HU190448B - Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives - Google Patents
Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190448B HU190448B HU831646A HU164683A HU190448B HU 190448 B HU190448 B HU 190448B HU 831646 A HU831646 A HU 831646A HU 164683 A HU164683 A HU 164683A HU 190448 B HU190448 B HU 190448B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- formula
- compound
- alk
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
A találmány tárgya új eljárás antidepresszív hatású új 11 H-pirido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-származékok előállítására (2-[(nitro-piridinil)-amino]fenil)-fenil-metanon közbenső termékeken keresztül. Ezen közbenső termékek és származékaik egy része is mutat antidepresszív hatást.
A. Wander a 907 646 számú angol szabadalmi leírásban közli néhány olyan dibenzo-diazepin előállítását, melyek a szénatomon fenilcsoporttal, az egyszeres hídkötéssel kapcsolódó nitrogénatomon pedig alkil- vagy amino-alkil-csoporttal vannak szubsztituálva. A Wander által alkalmazott eljárás módszere: az orto-acil-amino-difenil-aminok ciklusos dehidratálása. Aril-metanonokra és/piridovegyületekre a leírás nem terjed ki.
A C.A. 80, 13 3501η közlemény a diázepinek előállítását ismerteti, példaként 2-amino-benzofenonok és ornitin kiindulási anyagok alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárás intermedierjei olyan (I) általános képletű (2-[(nitro-piridinil)-amino]fenil)-fenil-metanonok, melyek képletében R jelentése hidrogénatom, B jelentése karbonilcsoport, Ar, Z, Y, alk1 és Q jelentése a (X) általános képletnél megadottal azonos.
A pirido[l,4]benzodiazepinek előállítása során az (I) általános képletű vegyületeket (2-[(aminopiridinil)-amino]-fenil)-fenil-metanonokká redukáljuk, melyek a (II) általános képlettel írhatók le, ahol a képletben B, Ar, Y, Z, alk1 és Q jelentése a fenti.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek tehát közbenső termékek a (X) általános képletű 11Hpirido[2,3-b][ 1,4]-benzodiazepin-származékok előállításában.
A találmány szerinti eljárással olyan pirido[l,4]-benzodiazepin vegyületek állíthatók elő, melyek (X) általános képletében
Ar jelentése fenilcsoport, alk1 jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport,
Q jelentése —NR’R2 általános képletű csoport, ahol R* és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárás során (2-[(nitro-piridinil)-amino]-fenil)-fenil-metanonokat vagy ezeknek olyan származékait állítjuk elő, melyek az egyszeres hídkötéssel kapcsolódó nitrogénatomon egy -alk‘NR1R2-csoportot (amino-alkilezés) - melyben R1 és R2 jelentése a fenti - tartalmaznak, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. Az így kapott (2-[(amino-piridiniI)-amino]-fenil)-fenilmetanont a (X) általános képletű pirido[l,4]benzodiazepinné ciklizáljuk.
A jelölésekre való hivatkozásnál a továbbiakban az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil- vagy tercier butil-csoportot jelent.
Az 1-5 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó „alk1” összekötő alkilénlánc lehet például metilén-, etilén-, propilén-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén-, 1,3-butilén- vagy hasonló csoport.
A „halogénatom” kifejezés jelentése lehet klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, előnyösen klór-, brómvagy fluoratom.
A „savaddíciós só” kifejezés a (X) általános képletű vegyületekkel képzett sókat jelenti, melyek elő2 állíthatók a találmány szerinti eljárással a reakciók során, vagy azon célból, hogy elősegítsük különböző vegyületek elkülönítését vagy tisztítását. Erős savak savaddíciós sói például a sósavval, kénsavval, foszforsavval stb. képzett sók. Gyenge savak savaddíciós sói például a fumársawal, maleinsavval, oxálsawal stb. képzett sók.
A szóban forgó vegyületek sói úgy alakíthatók át szabad bázissá, hogy egy oldószer, például metilén-klorid és egy bázis, például nátrium-hidroxid vizes oldata között megosztjuk, majd az oldószerréteget vákuumban elpárologtatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív hatásának meghatározására az E. L. Engelhardt és munkatársai által leírt eljárást [J. Med. Chem. 11 (2): 325 (1968)] alkalmaztuk. A vegyületet 20 mg/kg-os mennyiségben adtuk be öt kifejlett egér (ICR-DUB tenyészet) hashártyájába, 30 perccel azt megelőzően, hogy tetra-benzazinból (metán-szulfonátsó alakjában ptózist (a szemhéj teljes lecsúkódását) előidéző adagot (32 mg/kg, hashártyába) adtunk be. Harminc perc elteltével minden egyes állatnál megállapítottuk, hogy bekövetkezett-e a ptózis. A Lichtfield és munkatársai által leirt [J. Pharmacol. Ex. Therap. 96: 88-113 (1949)] eljárás segítségével bármely vegyületre meghatározható az egerek tetrabenzazines blokkolással előidézett ptózisában mutatott ED50 érték (közepesen hatásos dózis).
A találmány tárgya tehát új eljárás olyan új pirido[l,4]-benzodiazepinek előállítására, melyek az egyszeres hídkötéssel kapcsolódó nitrogénatomon amino-alkil-csoporttal vannak szubsztituálva.
A találmány kiterjed a (X) általános képletű 1 lH-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepineket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A találmány szerinti új eljárás pirido[l,4]benzodiazepinek előállítására az alábbi lépésekből áll:
1. lépés: egy (IV) általános képletű (2-aminofenil)-fenil-metanont vagy annak valamely analógját egy (III) általános képletű halogénezett nitropiridinnel reagáltatunk, így egy (I) általános képletű (2-[(nitro-piridinil)-amino]-fenil)-fenil-metanont vagy azzal analóg vegyületet kapunk, melyben R jelentése hidrogénatom, Ar és B jelentése azonos a fenti (I) általános képletre megadottal;
2. lépés: a kapott vegyületet egy Q-alk’-halogénatom általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így egy (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, melyben Ar, B, alk1 és Q jelentése azonos a fenti (I) általános képletnél megadottal;
3. lépés: a 2. lépéssel előállított vegyület nitrocsoportját redukáljuk, igy a (II) általános képletű vegyületet kapjuk, melyben Ar, B, alk1 és Q jelentése azonos a fenti (I) általános képletnél megadottal;
4. lépés: a 3. lépésben kapott vegyületet a (X) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, melyben Ar, alk1 és Q jelentése a fenti.
(2-[ (nitro-piridinil) -amino ]-fenil) -fenil-metanon közbenső termék előállítása
Általában egy halogénezett nitro-piridin és egy amino-benzofenon keverékét melegítjük
80—170 °C-on, előnyösen 110-160 ’C-on annyi ideig, amennyi a reakció lejátszódásához szükséges, rendszerint 0,5-6, előnyösen 14-4 órán át.
A metanonokat úgy különítjük el, hogy az olvadékot lehűtjük, megfelelő oldószert adunk hozzá, majd megosztást végzünk az oldószer és egy bázis vizes oldata között, ezután az anyagot mossuk, szárítjuk, majd az oldószer elpárologtatása után megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületet tovább reagáltatjuk egy Q-alk'-halogénatom általános képletű reagenssel, előnyösen melegítés közben és egy alkálifémhidroxid (például nátrium-hidroxid) vizes oldatának, egy szerves oldószernek (például metilén’ klorid) és egy fázisátalakító katalizátornak (például trikaprilil-ammónium-klorid) hozzáadásával; a melegítést addig folytatjuk, míg a tömegspektroszkópos eredmények azt mutatják, hogy a reakció megfelelő mértékben végbement. A nyers terméket úgy kaphatjuk meg, hogy a pH-t erősen lúgosról óvatosan beállítjuk gyengén lúgosra, utána megfelelő oldószerrel, például metilén-kloriddal extraháljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk.
( 2-[ (amino-piridinil)~amino ] -fenil )fenil-metanon közbenső termékek előállítása
A nitrovegyületeket különböző módszerekkel redukálhatjuk, például:
a) palládium/C és hidrogén
b) vaspor és ecetsav
c) cinkpor és valamilyen bázis.
Ezek a közbenső termékek a reakciókeverékből nehezen különíthetők el, ezért az az előnyösebb eljárás, hogy elválasztás nélkül, közvetlenül ciklizáljuk őket pirido[l,4]-benzodiazepinné.
Az alábbi példákban az intermedierek, valamint a pirido[l,4]-benzodiazepinek előállítását mutatjuk be. A kapott vegyületek szerkezetét pedig az I—III. táblázatok tartalmazzák.
1. példa (2-[( 3-nitro-2-piridinil) -amino ] -fenil) -fenil-metanon
56,0 g (0,28 mól) 2-amino-benzofenon és 49,6 g (0,31 mól) 2-klór-3-nitro-piridin keverékét keverés közben olajfürdőn melegítjük 150 °C-on 45 percig (ekkor megszűnik a sósavgáz fejlődése). A terméket megosztjuk 130 ml metilén-klorid és 250 ml vizes hidrogén-karbonát oldat között. A vizes réteget háromszor extraháljuk 50-50 ml metilén-kloriddal. A metilén-kloridos oldatokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. A metilén-kloridot forgó vákuum-bepárlóban eltávolítva sötétbarna, sűrűn folyó olajat kapunk. A terméket oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, a szilikagélről történő leoldáshoz metilénkloridot használunk. A metilén-klorid elpárologtatása után narancsszínű olajat kapunk, mely lassan kikristályosodik. A kristályos anyagot 105 ml I : I arányú terc-butil-alkohol/-petroléter (30-60) elegygyel eldörzsöljük. Centrifugálás és szárítás után
50.5 g (58%) sárga, szilárd anyagot kapunk. O. p.: 85’C.
Elemanalízis a CJgH13N3O3 összegképlet alapján :
számított: C 67,71; H 4,10; N 13,16%, mért: C 67,34; H 4,07; N 13,12%.
2. példa (2-[( 3-nitro-2-piridinil) -amino ]-fenil) -fenil-metanon-hidroklorid
56,0 g (0,28 mól) 2-amino-benzofenon és 49,6 g (0,31 mól) 2-klór-3-nitro-piridin elegyét keverés közben olajfürdőn melegítjük 150 °C-on 45 percig. Lehűtés után a termékből 8,7 g-ot 45 ml metilénkloridban oldunk, 15 percen át hidrogén-klorid gázt vezetünk bele, majd 100 ml hexánt adunk hozzá. 20 perccel keverés után a szilárd anyagot leszűrjük és kétszer átmossuk metilén-klorid és hexán 1 : 3 arányú elegyével. Szárítás után 8,2 g (81,6%) terméket kapunk.
3a példa
3-Klór-fenil- (2[(3-nitro-2-piridinil) -amino ]fenil)-metánon
10,0 g (0,043 mól) 2-amino-3'-klór-benzofenon olvadékához keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 115-120 ”C-on 2 részletben, 20 perces időközökben hozzáadunk 6,3 g (0,040 mól) 2-klór-3nitro-piridint. A reakcióelegyet 4 órán át 125 ’C-on tartjuk, majd erőteljes keverés közben 250 ml 3n sósav-oldatba öntjük. A keveréket lehűtjük, a vizes részt dekantáljuk, és a maradékot 150 ml metilénkloridban oldjuk. A metilén-kloridos oldatot ötször átmossuk 30-30 ml 3n sósavoldattal, egyszer 30 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, és egyszer 30 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal. Az átmosott metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva 4,23 g (28%) sötétsárga, szilárd anyagot kapunk. O. p.: 124-125 ’C.
Elemanalízis a C,8H12N3O3C1 összképlet alapján számított: C 61,11; H 3,42; N 11,88%, talált: C 60,88; H 3,40; N 11,75%.
3b és 3c példa
Ha a 3a példában leírt eljárásban a 2-amino-3'klór-benzofenont
2-amino-5-metil-benzofenon vagy 2-amino-4-metoxi-4'-klór-benzofenon ekvimoláris mennyiségével helyettesítjük, akkor 3b (2-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]-5-metil-fenil)fenil-metanont vagy
3c 4-klór-fenil-(4-metoxi-2-[(3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil)-metanont kapunk.
190 448
4a példa {2-( [ 3-(dimetil-amino /-propil]-] 3-nitro~2-piridinilJ-amino ) -fenil}-fenil-metanon g (0,006 mól) (2-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]fenil)feníl-metanon, 3 g (0,019 mól) 3-dimetilamino-propil-klorid-hidroklorid, 10 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldat, 5 csepp trikaprilil-metil-ammónium-klorid (fázisátalakító katalizátor) és 15 ml metiíén-klorid keverékét 18 órán át, visszafolyatási hőmérsékleten forralva keverjük. A kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés ekkor azt mutatja, hogy a kiindulási metánon már csak nyomokban van jelen, és a címben jelzett vegyületté történő átalakulás jó arányban játszódott le. A reakcióelegyet részlegesen semlegesítettük 10%-os sósav-oldattal. A hígított, de még bázisos elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metiíén-klorid réteget elpárologtatva 1,1 g barna anyagot kapunk, mely zömében a címben jelzett vegyűletből áll.
4b példa
3-klór-fenil-{2- ([3- (dimetil-amino) -propil] -[3nitro-2-piridinil]-amino) -fenil/-metánon
3,6 g (0,01 mól) (2-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]fenil)-fenil-metanon-hidroklorid, 4,7 g (0,03 mól)
3-dimetil-amino-propil-klorid, 0,1 g trikaprililammónium-klorid, lóg (0,20mól) 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldat, 25 ml metílén-klorid és 5 ml víz elegyét 27 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés azt mutatja, hogy a kapott termék zömében a címben jelzett vegyűletből áll. A keveréket lehűtjük, majd metiíén-klorid és víz elegyével hígítjuk. A vizes réteget kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az összegyűjtött metilénkloridos rétegeket vizes nátrium-klorid oldattal átmossuk, megszárítjuk, aktív szénnel kezeljük, leszűrjük, majd bepároljuk, így 3,3 g (81,5%) fekete anyagot kapunk, mely a vékonyréteg-kromatográfia és a kromatografált anyagon végzett kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés eredményei szerint zömében a címben jelzett vegyűletből áll, vagyis m/e = 405.
5. példa {2-( [ 3-(dimetil-amino)-propil]-[ 3-nitro-2-piridinil]-amino ) -fenil}~fenil~me tanon
A címben jelzett vegyületet úgy állítjuk elő, hogy {2-[(3-klór-propil)-(3-nitro-2-piridinil)-amino]fenil}-fenil-metanont dimetil-aminnal reagáltatunk.
6. példa
Ha a 4. példa szerinti eljárásban a 3-dimetilamino-propil-klorid-hidrokloridot
2-dimetil-amino-etil-klorid vagy
4-dimetíl-amino-butil-klorid ekvimoláris mennyiségével helyettesítjük, akkor
a) {2-([2-(dimetil-amino)-etilÍ-[3-nitro-2-piridinilj-amino)-fenii}-fenil-metanont vagy b) {2-([4-(dimetil-amino)-butil]-[3-nitro-2-piridinil]-amino)-fenil}-fenil-metanont kapunk.
7. példa ( 2-[ (3-amino-propil)-(3-nitro-2-piridinil) amino ]-fenil) -fenil-metanon (2-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]-fenil)-fenil-metanont a) oldott nátrium-hidriddel, majd N-(3-brómpropil)-ftálimiddel reagáltatunk. A terméket alkoholos hidrazin-hidráttal és savval reagáltatva megkapjuk a címben szereplő vegyületet.
Másik módszer szerint a 2-(3-[(2-benzoil-fenil)-3nitro-2-piridinil)-amino]-propil)-1 H-izoindol-1,3(2H)-diont alkoholos hidrazin-hidráttal és savval reagáltatjuk, így megkapjuk a címben szereplő vegyületet.
8. példa {2-( [3-(metil-amino)-propil] -[ 3-nitro-2-piridinil] amino) -fenilffenil-metanon (3-[(2-benzoil-fenil)-(3-nitro-2-piridinil)-amino]propil)-metil-karbaminsav-1,1 -dimetil-észtert vizes sósav-oldattal hidrolizálva megkapjuk a címben jelzett vegyületet.
a példa {2-( f 3-(dimetil-amino)-propil]-[ 3-amino-2-piridinil]-amino) -fenil/-fenil-metanon
0,05 mól {2-([3-(dimetil-amino)-propil]-[3-nitro2-piridinil]-amino)fenil}-fenil-metanon, 13 g (0,20 mól) cinkport és 2 g (0,05 mól) nátriumhidroxid keverékét 75 ml etanol és 25 ml viz elegyében oldjuk, majd a visszafolyatási hőmérsékleten melegítve 1 órán át keverjük. A keveréket leszűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metilén-kloridban oldjuk, a kapott oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel elszíntelenítjük, majd leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, így megkapjuk a címben jelzett vegyületet nyers állapotban.
9b példa {2-( [ 3-(dimetil-amino / -propil]-[ 3-amino-2-piridinil]-amino) -fenilffenil-metanon
A 4a példában kapott 1,1 g nyers {2-([3-(dimetilamino)-propil]-[3-nitro-2-piridinil]-amino)-fenil}fenil-metanont metanolban oldjuk, majd 5%-nyi, szénen megkötött palládium katalizátor jelenlétében 2,0 atm hidrogén-nyomás alatt 3 órán át hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük és bepároljuk, így sötétbarna maradékot kapunk. A C13 magmágneses rezonancia vizsgálat a >C=X tartományban nem >C=N, hanem >C=O jelet mutatott. A kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás vizsgálat azt mutatta, hogy a >C=O jel nem a kiindulási anyagtól származik.
10a és 10b példa
Ha a 9a példa szerinti eljárásban a {2-[(3-(dimetil-amino)-propil]-[3-nitro-2-piridinil]-annno)fenil}-fenil-metanont {2-([2-(dimetil-amino)-etiI]-[3-nitro-2-piridinil]amino)-fenil}-fenil-metanon, vagy {2-([4-(dimetil-amino)-butil]-f3-nitro-2-piridiniljamino)-fenil}-fenil-metanon ekvimolekuláris mennyiségével helyettesítjük, akkor
a) {2-([2-(dimetil-amino)-etil]-[3-amino-2-piridinil]-amino)-fenil}-fenil-metanont vagy
b) {2-([4-(dimetil-amino)-butil]-[3-amino-2-piridinil]-amino)-fenil}-fenil metanont kapunk.
11. példa {2-[ ( 3-amino-2-piridinil)-(3-amino-propil)amino ] -fenil}-fenil-me tanon
A 9a példában leírt eljárást követve a (2-[(3-amino-propil)-(3-nitro-2-piridinil)-amino]-fenil)-fenilmetanont a címben szereplő vegyületté redukáljuk.
12. példa {2- ( [3-amino-2-piridinil]-[ 3-( metil-amino )propilJ-fenil) -fenil}-me tanon
A 9a példában leírt eljárást követve a {2-([3-(metil-amino)-propil]-[3-nitro-2-piridinil)-amino)fenil}-fenil-metanont a címben szereplő vegyületté redukáljuk.
13. példa
N,N-dimetil-6-fenil-l lH-pirido[ 2,3-b }[ 1,4 jbenzodiazepin-11-propán-amin
A 9a példában kapott {2-([3-(dimetil-amino)propil]-[3-amino-2-piridinil]-amino)-fenil}-fenilmetanont feleslegben alkalmazott ecetsavval vagy toluollal készített oldatban - mely katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat tartalmaz - viszszafolyatási hőmérsékleten melegítjük, így a címben szereplő vegyületet kapjuk.
14. példa
N ,N-dimetil-6-fenil-I IH-piridof 2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-II-propán-amin (1 :1) arányú fumarátsöja
A 4a példában leírt eljárás szerint nyers {2-([3-dimetil-amino)-propilJ-[3-nitro-2-piridinilJ-amino)fenil}-fenil-metanont állítunk elő, majd feloldjuk etanol és víz 75 : 25 térfogatarányú elegyében. A 9a példában leírt módon cinkport és. nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd a keveréket addig melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletén, míg a vékonyréteg-kromatográfia azt nem mutatja, hogy a reakció teljes mértékben lejátszódott. A keveréket leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű p-toluol-szulfonsavat tartalmazó ecetsavban oldjuk, majd az oldatot a reakció teljes lejátszódásáig forraljuk a visszafolyatás hőmérsékletén. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot meleg izopropil-alkoholban oldjuk. Az 5 oldatot aktív szénnel elszíntelenítjük és leszűrjük. Az oldathoz fumársavat adva, a címben jelzett termék kicsapódik. Izopropil-alkohol és izopropiléter elegyéből történő átkristályosítás után az o.p.:
_ Γ1-173 ’C lesz.
15a~I5b példa
Ha a 13. példa szerinti eljárásban a {2-([3-(dime15 til-amino)-propil]-[3-amino-2-piridinil]-amino)feníl}-fenil-metanont {2-([2-(dimetil-amino)-etil]-[3-amino-2-piridinil]affiino)-fenil}-fenil-metanonnal vagy {2([4-(dimetil-amino)-butil]-[3-amino-2-piridinil]20 amino)-fenil}-fenil-metanonnal helyettesítve, akkor rendre az alábbi vegyületeket kapjuk:
a) N,N-dimetil-6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-l 1-etánamin, vagy 25 b) N,N-dimetil-6-fenil-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-11-butánamin.
16. példa 3θ N ,N-dimetil-6-fenil-l IH-piridof 2,3-b ][1,4jbenzodiazepin-11 -propán-amin
A 4a példában kapott 3,3 g nyers {2-([3-(dimetil. amino)-propil]-[3-nitro-2-piridinil]-amino)-fenil}35 fenil-metanont 20 ml ecetsavban oldjuk, majd ’C-on 6,6 g vasport adagolunk hozzá több részletben. A reakció kezdetben exoterm, így a hőmérséklet 90 ’C-ra emelkedik. Ezután a hőmérsékletet 1 órán át 85 ’C-on tartottuk. A csapadékot celitszürőn leszűrjük, majd ecetsavval és metanollal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatokat összeöntve bepároljuk, a maradékot metanolban feloldjuk. Az oldatot a nem oldódó vas-acetát eltávolítása céljából leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot víz és metilén-klorid elegyében feloldjuk, majd nátrium hidroxiddal és kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A keverékhez celitet adunk és celit-szűrőn leszűrjük. A szűrlet vizes rétegét kétszer extraháljuk azzal a metilén-kloriddal, melyet először a szűredékpogácsa átmosására használtunk. Az egyesített metilén-kloridos oldatot egyszer átmossuk nátrium-klorid oldattal, megszáritjuk, aktív szénnel kezeljük, leszűrjük és bepároljuk, így 1,63 g (46%) fekete, habos anyagot kapunk. A habot izopropilalkoholban oldjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd a keveréket 0,7 g fumársav izopropilalkoholos oldatába szűrjük bele. Ezt az oldatot ismét aktív szénnel kezeljük és leszűqük. A kémiai ionizációs tómegspektroszkópiás elemzés és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat megerősítette a címben jelzett termék jelenlétét.
190 448
I. táblázat (I) általános képletű vegyületek
| Példa száma | B | R | Ar | Só | |
| 1. | -C(O)- | H | c6h5- | - | |
| 2. | -C(O)- | H | C6H5— | HCI | |
| 3b | -C(O)- | H | CeHs- | - | |
| (lb) általános képletű vegyületek | |||||
| Példa száma | B | alk’-Q | Ar | Só | |
| 4a | -C(O)- | —(CH2)3N(CH3)2 | c6h5— | - | |
| 4c | -C(O)- | —-(CH2)3N(CH3)2 | C6Hs— | - | |
| 5. | -C(O)- | —(CH2)3N(CH3)2 | CA- | - | |
| 6a | -C(O)- | —(CH2)3N(CH3)2 | c6h5- | - | |
| 6b | -C(O)- | —(CH2)4N(CH3)2 | c6h5- | - | |
| 7. | -C(O)- | —(CH2)3NH2 | c6h5- | - | |
| 8. | -C(O)- | —(CH2)3NHCH3 | C6H5— | - | |
| II. táblázat | |||||
| (II) általános képletű vegyületek | |||||
| Példa száma | B | alk’-Q | Ar | Só | |
| 9a | -C(O)- | - (CH2)3N(CH3)2 | c6hs- | - | |
| 9b | -C(O)- | —(CH2)3N(CH3)2 | CeH5- | - | |
| 10a | —C(O)— | —(CH2)2N(CH3)2 | c6h5- | - | |
| 105 | -C(O)- | —(CH2)4N(CH3)2 | C6Hs- | - | |
| 11. | —C(O)— | —(CH2)3NH2 | c6h5- | - | |
| 12. | -C(O)- | —(CH2)3NHCH3 | c6hs- | - | |
| III. táblázat | |||||
| (X) általános képletű vegyületek | |||||
| Példa száma | alk’-Q Ar | Y | Z | Só | |
| 13. | —(CH2)3N(CH3)2 C6H5— | H | H | - | |
| 14. | —(CH2)3N(CH3)2 c6h5- | H | H | fumarát | |
| 15a | —(CH2)2N(CH3)2 c6h5— | H | H | - | |
| 15ó | —(CH2)4N(CH3)2 CeHs— | H | H | - | |
| 16. | —(CH2)3N(CH3)2 C6H5— | H | H | - |
A gyógyszerkészítmények hatásos mennyiséget tartalmaznak a (X) általános képletű vegyületből vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiból.
Parenterális alkalmazás esetén a hordozó- vagy kötőanyag lehet valamilyen steril, parenterális alkalmazáshoz megfelelő folyadék, például víz vagy valamilyen - parenterális alkalmazáshoz megfelelő - olaj, például földimogyoró-olaj, ampullákban.
Bár gyermekgyógyászati alkalmazásban vagy olyan esetekben, mikor a kezelendő egyedek testsúlya viszonylag kicsi, a találmány szerinti vegyületek igen kis mennyiségekben is hatásosak, az egységdózisok általában 5 milligrammosak vagy annál nagyobbak, előnyösen 25, 50, lOOmg-osak vagy még nagyobbak, az eset sürgősségétől és az eléren6
5θ dő céltól függően. Az egység-dózis optimálisan
5-50 mg vagy szélesebb határok között: 1-500 mg hatóanyagot tartalmaz. Mint már említettük, a találmány szerinti hatóanyagok más gyógyászati hatóanyagokkal együttesen is alkalmazhatók. Csak az szükséges, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen, vagyis, hogy az alkalmazott adagolási formában kellőképpen hatásos dózist kapjunk. Egyidejűleg többféle adagolási formát is alkalmazhatunk. A pontos egyéni dózisokat és a napi 60 adagolást természetesen a szokásos gyógyászati alapelvek szerint, orvos irányítása mellett kell meghatározni.
Az alábbi receptek valamennyi (X) általános képletű, gyógyászatilag aktív vegyületre vonatkoz65 nak:
190 448
J. Kapszulák
5, 10, 25, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák készíthetők. Nagyobb hatóanyagtartalom esetén a laktóz mennyiségét csökkenthetjük.
Tipikus összetétel mg, kapszulázáshoz kapszulánként
Hatóanyag, só alakjában 5
Laktóz 259
Keményítő 126
Magnézium-sztearát 4 összesen: 394
A további kapszulás receptek előnyösen nagyobb hatóanyagdózist tartalmaznak:
| 100 mg/ | 250 mg/ | 500 mg/ | |
| k/OOLV IVIV* | kapszula | kapszula kapszula | |
| Hatóanyag, | |||
| só alakjában | 100 | 250 | 500 |
| Laktóz | 209 | 163 | 95 |
| Keményítő | 87 | 81 | 47 |
| Magnézium- | |||
| -sztearát | 4 | 6 | 8 |
| összesen; | 400 | 500 | 650 |
A választott hatóanyagot mindegyik esetben egyenletesen elkeverjük a laktózzal, keményítővel és magnézium-sztearáttal, majd a keveréket kapszulázzuk.
2. Tabletták
Az alábbiakban megadjuk az 5,0 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták tipikus összetételét. A receptek - a dikalcium-foszfát tartalom megfelelő beállításával - felhasználhatók más hatóanyagkoncentrációjú készítmények előállításához is.
mgltabletta
1. Hatóanyag 5,0
2. Gabonakeményítő 15,0
3. Gabonakeményítő (paszta) 12,0
4. Laktóz 35,0
5. Dikalcium-foszfát 132,0
6. Kalcium-sztearát 2,0 összesen: 2Ó1,0
Az 1., 2., 4. és 5. számú komponenst egyenletesen elkeverjük. A 3. számú komponensből vízzel 10%os pasztát készítünk. A keveréket a keményítőpasztával elkeverjük és 2,38 mm lyukbőségű szitán átengedjük. A nedves granulátumot megszárítjuk és 1,41 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. A száraz granulátumot elkeverjük a kalcium-sztearáttal, majd tablettázzuk.
3. Injektálható készítmény - 2%-os steril oldat 1 cmi-ben
Hatóanyag, mg 20
Tartósítószer, például klór-butanol, súly/tf% 0,5
Víz az injektáláshoz szükséges mennyiségben.
Elkészítjük az oldatot, szűréssel tisztítjuk, ampullákba töltjük, lezárjuk és autoklávozzuk.
A szakmában jártasak számára különböző módosítások képzelhetők és végezhetők el a találmány szerinti vegyületeket, a készítmények összetételét és a módszereket illetően, ezek azonban nem érintik a találmány oltalmi körét.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (X) általános képletű llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a képletbenAr jelentése fenilcsoport, alk1 jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport,0 jelentése —NR'R2 általános képletű csoport, ahol R1 és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy aj egy (IV) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletekben haló jelentése fluor-, klór-, jód- vagy brómatom,R jelentése hidrogénatom,B jelentése karbonilcsoport,Ar jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, bj a kapott (I) általános képletű vegyületet egy Q-alk’-halo általános képletű vegyülettel, a képletekbenR jelentése hidrogénatom,Q és alk1 jelentése a tárgyi körben megadott,A', haló és B jelentése a fenti, - előnyösen melegítés közben, katalizátor jelenlétében - reagáltatunk, cj a kapott (Ib) általános képletű vegyületet, a képletbenAr, B, alk* és Q jelentése a fenti, katalizátor jelenlétében - előnyösen bázikus reakciókörülmények között, cinkpor jelenlétében - redukáljuk, majdd) a kapott (II) általános képletű vegyületet, a képletbenAr, B, alk1 és Q jelentése a fenti, - előnyösen sava:, közegben, célszerűen katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat tartalmazó ecetsavban - ciklizálj ak, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N,N-dimetil-6fenil-1 lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-l 1propán-amin fumarátsó előállítására, azzal jellemezve, hogy aJ 2-klór-3-nitro-piridint 2-amino-benzofenonnal reagáltatunk;b) a kapott {2-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]fenil} -fenil-metanont 3-dimetil-amino-propilkloríddal reagáltatjuk;c) a kapott {2-([3-(dimetil-amino)-propil]-(3nitro- 2-piridinil)-amino)-fenil}-fenil-metanont bázisos közegben redukáljuk;d) a kapott {2-({3-(dimetil-amino)-propil]-(3amino-2-piridinil)-amino)fenil}-fenil-metanont savas közegben ciklizáljuk, majde) ‘umársawal fumarát-sóvá alakítjuk.-7190448
- 3. Eljárás depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (X) általános képletű vegyületet, melynek képletében alk1, Q, R1, R2 és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy anriak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját megfelelő hordozó, hígító- és/vagy adalékanyagokkal össze5 keverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/431,997 US4480100A (en) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arymethanones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34481A HUT34481A (en) | 1985-03-28 |
| HU190448B true HU190448B (en) | 1986-09-29 |
Family
ID=23714311
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU86500A HU193360B (en) | 1982-09-30 | 1983-05-12 | Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives |
| HU831646A HU190448B (en) | 1982-09-30 | 1983-05-12 | Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU86500A HU193360B (en) | 1982-09-30 | 1983-05-12 | Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4480100A (hu) |
| EP (1) | EP0107261B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5970669A (hu) |
| KR (1) | KR870000279B1 (hu) |
| AT (1) | ATE37359T1 (hu) |
| AU (1) | AU550964B2 (hu) |
| CA (1) | CA1194869A (hu) |
| DE (1) | DE3378047D1 (hu) |
| DK (1) | DK547682A (hu) |
| EG (1) | EG16124A (hu) |
| ES (2) | ES518377A0 (hu) |
| FI (1) | FI77032C (hu) |
| GR (1) | GR77821B (hu) |
| HU (2) | HU193360B (hu) |
| IE (1) | IE54331B1 (hu) |
| IL (1) | IL67499A (hu) |
| IN (1) | IN156482B (hu) |
| NO (1) | NO160366C (hu) |
| NZ (1) | NZ202799A (hu) |
| PH (1) | PH20696A (hu) |
| PL (2) | PL145081B1 (hu) |
| PT (1) | PT76094B (hu) |
| YU (1) | YU125083A (hu) |
| ZA (1) | ZA829154B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668675A (en) * | 1981-09-24 | 1987-05-26 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-[(amino-pyridinyl)amine]phenyl]aryl methanones, their thioxomethyl, ketal or thioketal analogs |
| US4560510A (en) * | 1984-04-06 | 1985-12-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines |
| US4628100A (en) * | 1984-04-06 | 1986-12-09 | A. H. Robins Company, Incorporated | Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines |
| US4749788A (en) * | 1987-04-13 | 1988-06-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT327200B (de) * | 1972-09-06 | 1976-01-26 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen |
| DK209976A (da) * | 1975-05-28 | 1976-11-29 | Merck & Co Inc | Fremgangsmade til fremstilling af 3h-1,2,2-triazol(4,5-b)pyridiner |
-
1982
- 1982-09-30 US US06/431,997 patent/US4480100A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-07 NO NO824116A patent/NO160366C/no unknown
- 1982-12-09 DK DK547682A patent/DK547682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-10 FI FI824248A patent/FI77032C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-13 ZA ZA829154A patent/ZA829154B/xx unknown
- 1982-12-14 PH PH28277A patent/PH20696A/en unknown
- 1982-12-14 NZ NZ202799A patent/NZ202799A/en unknown
- 1982-12-14 IN IN1443/CAL/82A patent/IN156482B/en unknown
- 1982-12-16 IL IL67499A patent/IL67499A/xx unknown
- 1982-12-17 IE IE3009/82A patent/IE54331B1/en unknown
- 1982-12-20 ES ES518377A patent/ES518377A0/es active Granted
- 1982-12-22 AU AU91779/82A patent/AU550964B2/en not_active Ceased
- 1982-12-29 GR GR70180A patent/GR77821B/el unknown
- 1982-12-31 KR KR8205903A patent/KR870000279B1/ko active
-
1983
- 1983-01-07 DE DE8383300097T patent/DE3378047D1/de not_active Expired
- 1983-01-07 EP EP83300097A patent/EP0107261B1/en not_active Expired
- 1983-01-07 AT AT83300097T patent/ATE37359T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-14 PT PT76094A patent/PT76094B/pt unknown
- 1983-01-15 EG EG28/83A patent/EG16124A/xx active
- 1983-02-08 JP JP58019545A patent/JPS5970669A/ja active Pending
- 1983-05-12 HU HU86500A patent/HU193360B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-12 HU HU831646A patent/HU190448B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 PL PL1983252857A patent/PL145081B1/pl unknown
- 1983-05-13 PL PL1983241970A patent/PL139382B1/pl unknown
- 1983-05-30 CA CA000429140A patent/CA1194869A/en not_active Expired
- 1983-06-06 YU YU01250/83A patent/YU125083A/xx unknown
- 1983-08-11 ES ES524877A patent/ES8502979A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| PT92919B (pt) | Processo para a preparacao de agentes ansioliticos bis-azabiciclicos | |
| EP0167901B1 (en) | Active compounds | |
| PL180801B1 (pl) | Nowa pochodna pirolokarbazolu oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| EP0222474B1 (en) | Gamma-carbolines | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| HU190448B (en) | Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives | |
| RU2200737C2 (ru) | Пиримидо[4,5-b]индолы и промежуточное соединение (варианты) | |
| FI83317C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner. | |
| CS274446B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production | |
| JPS6335573A (ja) | 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬 | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| FI85481C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon. | |
| HUT62797A (en) | Pyrido-pyridazine derivatives applicable for treatment addiction and drug dependency | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| RU2191184C2 (ru) | 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение | |
| US4514407A (en) | 1-Ethanamine-triazolo-benzodiazepines as diuretics | |
| DE2259471A1 (de) | Neue 6-aza-3h-1,4-benzodiazepine | |
| JPH0227357B2 (hu) | ||
| CA1050021A (en) | 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines | |
| US4556667A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines and their use as antidepressives | |
| KR890000764B1 (ko) | 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |