepin-11-propanaminfumarat og e) N,N-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-llH-pyridoC2,3-b]Cl,4]benzodiazepin-11-propanaminfumarat.

Eksempel 21

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5, men erstatte C2-CC3-(dimethylamino)propyljamino ]fenyl]fenyl-methanon med følgende forbindelser: C2- CC3- (1-pyrrolidinyl) propyljamino] fenyljfenylmethanon, C2-CC3-(1-piperidinyl)propyljaminoJfenyljfenylmethanon og C2-CC3- (4-morfolinyl)propyljaminoJfenylJfenylmethanon ble det erholdt: N-C2- C(2-klor-3-pyridinylimino)-3-(1-pyrrolidinyl)propanamin, N-C2-C(2-klor-3-pyridinylimino)-3-(1-piperidinyl)propanamin og N-C2- £(2-klor-3-pyridinylaminoJ* -3-(4-morfolinyl)propanamin.

Eksempel 22

N, N- dimethyl- 6- fenyl- 1lH- pyrido- 12 , 3- bJ Cl, 4Jbenzodiazepin- ll- propanaminf umarat CX : L}

Til en løsning av 2,5 g (0,00637 mol) N' - fj2-C( 2-klor-3-pyridinylimino)fenylmethyl]fenyl]-N,N-dimethyl-1,3-propandiamin erholdt i eksempel 5 i 2 0 ml toluen (løsningen ble tørket ved azeotrop destillasjon under anvendelse av en Dean Stark felle og ble avkjølt) ble tilsatt 0,62 g (0,0128 mol) natriumhydrid som 50% mineraloljesuspensjon tilsatt til en liten mengde toluen. Blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i tre timer. Vannet ble forsiktig tilsatt. Toluenlaget ble vasket to ganger med vann og ble ekstrahert to ganger mecP 1 N vandig saltsyreløsning. Det vandige sure lag ble vasket med toluen. Det vandige lag ble deretter gjort basisk med 50% natriumhydroxydløsning i nærvær av toluen. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med toluen. Toluenlagene ble kombinert, ble behandlet med carbon, filtrert og fordampet under dannelse av 2,03 g av en brun olje, den frie base av tittelforbindelsen (89,5% utbytte). Oljen ble oppløst i isopropylalkohol og 0,7 g fumarsyre ble tilsatt under oppvarming. Løsningen ble podet med kjent tittelforbindelse og fikk stå i 15 timer ved romtemperatur. Isopropylether ble tilsatt under omrøring i 15 minutter. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket én gang med isopropylalkohol-isopropyletherblanding og én gang med isopropylether. Etter lufttørking ble det erholdt 2,4

g (80%) med smeltepunkt 168-170°C. Smeltepunktet, NMR-analyse og massespekteranalyse var sammenlignbare med kjent tittelforbindelse.

Eksempel 23

Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 22 men erstatte N'-C2- C(2-klor-3-pyridinylimino)fenylmethyl]fenyl] -N,N-dimethyl-1,3-propanamin med følgende: N-C2-G(2-klor-3-pyridinylimino) -3- (1-pyrrolidinyl) propanamin, N-f2-I(2-klor-3-pyridinylimino) -3- (1-piperidinyl) propanamin og N- T2- C( 2-klor-3-pyridinylimino)-3-(morfolinyl)propanamin • ble det erholdt: 6-fenyl-ll-f3- (1-pyrrolidinyl) propyl]-HH-pyridoC2, 3-b] [1,4]

benzodiazepinfumarat,

6-fenyl-ll-[3-(1-piperidinyl)propyl] -llH-pyrido [2, 3- b]Cl,4J

benzodiazepinfumarat og

6-fenyl-ll- f 3- (4-morfolinyl) propyl] -HH-pyridoC2 , 3-b ja , 4 ]

benzodiazepinfumarat under anvendelse av ethanol-ethylacetat omkrystalliserende løsningsmiddel i sistnevnte tilfelle.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av pyridobenzodiazepinforbindelsen med formel

hvori Ar er fenyl, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel

eller en blanding av forbindelser med formel

hvor Ar er som ovenfor definert og X er klor, brom, fluor eller jod, ringsluttes i nærvær av minst en støkiometrisk mengde av en sterk ikke-nucleofil alkalimetallbase i omrør-bar blanding med inert væskebærer under dannelse av en forbindelse med formel

i angitte bærer, hvori Ar er som ovenfor definert og R er et alkalimetallion bestående av natrium, kalium eller lithium, hvoretter forbindelsen med formel Ia som fremstilt i angitte bærer, omsettes med en protonkilde, hvoretter den erholdte forbindelse med formel Ib separeres på konvensjonell måte fra angitte bærer og reaksjonsblandingen, og, om ønsket, fremstilles syreaddisjonssalter derav.