HU193360B - Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives - Google Patents

Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193360B
HU193360B HU86500A HU50083A HU193360B HU 193360 B HU193360 B HU 193360B HU 86500 A HU86500 A HU 86500A HU 50083 A HU50083 A HU 50083A HU 193360 B HU193360 B HU 193360B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
amino
pyridinyl
nitro
formula
Prior art date
Application number
HU86500A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40419A (en
Inventor
Young S Lo
Chandler R Taylor
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of HUT40419A publication Critical patent/HUT40419A/hu
Publication of HU193360B publication Critical patent/HU193360B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Combination Of More Than One Step In Electrophotography (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű (2- [(amino-piridinil)-amino]-fenilj-aril-metanon- és {2-[ (nitro-piridinil)-amino] -fenilj-aril-metanon-származékok előállítására, mely vegyületek az 1646/83 ügyszámú szabadalmi bejelentésünk szerinti llH-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepinek előállításánál intermedierként, valamint depresszió elleni gyógyszerkészítmények hatóanyagaként felhasználhatók.
Az (I) általános képletben Ar jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
O n II
B jelentése -C- csoport,
W jelentése -NO2 vagy -NH2 csoport,
R jelentése hidrogénatom, vagy alk'-Q általános képletű csoport, alk’ jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport és Q jelentése hidrogénatom vagy -NR'R2 általános képletű csoport, ahol R1 és R2
1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárás során [2[ (nitro-piridinil)-amino] -fenil[-fenil-metanonokat vagy ezeknek olyan származékait állítjuk elő, melyek az egyszeres hídkötéssel kapcsolódó nitrogénatomon egy -alk'NR’R2csoportot (amino-alkilezés) — melyben R1 és R2 jelentése a fenti — tartalmaznak, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk.
A fenti eljárással előállított ]2-[(amino-piridinil) -amino] -fenil)-fenil-metanonból a megfelelő (X) képletű pirido [1,4] benzodiazepin vegyület ciklizálással állítható elő.
A jelölésekre való hivatkozásnál a továbbiakban az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport kifejezés például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil- vagy tercier butilcsoportot jelent.
Az 1-5 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó alk1” összekötő alkilénlánc lehet például metilén-, etilén-, propilén-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén-, 1,3-butilén- vagy hasonló csoport.
A halogénatom” kifejezés jelentése lehet klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületek antidepresszív aktivitással rendelkeznek, kivéve azokat a vegyületeket, melyekben R jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív hatásának meghatározására az E. L. Engelhardt és munkatársai által leírt eljárást (J. Med. Chem. 11 (2) : 325 (1968)) alkalmaztuk. A vegyületet 20 mg/kg-os mennyiségben adtuk be öt kifejlett egér (ICR-DUB tenyészet) hashártyájába, 30 perccel azt megelőzően, hogy tetrabenazinból (metán-szulfonátsó alakjában) ptózist (a szemhéj teljes lecsukódását) előidéző adagot (32 mg/kg, hashártyába) adtunk be. Harminc perc elteltével minden egyes állatnál megállapítottuk, hogy bekövetkezett-e a ptózis. A Lichtfield és munkatársai által leírt (J. Ί
Pharmacol. Ex. Therap. 96: 88-113 (1949)) eljárás segítségével bármely vegyületre meghatározható az egerekben a tetrabenazinnal előidézett ptózis blokkolásában mutatott ED50 érték (közepesen hatásos dózis).
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként , tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A találmány szerinti eljárás az alábbi lépésekből áll:
1. lépés: egy (IV) általános képletű (2-amino-fenil)-metanont egy (III) általános képletű halogénezett nitro-piridinnel reagáltatunk — ahol haló jelentése fluor-, klór-, brómvagy jódatom, R hidrogénatom, B jelentése -C (0) -csoport, Ar jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport — , így egy (la) általános képletű [2-[(nitro-piridinil) -amino] -fenil)-fenil-metanont kapunk, amelyben R’ jelentése hidrogénatom, W’ jelentése -NO2 csoport, és B, Ar jelentése a fenti, majd kívánt esetben
2. lépés: a kapott vegyületet egy Q-alk1-halogén általános képletű vegyülettel — ahol Q hidrogénatom, vagy -NR’R2 általános képletű csoport, R' és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, alk’ jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport, és halogén jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatjuk, így °lyan (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben W’ jelentése -NO2 csoport, R jelentése alk'-Q általános képletű csoport, Ar, B az 1. lépésben megadott, vagy kívánt esetben
3. lépés: az 1. vagy 2. lépésben kapott vegyület nitrocsoportját redukáljuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben W jelentése -NH2 csoport, Ar, B és R jelentése a fenti.
(2- [(Nitro-piridinil )-amino]-fenil]-fenil-metanonok előállítása
Általában egy halogénezett nitro-piridin és egy amino-benzofenon keverékét melegítjük 80 - 170°C-on, előnyösen 110 - 160°C-on annyi ideig, amennyi a reakció lejátszódásához szükséges, rendszerint 0,5 - 6, előnyösen 1/2-4 órán át.
A metanonokat úgy különítjük el, hogy az olvadékot lehűtjük, megfelelő oldószert adunk hozzá, majd megosztást végzünk az oldószer és egy bázis vizes oldata között, ezután az anyagot mossuk, szárítjuk, majd az oldószer elpárologtatósa után megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. A kapott (la) általános képletű vegyületet tovább reagáltatjuk egy Q-alk’-halogénatom általános képletű reagenssel, előnyösen melegítés közben és alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid) vizes oldatának, szerves oldószernek (például metilén-klorid) és fázisátvivő katalizátornak (például trikaprilil-ammónium-klorid) a hozzáadásával; a melegítést addig folytatjuk, míg a tömegspektroszkópos eredmények azt mutatják, hogy a reakció megfelelő mértékben végbement. A nyers terméket úgy kaphat-219336C juk meg, hogy az elegy pH-ját erősen lúgosról óvatosan gyengén lúgosra állítjuk, utána megfelelő oldószerrel, például metilén-kloriddal extrahálunk, majd az oldószert elpárologtatjuk.
{2- [( Amino-piridinil )-amino]-feniI}-fenil-metanonok előállítása
A nitrovegyületeket különböző módszerekkel redukálhatjuk, például:
a) palládium/C és hidrogén
b) vaspor és ecetsav
c) cinkpor és valamilyen bázis.
Az alábbi példák a találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak, nem korlátozzák azonban annak oltalmi körét.
1. példa (2- [(3-Nitro-2-piridinil)'-amino] -fenil]-fenil-metanon
56,0 g (0,28 mól) 2-amino-benzofenon és 49,6 g (0,31 mól) 2-klór-3-nitro-piridin keverékét keverés közben olajfürdőn melegítjük l50°C-on 45 percig (ekkor megszűnik a sósavgáz fejlődése). A terméket megosztjuk 130 ml metilén-klorid és 250 ml vizes hidrogén-karbonát oldat között. A vizes réteget háromszor extraháljuk 50 - 50 ml metilén-kloriddal. A metilén-kloridos oldatokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. A metilén-kloridot forgó vákuum-bepárlóban eltávolítva sötétbarna, sűrűn folyó olajat kapunk. A terméket oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, a szilikagélről történő leoldáshoz metilén-kloridot használunk. A metilén-klorid elpárologtatása után narancsszínű olajat kapunk, mely lassan kikristályosodik. A kristályos anyagot 105 mbl : 1 arányú terc-butil-alkohol/petroléter (30 - 60) eleggyel eldörzsöljük. Centrifugálás és szárítás után 50,5 g (58%) sárga, szilárd anyagot kapunk. O. p..: 85°C. Elemanalízis a C18H13N3O3 összegképlet alapján:
számított: C 67,71; H 4,10; N 13,16%; mért: C 67,34; H 4,07; N 13,12%.
2. példa
3-Klór-fenil-}2- [(3-nitro-2-piridinil)-amino] -fenilj-metanon
10,0 g (0,043 mól) 2-amino-3’-klór-benzofenon olvadékához keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 115 - 120°C-on 2 részletben, 20. perces időközökben hozzáadunk 6,3 g (0,040 mól) 2-klór-3-nitro-piridint. A reakcióelegyet 4 órán át 125°C-on tartjuk, majd erőteljes keverés közben 250 ml 3n sósav-oldatba öntjük. A keveréket lehűtjük, a vizes részt dekantáljuk, és a maradékot 150 ml tnetilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos oldatot ötször átmossuk 30 - 30 ml 3n sósav-oldattal, egyszer 30 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, és egyszer 30 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal. Az átmosott metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből átkristályósítva 4,23 g (28%) sötétsárga, szilárd anyagot kapunk. O. p.: .124 - 125°C. Elemanalízis a C,8HI2N3O3C1 összegképlet alapján:
számított: C 61,11; H 3,42; N 11,88%; talált: C 60,88; H 3,40; N 11,75%.
3a. példa {2-( [3-(Dimetil-amino)-propil] -(3-nitro-2-piridinil )-amino)-fenil)-fenil-metanon g (0,006 mól) (2- [ (3-nitro-2-piridinil) -amino]-fenil)-fenil-metanon, 3 g (0,019 mól) 3-dimetil-amino-propil- klór id-hidroklorid, 10 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldat, 5 csepp trikaprilil-metil-ammónium-klorid (fázisátvivő katalizátor) és 15 ml metilén-klorid keverékét 18 órán át, visszafolyatási hőmérsékleten forralva keverjük. A kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés ekkor azt mutatja, hogy a kiindulási metánon már csak nyomokban van jelen, és a címben jelzett vegyületté történő átalakulás jó arányban játszódott le. A reakcióelegyet részlegesen semlegesítettük 10%-os sósav-oldattal. A hígított,·de még bázisos elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-klorid réteget elpárologtatva 1,1 g barna anyagot kapunk, mely zömében a címben jelzett vegyületből áll.
3b. példa
3-Klór-fenil- [2-{ [3-(dimetil-amino)-propil] -(3-nitro-2-piridinil)-amino]-fenil] -metánon
3,6 g (0,01 mól) (2-f(3-nitro-2-piridinil)-amino]-fenilj-fenil-metanon-hidroklorid, 4,7 g (0,03 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid, 0,1 g trikaprilil-ammónium-klorid, 16 g (0,20 mól) 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldat, 25 ml metilén-klorid és 5 ml víz elegyét 27 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés azt mutatja, hogy a kapott termék zömében a címben jelzett vegyületből áll. A keveréket lehűtjük, majd metilén-klorid és víz elegyével hígítjuk. A vizes réteget kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az összegyűjtött metilén-kloridos rétegeket vizes nátrium-klorid oldattal átmossuk, megszárítjuk, aktív szénnel kezeljük, leszűrjük, majd bepároljuk, így 3,3 g (81,5%) fekete anyagot kapunk, mely a vékonyréteg-kromatográfia és a kromatografált anyagon végzett kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés eredményei szerint zömében a címben jelzett vegyületből áll, vagyis m/e = 405.
-3193360
4. példa [2-{ [3-(Dimetil-amino)-propil]-(3-nitro-2-piridinil)-aminoÍ-fenil] -fenil-metanon
A címben jelzett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy {2- [ (3-klór-propil) - (3-nitro-2-piridinil)-amino] -fenilj-fenil-metanont dimetil-aminnal reagáltatunk.
5. példa 1θ
Ha a 4. példa szerinti eljárásban a 3-dimetil-amino-propil-klorid-hidrokloridot
2-dimetil-amino-etil-klorid vagy
4-dimeti 1-amino-butil-klorid 15 ekvimoláris mennyiségével helyettesítjük, akkor
a) }2-( [2-(dimetil-amino)-etil] - (3-nitro-2-piridinil)-amino) - fenil}-fenil-metánont vagy 20
b) (2-{ [4- (dimetil-amino) -butil] - (3-nitro-2-piridinil)-aminoj-fenil] -fenil-metanont kapunk.
6a. példa 25 [2-{ [3-(Dimetil-amino)-propil] -(3-nitro-2-piridinil)-amino}-fenil] -fenil-metanon
0,05 mól [2-l [3-(dimetil-amino)-propil](3-nitro-2-piridinil)-amirio}-fenil] -fenil-meta- 30 non, 13 g (0,20 mól) cinkport és 2 g (0,05 mól) riátrium-hidroxid keverékét 75 ml etanol és 25 ml víz elegyében oldjuk, majd a visszafolyatási hőmérsékleten melegítve 1 órán át keverjük. A keveréket leszűrjük, majd csők- 35 kenteit nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metilén-kloridban oldjuk, a kapott oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel elszíntelenítjük, majd leszűrjük. Λ szürletet szárazra pároljuk, így megkapjuk a címben jelzett vegyületet, nyers állapotban.
6b. példa |2-( [3-(Dimetil-amino)-propil] -(3-amino-2-piridinil)-amino}-fenil] -fenil-metanon
A 4a. példában kapott 1,1 g nyers [2-{[3-(dimetil-amino) -propil] - (3-nitro-2-piridinil) -amino}-fenil]-fenil-metanont metanolban oldjuk, majd 5%-nyi, szénen megkötött palládium katalizátor jelenlétében 2,0 atm hidrogén-nyomás alatt 3 órán át hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük és bepároliuk, így sötétbarna maradékot kapunk. A CÍ3 mágneses rezonancia-vizsgálat aj>C=X tartományban nem >C=N, hanem j>C=O jelet mutatott. A kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás vizsgálat azt mutatta, hogy a j>C=O jel nem a kiindulási anyagtól származik.
7a. és 7b. példa
Ha a 6a. példa szerinti eljárásban a [2{[3- (dimetil-amino)-propil] - (3-nitro-2-piridi- 65 ni 1) -amino}-fenil] -fenil-metanont [2-{ [2- (dimetil-amino) -etil] -(3-nitro-2-piridinil)-amino)-fenil] -fenil-metanon, vagy [2-{ [4- (dimetil-amino) -butil] - (3-nitro-2-piridinil) -amino]-fenil] -fenil-metanon ekvimolekuláris mennyiségével helyettesítjük, akkor
a) [2-{ [2- (dimetil-amino) -etil] - (3-amino-2-piridinil)-aminoj-fenil] -fenil-metanont vagy
b) [2-{ [4- (dimetil-amino) -butil] - (3-amino-2-piridinil) -aminoj-fenil] -fenil-metanont kapunk.
8. példa (2-Klór-fenil)-{2- }(3-nitro-2-piridinil)-amino] -fenilj-metanon
33,5 g (0,211 mól) 2-klór-3-nitro-piridin 130-135°C-os olvadékához nitrogén-atmoszférában, keverés közben négy részletben 15 perces időközökben hozzáadunk 44,4 g (0,192 mól) 2-amino-2’-klór-benzo-fenont. Az olvadékot további 30 percen át 130-135°C-on, majd 45 percen át 145°C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 110°C-ra hütjük, és 200 ml forró toluolt adunk hozzá. A szobahőmérsékletre hűtött keverékhez 100 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk és a keverést további 15 percen át folytatjuk. A toluolos réteget elválasztjuk, háromszor 75 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldatot 100 g fluorisil-lel 30 percen át keverjük. A keveréket leszűrjük, a fluorisii szűredékpogácsát néhányszor átöblítjük metilén-kloriddal. Az összegyűjtött szűrleteket hasontó módon további 100 g fluorisil-lel kezeljük. A metilén-kloridos oldatot szűréssel elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítva 26,0 g világossárga szilárd anyagot kapunk. O. p.: 119°C.
A szűrletből izopropil-éteres átkristályosítással, 7,0 g másodkitermelésű anyagot nyerünk. O.p.: 118-119°C. Az összes kitermelés az elméleti érték 49%-át teszi ki. Elemanalízis a CI8H12N3O3C1 összegképlet alapján:
számított: C 61,11; H 3,42; N 11,88%: talált: C 61,47, H 3,43; N 11,79%.
9. példa (4-Klór-fenil )-{2- }(3-nitro-2-piridinil)-amino] -fenil}-metanon
35,9 g (0,227 mól) 2-klór-3-nitro-piridin 105-110°C-os olvadékához nitrogén-atmoszférában, keverés közben, négy részletben, 15 perces időközökben 50,0 g (0,216 mól) 2-amino-4’-klór-benzo-fenont adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 120°C-os, majd 2 órán át 150°C-os hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet keverés közben H5°C-ra hűtjük és 100 ml forró toluolt adunk hozzá. A szobahőmérsékletre hűtött keveréket leszűrjük. A szűrletet 75 ml 5%-os nátrium-hidroxid oldattal, 50 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből kikristályosítjuk, így 43 g (56,4%) szilárd anyagot kapunk. Ezt etil-acetát és izopropil-éter elegyéből kikristályosítva 18,26 g világossárga szilárd anyagot kapunk. O. p.: 130-140°C. A szürletből további 9,6 g anyagot nyerünk ki. Elemanalízis a C13H,2N3O3C1 összegképlet alapján:
számított: C 61,11; H 3,42; N 11,88%; talált: C 61,09; H 3,37; N 11,81%.
10. példa (3-Fluor-fenil)-{2- [(3-nitro-2-piridinil)-amino] -fenilj-metanon
38,2 g (0,241 mól) 2-klór-3-nitro-piridin 120-125°C-os olvadékához nitrogén-atmoszférában, keverés közben, négy részletben 15 perces időközökben 45,0 g (0,209 mól) 2-amino-3’-fluor-benzofenont adunk. A reakciókeveréket 1 órán át l20-125°C-on, majd 45 percen át 145-150°C-on tartjuk. Ezután a keveréket 130°C-ra hűtjük, és 100 ml toluolt adunk hozzá. A szobahőmérsékletre lehűtött keveréket 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 100 ml 10%os kálium-hidroxiddal extraháljuk. A szerves réteget 3 x 100 ml 3n sósavval, 100 ml vízzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid oldatai extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből kikristályosítva 35,5 g (50%) szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 200 ml metilén-kloridban oldjuk, majd az oldatot 50 g fluorisii hozzáadásával 2 órán át keverjük. A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékból 5 g-ot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítun-k, így 4,1 g narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. O. p.: 98 - 101°C.
Elemanalízis a C|8H12N3O3F összegképlet alapján:
számított: C 64,10; H 3,58; N 12,46%; talált: C 64,13; H 3,52; N 12,43%.
11. példa (3-Fluor-fenil)-{2- [rnetil-( 3-nitro-2-piridini I )-amino] -fenilj-metanon
Nátrium-hidroxid 50%-os olajos szuszpenziójából 0,6 g-ot (0,013 mól) 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd keverés közben, nitrogén-atmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 3,4 g (0,010 mól) (3-fluor-fenil) - (2- [ (3-nitro-2-piridinil)-amino] -fenil)-metánon 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát.
A reakciókeveréket 30 percen át szobahőmérsékleten, majd 3 órán át 55-60°C-on keverjük. Ezután a keveréket 10°C-ra lehűtjük és 2,9 g (0,020 mól) metil-jodidot adunk hozzá. A keveréket zárt edényben 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. Ezután a keveréket 10%-os nát8 rium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk (pH= = 14-re), májtk 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összegyűjtött etil-acetátos extraktumokat 4x75 ml vízzel, majd 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, majd az oldatot 15 g fluorisii hozzáadásával 1 órán át keverjük. A keveréket leszűrjük, a fIuorisilt néhányszor átöblítjük éterrel. Az összeöntött szűrleteket vákuumban bepároljuk, a maradékot izopropil-éter és etil-acetát elegyéből kétszer átkristályosítjuk, így 1,5 g (43%) sötétarany színű szilárd anyagot kapunk. O. p.: 117 119°C.
Elemanalízis a C|9H|8N3O3F összegképlet alapján:
számított: C 64,95; H 4,02; N 11,06%; talált: C 64,98; H 3,96; N 11,84%.
12. példa
Ha a 4a. példa szerinti eljárásban a 3-klór -fenil-{2- [ (3-n itro-2-pi r id in il) -amino] -fenilj-metanont (2-klór-fenil)-{2- [ (3-nitro-2-piridinil) -amino] -fenilj-metanon;
(4-klór-feníl-{2- [ (3-nitro-2-piridinil)-amino]-fenil|-metanon, vagy (3-fluor-fenil) -{2- [(3-nitro-2-piridinil) -amino] -fenil}-metanon ekvimolekuláris mennyiségével helyettesítjük, akkor az alábbi vegyületeket kapjuk:
a) 2-klór-fenil-{2- [3-(dimetil-amino)-propil] - (3-nitro-2-piridinil) -aminoj-fenil-metanon;
b) 4-klór-fenil-{2- [3- (dimetil-amino) -propil] - (3-nitro-2-piridinil) -amino)-fenil-metanon, vagy
c) 3-fluor-fenil- [2-(3-nitro-2-piridinil)-amino] -fenil-metanon.
13. példa {2- [3-Amino-2-piridinil)-amino] -feníl}-(4-klór-fenil)-metánon
200 g jéghez nitrogén-atmoszférában részletekben hozzáadunk 29 g (0,187 mól) titán-kloridot (óvatosan: fülke alatt), majd a kapott oldatot vízzel 250 ml-re hígítjuk. Ezt 30°C-on, keverés közben egyszerre hozzáöntjük az alábbi összetételű oldathoz: 11,0 g (0,0312 mól) (4-klór-fenil)-(2-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]-fenil)-metanon, 300 ml 1 : 1 arányú etil-acetát-metanol elegy, 100 ml 1 : 1 arányú ecetsav — víz elegy és további 20 ml titán-klorid oldat. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd 1 liter vízzel hígítjuk és leszűrjük. A szűredékpogácsát vízzel mossuk, majd 200 ml metilén-klorid és 75 ml 10%os vizes nátrium-hidroxid oldat között megosztjuk. A metilén-kloridos réteget 75 ml vízzel átmossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 7 g-nyi maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 6,0 g aranysárga, szilárd anygot kapunk. O. p.: 145-146°C.
-5193360
Elemanalízis a ClgH14N3OCl összegképlet alapján:
számított: C 66,77; H 4,36; N 12,98%; talált: C 66,63· H 4,32; N 12,98%.
14. példa (2- [(3-Amino-2-piridiniI)-aminoj -fenil)-(3-fluor-fenil )-metanon
200 ml jéghez nitrogén-atmoszférában, keverés közben, részletekben (óvatosan) hozzáadunk 30 g titán-kloridot. A kapott oldatot keverés közben egyszerre hozzáöntjük a kővetkező összetételű oldathoz: 10,0 g (0,0297 mól) (3-í 1 uor-feni 1) - (2- [ (3-nitro-2-piridinil) -amino]-fenil)-metánon, 150 ml 1 : 1 arányú ecetsav — etanol elegy és 150 ml 1 : 1 arányú ecetsav — víz elegy. 30 perces keverés után a reakciókeveréket 1 liter vízbe öntjük. A keveréket leszűrjük, és a kapott szűredékpogácsát 100 ml vízben szuszpendáljuk. Ezt a keveréket ismét leszűrjük és 10 g-nyi szűredéket részlegesen feloldjuk 100 ml forró metanolban. Az oldatot 25 ml tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, további 15 percig keverjük, majd 500 ml vízzet hígítjuk. A keveréket 3 x x 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az öszszegyűjtött metilén-kloridos extraktumokat
50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 6,9 g maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk (egyszer aktív szénnel kezelve), így 4,5 g (49%) sötétarany színű szilárd anyagot kapunk. O. p.: 135-137°C. Elemanalízis a C18H14N3OF összegképlet alapján:
számított: C 70,35; H 4,59; N 13,67%; talált: C 70,29; H 4,56; N 13,68%.
15. példa (2- [(3-Amino-2-piridinil)-amino] -fenil}-(22Q -klór-fenil)-metanon
A 18. példában leírt eljárást követve a (2-klór-fenil) - (2- [ (3-nitro-2-piridinil)-amino] -fenil)-metanont a címben jelzett vegyületté redukáljuk.
. táblázat
Példa száma (1) általános képletéi vegyületek Só
B R Ar w
1 . -C(O)- H g6h5 -no2 -
2. -C(0)- H 3-Cl-C6H5- -no2 -
3. a) -c(o)- -(ch2)3n(ch3)2 c6h5- -no2
3. b) -c(o)- -(ch2)3n(ch3)2 3-Cl-C6H4- -no2 -
4. -C(O)- -(ch2)3n(ch3)2 C6H5- -no2 -
5., a) -C(0)- -(ch2)3n(cii3)2 CóH5- -no2 -
5. b) -C(0)- -(ch2)4 n(ch3)2 c6h5- -no2 -
6. a) -C(0)- -(ch2)3n(ch3)2 c6ii5- -nh2 -
6. b) -c(0)- -(ch2)3n(ch3)2 c6h5- -nh2 -
7. a) -c(0)- -(ch2 )2n(ch3 )'2 CfcHs- -nh2 -
7. b) -C(0)- ~(ch2 )4n(ch3)2 c6h5- -nh2 -
8. -C(0)- 11 2-Cl-CéH4.- -no2
9. -C(O)- H 4-Cl-C6H4- -no2 -
10. -C(0)- 11 3-F-C6H4- -no2 -
1 1 . -C(0)- -ch3 3-F-CfoH4- -no2 -
12. a) -C(0)- -(ch2)3n(ch3)2 2-Cl-C6H4- -no2 -
12. b) -c(o)- -(ch2)3n(ch3)2 4-Cl-CfeH4- -no2 -
12. c) -C(0)- -(ch2)3n(ch3)2 3-F-CeH4- -no2
13. -C(0)- II 4-Cl-C6H4- -nh2 -
14. -C(0)- H 3-F-C6H4- -nh2 -
15. -c(0)- H 2-Cl-CéH4- -NH2 -
-611
A gyógyszerkészítmények hatásos mennyiséget tartalmaznak az (I) általános képletű vegyületből — kivéve azokat a vegyületeket, melyeknél R jelentése hidrogénatom.
Parenterális alkalmazás esetén a hordozóvagy kötőanyag lehet valamilyen steril, parenterális alkalmazáshoz megfelelő folyadék, például víz vagy valamilyen — parenterális alkalmazáshoz megfelelő — olaj, pl. arachisolaj, ampullákban.
Bár gyermekgyógyászati alkalmazásban vagy olyan esetekben, mikor a kezelendő egyedek testsúlya viszonylag kicsi, a találmány szerinti vegyületek igen kis mennyiségekben is hatásosak, az egység-dózisok általában 5 milligrammosak vagy annál nagyobbak, előnyösen 25, 50 100 mg-osak vagy még nagyobbak, az eset sürgősségétől és az elérendő céltól függően. Az egység-dózis optimálisan
5-50 mg vagy szélesebb határok között: 1500 mg hatóanyagot tartalmaz. Mint már említettük, a találmány szerinti hatóanyagok más gyógyászati hatóanyagokkal együttesen is alkalmazhatók. Csak az szükséges, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen, vagyis, hogy az alkalmazott adagolási formában kellőképpen hatásos dózist kapjunk. Egyidejűleg többféle adagolási formát is alkalmazhatunk. A pontos egyéni dózisokat és a napi adagolást természetesen a szokásos gyógyászati alapelvek szerint, orvos irányítása mellett kell meghatározni.
Az alábbi készítmények bármely (I) általános képletű, gyógyászatilag aktív vegyületet tartalmazhatják.
1. Kapszulák
5, 10, 25, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák készíthetők. Nagyobb hatóanyagtartalom esetén a laktóz mennyiségét csökkenthetjük.
Tipikus összetétel· mg, kapszulánként kapszulához
Hatóanyag 5 Laktóz 259 Keményítő 126 Magnézium-sztearát 4
Összesen: 394
A következő kapszulás készítmények előnyösen nagyobb hatóanyagdózist tartalmaznak:
Összetétel 100 mg/ kapszula 250 mg/ kapszula 500 mg/ kapszula
Hatóanyag 100 250 500
Laktóz 209 163 95
Keményítő 87 81 47
Magnézium- -sztearát 4 6 g
Összesen 400 500 650
A választott hatóanyagot mindegyik esetben egyenletesen elkeverjük a laktózzai, keményítővel és magnézium-sztearáttal, majd a keveréket kapszulázzuk.
2. Tabletták
Az alábbiakban megadjuk az 5,0 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták tipikus összetételét. Ezekből a komponensekből a dikalcium-foszfát tartalom megfelelő beállításával más hatóanyagkoncentrációjú készítmények is előáliíthatók.
mg/tabletta
1. Hatóanyag 5,0
2. Gabonakeményítő 15,0
3. Gabonakeményítő (paszta) 12,0
4. Laktóz 35,0
5. Dikalcium-foszfát 132,0
6. Kalcium-szterarát 2,0 összesen: 201,0
Az 1., 2., 4. és 5. számú komponenst egyenletesen elkeverjük. A 3. számú komponensből vízzel 10%-os pasztát készítünk. A keveréket a kemény ítőpasztával elkeverjük és 2,38 mm lyukbőségű szitán átengedjük. A nedves granulátumot megszárítjuk és 1,41 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. A száraz granulátumod elkeverjük a kalcium-sztearáttal, majd tab’ettázzuk.
3. Injektálható készítmény — 2%-os steril oldat 1 cm3-ben
Hatóanyag, mg 2Ü~
Tartósítószer, pl. klór-butanol, súl>/tf% 0,5
Víz az injektáláshoz szükséges mennyiségben
Elkészítjük az oldatot, szűréssel tisztítjuk, ampullákba töltjük, lezárjuk és autoklávozzuk.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol a képletben R jelentése hidrogénatom vagy -alk'-Q általános képletű csoport: alk' jelentése 1-5 szénatomos alkilénCSOPOrt, , 9
    Q jelentése hidrogénatom, -NR R általános képletű csoport,
    R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ?
    B jelentése — C — csoport,
    W jelentése -NO2 vagy -NH3 csoport, és Ar jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben
    -719S360 haló jelentése fluor-, klór-, jód- vagy brómatom,
    R jelentése hidrogénatom,
    B jelentése karbonilcsoport,
    Ar jelentése a tárgyi körben megadott, majd 5 kívánt esetben a kapott (la) általános képletű vegyületet egy Q-alk1 —haló általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletekben
    R1 jelentése hidrogénatom,
    W jelentése -NO2 csoport,
    Qésalk1 jelentése a tárgyi körben megadott,
    Ar, haló és B jelentése a fenti, vagy kívánt esetben a kapott (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet, ez utóbbi képletben
    R” jelentése -alk1 -Q csoport
    Ar, B, alk1 és Q jelentése a fenti, redukáljuk.
  2. 2. Eljárás depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (Ib) általános képletű vegyület — ahol a képletben W’ jelentése -NO, csoport,
    R” jelentése -alk' -Q általános képletű csoport, alk1 jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport,
    Q jelentése hidrogénatom, -NR’R2 általános képletű csoport,
    R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoB jelentése —C — csoport,
    Ar jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, hatásos mennyiségét, továbbá gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy hígító anyagokat és/vagy további hatóanyagokat gyógyászati készítménnyé dolgozunk fel.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagaként [2-{ [3-(dimetil-amino)-propil ] - (3-nitro-2-piridin il) - aminoj-fenil] -metanont alkalmazunk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagaként 3-klór-feni 1- [2-{ [3- (dimetil-amino) -propil] - (3-nitro-2-piridinil) -aminoj-fenil] -metanont alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagaként 3- (fluor-fenil) -{2- [metil - (3-nitro-2-piridinil)-amino] -fenilj-metanont alkalmazunk.
HU86500A 1982-09-30 1983-05-12 Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives HU193360B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/431,997 US4480100A (en) 1982-09-30 1982-09-30 [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arymethanones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40419A HUT40419A (en) 1986-12-28
HU193360B true HU193360B (en) 1987-09-28

Family

ID=23714311

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831646A HU190448B (en) 1982-09-30 1983-05-12 Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives
HU86500A HU193360B (en) 1982-09-30 1983-05-12 Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831646A HU190448B (en) 1982-09-30 1983-05-12 Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4480100A (hu)
EP (1) EP0107261B1 (hu)
JP (1) JPS5970669A (hu)
KR (1) KR870000279B1 (hu)
AT (1) ATE37359T1 (hu)
AU (1) AU550964B2 (hu)
CA (1) CA1194869A (hu)
DE (1) DE3378047D1 (hu)
DK (1) DK547682A (hu)
EG (1) EG16124A (hu)
ES (2) ES518377A0 (hu)
FI (1) FI77032C (hu)
GR (1) GR77821B (hu)
HU (2) HU190448B (hu)
IE (1) IE54331B1 (hu)
IL (1) IL67499A (hu)
IN (1) IN156482B (hu)
NO (1) NO160366C (hu)
NZ (1) NZ202799A (hu)
PH (1) PH20696A (hu)
PL (2) PL139382B1 (hu)
PT (1) PT76094B (hu)
YU (1) YU125083A (hu)
ZA (1) ZA829154B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668675A (en) * 1981-09-24 1987-05-26 A. H. Robins Company, Incorporated 2-[(amino-pyridinyl)amine]phenyl]aryl methanones, their thioxomethyl, ketal or thioketal analogs
US4628100A (en) * 1984-04-06 1986-12-09 A. H. Robins Company, Incorporated Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
US4560510A (en) * 1984-04-06 1985-12-24 A. H. Robins Company, Incorporated Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
US4749788A (en) * 1987-04-13 1988-06-07 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT327200B (de) 1972-09-06 1976-01-26 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen
DK209976A (da) 1975-05-28 1976-11-29 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af 3h-1,2,2-triazol(4,5-b)pyridiner

Also Published As

Publication number Publication date
EP0107261A3 (en) 1985-05-08
EP0107261A2 (en) 1984-05-02
PH20696A (en) 1987-03-24
NZ202799A (en) 1987-07-31
GR77821B (hu) 1984-09-25
EG16124A (en) 1987-03-30
YU125083A (en) 1988-06-30
ES524877A0 (es) 1985-02-01
FI77032B (fi) 1988-09-30
ES8403116A1 (es) 1984-03-01
ATE37359T1 (de) 1988-10-15
ES518377A0 (es) 1984-03-01
NO160366C (no) 1989-04-12
PT76094B (en) 1986-01-09
HUT34481A (en) 1985-03-28
ES8502979A1 (es) 1985-02-01
DK547682A (da) 1984-03-31
KR870000279B1 (ko) 1987-02-23
IE823009L (en) 1984-03-30
NO160366B (no) 1989-01-02
FI824248A0 (fi) 1982-12-10
PT76094A (en) 1983-02-01
DE3378047D1 (en) 1988-10-27
HU190448B (en) 1986-09-29
CA1194869A (en) 1985-10-08
IL67499A0 (en) 1983-05-15
IL67499A (en) 1986-03-31
PL139382B1 (en) 1987-01-31
AU550964B2 (en) 1986-04-10
US4480100A (en) 1984-10-30
FI77032C (fi) 1989-01-10
FI824248L (fi) 1984-03-31
ZA829154B (en) 1983-09-28
KR840002838A (ko) 1984-07-21
NO824116L (no) 1984-04-02
EP0107261B1 (en) 1988-09-21
AU9177982A (en) 1984-04-05
JPS5970669A (ja) 1984-04-21
IN156482B (hu) 1985-08-10
PL241970A1 (en) 1985-08-13
PL145081B1 (en) 1988-08-31
IE54331B1 (en) 1989-08-30
HUT40419A (en) 1986-12-28
PL252857A1 (en) 1986-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0005205B1 (de) Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0289227B1 (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
IE57424B1 (en) Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives,preparation thereof and therapeutic compositions containing the same
DE2149249A1 (de) 6-Arylpyrimidine
US4179563A (en) 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
DE19636769A1 (de) 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5276034A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4375479A (en) Indanyl derivatives and use
HU193360B (en) Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives
WO1996023790A1 (de) Acetylimidazobenzodiazepine
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
EP0061056A1 (de) 5,6-Dimethyl-pyrrolo(2,3-b)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2726999B2 (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
JPS60501207A (ja) 化合物
EP0748806A1 (en) POLYMORPHS B AND C OF 1- 2,4-DICHLORO-BETA-[(7-CHLOROBENZO[b]THIEN-3-YL)METHOXY]PHENETYL]IMIDAZOLE MONONITRATE
EP0280290B1 (de) Mittel mit antidepressiver Wirkung
SK695188A3 (en) Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent
AU596708B2 (en) 2,6-diamino-3-halobenzylpyridines and processes for their manufacture as well as their use in pharmaceuticals
US4154947A (en) Heterocyclic substituted benzylideneaminoguanidines
HU201084B (en) Basically substituted 5-halothienoisothiazol-3(2h)-one-1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3021107A1 (de) Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2259471A1 (de) Neue 6-aza-3h-1,4-benzodiazepine
EP0266563B1 (de) Verwendung von 1-Benzyl-amino-alkyl-pyrrolidinonen als Antidepressiva
KR100556559B1 (ko) 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도
US3676439A (en) 5,6-dihydro-8,8-dimethyl-3-nitro-8h imidazo(2-1-c) (1,4)oxazine

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee